BE862346R - Nouveaux derives d'acides penicillanique et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives d'acides penicillanique et leur utilisation therapeutique

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BE862346R BE183865A BE183865A BE862346R BE 862346 R BE862346 R BE 862346R BE 183865 A BE183865 A BE 183865A BE 183865 A BE183865 A BE 183865A BE 862346 R BE862346 R BE 862346R
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Description


  "Nouveaux dérivés d'acide pénicillanique et leur utilisation thérapeutique" 

  
La présente demande de brevet apporte des améliorations

  
et des précisions concernant les produits et les procédés ayant

  
fait l'objet du brevet belge n[deg.] 856.278 du 29 juin 1977. Elle apporte des exemples nouveaux de réalisation et met mieux en évidence certains produits particuliers et certains intermédiaires d'utilisations diverses. 

  
.000 gel,*

  
 <EMI ID=1.1> 

  
On a préparé ce composé comme décrit dans l'Exemple 1A du brevet principal, en substituant de la 4-(2'-hydroxyéthyl)pipéridine à la 4-(3'-hydroxypropyl)-pipéridine. On a cristallisé ce produit dans de l'éthanol à 99%, point de fusion 180-181[deg.]C.

  
B.-Oxalate de 4-(2'-azidoéthyl)-pipéridine.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
du brevet principal en substituant du bromhydrate de 4-(2'-bromoéthyl)-pipéridine au bromhydrate de 4-(3'-bromopropyl)-pipéridine. On a ensuite converti en un oxalate qui a été cristallisé dans de

  
 <EMI ID=3.1> 

  
C. N-Formyl-4-(2'-azidoéthyl)-pipéridine

  
On a préparé ce composé comme décrit dans l'Exemple 1C

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ridine à la 4-(3'-azidopropyl)-pipéridine. On a obtenu ce composé sous forme d'une huile incolore que l'on a utilisée dans la phase suivante sans autre purification.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
(16,7 g) dans du chloroforme exempt d'alcool (60 ml) est refroidie à -20[deg.]C et on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'oxalyle (7,15 ml) dans du chloroforme exempt d'alcool (25 ml). Après 1 heure à -20[deg.]C, on ajoute le mélange à une solution de 6aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (27,5 g) dans du chloroforme exempt d'alcool (250 ml) à une température inférieure à -60[deg.]C. On ajoute goutte à goutte 25,9 ml de triéthylamine encore à -60[deg.]C, et dans l'heure suivante, la température est élevée graduellement à-
-10[deg.]C. On évapore le solvant et on reprend le reste dans 350 ml d'acétate d'éthyle et 175 ml d'eau.. La phase organique 'est séparée,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
le que l'on dissout dans du propanol-2. La solution est refroidie dans un bain de glace, et on ajoute avec agitation de l'acide chlorhydrique 7,5N dans du propanol-2 jusqu'à une valeur apparente de

  
pH de 1. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'éther et séchés sous vide. Point de fusion de 141-144[deg.]C.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
d'eau, et d'acétate d'éthyle (25 ml) est placée dans un ballon pourvu d'un agitateur, de tubes d'admission et de sortie de gaz, d'une électrode combinée de verre-calomel et d'une burette commandée par un appareil de titrage automatique. On ajoute du palladium à 5% sur sulfate de baryum (2 g) et on fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange avec agitation. On laisse s'élever la valeur du pH du mélange jusqu'à 6,5, en entretenant cette valeur par addition d'acide chlorhydrique 0.5N. Lorsque la consommation d'acide a cessé, le catalyseur est séparé par filtration. La phase organique est rejetée, et la valeur du pH de la phase aqueuse est réglée à 3;0 par l'addition d'acide chlorhydrique. La solution résultante est lyophilisée pour donner une poudre hygroscopique incolore.

   Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(CD3OD, TMS comme étalon interne) a montré que le composé produit est identique à celui produit suivant l'Exemple 4 du brevet principal.

