DE19960074A1 - Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen - Google Patents

Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen

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DE19960074A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Abstract

Belaperidone-Fumarat.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz von Belaperi­ done und dessen Modifikationen.
Belaperidone ist (+)-(1S,5R,6S)-exo-3{2-[6-(4-Fluorphenyl)-3-aza­ bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl}-1H,3H-chinazolin-2,4-dion. Diese Substanz ist im U. S.-Patent Nr. 5.475.105 (vgl. Beispiel 38a) be­ schrieben. Sie besitzt insbesondere eine neuroleptische Wirkung und kann daher zur Bekämpfung der Schizophrenie verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist das Fumarat von Belaperidone und dessen Modifikationen. Das Fumarat besteht aus Belaperidone und Fumarsäure im Molverhältnis 1 : 1.
Das Fumarat von Belaperidone zeichnet sich gegenüber beispiels­ weise dem Hydrochlorid dadurch aus, daß es nicht hygroskopisch ist, in fester Form sehr stabil ist, eine bessere Löslichkeit als andere Salze in Wasser besitzt und gut galenisch verarbeitbar ist. Weiter besitzt es den Vorteil, dass in ihm die Fumarsäure stets exakt stöchiometrisch im Molverhältnis 1 : 1 vorliegt. Dieses Salz weist daher besonders günstige Eigenschaften für die Ent­ wicklung von festen pharmazeutischen Applikationsformen auf.
Eine genaue Untersuchung des Belaperidone-Fumarats hat ergeben, dass dieses Salz in fester Form mindestens zwei Modifikationen bildet, die unterschiedliche Eigenschaften besitzen. Diese Modi­ fikationen werden im Folgenden mit A und B bezeichnet und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der Modifikationen A und B, beispielsweise Mischungen mit einem Anteil von 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 99 oder 99,9 Gew.-% jeweils einer der Modifika­ tionen.
Die Form A entsteht, wenn bei der Kristallisation des Belaperi­ done-Fumarats aus dessen Lösung die Kristallisationslösung und die beim Auskristallisieren entstehende Suspension relativ schnell abgekühlt werden, d. h. kinetisch kontrolliert fällt die Modifikation A an. Die Herstellung der Modifikation A kann direkt durch Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure erfolgen.
Die Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure zur Modifikation A des Belaperidone-Fumarats kann so erfolgen, daß die beiden Kompo­ nenten in einem geeigneten Lösungsmittel bis zum Erhalt einer klaren Lösung erhitzt werden. Das Erhitzen erfolgt im allgemeinen unter Rückfluss des Lösungsmittels. Vorzugsweise werden die Kom­ ponenten in äquimolaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel eig­ nen sich beispielsweise Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, beispielsweise eine Mischung aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1 : 2, oder Essigsäureethylester. Die Lösung wird dann kurz soweit gekühlt, bis erste Kristalle erscheinen und dann relativ schnell unter Rühren weiter bis auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt. Es kann sich auch empfehlen, kurz vor dem Zeitpunkt des Erscheinens erster Kristalle der Kristallisationslösung Impfkristalle des Belaperidone-Fumarats in der Modifikation A zuzusetzen. Dies kann beispielsweise bei dem genannten Isopropanol/Wasser-Gemisch bei 60°C erfolgen.
Die Umsetzung der beiden Komponenten kann zum Beispiel auch so erfolgen, daß zunächst Belaperidone unter Erwärmen in Lösung ge­ bracht wird und dann eine heiße Lösung der Fumarsäure zugegeben wird. Sofern hierbei eine Lösung entsteht, wird diese, wie oben für die Lösung des Belaperidone-Fumarats angegeben, weiter­ behandelt. Entsteht bei der Zugabe der Fumarsäure-Lösung bedingt durch Natur und/oder Menge des gewählten Lösungsmittels eine Suspension, wird diese so behandelt, wie oben für die Lösung des Belaperidone-Fumarats nach dem Erscheinen erster Kristalle be­ schrieben.
