DE19960074A1 - Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen - Google Patents
Neues Salz von Belaperidone und dessen ModifikationenInfo
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Abstract
Belaperidone-Fumarat.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz von Belaperi
done und dessen Modifikationen.
Belaperidone ist (+)-(1S,5R,6S)-exo-3{2-[6-(4-Fluorphenyl)-3-aza
bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl}-1H,3H-chinazolin-2,4-dion. Diese
Substanz ist im U. S.-Patent Nr. 5.475.105 (vgl. Beispiel 38a) be
schrieben. Sie besitzt insbesondere eine neuroleptische Wirkung
und kann daher zur Bekämpfung der Schizophrenie verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist das Fumarat von Belaperidone und
dessen Modifikationen. Das Fumarat besteht aus Belaperidone und
Fumarsäure im Molverhältnis 1 : 1.
Das Fumarat von Belaperidone zeichnet sich gegenüber beispiels
weise dem Hydrochlorid dadurch aus, daß es nicht hygroskopisch
ist, in fester Form sehr stabil ist, eine bessere Löslichkeit als
andere Salze in Wasser besitzt und gut galenisch verarbeitbar
ist. Weiter besitzt es den Vorteil, dass in ihm die Fumarsäure
stets exakt stöchiometrisch im Molverhältnis 1 : 1 vorliegt. Dieses
Salz weist daher besonders günstige Eigenschaften für die Ent
wicklung von festen pharmazeutischen Applikationsformen auf.
Eine genaue Untersuchung des Belaperidone-Fumarats hat ergeben,
dass dieses Salz in fester Form mindestens zwei Modifikationen
bildet, die unterschiedliche Eigenschaften besitzen. Diese Modi
fikationen werden im Folgenden mit A und B bezeichnet und sind
ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind
auch Mischungen der Modifikationen A und B, beispielsweise
Mischungen mit einem Anteil von 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50,
60, 70, 80, 90, 99 oder 99,9 Gew.-% jeweils einer der Modifika
tionen.
Die Form A entsteht, wenn bei der Kristallisation des Belaperi
done-Fumarats aus dessen Lösung die Kristallisationslösung und
die beim Auskristallisieren entstehende Suspension relativ
schnell abgekühlt werden, d. h. kinetisch kontrolliert fällt die
Modifikation A an. Die Herstellung der Modifikation A kann direkt
durch Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure erfolgen.
Die Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure zur Modifikation A
des Belaperidone-Fumarats kann so erfolgen, daß die beiden Kompo
nenten in einem geeigneten Lösungsmittel bis zum Erhalt einer
klaren Lösung erhitzt werden. Das Erhitzen erfolgt im allgemeinen
unter Rückfluss des Lösungsmittels. Vorzugsweise werden die Kom
ponenten in äquimolaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel eig
nen sich beispielsweise Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton,
Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, beispielsweise eine
Mischung aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1 : 2, oder
Essigsäureethylester. Die Lösung wird dann kurz soweit gekühlt,
bis erste Kristalle erscheinen und dann relativ schnell unter
Rühren weiter bis auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt. Es
kann sich auch empfehlen, kurz vor dem Zeitpunkt des Erscheinens
erster Kristalle der Kristallisationslösung Impfkristalle des
Belaperidone-Fumarats in der Modifikation A zuzusetzen. Dies kann
beispielsweise bei dem genannten Isopropanol/Wasser-Gemisch bei
60°C erfolgen.
Die Umsetzung der beiden Komponenten kann zum Beispiel auch so
erfolgen, daß zunächst Belaperidone unter Erwärmen in Lösung ge
bracht wird und dann eine heiße Lösung der Fumarsäure zugegeben
wird. Sofern hierbei eine Lösung entsteht, wird diese, wie oben
für die Lösung des Belaperidone-Fumarats angegeben, weiter
behandelt. Entsteht bei der Zugabe der Fumarsäure-Lösung bedingt
durch Natur und/oder Menge des gewählten Lösungsmittels eine
Suspension, wird diese so behandelt, wie oben für die Lösung des
Belaperidone-Fumarats nach dem Erscheinen erster Kristalle be
schrieben.
Die Aufarbeitung kann auf an sich übliche Weise erfolgen, bei
spielsweise indem die Kristalle über ein Filter abgesaugt, mit
Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.
