DE3788043T2

DE3788043T2 - Biphenylabkömmlinge, verfahren zur herstellung und verwendung.

Info

Publication number: DE3788043T2
Application number: DE87903920T
Authority: DE
Inventors: Kunio Hosaka; Yoshiyuki Matsuoka; Hiroshi Mitsuhashi; Shigehumi Takeda
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1987-06-13
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2007-06-14
Also published as: HUT48233A; HU205103B; US4987240A; KR880701234A; US4962211A; HU202855B; WO1987007605A1; DE3788043D1; US4904694A; HU907631D0; EP0269754A1; EP0269754A4; EP0269754B1; US5032685A; ATE96789T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenylabkömmlinge mit einer Leberleiden lindernden Wirkung, die zur Behandlung der akuten und chronischen Hepatitis wirksam sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Leberleiden linderndes Mittel, das den neuen Abkömmling als wirksamen Bestandteil enthält.
Es wird behauptet, daß 2.000.000 Patienten an Leberkrankheiten wie akuter und chronischer Hepatitis derzeit in Japan leiden, und es ist bekannt, daß Lignane vom Dibenzocyclooktadien-Typ, die in zur Gattung Schisadraceae gehörenden Schisandra chinesis Baill-Früchten enthalten sind, wertvoll für die Behandlung dieser Leberkrankheiten sind (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 60-122560). Jedoch ist die Entwicklung eines Arzneimittels mit einer stärkeren Leberleiden lindernden Wirkung erwünscht.
JP-A-60204582 (und Chemical Abstracts 104 (1986) 109612) offenbart Dimethyl-4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-di-carboxylat als nützliches Mittel gegen Hepatitis und seine Synthese ausgehend von Gallussäure:
Forschung wurde betrieben, um eine Substanz zu ermitteln, die eine größere Leberleiden lindernde Wirkung besitzt, und es wurden bereits verschiedene Verbindungen vorgeschlagen (Japanische Patentanmeldung Nr. 60-136261). Diese Forschungsarbeit wurde fortgesetzt und die neue Verbindung der unten wiedergegebenen Formel (I) gefunden.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein neuer Biphenylabkömmling der folgenden Formel (I) bereitgestellt:
worin R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel (I) wird beispielsweise hergestellt, indem eine Verbindung der folgenden Strukturformel (II)
wenigstens einem Behandlungsverfahren, ausgewählt aus Hydrolyse und Methylierung, unterzogen wird.
Die Verbindung der Formel (II) als Ausgangsverbindung kann beispielsweise durch die folgenden Stufen (1) bis (5) erhalten werden.
(1) Ein handelsüblich erhältlicher Alkylester von Gallussäure wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Verwendung eines Methylierungsmittels, ausgewählt aus D&ijlig;odmethan, Dichlormethan und Bromchlormethan, in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder DMSO (Dimethylsulfoxid) bei 20 bis 60ºC 20 bis 40 Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in einem Stickstoffstrom, umgesetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel (III)
zu erhalten, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet.
(2) Die Verbindung der Formel (III) wird halogeniert, um eine Verbindung der folgenden Formel (IV)
zu erhalten, worin R&sub3; dieselbe Bedeutung wie oben hat und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Halogenierung erfolgt in einfacher Weise durch herkömmliche Verfahren. Beispielhaft seien Chlor, Brom und Jod erwähnt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung sind Essigsäure und Chloroform zu nennen und zur Verbesserung der Löslichkeit kann, sofern erforderlich, DMF (Dimethylformamid) verwendet werden. Die Umsetzung ist innerhalb von 10 bis 20 Stunden bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -10ºC bis Raumtemperatur beendet. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ether, 10% Kaliumcarbonat oder ähnlichem extrahiert, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
(3) Die Verbindung der Formel (IV) wird mit Zink in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel (V)
zu erhalten, worin X dieselbe Bedeutung wie oben hat.
Beispielhaft für die Base sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid zu erwähnen. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis etwa 30ºC und die Reaktionsdauer etwa 1 bis 8 Stunden. Durch diese Reaktion wird der Alkylester unter Bildung einer Carbonsäure hydrolisiert. Da das Reaktionsprodukt in der Reaktionsflüssigkeit ausfällt, kann die Reinigung durch so einfache Maßnahmen wie Filtration und Umkristallisation durchgeführt werden.
Da die obige Reaktion eine Halogensubstitutions-Reaktion in den 2- und 6-Positionen ist, ist die Reaktion gleichermaßen unabhängig von der Art von X und R&sub3; durchführbar.
(4) Anschließend wird die Verbindung der Formel (V) methyliert und die Kupplung unter Anwendung der Ullmann-Reaktion durchgeführt, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten.
Die Methylierung kann unter Verwendung eines Methylierungsmittels wie Dimethylsulfat gemäß herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Bei der Ullmann-Reaktion wird Kupferpulver in das Methylierungsprodukt eingebracht und vorzugsweise die Mischung auf 70 bis 100ºC etwa 3 bis 6 Stunden lang unter verringertem Druck erwärmt und dann auf 130 bis 160ºC etwa 10 bis 20 Stunden lang unter atmosphärischem Druck erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.
(5) Die Verbindung der Formel (VI) wird mit Bleitetraacetat in einem Lösungsmittel wie wasserfreiem Benzol, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
Das Zwischenprodukt der Formel (V), erhalten gemäß dem oben genannten Verfahren der Erfindung, ist neu, und deshalb schließt die vorliegende Erfindung diese Verbindung der Formel (V) ein.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) gemäß der vorliegenden Erfindung ist sehr wertvoll.
Als bekanntes Verfahren zur Synthese von Biphenylen mit einem Skelett ähnlich dem der Lignane kann ein Verfahren von XIE et al (ACTA PHARMACEUTICA SINTCA, Vol. 17, Nr. 1, Seiten 23-27) erwähnt werden. Gemäß diesem Verfahren von XIE et al wird eine der Hydroxylgruppen in der meta-Position von handelsüblich erhältlichem Methylgallat selektiv methyliert, um eine Verbindung der folgenden Formel A
zu erhalten, und diese Verbindung wird mit D&ijlig;odmethan in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel B
zu erhalten. Anschließend wird in 6-Position bromiert, um eine Verbindung der folgenden Formel C
zu erhalten und eine Kupplung unter Anwendung der Ullmann-Reaktion ausgeführt, um eine Verbindung der oben erwähnten Formel (VI) zu erhalten.
In diesem Verfahren werden drei Arten von Bromverbindungen (2-Brom-, 6-Brom- und 2,6-Dibrom-Verbindungen) gebildet und die Ausbeute an der 6-Brom- Verbindung beträgt 10% und ist sehr gering. Ein Syntheseverfahren, in dem Brom selektiv in der 6-Position in hoher Ausbeute eingebracht wird, wurde noch nicht entwickelt.
Es wurden Forschungsarbeiten zur Entwicklung eines Syntheseverfahrens eines Gallussäureabkömmlings mit einem Halogenatom wie Brom selektiv in die 6-Stellung eingeführt vorgenommen, und als ein Ergebnis festgestellt, daß im Falle der Einführung eines Halogens in die 2- und 6-Stellungen und wenn das in der 2-Stellung eingeführte Halogen selektiv dissoziierbar ist, das Halogen selektiv in die 6-Stellung eingeführt werden kann.
Beispiele der Herstellung der Verbindung der Formel (11) durch die Stufen (1) bis (5) werden nun beschrieben.