Die Aufarbeitung kann auf an sich übliche Weise erfolgen, bei­ spielsweise indem die Kristalle über ein Filter abgesaugt, mit Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.
Die Modifikation B entsteht, wenn bei der Kristallisation des Belaperidone-Fumarats aus dessen Lösung die nach kurzem Abkühlen entstehende Kristallsuspension längere Zeit bei erhöhter Temperatur gehalten wird, d. h. thermodynamisch kontrolliert ent­ steht bevorzugt die Modifikation B. Das heißt, man verfährt zu­ nächst so wie für die Herstellung der Modifikation A beschrieben und kühlt ebenfalls kurz bis zum Erscheinen erster Kristalle. Dann wird das Kristallisationsmedium jedoch für einen längeren Zeitraum, geeigneterweise für einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden bei der Temperatur gehalten, bei der erstes Kristallwachstum auf­ tritt. Dies kann für die genannten Lösungsmittel z. B. eine Temperatur im Bereich von 60-70°C sein. Anschließend wird die Kristallsuspension unter Rühren auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Es kann sich auch empfeh­ len, kurz vor dem Zeitpunkt des Erscheinens erster Kristalle oder kurz nach dem Erscheinen erster Kristalle der Lösung bzw. der Suspension Impfkristalle des Belaperidone-Fumarats in der Modifi­ kation B zuzusetzen.
Die Lösung des Belaperidone-Fumarats, die bei der beschriebenen Vorgehensweise zur Gewinnung der Modifikation B dieses Salzes eingesetzt wird, kann direkt durch Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Komponen­ ten zu der genannten Lösung kann so verfahren werden wie bei der Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure zu der Lösung des Bela­ peridone-Fumarats, aus der nach der oben beschriebenen Methode die Modifikation A des Belaperidone-Fumarats erhalten wird.
Zur Herstellung der Modifikationen A und B des Belaperidone-Fuma­ rats kommt auch eine Umwandlung dieser Modifikationen ineinander in Frage. Im Falle der Gewinnung der Form A aus der Form B kann die Umwandlung so erfolgen, daß zunächst aus der Form B eine Lösung des Belaperidone-Fumarats in den genannten Lösungsmitteln hergestellt wird und dann, wie oben für die Herstellung der Modi­ fikation A beschrieben, weiterverfahren wird. Für den Fall der Gewinnung der Form B aus der Form A kann auch zunächst aus der Form A eine Lösung des Belaperidone-Fumarats in den genannten Lö­ sungsmitteln hergestellt werden und dann, wie oben für die Gewin­ nung der Modifikation B beschrieben, weiterverfahren werden. Es kann in diesem Fall z. B. aber auch eine Suspension der Form A in den Lösungsmitteln, die oben für die Zubereitung einer Lösung des Belaperidone-Fumarats erwähnt sind, hergestellt werden und diese Suspension dann wie oben für die Herstellung der Modifikation B beschrieben (Teil nach dem Erscheinen erster Kristalle in der primär eingesetzten Lösung von Belaperidone-Fumarat), weiterver­ arbeitet werden.
Die Modifikationen können mit Hilfe der Röntgen-Pulverdiffrakto­ metrie, der IR-Spektroskopie und der Differential Scanning Kalo­ rimetrie (DSC) voneinander unterschieden werden. Die mit diesen Methoden erhaltenen Aufnahmen sind als Anlagen beigefügt. Beson­ ders auffällig sind folgende Unterschiede:
  • a) Röntgen-Pulverdiffraktometrie (siehe Abb. 1 (Modifika­ tion A) und 4 (Modifikation B)):
    Die Diffraktrogramme wurden mit pulverförmigen Proben mit dem Diffraktometer D5000 der Firma Siemens aufgenommen. Messbe­ dingungen: Cu-Ka-Linie; Spannung: 40 kV; Stromstärke: 30 mA; Schrittweite: 0.02° 2q; Meßzeit: 4,5 s/Schritt; Meßgeschwin­ digkeit: 0,26° 2q/Min.
