JPS6339872A

JPS6339872A - 新規ビフエニル

Info

Publication number: JPS6339872A
Application number: JP18262886A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Matsuoka; 芳幸松岡; Kunio Hosaka; 穂坂　邦男; Shigefumi Takeda; 竹田　茂文; Hiroshi Mihashi; 博三橋
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-08-05
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1988-02-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は肝障害改心作用を有し、急性・慢性肝炎等の治
療に何効な新規ビフェニルに関するしのである。

［従来の技術および問題点］現？■：、急性・慢性肝炎等の叶疾患但者は、全国で約
２００万人に達するといわれており、これらの疾患を治
療するための治療薬の開発が絶え間なく行なわれている
。この上うな肝疾ｊ１ミ治療の為に、マツブサ科（Ｓｃ
ｈｉｓａｎｄｒａｃｅａｅ）のチョウセンゴミシ（Ｓｃ
ｈｉｓａｎｄｒａ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　ＢＡＩＬＬ）
の果実である五味子（ゴミシ）中に含まれろジベンゾシ
クロオクタジエン型リグナン類が有用であることが知ら
れており（特願昭６０−１２２５６０号）、更に、より
有用な肝障害改心作用を何する薬剤の開発か求められて
いる。

［問題を解決するための手段］本発明台等は、より効果的な肝障害改善作用を存する物
質を見い出すべく、脱色研究を重ねた結果、式（Ｉ）で
表される化合物を見い出し本発明を完成した。

すなわち本発明の化合物は式（Ｉ）（式中Ｒ１およびＲ２は水素原子またはメチル基を色味
する。）て表されろ新規ヒフェニル［以下、式（Ｉ）の化合物と
称ずろｊである。

式（Ｉ）の化合物は例えば式（Ｅ）＋１で表されろ化合物を原料として、加水分解、メチル化の
うら少なくとも一つの操作を施すことにより得ることが
できる。

原料となる式（Ｅ）で表される化合物は、例えば以下に
示ず■〜■のステップにより得ることができる。

■市販の没食子酸メチルエステルをアセトン、ＤＭＳＯ
（ジメチルスルフオキシド）等の何機溶媒中、ショート
メタン、ジクロロメタン、ブロモクロロメタンのうちの
いずれかのメチレン化剤を用いて、無水炭酸カリウムと
、２０〜６０°Ｃで２０〜４０時間、窒素気流下等の無
水条件下で反応させて式（Ａ）０ＯＣＨ３で表される化合物を得る。

０式（Ａ）で表される化合物を、ブロム化して式（Ｂ）で表される化合物を得る。ブロム化は、通常用いられろ
ブロム化の手法により容易に達成できる。

反応溶媒としては酢酸、クロロホルム等が挙げられ、溶
解″ｆＩｌｉ助剤としてＤＭＦ（ジメチルポルムアミド
）等を適宜使用してもよく、本反応は一１Ｏ℃〜室温程
度の反応温度で、１０〜２０時間程度で終了する。反応
終了後は、反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテル、１０
％炭酸カリウム等を用いて抽出することにより式（Ｂ）
で表されろ化合物を得ろことができる。

０式（＋３）で表される化合物に塩基のγＴ存在下亜鉛
を作用さ仕ろことにより式（Ｃ）ＣＯＯＨで表される化合物を得る。塩基の具体例としては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度
は０〜３０°Ｃ程度で、反応時間は１〜８時間程度であ
る。この反応で珈４ｍｌ遭−１クエステルは＋１１１水
分解されてカルボン酸になり、反応物は反応溶液中に析
出するため、精製はシ濾過、再結晶等の簡便な操作によ
り達成ずろことができる。

０式（Ｃ）で表される化合物をメチル化し、ウルマン反
応を用いてカップリングして式（Ｄ）で表される化合物
を得る。メチル化は、ジメヂル硫酸等のメチル化剤を用
いた通常のメチル化により達成することができ、ウルマ
ン反応に付すにあたっては、銅粉と混合し、減圧下で７
０〜１００°Ｃ１３〜６時間程度加熱し、次いで常圧下
で１３０〜１６０°Ｃ，ｔＯ〜２０時間程度加熱する条
件が好適である。反応終了後は、有機溶媒で抽出するこ
とにより、式（Ｄ）で表される化合物を得ることかでき
る。

■式（Ｄ）で表される化合物に、ｊ！（（水ヘンゼン等
の溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下、四酢酸鉛を
作用さＵて式（Ｅ） −Ｉて表される化合物を得る。