Herstellungsbeispiel 1

Eine Mischung aus 34,4 g handelsüblichen Methylgallat, 25,8 g wasserfreien Kaliumcarbonat, 400 ml DMSO und 50,0 g D&ijlig;odmethan wurde bei 40ºC 24 Stunden in einem Stickstoffstrom gerührt. Nach der Umsetzung wurde die flüssige Mischung in Wasser gegossen, mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt entfernt und der Rückstand einer Flash-Säulenchromatographie unterzogen [466 g Siliciumoxidgel einer Größe von 230-400 mesh, Lösungsmittel: n-Hexan/Aceton (3/1), Druck: 0,4 kg 5. bis 9. Fraktion, wenn Fraktionen von 100 ml gesammelt werden], um eine Reinigung zu bewirken und 14,8 g Methyl-3-hydroxy-4,5-(methylendioxy)benzoat zu erhalten (Ausbeute: 40,4%).
Schmelzpunkt: 175-176ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
3320, 2960, 2904, 1686, 1640, 1518, 1450, 1386, 1356, 1328, 1268, 1244, 1226, 1192, 1170, 1064
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in (CD&sub3;)&sub2;CO]:
8,71 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,06 (s, 2H), 3,81 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 196 (60, M&spplus;), 165 (100), 137 (23)