    • 1. Modifikation A des Belaperidone-Fumarats Die Hauptlinien der Modifikation A des Belaperidone-Fuma­ rats im Röntgen-Pulverdiffraktogramm liegen bei folgen­ den, in Winkelgrad angegebenen Werten von 2 Theta:
      4,26 ± 0,2°; 8,58 ± 0,2°; 12,87 ± 0,2°; 13,85 ± 0,2°; 14,64 ± 0,2°; 17,08 + 0,2°; 19,62 ± 0,2°; 21,57 ± 0,2°; 23,92 ± 0,2°; 25,95 ± 0,2°; 30,35 ± 0,2°.
    • 2. Modifikation B des Belaperidone-Fumarats Die Hauptlinien der Modifikation B des Belaperidone-Fuma­ rats im Röntgen-Pulverdiffraktogramm liegen bei folgen­ den, in Winkelgrad angegebenen Werten von 2 Theta:
      6,40 ± 0,2°; 8,46 ± 0,2°; 9,63 ± 0,2°; 10,50 ± 0,2°; 12,83 ± 0,2°; 13,61 ± 0,2°; 15,05 ± 0,2°; 16,00 ± 0,2°; 17,04 ± 0,2°; 17,69 ± 0,2°; 19,61 ± 0,2°; 20,34 ± 0,2°; 21,07 ± 0,2°; 22,43 ± 0,2°; 23,45 ± 0,2°; 24,34 ± 0,2°; 26,13 ± 0,2°; 28,23 ± 0,2°; 29,74 ± 0,2°; 31,61 ± 0,2°; 32,78 ± 0,2°; 34,83 ± 0,2°.
  • b) IR-Spektroskopie (siehe Abb. 2 (Modifikation A) und 5 (Modifikation B)):
  • c) DSC (siehe Abb. 3 (Modifikation A) und 6 (Modifika­ tion B)):
    Die Modifikation A zeigt ein endothermes Signal bei ca. 195°C und die Modifikation B ein endothermes Signal bei ca. 216°C.
    Die Aufnahmen wurden mit einem DSC-Gerät der Firma Mettler gemacht. 5 mg Substanz wurden dabei in einem Aluminium-Tiegel mit einer Geschwindigkeit von 10°C/Min, aufgeheizt. Als Tem­ peraturstandard diente Indium-Metall.
Die folgenden Beispiele zeigen die Darstellung des Belaperidone- Fumarats und seiner Modifikationen:
Beispiel 1 Herstellung von Belaperidone-Fumarat der Modifikation A aus Bela­ peridone und Fumarsäure
In einem 0,5-1-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 14,7 g (0,039 Mol) (+)-(1S, 5R, 6S)-exo-3-{2-[6-(4-Fluorphenyl)-3-aza­ bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl}-1H,3H-chinazolin-2,4-dion (= Be­ laperidone) und 220 ml Essigsäureethylester unter Rühren auf 75°C angewärmt, wobei eine Lösung entstand. Zu der Lösung wurde bei der Temperatur von 75°C unter Rühren eine auf 75°C angewärmte Lösung von 4,5 g (0,039 Mol) Fumarsäure in 70 ml Ethanol gegeben. Die dabei entstandene Kristallsuspension wurde 5 Min. bei Rück­ flußtemperatur (72°C) gerührt. Das Gemisch wurde anschließend 2 h unter Rühren abkühlen gelassen. Dabei fiel die Temperatur auf 20°C ab. Es wurde danach auf 0 bis 5°C abgekühlt und noch 0,5 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde dann abgesaugt, 2 × mit je 30 ml Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Isoliert wurden 18,5 g Belape­ ridone-Fumarat der Modifikation A, Schmelzpunkt 190 bis 192°C. Das entspricht einer Ausbeute von 96,3%.