上記■〜■のステップに従って、式（Ｅ）の’ＪＪ　Ｉ
ｎ例を示すと次の如くである。

製造例１市販の没食子酸メチルエステル（関東化学株式会社製）
３４．４　ｇ、無水炭酸カリウム２５．８ｇ、ＤＭＳＯ
４０（ＩＪ、ショートメタン５００ｇの混合物を窒素気
流下４０°Ｃ１２・１時間撹拌した。反応後、混合液を
水に注ぎ、２Ｎの塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、
水洗、溶媒除去した。次にこの残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー［メルク社製、２３０〜・１００メ
ツシュシリカゲル４６６ｇ、溶媒：ｎ−へギザンーアセ
トン（３：Ｉ）圧力０．４　ｋｇ／Ｃｍ’　、１００　
Ｊずつ分取した５〜９番目のフラクション］に付し、精
製してメチル　３−ヒドロキン４．５−（メヂレンジオ
キン）ベンゾエート１４．８ｇを得た（収率４０．４％
）。

融　　　点：　　ｌ　７５〜１７６℃ 赤外線吸収スペクトルシ烙θ’１　Ｃ７ｎ−’　：３３
２０．２９６０，２９０４．１６８６゜１６４０．１５
１８．Ｉ　　１１５０，１３８６゜１３５６．１３２８
，１２６８，１２４４゜１２２ｆ３．ｌ　　＋９２．１
　１７０，１０６　１１プロトン咳磁気共鳴スペクトル［δ　ｐｐｍ　　　ｉｈ　　（ＣＤ３）２ｃｏコ　：８
．７１　（ｓ、　ｌ　Ｉ（）。

７．２５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ、Ｊ　＝　Ｉ　、５１１ｚ）
。

７．０　１　　（ｄ、　ｌ　　Ｈ、Ｊ　　＝　　Ｉ　　
、５１１ｚ）。

６．０　６　（ｓ、２１−Ｄ、　　　３．８　１　　（
ｓ、３　Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　　（％）　　　１９６（６０，Ｍ”）。

１６５（Ｉ００）、　　　１３７（２３）製造例２製造例［で得たメチル　３−ヒドロキン−・１．５−（
メヂレンノオキン）ベンゾエート１１．１９ｇを、ツメ
チルポルムアミド７５燻−酢酸１００　ｍでの混合溶媒
に溶解し、−５℃付近に冷却し、撹拌しながらブロミン
溶液（ブロミン６　ｍＱを酢酸５０−で希釈した溶液）
を１時間かけて滴下した。滴下後１５時間撹拌し、水氷
１文に注ぎエーテルで抽出、水洗し、次いでエーテル居
を１０％炭酸カリウム溶液で抽出した。この水層を塩酸
で酸性とし、エーテルで抽出し、水洗、乾燥、溶媒除去
してメチル　２．６−ジプロモー３−ヒドロキノ−４，
５−（メチレンノオキン）ベンゾエート１６．８ｇを得
ｆこ（収率８３％）。

融　　　　点　　　１３２〜１３３　°Ｃ赤外線吸収ス
ペクトルシ宕工ａｒｔ−’：３３００．２９＋２．１７
２０．＋６０６゜１５０２．１４．６２，１＝１４０．
Ｉ　　・ｌ　０４゜＋３７４．１３１６．１２８４．、
＋２１８゜１１７６．１０９４プロトン核磁気共鳴スペクトル［δＩ）ｐｍ　ｉｎ　（ＣＤ３）２ＣＯ］：９．２５（
ｂｓ、１１−１１　６．１７（ｓ、２Ｉ−（）。

３．９０　（ｓ、３　Ｈ）マススペクトル。

ｍ／ｚ　　（％）　　　３　５　６（３６，Ｍ”　　）
。

３　５４　（７４、Ｍ”　　）。

３　５　２　（３７、Ｍ”　　）。

３　２　５（ｌＩ　　９）、　　３　２３（Ｉ００）。

製造例３実施例２で得たメチル　２．６−ジプロモー３−ヒドロ
キシ−４，５−（メチレンジオキシ）ベンゾエート３５
・１ｇを１０％水酸化ナトリウム溶液−ｉ、　ｏ　ｍｐ
に溶解し、亜鉛末７１ＦＬｎｇを１朋えて、室温で１５
時間撹拌しｌコ。撹拌後、シ濾過し、う戸液を塩酸て酸
性（ｐＨｌ）とし、析出した結晶をう戸数し、水洗、乾
燥して６−ブロモ−５−ヒドロキン−３，４−（メチレ
ンジオキン）ベンゾイックアシッド２２０ｇを得た（収
率８４３％）。

融　　　　点：　　ｌ　９６〜２０５°ＣＫＥＩと　　
　　　−ｌ赤外線吸収スペクトルν□４□α　６３０８４．１６９４．＋６３０．１５０４゜＋４８８．
１４．２２．１３９８．１３５Ｇ。

１３００、＋２５０．１２０８．１１８６゜プロトン核
磁気共鳴スペクトル［δｐｐｍ　ｉｎ　（ＣＤ３）２ｃｏ−ＤｐＯ］０．９
２　（ｓ、　ｌ　１１）、　　６．０８　（ｓ、２　Ｈ
）マススペクトル；ｍ／ｚ　　（％）　　　２６２（４５，Ｍ十　）。

２　　Ｇ　　Ｏ（４５、Ｍ”　　）。

！８１（Ｉ８）製造例４製造例３で得た６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−
（メチレンジオキシ）ベンゾイックアシッド２．２０ｇ
、無水炭酸カリウム２．９ｇ、ジメチル硫酸２燻および
無水アセトン３０燻の混合物を窒素気流下室温で１６時
間撹拌した。反応混合液を水に注ぎエーテルで抽出、水
洗、飽和食塩水と振盪、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒除去しメチル６−ブロモ−５−メトキシ−３，４−（
メチレンジオキン）ベンゾエート２．０６ｇを得１こ（
収率８４．６％）。

融　　　点＝　　８５５〜８６℃ 赤外線吸収スペクトルシ’６８％　ａｒｔ−’　：２９
５２．２９０８，１７２８．ｌ　　５９６゜１５０４、
ｌ　　・ｌ’７８．１４５８．１４３２゜ｌ　　！１０
６．＋３８８．１３７２．＋２８２゜１２３２．１２０
＝１．１　１９０．１　１７２゜１１２＝１．１０９４
．１０　　・１６プロトン核磁気共鳴スペクトル［δ　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤＣｌ３コニ７．０　３　
（ｓ、　ｌ　　Ｈ）、　　　６．０　３　（ｓ、２　Ｈ
）。

４　．０　１　　（ｓ、３　＋（）、　　　３．８　８
　（ｓ、３１−１）マススペクトル：ｍ／ｚ　　（％）　　　２　９　０　（８０、Ｍ”　　
）。

２　８　８　（８５、Ｍ”　　）。

２５９（９３）、　　　２５７（Ｉ００）次いで、メチ
ル　６−ブロモ−５−メトキン−３，４−（メチレンジ
オキシ）ベンゾエート５０．０ｇの結晶を十分に粉砕し
、活性銅２４０ｇと混和、均一としｆ二。この混合物を
８０〜９０℃で加熱しながら減圧下３時間乾燥した。次
いで、常圧に戻し反応温度を１４６〜１５０°Ｃに保ち
ながら１５時間加熱した。冷却後、反応混合物をクロロ
ホルムで抽出、溶媒除去後、残溜をエーテルで洗浄し祖
結品３１．０ｇを得た。クロロホルム−メタノールの混
合溶媒から再結晶し、ジメチル　２．２°−ジメトキシ
−３，３’、４．４’−ジメヂレンジオキシ用、１゛−
ビフェニル−６，６°−ジカルボキシレート２９．６４
ｇを得た（収率８２％）。

融　　点・　２０８〜２０８’、５°Ｃ赤外線吸収スペ
クトルシ凧θ”）−ｃ７Ｉｔ−’・２９９２．２９５２
，１７２０．１６＋６゜１５００．１４７Ｇ、１４３４
，１４　１０゜＋３９６．１３６４．Ｉ　　２８２．１
　２２２゜１１６６．１１１６．１０８６．１０４２゜
９６８．９３８プロトン核磁気共鳴スペクトル［δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３］ニア　　、２　３　　（ｓ、２　　Ｈ）、　　　　６　．
０　４　　（ｓ、４　　Ｆ−１）。

３．７７　（ｓ、６　［−Ｉ）、　　３．６１　（ｓ、
６　Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　　（％）　４１８（Ｉ００，Ｍ”）。

３２８（３１）、　　　２２３（５７）製造例５製造例４て得たジメチル　２，２°−ジメトキシ−３，
３°、４．４　’−ジメチレンジオキシ司、ビービフェ
ニル−６，６゛−ジカルボキシレート２　、　Ｉ　ｇ、
四酢酸鉛３．３ｇ、無水ベンゼン２５蔵の混合物を窒素
雰囲気下、２２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出し、溶媒除去、残、査を更にンリカゲル力ラムク
ロマトグラフイ−［メルク社製、２３０〜４００メツシ
ユ、溶媒：ｎ−ヘキサン−アセトン（３：ｌ）圧力０．
４　ｋｇ／ｃｍ２、Ｉ　ＯＯｍりずつ分取した５５〜６
５番目のフラクション］に付し、精製してジメチル　３
’、４’−アセトキンメチレンジオキン−２，２′−ジ
メトキシ−３，４−メチレンツオキシ−１，１’−ビフ
ェニル−６，６゛−ンカルボキンレー１−１ｇを得た（
収率４５．８％）。

（以下余白）上述のようにして得た、式（Ｅ）で表される化合物を、
加水分解、メチル化のうち少なくとも一つの操作を任意
の順序で施す。

加水分解は、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を用いる一般的な
加水分解の方法により達成でき、メチル化は、ジメチル
硫酸、ジアゾメタン等を用いた通常のメチル化により行
うことができる。

反応終了後は、通常用いられるシ濾過、再結晶等の精製
手法により容易に精製することができる。

式（ｒ）の化合物の製造の具体例を示すと以下の如くで
ある。

具体例１製造例５で得たジメチル　３’、４’−アセトキシメチ
レンジオキシ−２，２゛−ジメトキシ−３，４−メヂレ
ンノオキシー１，１°−ビフェニル−６，６゛−ジカル
ボキンレーｈ７ｇ、８０％酢酸４０−の混合物を窒素雰
囲気下、４時間加熱還流した。反応終了後放置し、析出
した結晶をう戸数してジメチル　３゛。

４°−ジヒドロキシ−２，２゛−ジメトキシ−３，４−
メチレンジオキシ−１，１°−ビフエニル−６，６°−
ジカルボキシレート５．２ｇを得た（収率８６．８％）
。

融　　　　点　　　２１　・１〜２１５　°Ｃ赤外線吸
収スペクトルシ關ミα−ｌ。

３３８０．２９　ｌ１８，１７０８　。１６９４゜Ｉ　
　Ｇ　　１４．ｌ　　５９４．１　５０２．ｌ　４　８
０゜ｌ　・Ｉ　　Ｇ　　２．１　４　　・１０．１４＋
４．１４０２゜１３Ｇｏ、１３４０．＋３１４．１２８
４゜１２２８．１２０８．１１２８．１０９０゜１０７
４．１０４４プロトン核磁気共鳴スペクトル［δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　（ＣＤ３）２ＣＯコ　：８
．１９（ｓ、２Ｈ）、　　７．３４（ｓ、１Ｉ−１）。

７．１５（ｓ、ｌＨ）、　　６．１．３（ｓ、２ｌ−１
）。

３　　．７　　３　　（ｓ　　、　３　　　Ｈ）、　　
　　　３　　．５　　５　　（ｓ、３　　　ＩＩ）。

３　　．５　　１　　　（ｓ、３　　　Ｈ）、　　　　
　３　　．４　　４　　　（ｓ、３　　　Ｈ）マススペ
クトル・Ｔｌ／Ｚ（％）　　　４　０　６（Ｍ”　　、４　９）
。

３　７４、（Ｉ００）、　　　３　１　５（８３）具体
例２具体例１で得たツメチル　３゛、４°−ジヒドロキン−
２，２°−ノメトキン−３，・１−メチレンジオキノー
１．１′−ビフェニル−６，６°−ノカルポキシレ−１
・３．６ｇ、無水炭酸カリウム３５ｇ、アセトン２０Δ
、ジメチル硫酸２．０−の混合物を１５時間室温で撹拌
した。反応終了後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出、溶媒
除去した残渣をメタノールで再結晶してジメチル　２．
２°、３°、４°−テトラメトキシ−３，４−メチレン
ジオキノ−１，１’−ビフェニル−６゜６°−ジカルボ
キンレート３．６ｇを得た（収率９６％）。

融　　　　点、　　■　０９〜　ｌｌｏ’ｃ区９１−−
７赤外線吸収スペクトルシ□ａ工ｍ　。

２９Ｂ、１，２９４４，１７２６，１６１４゜１５９４
．１５０２，１４７６．１４４６゜１４３４．１４＋８
．１３９２．１３６４゜１３３６．１２８２．１２５０
．１２２８゜１２１＝ｉ、ｌ　１９６，１１６４，１１
４０゜１＋０４，１０８４．＋０５４．＋　０３４゜ブ
〔１トン核磁気共鳴スペクトル［δ　ｐｐｍ　Ｉｎ　ＣＤＣ１３ｉニア、３７（ｓ、ｌ　Ｈ）、　　７．２５（ｓ、Ｉ　Ｈ）
。

６．０　Ｇ　（ｓ、２１−Ｄ、　　３．９４　（ｓ、６
　ｔ［）。

３．７８　（ｓ、３　Ｔ（）、　　３．６５　（ｓ、３
１（）。

３．６１　（ｓ、３　Ｎ）、　　３．５９　（ｓ、３　
Ｈ＞マススペクトル・ｍ／ｚ　　（％）　　　４　３’４　（Ｍ＋　　、ｌ　
　０　０）。

具体例３具体例２で得たツメチル　２，２“、３’、１１’−テ
トラメ）・キシ−３，４・メチレンジオキン−１，１゛
−ヒフエニル−６，６°−ジカルボキンレート１．７５
ｇをメタノール２０ｍρに溶解後、ｌＯ％水酸化ナトリ
ウム水溶液ＩＯ−を加えて１６時間加熱ぶ流した。

反応終了後、放冷し、析出した結晶をシ戸数し、メタノ
ールで再結晶して２．２’、３°、１１゛−テトラメト
キン−３，４−メヂレンジオキシ用、１゛−ヒフェニル
−６，６°−ジカルボキシリックアシッド１．３ｇを得
た（収率８１％）。

融　　　点：　　２４３〜２４３．５°Ｃ赤外線吸収ス
ペクトルシＫＢｒ　　−／・剛χ　ぼ　　・３７００〜２３００（ｂｒ）、１６９２゜１Ｇ　＋４．
＋　５９４，１５６Ｇ、１５００゜１４７８、Ｉ４６４
．１４１４．ｌ３８８゜１３６４、＋３３４．１２８０
．１２２８゜１２００．１１８０．１１４０．１１　＋
０゜１０８６　．１０３６プロトン核磁気共鳴スペクトル［δ　ｐｐｍ　ｉｎ　（ＣＤ３）２ＣＯ］ニア、２９（
ｓ、ＩＴ−Ｄ、　　　　　７．１　　２（ｓ、ＩＨ）。

６．１４（ＩＨ）、　　６．１２（Ｉ１（）。

３．８６　（ｓ、３　Ｈ）、　　３．８０　（ｓ、３　
Ｆ（）。

３．６６　（ｓ、３　Ｈ）、　　３．４７　（ｓ、３　
ｔＩ）。

マススペクトル・ｍｉｚ　（％）　　４０６（Ｍ”、ｔｏｏ）。

［発明の効果］式（Ｉ）の化合物が肝障害改善作用を有することについ
て実験例を挙げて説明する。

実験例７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群１０匹として、２４時
間絶食さけた後、具体例１〜３で得た化合物をそれぞれ
ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇずつ１％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　
８０　／生理食塩水に懸罰して腹腔内投与し、３０分後
、２５％四塩化炭素−オリーブ油を４　ｍｇ／ｋｇ経口
投与し、この後２４時間後に採血および肝摘出を行った
。具体例１〜３て得た化合物を加えない以外は上記と同
様に処理した群をコントロール群とした。

その結果、コントロール群の＋ｍ清Ｇ　Ｐ　ｉ’値（Ｓ
ｅｒｕｍ　Ｇｌｕｔａｍｉｃ　Ｐｙｒｕｖｉｃ　Ｔｒａ
ｎｓａｍｉｎａｓｅ）は６６９０±９７９であるのに対
し、具体例Ｉ、２および３で得た化合物投与群はぞれぞ
れ１１３Ｇ±２４２．７１３±１０９および１６・１８
±３００てあった。

これらの拮果から、式（＋）の化合物に肝障害改善作用
が認められた。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、製剤に用いられるｄ当な
１官剤、賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常
法に従って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカ
プセル剤などの製剤を作ることができる。

処方にあたっては、他の医療活性成分との配合剤とずろ
ことらできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキンメチル
セルロース等を用いて錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方ずろことができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、バレイショデンブン、カルボキ
シメチルセル〔ｌ−ス等の崩壊剤を使用することかでき
る。まｆこ、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルノヨン剤
、ンロツブ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
せしめて乙よい。

注射剤を製造ずろ場合には、希釈剤として、一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用
植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることかでごろ。

さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてらよい。また、この種の剤形の
場合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ましい
。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子またはメチル基を
意味する。）で表される新規ビフェニル。