Herstellungsbeispiel 2

In einem Lösungsmittelgemisch aus 75 ml Dimethylformamid und 100 ml Essigsäure wurde 11,19 g Methyl-3-hydroxy-4,5-(methylendioxy)benzoat gelöst, welches in dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, und die Lösung auf etwa -5ºC abgekühlt und eine Bromlösung (hergestellt durch Verdünnen von 6 ml Brom mit 50 ml Essigsäure) in die Lösung über einen Zeitraum von einer Stunde hineingetropft. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 15 Stunden lang gerührt und in Eiswasser gegossen, die Mischung mit Ether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde mit einer 10%-igen Lösung von Kaliumcarbonat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 16,8 g Methyl-2,6-dibrom-3- hydroxy-4,5-(methylendioxy)benzoat zu erhalten (Ausbeute 83%).
Schmelzpunkt: 132 bis 133ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
3300, 2912, 1720, 1606, 1502, 1462, 1440, 1404, 1374, 1316, 1284, 1218, 1176, 1094
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in (CD&sub3;)&sub2;CO]:
9,25 (bs. 1H),6,17 (s,2H), 3,90 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 356 (36 M+), 354 (74, M&spplus;), 352 (37, M&spplus;), 325 (49), 323 (100), 321 (51)

Herstellungsbeispiel 3

In 40 ml einer 10%igen Lösung von Natriumhydroxid wurden 3,54 g Methyl-2,6-dibrom-3-hydroxy-4,5-(methylendioxy)benzoat, erhalten im Herstellungsbeispiel 2, gelöst und 718 mg pulverförmiges Zink zu der Lösung hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Rühren wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure (pH 1) angesäuert und die gefällten Kristalle durch Filtration abgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,20 g Brom-5-hydroxy-3,4- (methyldioxy)benzoesäure (Ausbeute: 84,3%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 196 bis 205ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
3084, 1694, 1630, 1504, 1488, 1422, 1398, 1356, 1300, 1250, 1208, 1186, 1078
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in (CD&sub3;)&sub2;CO-D&sub2;O]:
6,92 (s, 1H), 6,08 (s, 2H)
Massenspektrum:
m/z (%) 262 (45, M&spplus;), 260 (45, M&spplus;), 181 (18)

Herstellungsbeispiel 4

Ein Mischung aus 2,20 g 6-Brom-5-hydroxy-3,4-(methylendioxy)benzolsäure erhalten im Herstellungsbeispiel 3, 2,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 2 ml Dimethylsulfat und 30 ml wasserfreies Aceton wurde bei Raumtemperatur in einem Sickstoffstrom 16 Stunden lang gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid geschüttelt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 2,06 g Methyl-6-brom-5-methoxy-3,4-(methylendioxy)benzoat (Ausbeute 84,6%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 85,5 bis 86ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
2952, 2908, 1728, 1596, 1504, 1478, 1458, 1432, 1406, 1388, 1372, 1282, 1232, 1204, 1190, 1172, 1124, 1094, 1046
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in CDCl&sub3;]:
7,03 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 290 (80, M&spplus;), 288 (85, M&spplus;), 259 (93), 257 (100)
Anschließend wurden 50,5 g des kristallinen Methyl-6-brom-5-methoxy-3,4- (methylendioxy)benzoats ausreichend pulverisiert und homogen mit 240 g aktivem Kupfer vermischt. Die Mischung wurde bei 80 bis 90ºC unter einem verringerten Druck drei Stunden lang getrocknet und dann die Mischung auf 146 bis 150ºC unter atmosphärischem Druck 15 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Chloroformextrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen, um 31,0 g Rohkristalle zu erhalten. Die Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform/Methanol ergab 29,64 g Dimethyl-2,2'-dimethoxy-3,3',4,4'-bis(methyldioxy)-1,1'-biphenyl-6,6'discarboxylat (Ausbeute: 82%).
Schmelzpunkt: 208 bis 208,5ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
2992, 2952, 1720, 1616, 1500, 1476, 1434, 1410, 1396, 1364, 1282, 1222, 1166, 1116, 1086, 1042, 968, 938
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in CDCl&sub3;]:
7,23 (s, 2H), 6,04 (s, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,61 (s, 6H)
Massenspektrum:
m/z (%) 418 (100, M&spplus;), 328 (31), 223 (57)