Die Modifikation A des Belaperidone-Fumarats wurde durch das Röntgen-Pulverdiffraktogramm, das IR-Spektrum und durch das Dif­ ferential Scanning Thermogramm charakterisiert (vgl. Abb. 1-3; für 2 Theta-Werte der Hauptlinien im Diffraktogramm siehe oben). Elementaranalyse: C26H26FN3O6 (Mr = 495,5)
Beispiel 2 Herstellung von Belaperidone-Fumarat der Modifikation A aus Bela­ peridone und Fumarsäure (Lösungsmittel = Isopropanol/Wasser 1 : 2)
In einem 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 37,9 g (0,10 Mol) Belaperidone, 11,6 g (0,10 Mol) Fumarsäure, 72 ml Iso­ propanol und 144 ml Wasser unter Rühren auf Rückflußtemperatur (85°C) erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde 15 Min. bei Rückflußtemperatur gerührt und dann auf 60°C ange­ kühlt. Bei dieser Temperatur wurde bis zum Erscheinen erster Kri­ stalle gerührt. Anschließend wurde weiter innerhalb 2 h unter Rühren auf 25°C gekühlt und noch 3 h bei dieser Temperatur nach­ gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Er­ halten wurden 47,4 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation A. Das entspricht einer Ausbeute von 95,7%.
Beispiel 3 Herstellung von Belaperidone-Fumarat der Modifikation A aus Bela­ peridone und Fumarsäure (Lösungsmittel = Isopropanol/Wasser 1 : 2; Animpfen mit Belaperidone-Fumarat der Modifikation A)
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurden nach dem Ankühlen auf 60°C Impfkristalle von Belaperidone-Fumarat in der Modifikation A zugesetzt und anschließend sofort innerhalb 2 h unter Rühren wei­ ter auf 25°C gekühlt. Es wurde noch 3 h bei dieser Temperatur nachgerührt und die entstandenen Kristalle dann abgesaugt. Der Filterrückstand wurde 2 × mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Isoliert wurden 46,5 g Belaperi­ done-Fumarat in der Modifikation A. Das entspricht einer Ausbeute von 93,9%.
Beispiel 4 Herstellung von Belaperidone-Fumarat der Modifikation B aus Bela­ peridone und Fumarsäure
In einem 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 37,9 g (0,10 Mol) Belaperidone, 11,6 g (0,10 Mol) Fumarsäure, 72 ml Iso­ propanol und 144 ml Wasser unter Rühren auf Rückflußtemperatur (85°C) erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde 15 Min. bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf 60°C abgekühlt und 6 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Im An­ schluß an die Nachrührzeit bei 60°C wurde auf 25°C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je 30 ml Iso­ propanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 40,5 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B erhalten, Schmp. 210-213°C. Das entspricht einer Ausbeute von 81,8%.
Die Modifikation B des Belaperidone-Fumarats wurde durch das Röntgen-Pulverdiffraktogramm, das IR-Spektrum und durch das Dif­ ferential Scanning Thermogramm charakterisiert (vgl. Abb. 4-6; für 2-Theta-Werte der Hauptlinien im Diffraktogramm siehe oben).
Elementaranalyse: C26H26FN3O6 (Mr = 495,5)
Beispiel 5 Herstellung von Belaperidone-Fumarat der Modifikation B aus Bela­ peridone und Fumarsäure (Lösungsmittel = Isopropanol/Wasser 1 : 2; Animpfen mit Belaperidone-Fumarat der Modifikation B)
Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch wurden nach dem Abkühlen auf 60°C Impfkristalle von Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B zugesetzt und dann nur noch 4 h bei 60°C nachgerührt. Im An­ schluß an die Nachrührzeit bei 60°C wurde wiederum auf 25°C abge­ kühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, 2 × mit je 30 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Er­ halten wurden 40,5 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B. Das entspricht einer Ausbeute von 81,8%.