Exemple 2

  
 <EMI ID=8.1> 

  
On dissout 21,3 g de sodium dans 1000 ml d'ammoniac li- <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
picoline et le mélange vert est agité pendant 45 minutes. Ensuite, on ajoute 76,5 ml d'éther 2-chloroéthylméthylique sur une période de 5 minutes et on agite le mélange pendant 2 heures. On évapore l'ammoniac et on reprend le reste dans de l'hydroxyde de sodium 2N, puis on extrait à l'éther. L'extrait éthéré est séché et l'éther est évaporé. Une distillation de l'huile résiduaire donne une fraction d'un point d'ébullition de 147-151[deg.]C/12 mm, qui, d'après une spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, est le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
(15 g) dans de l'éhtanol (100 ml), et d'eau (40 ml), on ajoute 5,8 ml d'acide chlorhydrique concentré et 0,5 g de.Pt02. Le mélange est secoué avec de l'hydrogène jusqu'à ce que la quantité théorique de celui-ci ait été consommée. Une filtration et une évaporation donnent un produit qui, d'après spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, est le composé désiré. On utilise celui-ci dans la phase suivante sans purification.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
dine (7 g) est traité au reflux dans de l'acide bromhydrique à 48%
(63 ml) pendant 3 heures. Une évaporation du solvant donne une huile impure contenant le composé en rubrique.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
A une solution d'azoture de sodium (5,4 g) dans de l'eau (40 ml), on ajoute le produit provenant de la phase C précédente et 40 ml de méthanol. Le pH de la solution est réglé à 6,3. On soumet à reflux pendant la nuit. On évapore le méthanol et on rend le mélange fortement alcalin, puis on extrait 3 fois avec de -l'éther. Les extraits éthérés sont séchés et évaporés pour donner une huile impure que l'on utilise dans la phase suivante sans purification.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Après 1 heure à la température ambiante, le solvant est évaporé. Le composé désiré est isolé par chromatographie sur gel de silice en ^utilisant , comme éluant, du cyclohexane/acétate d'éthyle (1/1). Le composé en rubrique est obtenu sous forme d'une huile jaune. Le spectre dans l'infrarouge (CHC13) a montré des bandes intenses à

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Par une nouvelle élution, on obtient un sous-produit identifié comme étant la N-thioformyl-4-(4'-tétrahydropyrannyl)pipéridine.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

  
Ce composé est préparé en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 3D du brevet principal, mais'en substituant de la N-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
myl-2-(3'-azidopropyl)-pipéridine.. On isole le produit sous forme

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
(d, J=6) ; 5,90 (d, J=6) et 7,57 (bs) ppm.

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
chlorhydrique jusqu'au pH 3 et on fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange acrité, une valeur de pH de 3 étant entretenue

  
 <EMI ID=24.1> 

  
par l'addition d'acide chlorhydrique. Lorsque la consommation d'acide a cessé, le catalyseur est séparé par filtration et la phase aqueuse est séparée et lyophilisée pour donner le composé désiré sous forme d'une poudre incolore.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
à titre d'étalon interne) a montré des pics à &#65533; = 1,22 (s) ;

  
 <EMI ID=26.1> 

  
4,57 (s) ; 5,63 (m) ; 5,82 (d, J=6) ; 5,98 (d, J=6) et 8,18 (bs) ppm.

REVENDICATIONS

Claims (1)

1. Composés suivant la revendication 2 du brevet principal, répondant à la formule : <EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
kyles inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone ;
A est une chaîne carbonée saturée, droite ou ramifiée, de 1 à 6 atomes de carbone, cette chaîne pouvant éventuellement être substituée par un groupe amino non substitué ou monosubstitué ou disubstitué par un alkyle inférieur, le groupe
<EMI ID=29.1>
de carbone, ainsi que les sels non toxiques, acceptables en pharmacie de ces composés, les esters de ces composés, non toxiques, acceptables en pharmacie, aisément hydrolysables,et les sels de ces esters.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R- et R2 sont de l'hydrogène ou le méthyle.
3. Composé suivant.la revendication 1, dans lequel R- et R2 sont tous deux de l'hydrogène.
<EMI ID=30.1>
est une chaîne carbonée droite de 1 à 3 atomes de carbone.
5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel A est une chaîne carbonée ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone, pouvant être éventuellement substituée par un groupe amino non substitué ou substitué par du méthyle ou du diméthyle.
6. Composé suivant la revendication 5, dans lequel A peut éventuellement être substitué par un radical amino non substitué.
7. Composé suivant la revendication 1, dans lequel le
groupe -
<EMI ID=31.1>
contient 5 à 6 atomes de carbone.
8. Composé suivant la revendication 7, dans lequel le
groupe <EMI ID=32.1>
- est le pipéridyl-1.
9. Composé suivant la revendication 7, dans lequel le
groupe
<EMI ID=33.1>
est l'hexadydro-lH-azépin-l-yle.
10. L'acide 6-[4'-(2"-aminoéthyl)-1'-pipéridyl-méthylèneamino]-pénicillanique, ses sels non toxiques, acceptables pour usage pharmaceutique, ses esters facilement hydrolysables et les sels de ces esters.
<EMI ID=34.1>
méthylèneaminoj-pénicillanique, ses sels non toxiques, acceptables pour l'usage pharmaceutique, ses esters facilement hydrolysables et les sels de ces esters.
<EMI ID=35.1>
ridyl-méthylèneamino]-pénicillanique, ses sels acceptables en pharmacie, ses esters acceptables en pharmacie, facilement hydrolysables, les sels de ces esters.
13. L'acide 6-[4'-(2"-aminobutyl)-l'-pipéridyl-méthylènamino]-pénicillanique, ses sels acceptables en pharmacie, ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et les <EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
droite OU ramifiée, de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substituée par_un groupe amino non substitué ou mono-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
repré-
conte un noyau monocyclique saturé comportant 4 à 7 atomes de carbone, et P désigne le radical d'acide pénicillanique de la formule:
<EMI ID=42.1>
ainsi que les sels acceptables en pharmacie de ces composés, leurs esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et les sels de ces esters.
<EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
17. Composé suivant la revendication 14, dans lequelle A est une chaîne carbonée droite de 1 à 3 atomes de carbone.
18. Composé suivant la revendication 14, dans lequel
le groupe
<EMI ID=47.1>
contient 5 ou 6 atomes de carbone.
19. Composé suivant la revendication 14, dans lequel
le groupe
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
- est le pipéridyl-1.
20. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : <EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
fiée, de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substituée par un groupe amino non substitué ou mono- ou disub-
stitué par un alcoyle inférieur, le groupe -
<EMI ID=53.1>
représente
un noyau monocyclique saturé'de 4 à 7 atomes de carbone, et P désigne le radical d'acide pénicillanique de la formule :
<EMI ID=54.1>
et des sels acceptables en pharmacie de ces composés, de leurs esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et des sels de ces esters, procédé dans lequel on utilise des composés de. départ correspondants.
21. Procédé suivant la revendication 20, pour la prépa-
<EMI ID=55.1>
l'hydrogène ou le méthyle, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
22. Procédé suivant la revendication 21 pour la prépa-
<EMI ID=56.1>
sont tous deux de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on utilise les composés de départ correspondants.
23. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22 pour la préparation des composés ci-dessus, dans la formule desquels A est une chaîne carbonée droite de 1 à 3 atomes de carbone, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants. <EMI ID=57.1>
24. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 23 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels A est une chaîne carbonée ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, pouvant être éventuellement substituée par un groupe amino non substitué ou morio- ou disubtitué par du méthyle, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
25. Procédé suivant la revendication 24 pour la préparation'des composes définis ci-dessus, dans la formule desquels A peut être éventuellement substitué par un groupe amino non substitué, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
26. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 25 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans
la formule desquels le groupe - <EMI ID=58.1>
- contient 5 ou 6 atomes de carbone, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
27. Procédé suivant la.revendication 26 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels
le groupe
<EMI ID=59.1>
est le pipéridyl-1, dans lequel on utilise les
composés de départ correspondants.
28. Procédé suivant la revendication 26 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels
le groupe
<EMI ID=60.1>
est l'hexahydro-lH-azépinyl-1, dans lequel on
utilise les composés de départ correspondants.
29. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 23, 26 et 27 pour la préparation de l'acide 6-[4'-(2"-aminoéthyl)-l'-pipéridyl-méthylèneamino]-pénicillanique, de ses sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants. <EMI ID=61.1>
30. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20, 21, 23, 26 et 27 pour la préparation de l'acide 6-[4'-(3"-.
<EMI ID=62.1>
que, de ses sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
31. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
<EMI ID=63.1>
de ses sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie, et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
32. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
33. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20-23, 26 et 27 pour la préparation de l'acide 6-[(4'-(3"-amino-
<EMI ID=66.1>
acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie et des sels de ces esters, dans lequel on utilise.les composés de départ correspondants.
34. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
tables en.pharmacie, et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les-composés de départ correspondants.
35. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
lanique, de ses sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
pénicillanique, de ses sels acceptables en pharmacie, de ses esters facilement hydrolysables, acceptables en pharmacie et des sels de ces esters, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
37. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
1 \_
fiée, de 1 à 6 atomes de-carbone, pouvant éventuellement être substituée par un groupe amino non substitué ou mono- ou disub-
stitué par un alkyle inférieur, le groupe
<EMI ID=76.1>
représente un
noyau monocyclique saturé comportant 4 à 7 atomes de carbone, et P désigne le radical acide pénicillanique de la formule :
<EMI ID=77.1>
ainsi que des sels acceptables en pharmacie de ces composés, de leurs esters facilement hydrolysables, acceptables-en pharmacie, et des sels de ces esters, procédé dans lequel on utilise les/ composés de départ correspondants.
38. Procédé suivant la revendication 37 pour la préparation des produits définis ci-dessus, dans la formule desquels
<EMI ID=78.1>
se les composés de départ correspondants.
39. Procédé suivant la revendication 38 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
40. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 37 à 39 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels A est une chaîne carbonée droite de 1 à 3 atomes de carbone,-dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
41. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
<EMI ID=79.1>
la formule desquels le groupe
<EMI ID=80.1>
comporte 5 ou 6 atomes de
carbone, dans lequel on utilise les composés de départ correspondants.
42. Procédé suivant la revendication 41 pour la préparation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels
le groupe
<EMI ID=81.1>
est le pipéridyl-1, dans lequel on utilise les
composés de départ correspondants.
43. Composés répondant aux formules :
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
dans lesquelles A, P et les noyaux ont la définition donnée pré-
<EMI ID=84.1>
lanique, ainsi que les sels et les esters de celui-ci.
45. Composé suivant la revendication 43, qui est l'aci-
<EMI ID=85.1>
ainsi que les sels et les esters de celui-ci.
46. Composé suivant la revendication 43, qui est l'aci-
<EMI ID=86.1>
nique, ainsi que les sels et les esters de celui-ci.
47. Composé suivant la revendication 43, qui est.l'aci-
<EMI ID=87.1>
amino]-pénicillanique, ainsi que les sels et les esters de celui-- ci.
48. Composé suivant la revendication 43, qui est l'aci-
<EMI ID=88.1>
pénicillanique, ainsi que les sels et les esters de celui-ci.
49. Composé suivant la revendication 43, qui est l'aci-
<EMI ID=89.1>
de celui-ci.
50. Composés répondant aux formules : <EMI ID=90.1>
t.
dans lesquelles
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
bien
<EMI ID=94.1>
représente un groupe azido ou nitro, et Z repré-
sente 0 ou S.
51. Composé suivant la revendication 50, dans lequel
<EMI ID=95.1>
désigne un groupe azido.
52. Un composé de la formule VI' suivant la revendication 50.
53..Composé suivant la revendication 51, et ayant la formule VI' de la revendication 50.
54. Composé suivant la revendication 50, qui est la N-formyl-4-(3<1>-azidopropyl)-pipéridine.
55. Composé suivant la revendication 50, qui est la
<EMI ID=96.1>
56. Composé suivant la revendication 50, .qui est la N-thio-formyl-4-(2<1>-azodiéthyl)-pipéridine.
.57. Composé suivant la revendication 50, qui est la <EMI ID=97.1>
60. Composés répondant aux formules :
<EMI ID=98.1>
dans lesquelles
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
les significations données dans la revendication 50, ainsi que les sels de ces composés.
61. Composés répondant aux formules <EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1> dans lesquelles
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
les significations données dans la revendication 51, ainsi que leurs sels.
62. Composé de la formule XIV suivant la revendication 60.
63. Composé de la formule XIV' suivant la revendication 61.
64. Composé suivant la revendication 60, qui est la 4-(3'-azidopropyl)-pipéridine ou ses sels.
65. Composé suivant la revendication 60, qui est la 4-azidométhyl-pipéridine, ou ses sels.
66. Composé suivant la revendication 60, qui est la 4-(2'-azidoéthyl)-pipéridine.
67. Composé suivant la revendication 60, qui est la
<EMI ID=105.1>
70. Préparations pharmaceutiques, utilisables par la voie orale, la voie entérale ou la voie parentérale pour le traitement de patients humains ou d'animaux souffrant de maladies infectieuses, sous forme de doses unitaires, comprenant au moins un composé actif tel que défini précédemment, dé préférence à raison de 0,025 à 2,5 g de ce composé, calculé pour l'acide libre, pour la voie entérale ou parentérale, et à raison de 0,05 <EMI ID=106.1>
voie orale, ce ou ces composés étant utilisés avec un véhicule ou support non-toxique, acceptable en pharmacie.
71. Préparations pharmaceutiques sous la forme de doses unitaires suivant la revendication 70, que l'on utilise sous forme de comprimés, de pillules ou de capsules.
72. Préparations pharmaceutiques, sous forme de doses unitaires, pour le traitement parentéral de patients souffrant de maladies infectieuses, contenant de 0,1 à 1 g d'un composé actif tel que défini précédemment, calculé pour l'acide libre, ce composé étant utilisé tel quel ou sous la forme d'un de ses sels non toxiques.
73. Procédé de préparation de composés pharmaceutiques suivant la revendication 70, qui comprend le mélange de l'ingrédient actif avec des véhicules et/ou agents auxiliaires non toxiques, acceptables en pharmacie.
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