Herstellungsbeispiel 5

Eine Mischung aus 2,1 g Dimethyl-2,2'-dimethoxy-3,3',4,4'-bis(methylendioxy)-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten in Herstellungsbeispiel 4, 3,3 g Bleitetraacetat und 25 ml wasserfreies Benzol wurden 22 Stunden lang in einem Stickstoffstrom gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungsmittel von dem Extrakt entfernt und der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie [Kieselgel von Merk, 230 bis 400 mesh, Lösungsmittel: n-Hexan/Aceton (3/1), Druck: 0,4 kg/cm², 55. bis 65.
Fraktion, wenn Fraktion mit 100 ml gesammelt wurden] unterzogen, um eine Reinigung zu bewirken und 1 g Dimethyl-3,4-acetoxymethyldioxy-2,2'-dimethoxy- 3',4'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat (Ausbeute: 45,8%) erhalten.
Die folgenden besonderen Wirkungen können erfindungsgemäß erreicht werden.
(1) Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (V) ist neu, wurde bisher in keiner Literaturstelle zitiert und ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Verwendung bei der Synthese von Biphenylen mit einer Leberleiden lindernden Wirkung.
(2) Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (V) kann ein Halogen selektiv in die 6-Position in hoher Ausbeute eingeführt werden.
(3) Da das Produkt der Formel (5) in der Reaktionsflüssigkeit gefällt wird, kann die Isolierung und die Reinigung durch einfache Maßnahmen durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch Unterwerfen der Verbindung der Formel (II) wenigstens einer Behandlung, fakultativ ausgewählt aus Hydrolyse und Methylierung, erhalten werden.
Die Hydrolyse kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure und die Methylierung durch bekannte Maßnahmen unter Verwendung von Dimethylsulfat, Diazomethan oder ähnlichem durchgeführt werden.
Nach der Umsetzung kann das Produkt leicht durch gebräuchliche Maßnahmen wie Filtration und Umkristallisation gereinigt werden.
Spezielle Beispiele der Herstellung der Verbindung der Formel (I) werden nun beschrieben.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 7 g Dimethyl-3,4-acetoxy-methylendioxy-2,2'-dimethoxy- 3',4'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten im Herstellungsbeispiel 5, und 40 ml 80%ige Essigsäure wurde erwärmt und vier Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung stehengelassen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen, um 5,2 g Dimethyl-3,4-dihydroxy-2,2'-dimethoxy-3',4'- methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat (Ausbeute: 86,8%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 214 bis 215ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
3380, 2948, 1708, 1694, 1614, 1594, 1502 1480, 1462, 1440, 1414, 1402, 1360, 1340, 1314, 1284, 1228, 1208, 1128, 1090, 1074, 1044
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in (CD&sub3;)&sub2;CO]:
8,19 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 406 (M&spplus;, 49), 374, (100), 315 (83)

Beispiel 2

Eine Mischung aus 3,6 g Dimethyl-3,4-dihydroxy-2,2'-dimethoxy-3',4'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, 3,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 20 ml Aceton und 2,0 ml Dimethylsulfat wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungsmittel von dem Extrakt entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, um 3,6 g Dimethyl- 2,2'-3,4-tetramethoxy-3',4'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarbo-xylat (Ausbeute: 96%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 109 bis 110ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
2984, 2944, 1726, 1614, 1594, 1502, 1476, 1446, 1434, 1418, 1392, 1364, 1336, 1282, 1250, 1228, 1214, 1196, 1164, 1140, 1104, 1084, 1054, 1034, 1000
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in CDCl&sub3;]:
7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 434 (M&spplus;, 100), 223 (60)

Beispiel 3

In 20 ml Methanol wurde 1,75 g Dimethyl-2,2',3,4'-tetramethoxy-3',4'- methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten in Beispiel 2, gelöst und 10 ml einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu der Lösung hinzugegeben und die Mischung erwärmt und 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, die gefällten Kristalle durch Filtration aufgefangen und aus Methanol umkristallisiert, um 1,3 g 2,2',3,4-tetramethoxy-3',4'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarbo-nsäure (Ausbeute: 81%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 243 bis 243,5ºC
Infrarotabsorptions-Spektrum v KBr/max cm&supmin;¹
3700 - 2300 (br), 1692, 1614, 1594, 1566, 1500, 1478, 1464, 1414, 1388, 1364, 1334, 1280, 1228, 1200, 1180, 1140, 1110, 1086, 1036
Protonen-Kernresonanzspektrum [γ ppm in (CD&sub3;)&sub2;CO]:
7,29 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,14 (1H), 6,12 (1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H)
Massenspektrum:
m/z (%) 406 (M&spplus;, 100), 209 (44)
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine Leberleiden lindernde Wirkung und ist wirksam zur Behandlung von Leberkrankheiten. Daß die Verbindung der Formel (I) eine Leberleiden lindernde Wirkung hat, wird unter Bezug auf den folgenden Versuch gezeigt werden.

Versuch

Sieben Wochen alte, männliche SD-Ratten, zehn in jeder Gruppe, wurden nach 24-stündigem Fasten als Versuchstiere eingesetzt. Jede der Verbindungen, die in den Beispielen 1 bis 3 erhalten wurden, wurden in 1% Tween 80/physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und in einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten wurden 4 mg/kg einer Mischung aus 25% Tetrafluorkohlenstoff und Olivenöl oral an die Ratten verabreicht. Nach 24 Stunden wurde das Blut gesammelt und die Leber extrahiert. In der Kontrollgruppe wurden die obigen Prozeduren in der gleichen Weise wiederholt, mit der Ausnahme, daß die durch die Beispiele 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen nicht hinzugefügt wurden.
Der sGPT-Wert (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) der Kontrollgruppe betrug 6.690 ± 679, hingegen betrugen die sGPT-Werte der Gruppen, denen die in den Beispielen 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen verabreicht wurden, jeweils 1.136 ± 242, 713 ± 109 und 1.648 ± 300.
Die vorangegangenen Ergebnisse bestätigen, daß die Verbindung der Formel (I) eine Leberleiden lindernde Wirkung aufweist.
Wenn die nach den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen oral an Mäuse das ddY-Systems (einer Gruppe von 10 Mäusen für jede Dosis) verabreicht wurden, konnte festgestellt werden, daß keine Maus bei einer Dosis bis zu 1.000 mg/kg starb.
Im Hinblick auf die obigen Ergebnisse ist zu bedenken, daß eine geeignete tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Leberleiden lindernden Mittels für Erwachsene 10 bis 100 mg der Verbindung der Formel (I) im Falle der oralen Applikation und 0,1 bis 30 mg der Verbindung der Formel (I) im Falle der nicht-oralen Applikation beträgt, und das Mittel vorzugsweise unterteilt und mehrfach täglich verabreicht wird.
Als Ergebnis unserer Untersuchung wurde bestätigt, daß die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung ebenfalls eine Leberleiden lindernde Wirkung aufweist. Dies wird nachfolgend unter Bezug auf Vergleichsbeispiele erläutert.

Vergleichsbeispiel 1

Männliche, 7 Wochen alte SD-Ratten wurden in Gruppen von jeweils zehn Tieren nach 24-stündigem Fasten eingesetzt. Die in Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung wurde in 1% Tween 80/physiologische Kochsalzlösung suspendiert und 100 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten wurden 4 mg/kg einer Mischung auf 25% Tetrachlorkohlenstoff/Olivenöl oral an die Ratten verabreicht. Nach 24 Stunden wurde das Blut gesammelt und die Leber extrahiert. In der Kontrollgruppe wurde die obige Prozedur in der gleichen Weise wiederholt, mit der Ausnahme, daß die dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung nicht hinzugefügt wurde.
Der sGPT-Wert (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) der Kontrollgruppe betrug 2.040,56 ± 310,17, wohingegen der sGPT-Wert der Gruppe, der 100 mg/kg der in Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung verabreicht worden waren, 314,4 ± 45,79 betrug.

Vergleichsbeispiel 2

Männliche, 7 Wochen alte SD-Ratten wurden in Gruppen von jeweils zehn Tieren nach 24-stündigem Fasten eingesetzt. Die in Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung wurde in einer Lösung aus 1% Tween 80/gereinigtem Wasser suspendiert und 10 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten wurden 2 ml/kg einer Mischung aus 20% Tetrachlorkohlenstoff und Olivenöl oral an die Ratten verabreicht, das Blut nach 24 Stunden aus der Halsschlagader gesammelt und der sGOT-Wert (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und der sGPT-Wert gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Medizin sGOT-Wert Einheiten/l sGPT-Wert Unbehandelte Gruppe Kontrolle Verbindung des Herstellungsbeispiels
Die obigen Ergebnisse bestätigen, daß die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung eine Leberleiden lindernde Wirkung besitzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann in pharmazeutische Zubereitungen eingebracht werden, wie flüssige Zubereitungen, pulverförmige Arzneimittel, Granulate, Tabletten, magensaftresistente Überzüge und Kapseln unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, Bindemittel und üblicher bei herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren verwendeter Prozeduren.
Andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile können mit der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden.
Zur oralen Applikation wird die erfindungsgemäße Verbindung in Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate unter Verwendung mindestens eines Bindemittels, ausgewählt aus Stärke, Lactose, gereinigtem Zucker, Mannit, Carboxymethylcellulose und ähnlichem.
Für diese Zubereitungen können zusätzlich zu dem Bindemittel Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, Bindemittel wie Dextrin, kristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabikum, Weizenstärke und Gelatine, Zerfallsmittel wie Cellulosenatriumglucolat, Cellulosekaliumglycolat, Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulose und Fließverbesserer wie weiche wasserfreie Kieselsäure. Die Arzneistoffverbindung der vorliegenden Erfindung kann in Form einer Suspension, einer Emulsion, eines Sirups oder eines Elixirs verabreicht werden. Ein Geschmacksverbesserer, ein Geruchsverbesserer und ein Färbemittel können in diese Zubereitungen eingebracht werden.
Bei der Herstellung einer Injektion kann destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung, eine wäßrige Lösung von Dextrose, ein pflanzliches zur Injektion geeignetes Öl, Propylenglycol oder Propylethylenglucol als Verdünnungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus sofern erforderlich kann ein isostatisches Mittel, ein Stabilisator, eine antiseptisches Mittel, ein analgetisches Mittel oder ähnliches hinzugegeben werden. Vorzugsweise wird die Zubereitung dieser Art in einer zur Injektion sterilisierten Lösung gelöst.
Erfindungsgemäß wird ein Leberleiden linderndes Mittel, das zur Behandlung von Leberkrankheiten wirksam ist, und ein Leberleiden linderndes Mittel aus dieser Verbindung bereitgestellt. Die Erfindung liefert darüber hinaus ein Verfahren zur vorteilhaften Herstellung dieser Verbindung und ein Zwischenprodukt zur Herstellung dieser Verbindung.

Claims

1. Biphenylabkömmlinge der folgenden Formel (I)

worin R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1, in dem eine Verbindung der folgenden Strukturformel (II)

wenigstens einen Behandlungsverfahren, ausgewählt aus Hydrolyse und Methylierung, unterworfen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel (VI)

mit Bleitetraacetat.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Methylierung einer Verbindung der folgenden Formel (V)

worin X ein Halogenatom bedeutet, und Kupplung gemäß der Ullmann-Reaktion.

5. Verbindung der folgenden Formel (V)

worin X ein Halogenatom bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) in Anspruch 5, enthaltend die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (IV)

worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet, mit Zink in Gegenwart einer Base.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Halogenieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III).

worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet.

8. Leberleiden linderndes Mittel, enthaltend als wirksamen Bestandteil einen Biphenylabkömmling nach Anspruch 1.

9. Verwendung eines Biphenylabkömmlings nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Leberleiden linderndes Medikaments.