Die Modifikation B entsteht, wenn bei der Kristallisation des
Belaperidone-Fumarats aus dessen Lösung die nach kurzem Abkühlen
entstehende Kristallsuspension längere Zeit bei erhöhter
Temperatur gehalten wird, d. h. thermodynamisch kontrolliert ent
steht bevorzugt die Modifikation B. Das heißt, man verfährt zu
nächst so wie für die Herstellung der Modifikation A beschrieben
und kühlt ebenfalls kurz bis zum Erscheinen erster Kristalle.
Dann wird das Kristallisationsmedium jedoch für einen längeren
Zeitraum, geeigneterweise für einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden
bei der Temperatur gehalten, bei der erstes Kristallwachstum auf
tritt. Dies kann für die genannten Lösungsmittel z. B. eine
Temperatur im Bereich von 60-70°C sein. Anschließend wird die
Kristallsuspension unter Rühren auf Raumtemperatur oder darunter
abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Es kann sich auch empfeh
len, kurz vor dem Zeitpunkt des Erscheinens erster Kristalle oder
kurz nach dem Erscheinen erster Kristalle der Lösung bzw. der
Suspension Impfkristalle des Belaperidone-Fumarats in der Modifi
kation B zuzusetzen.
Die Lösung des Belaperidone-Fumarats, die bei der beschriebenen
Vorgehensweise zur Gewinnung der Modifikation B dieses Salzes
eingesetzt wird, kann direkt durch Umsetzung von Belaperidone mit
Fumarsäure hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Komponen
ten zu der genannten Lösung kann so verfahren werden wie bei der
Umsetzung von Belaperidone mit Fumarsäure zu der Lösung des Bela
peridone-Fumarats, aus der nach der oben beschriebenen Methode
die Modifikation A des Belaperidone-Fumarats erhalten wird.
Zur Herstellung der Modifikationen A und B des Belaperidone-Fuma
rats kommt auch eine Umwandlung dieser Modifikationen ineinander
in Frage. Im Falle der Gewinnung der Form A aus der Form B kann
die Umwandlung so erfolgen, daß zunächst aus der Form B eine
Lösung des Belaperidone-Fumarats in den genannten Lösungsmitteln
hergestellt wird und dann, wie oben für die Herstellung der Modi
fikation A beschrieben, weiterverfahren wird. Für den Fall der
Gewinnung der Form B aus der Form A kann auch zunächst aus der
Form A eine Lösung des Belaperidone-Fumarats in den genannten Lö
sungsmitteln hergestellt werden und dann, wie oben für die Gewin
nung der Modifikation B beschrieben, weiterverfahren werden. Es
kann in diesem Fall z. B. aber auch eine Suspension der Form A in
den Lösungsmitteln, die oben für die Zubereitung einer Lösung des
Belaperidone-Fumarats erwähnt sind, hergestellt werden und diese
Suspension dann wie oben für die Herstellung der Modifikation B
beschrieben (Teil nach dem Erscheinen erster Kristalle in der
primär eingesetzten Lösung von Belaperidone-Fumarat), weiterver
arbeitet werden.