Beispiel 6 Umwandlung der Modifikation A des Belaperidone-Fumarats in die Modifikation B
In einen 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurden 50 g Belaperidone-Fuma­ rat der Modifikation A, 75 ml Isopropanol und 150 ml Wasser gege­ ben. Die Suspension wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und an­ schließend noch 4 h unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde auf 25°C abgekühlt, 30 ml Isopropanol zugesetzt und noch 1 h bei 25°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, 2 × mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrock­ net. Isoliert wurden 42 g Belaperidone-Fumarat der Modifika­ tion B. Das entspricht einer Ausbeute von 84% in Bezug auf die eingesetzte Menge an Belaperidone-Fumarat der Modifikation A.
Beispiel 7 Umwandlung der Modifikation A des Belaperidone-Fumarats in die Modifikation B (Lösungsmittel = Ethanol/Wasser 1 : 2)
In einen 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurden 50 g Belaperidone-Fuma­ rat der Modifikation A, 75 ml Ethanol und 150 ml Wasser gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und anschlie­ ßend noch 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde auf 25°C abgekühlt und noch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, 2 × mit je 20 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Erhalten wurden 43 g Belaperi­ done-Fumarat der Modifikation B. Das entspricht einer Ausbeute von 86% in Bezug auf das eingesetzte Belaperidone-Fumarat der Modifikation A.
Beispiel 8 Umwandlung der Modifikation B des Belaperidone-Fumarats in die Modifikation A
Eine Suspension von 30 g Belaperidone-Fumarat der Modifikation B in 80 ml Isopropanol und 160 ml Wasser wurde in einem 0,5-l-Drei­ halsrundkolben unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde unter Rühren auf 60°C angekühlt und bei dieser Temperatur mit Belaperidone-Fumarat der Modifikation A angeimpft. Anschließend wurde innerhalb ca. 2 h weiter auf 25°C abgekühlt und noch 6 h bei dieser Temperatur nach­ gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je 15 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Isoliert wurden 26,3 g Belaperidone-Fumarat der Modifikation A. Das entspricht einer Ausbeute von 87,7% in Bezug auf die einge­ setzte Menge an Belaperidone-Fumarat der Modifikation B.

Claims (10)

1. Belaperidone-Fumarat.
2. Modifikation A des Belaperidone-Fumarats.
3. Modifikation B des Belaperidone-Fumarats.
4. Modifikation A nach Anspruch 2 mit Hauptlinien im Röntgen- Pulverdiffraktogramm bei 2 Theta-Werten (in Winkelgrad ange­ geben) von:
4,26 ± 0,20; 8,58 ± 0,20; 12,87 ± 0,20; 13,85 ± 0,20; 14,64 ± 0,20; 17,08 ± 0,20; 19,62 ± 0,20; 21,57 ± 0,20; 23,92 ± 0,20; 25,95 ± 0,20; 30,35 ± 0,20.
5. Modifikation B nach Anspruch 3 mit Hauptlinien im Röntgen-Pul­ verdiffraktogramm bei 2 Theta-Werten (angegeben in Winkel­ grad) von:
6,40 ± 0,20; 8,46 ± 0,20; 9,63 ± 0,2; 10,50 ± 0,20; 12,83 ± 0,20; 13,61 ± 0,20; 15,05 ± 0,20; 16,00 ± 0,20; 17,04 ± 0,20; 17,69 ± 0,20; 19,61 ± 0,20; 20,34 ± 0,20; 21,07 ± 0,20; 22,43 ± 0,20; 23,45 ± 0,20; 24,34 ± 0,20; 26,13 ± 0,20; 28,23 ± 0,20; 29,74 ± 0,20; 31,61 ± 0,20; 32,78 ± 0,20; 34,83 ± 0,20.
6. Belaperidone-Fumarat in Form von Mischungen der Modifikatio­ nen A und B.
7. Arzneimittel, enthaltend Belaperidone-Fumarat gemäß An­ spruch 1.
8. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend die Modifikation A des Belaperidone-Fumarats.
9. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend die Modifikation B des Belaperidone-Fumarats.
10. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend eine Mischung der Modifikationen A und B des Belaperidone-Fumarats.
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