Die Modifikationen können mit Hilfe der Röntgen-Pulverdiffrakto
metrie, der IR-Spektroskopie und der Differential Scanning Kalo
rimetrie (DSC) voneinander unterschieden werden. Die mit diesen
Methoden erhaltenen Aufnahmen sind als Anlagen beigefügt. Beson
ders auffällig sind folgende Unterschiede:
- a) Röntgen-Pulverdiffraktometrie (siehe Abb. 1 (Modifika
tion A) und 4 (Modifikation B)):
Die Diffraktrogramme wurden mit pulverförmigen Proben mit dem Diffraktometer D5000 der Firma Siemens aufgenommen. Messbe dingungen: Cu-Ka-Linie; Spannung: 40 kV; Stromstärke: 30 mA; Schrittweite: 0.02° 2q; Meßzeit: 4,5 s/Schritt; Meßgeschwin digkeit: 0,26° 2q/Min.- 1. Modifikation A des Belaperidone-Fumarats
Die Hauptlinien der Modifikation A des Belaperidone-Fuma
rats im Röntgen-Pulverdiffraktogramm liegen bei folgen
den, in Winkelgrad angegebenen Werten von 2 Theta:
4,26 ± 0,2°; 8,58 ± 0,2°; 12,87 ± 0,2°; 13,85 ± 0,2°; 14,64 ± 0,2°; 17,08 + 0,2°; 19,62 ± 0,2°; 21,57 ± 0,2°; 23,92 ± 0,2°; 25,95 ± 0,2°; 30,35 ± 0,2°. - 2. Modifikation B des Belaperidone-Fumarats
Die Hauptlinien der Modifikation B des Belaperidone-Fuma
rats im Röntgen-Pulverdiffraktogramm liegen bei folgen
den, in Winkelgrad angegebenen Werten von 2 Theta:
6,40 ± 0,2°; 8,46 ± 0,2°; 9,63 ± 0,2°; 10,50 ± 0,2°; 12,83 ± 0,2°; 13,61 ± 0,2°; 15,05 ± 0,2°; 16,00 ± 0,2°; 17,04 ± 0,2°; 17,69 ± 0,2°; 19,61 ± 0,2°; 20,34 ± 0,2°; 21,07 ± 0,2°; 22,43 ± 0,2°; 23,45 ± 0,2°; 24,34 ± 0,2°; 26,13 ± 0,2°; 28,23 ± 0,2°; 29,74 ± 0,2°; 31,61 ± 0,2°; 32,78 ± 0,2°; 34,83 ± 0,2°.
- 1. Modifikation A des Belaperidone-Fumarats
Die Hauptlinien der Modifikation A des Belaperidone-Fuma
rats im Röntgen-Pulverdiffraktogramm liegen bei folgen
den, in Winkelgrad angegebenen Werten von 2 Theta:
- b) IR-Spektroskopie (siehe Abb. 2 (Modifikation A) und 5 (Modifikation B)):
- c) DSC (siehe Abb. 3 (Modifikation A) und 6 (Modifika
tion B)):
Die Modifikation A zeigt ein endothermes Signal bei ca. 195°C und die Modifikation B ein endothermes Signal bei ca. 216°C.
Die Aufnahmen wurden mit einem DSC-Gerät der Firma Mettler gemacht. 5 mg Substanz wurden dabei in einem Aluminium-Tiegel mit einer Geschwindigkeit von 10°C/Min, aufgeheizt. Als Tem peraturstandard diente Indium-Metall.
Die folgenden Beispiele zeigen die Darstellung des Belaperidone-
Fumarats und seiner Modifikationen:
In einem 0,5-1-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 14,7 g
(0,039 Mol) (+)-(1S, 5R, 6S)-exo-3-{2-[6-(4-Fluorphenyl)-3-aza
bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl}-1H,3H-chinazolin-2,4-dion (= Be
laperidone) und 220 ml Essigsäureethylester unter Rühren auf 75°C
angewärmt, wobei eine Lösung entstand. Zu der Lösung wurde bei
der Temperatur von 75°C unter Rühren eine auf 75°C angewärmte
Lösung von 4,5 g (0,039 Mol) Fumarsäure in 70 ml Ethanol gegeben.
Die dabei entstandene Kristallsuspension wurde 5 Min. bei Rück
flußtemperatur (72°C) gerührt. Das Gemisch wurde anschließend 2 h
unter Rühren abkühlen gelassen. Dabei fiel die Temperatur auf 20°C
ab. Es wurde danach auf 0 bis 5°C abgekühlt und noch 0,5 h bei
dieser Temperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde
dann abgesaugt, 2 × mit je 30 ml Essigsäureethylester gewaschen
und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Isoliert wurden 18,5 g Belape
ridone-Fumarat der Modifikation A, Schmelzpunkt 190 bis 192°C. Das
entspricht einer Ausbeute von 96,3%.
Die Modifikation A des Belaperidone-Fumarats wurde durch das
Röntgen-Pulverdiffraktogramm, das IR-Spektrum und durch das Dif
ferential Scanning Thermogramm charakterisiert (vgl. Abb. 1-3;
für 2 Theta-Werte der Hauptlinien im Diffraktogramm siehe oben).
Elementaranalyse: C26H26FN3O6 (Mr = 495,5)
In einem 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 37,9 g
(0,10 Mol) Belaperidone, 11,6 g (0,10 Mol) Fumarsäure, 72 ml Iso
propanol und 144 ml Wasser unter Rühren auf Rückflußtemperatur
(85°C) erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde
15 Min. bei Rückflußtemperatur gerührt und dann auf 60°C ange
kühlt. Bei dieser Temperatur wurde bis zum Erscheinen erster Kri
stalle gerührt. Anschließend wurde weiter innerhalb 2 h unter
Rühren auf 25°C gekühlt und noch 3 h bei dieser Temperatur nach
gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je
20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Er
halten wurden 47,4 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation A.
Das entspricht einer Ausbeute von 95,7%.
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurden nach dem Ankühlen auf
60°C Impfkristalle von Belaperidone-Fumarat in der Modifikation A
zugesetzt und anschließend sofort innerhalb 2 h unter Rühren wei
ter auf 25°C gekühlt. Es wurde noch 3 h bei dieser Temperatur
nachgerührt und die entstandenen Kristalle dann abgesaugt. Der
Filterrückstand wurde 2 × mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und
im Vakuum bei 50°C getrocknet. Isoliert wurden 46,5 g Belaperi
done-Fumarat in der Modifikation A. Das entspricht einer Ausbeute
von 93,9%.
In einem 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 37,9 g
(0,10 Mol) Belaperidone, 11,6 g (0,10 Mol) Fumarsäure, 72 ml Iso
propanol und 144 ml Wasser unter Rühren auf Rückflußtemperatur
(85°C) erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde
15 Min. bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf
60°C abgekühlt und 6 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Im An
schluß an die Nachrührzeit bei 60°C wurde auf 25°C abgekühlt. Die
entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je 30 ml Iso
propanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden
40,5 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B erhalten,
Schmp. 210-213°C. Das entspricht einer Ausbeute von 81,8%.
Die Modifikation B des Belaperidone-Fumarats wurde durch das
Röntgen-Pulverdiffraktogramm, das IR-Spektrum und durch das Dif
ferential Scanning Thermogramm charakterisiert (vgl. Abb. 4-6;
für 2-Theta-Werte der Hauptlinien im Diffraktogramm siehe oben).
Elementaranalyse: C26H26FN3O6 (Mr = 495,5)
Elementaranalyse: C26H26FN3O6 (Mr = 495,5)
Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch wurden nach dem Abkühlen auf
60°C Impfkristalle von Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B
zugesetzt und dann nur noch 4 h bei 60°C nachgerührt. Im An
schluß an die Nachrührzeit bei 60°C wurde wiederum auf 25°C abge
kühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, 2 × mit je
30 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Er
halten wurden 40,5 g Belaperidone-Fumarat in der Modifikation B.
Das entspricht einer Ausbeute von 81,8%.
In einen 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurden 50 g Belaperidone-Fuma
rat der Modifikation A, 75 ml Isopropanol und 150 ml Wasser gege
ben. Die Suspension wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und an
schließend noch 4 h unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten.
Danach wurde auf 25°C abgekühlt, 30 ml Isopropanol zugesetzt und
noch 1 h bei 25°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, 2 ×
mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrock
net. Isoliert wurden 42 g Belaperidone-Fumarat der Modifika
tion B. Das entspricht einer Ausbeute von 84% in Bezug auf die
eingesetzte Menge an Belaperidone-Fumarat der Modifikation A.
In einen 0,5-l-Dreihalsrundkolben wurden 50 g Belaperidone-Fuma
rat der Modifikation A, 75 ml Ethanol und 150 ml Wasser gegeben.
Die Suspension wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und anschlie
ßend noch 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde auf
25°C abgekühlt und noch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Der
Niederschlag wurde abgesaugt, 2 × mit je 20 ml Ethanol gewaschen
und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Erhalten wurden 43 g Belaperi
done-Fumarat der Modifikation B. Das entspricht einer Ausbeute
von 86% in Bezug auf das eingesetzte Belaperidone-Fumarat der
Modifikation A.
Eine Suspension von 30 g Belaperidone-Fumarat der Modifikation B
in 80 ml Isopropanol und 160 ml Wasser wurde in einem 0,5-l-Drei
halsrundkolben unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt, wobei
eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde unter Rühren auf 60°C
angekühlt und bei dieser Temperatur mit Belaperidone-Fumarat der
Modifikation A angeimpft. Anschließend wurde innerhalb ca. 2 h
weiter auf 25°C abgekühlt und noch 6 h bei dieser Temperatur nach
gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, 2 × mit je
15 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Isoliert wurden 26,3 g Belaperidone-Fumarat der Modifikation A.
Das entspricht einer Ausbeute von 87,7% in Bezug auf die einge
setzte Menge an Belaperidone-Fumarat der Modifikation B.
Claims (10)
1. Belaperidone-Fumarat.
2. Modifikation A des Belaperidone-Fumarats.
3. Modifikation B des Belaperidone-Fumarats.
4. Modifikation A nach Anspruch 2 mit Hauptlinien im Röntgen-
Pulverdiffraktogramm bei 2 Theta-Werten (in Winkelgrad ange
geben) von:
4,26 ± 0,20; 8,58 ± 0,20; 12,87 ± 0,20; 13,85 ± 0,20; 14,64 ± 0,20; 17,08 ± 0,20; 19,62 ± 0,20; 21,57 ± 0,20; 23,92 ± 0,20; 25,95 ± 0,20; 30,35 ± 0,20.
4,26 ± 0,20; 8,58 ± 0,20; 12,87 ± 0,20; 13,85 ± 0,20; 14,64 ± 0,20; 17,08 ± 0,20; 19,62 ± 0,20; 21,57 ± 0,20; 23,92 ± 0,20; 25,95 ± 0,20; 30,35 ± 0,20.
5. Modifikation B nach Anspruch 3 mit Hauptlinien im Röntgen-Pul
verdiffraktogramm bei 2 Theta-Werten (angegeben in Winkel
grad) von:
6,40 ± 0,20; 8,46 ± 0,20; 9,63 ± 0,2; 10,50 ± 0,20; 12,83 ± 0,20; 13,61 ± 0,20; 15,05 ± 0,20; 16,00 ± 0,20; 17,04 ± 0,20; 17,69 ± 0,20; 19,61 ± 0,20; 20,34 ± 0,20; 21,07 ± 0,20; 22,43 ± 0,20; 23,45 ± 0,20; 24,34 ± 0,20; 26,13 ± 0,20; 28,23 ± 0,20; 29,74 ± 0,20; 31,61 ± 0,20; 32,78 ± 0,20; 34,83 ± 0,20.
6,40 ± 0,20; 8,46 ± 0,20; 9,63 ± 0,2; 10,50 ± 0,20; 12,83 ± 0,20; 13,61 ± 0,20; 15,05 ± 0,20; 16,00 ± 0,20; 17,04 ± 0,20; 17,69 ± 0,20; 19,61 ± 0,20; 20,34 ± 0,20; 21,07 ± 0,20; 22,43 ± 0,20; 23,45 ± 0,20; 24,34 ± 0,20; 26,13 ± 0,20; 28,23 ± 0,20; 29,74 ± 0,20; 31,61 ± 0,20; 32,78 ± 0,20; 34,83 ± 0,20.
6. Belaperidone-Fumarat in Form von Mischungen der Modifikatio
nen A und B.
7. Arzneimittel, enthaltend Belaperidone-Fumarat gemäß An
spruch 1.
8. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend die Modifikation A
des Belaperidone-Fumarats.
9. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend die Modifikation B
des Belaperidone-Fumarats.
10. Arzneimittel, nach Anspruch 7, enthaltend eine Mischung der
Modifikationen A und B des Belaperidone-Fumarats.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999160074 DE19960074A1 (de) | 1999-12-13 | 1999-12-13 | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
PCT/EP2000/012272 WO2001044232A1 (de) | 1999-12-13 | 2000-12-06 | Belaperidone-fumarat und dessen modifikationen |
AU25095/01A AU2509501A (en) | 1999-12-13 | 2000-12-06 | Belaperidone fumarate and modifications thereof |
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---|---|---|---|
DE1999160074 DE19960074A1 (de) | 1999-12-13 | 1999-12-13 | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
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Family
ID=7932482
Family Applications (1)
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WO (1) | WO2001044232A1 (de) |
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1999
- 1999-12-13 DE DE1999160074 patent/DE19960074A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-06 WO PCT/EP2000/012272 patent/WO2001044232A1/de active Application Filing
- 2000-12-06 AU AU25095/01A patent/AU2509501A/en not_active Abandoned
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |