JPH0247461B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なオキシ酢酸誘導体に関する。現
在血中脂質低下剤としてはベザフイブレート、ク
ロフイブレート及びその関連薬剤、ニコチン酸誘
導体、蛋白同化ステロイドなどのホルモン製剤、
リノール酸などの不飽和脂肪酸、コレスチラミ
ン、β−シトステロールなどが臨床的に使用され
ている。 本発明者らは、一連のオキシ酢酸誘導体を合成
して生体に対する種々の作用を検討した結果、一
般式 〔式中R¹はハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基、R²は水素原子又は
低級アルキル基（ただしR¹がハロゲン原子の場
合を除く）；低級アルコキシカルボニル基、ハロ
ゲン原子又は低級アルキル基により置換されてい
てもよいフエニル基；炭素数14〜18のアルキル
基； 基 により置換されていてもよいシクロヘキシル基；
フリル基、チエニル基、モルホリノ基、ベンゾチ
アゾリル基、ピリジル基、３，４−メチレンジオ
キシフエニル基、低級アルコキシカルボニル基、
トリメチルシクロヘキシルオキシカルボニル基及
び／又はフエニル基により置換された低級アルキ
ル基；ｎは１又は２を示す〕で表されるオキシ酢
酸誘導体。で表わされるオキシ酢酸誘導体が優れ
た血中脂質低下作用を有することを見出した。 式において基R¹のハロゲン原子としては、
例えば弗素、塩素、臭素又は沃素原子があげられ
る。低級アルキル基及び低級アルコキシ基は直鎖
状又は分岐状のいずれでもよく、低級アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル
基、また低級アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基があげられ
る。 R²のフエニル基は例えば低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子により
置換されていてもよい。低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、低級
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル基、ハロゲン原子とし
ては、弗素、塩素、臭素又は沃素原子があげられ
る。 R²のアルキル基としては、例えばテトラデシ
ル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基があげら
れる。低級アルキル基は例えばフエニル基、低級
アルコキシカルボニル基、３，３，５−トリメチ
ルシクロヘキシルオキシカルボニル基、複素環残
基などにより置換されていてもよい。複素環残基
としては、フリル基、チエニル基、モルホリノ
基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基、３，４−
メチレンジオキシフエニル基などがあげられる。 シクロヘキシル基は、α−〔４−（４−クロロベ
ンゾイルアミノエチル）−フエノキシ〕−α−シク
ロヘキシルアセトキシ基で置換されていてもよ
い。 式のオキシ酢酸誘導体は、一般式 （式中R¹は前記の意味を有する）で表わされる
ヒドロキシ化合物を、一般式 （式中Ｘはハロゲン原子、R³は置換されていて
もよいフエニル基、アルキル基又はシクロヘキシ
ル基を示す）で表わされるα−ハロゲノ−シクロ
ヘキシル酢酸エステルと好ましくは溶媒の存在下
に反応させ、生成物を必要に応じ加水分解及び／
又はエステル交換することにより製造できる。 化合物（）のＸとしては、沃素原子、臭素原
子又は塩素原子が好ましい。本反応は化合物
（）に対し通常は当モル量のα−ハロゲノ−シ
クロヘキシル酢酸エステル（）を用いて行わ
れ、一方を過剰に用いてもよい。溶媒としては、
反応条件下で不活性な任意の有機溶媒を用いるこ
とができ、例えばジメチルホルムアミド又はアセ
トンが用いられ、混合溶媒中で反応を行つてもよ
い。また炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの塩
基を添加することにより、反応を促進することが
できる。塩基と化合物（）との反応生成物を反
応系から取り出したのち、化合物（）と反応さ
せてもよい。 反応条件例えば温度、時間、圧力その他は用い
られる原料物質、溶媒、塩基などにより適宜に定
められる。本反応は通常室温では２〜４日、約
100〜180℃に加熱した場合には５〜20時間で終了
する。 こうして得られる式のオキシ酢酸エステルを
必要に応じ加水分解すると、相当するカルボン酸
が得られる。加水分解は常法により行うことがで
きるが、アルカリ性で例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムの水溶液を用いて、低級アルコ
ールの存在下に行うことが好ましい。 R²が水素原子である式の化合物を一般式 R³−OH （式中R³は前記の意味を有する）で表わされる
アルコール類と反応させることにより、R²に所
望の置換基を有する式の化合物を得ることもで
きる。本反応は式のカルボン酸に塩素化剤を作
用させて酸クロリドとしたのち、塩基又はエステ
ル化剤の存在下に行うことが好ましい。塩素化剤
としては例えばチオニルクロリド、三塩化リンな
ど、塩基としては例えばピリジン、トリエチルア
ミンなど、エステル化剤としては例えばトシル
酸、トシルクロリドなどが用いられる。 なおR²がフエニル基又はアルキル基である式
の化合物を前記のアルコール類と反応させてエ
ステル交換を行うこともできる。 反応生成物（）は公知の分離手段により、例
えば濃縮、減圧濃縮、蒸留、減圧蒸留、分留、液
性変換、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフイなどにより単離精製することができ
る。 新規なオキシ酢酸誘導体（）は顕著な血中脂
質低下作用を示し、例えば高脂血症治療のための
血中脂質低下剤として有用である。本化合物
（）は毒性が低く、クロフイブレート〔エチル
−α−（ｐ−クロロフエノキシ）−イソブチレー
ト〕、ベザフイブレート〔２−｛４−〔２−（４−ク
ロロベンズアミド）−エチル〕−フエノキシ｝−２
−メチルプロピオン酸〕等にみられるような肝障
害を示さない点でも優れている。新規化合物を有
効成分として含有する血中脂質低下剤は、通常の
製剤技術により例えば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤などとして経口的に用いられるほか、注射
剤、坐剤、ペレツトなどとして非経口的に投与す
ることもできる。さらに本剤は他の薬剤、例えば
他の高脂血症治療剤、血圧降下剤、血栓形成阻害
剤などと併用できる。投与量は化合物によつても
異なるが、通常は成人１人につき１日当たり25〜
2500mg、好ましくは100〜1000mgの経口投与で目
的を達成することができる。 式の化合物はさらに血栓形成阻害作用及び抗
炎症作用をも有する。 参考例 １ α−〔４−（３−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸エ
チルエステル Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−チラミン11ｇ
（0.04モル）をナトリウムエチラート3.2ｇ
（0.0479モル）を含むジメチルホルムアミド50ml
に注加し、さらにα−ブロモ−シクロヘキシル酢
酸エチルエステル39.8ｇ（0.16モル）を加え、
170℃で10時間撹拌する。反応終了後、ジメチル
ホルムアミドを減圧留去し、氷水を加えて生成物
をベンゼンで抽出する。抽出液を２％苛性ソーダ
水溶液及び水で洗浄したのち、芒硝上で乾燥し、
次いでベンゼンを減圧留去し、残査をエタノール
−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、α−〔４−（３
−クロロベンゾイルアミノエチル）−フエノキシ〕
−α−シクロヘキシル酢酸エチルエステル10.3ｇ
（収率58.5％）が得られる。融点：106〜107℃。 IR値（KBr）： ν（cm^-1）1755（Ｃ＝Ｏ）、1630（ Ｃ−NH ‖ Ｏ） 同様にして第１表の化合物が得られる。

【表】

【表】 表中のIR値はＣ＝Ｏ基の吸収スペクトルを示
し、固体試料はKBr錠、油状物は液膜で測定し
た。 参考例 ２ α−〔４−（３−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸 参考例１により得られたエステル5.7ｇ
（0.0128モル）を70％エタノール70ml（苛性ソー
ダ２ｇを含む）に溶解し、30分間還流加熱したの
ち、溶媒を減圧留去し、水を加えて５％塩酸で酸
性として、ベンゼンで抽出する。抽出液を水で洗
浄し、芒硝上で乾燥し、次いでベンゼンを留去
し、残査をエタノールから再結晶すると、α−
〔４−（３−クロロベンゾイルアミノエチル）−フ
エノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸4.1ｇ（収率
77.2％）が得られる。融点165〜166℃ IR値（KBr）： ν（cm^-1）1730（Ｃ＝Ｏ）、1640（CONH） 同様にして第２表の化合物が得られる。

【表】

【表】 実施例 21 α−〔４−（４−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸−
シクロヘキシルエステル α−〔４−（４−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸1.65
ｇ（0.004モル）をピリジン６mlに溶解し、これ
にシクロヘキサノール0.40ｇ（0.004モル）を注
加し、トシルクロリド0.95ｇ（0.005モル）を加
え、80〜90℃で２時間反応させる。これを氷−水
中に注加し、析出した沈殿を取し、水で洗浄し
たのちエタノール−水で再結晶すると、目的物
1.7ｇ（収率86.1％）が得られる。融点：104〜
105℃。 IR値（KBr）： ν（cm^-1）1760、1750、1650（Ｃ＝Ｏ） 実施例 22 α−〔４−（４−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸−
２−エトキシカルボニルフエニルエステル α−〔４−（４−クロロベンゾイルアミノエチ
ル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸1.65
ｇ（0.004モル）をジクロルエタン15mlに懸濁さ
せ、チオニルクロリド２mlを加え、煮沸還流して
１時間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残査にジクロルエタン10mlを加え再び減圧留
去した。残査にピリジン１ml及びエチルサリチレ
ート0.73ｇ（0.0044モル）をピリジン0.5mlに溶解
して加え30分反応させる。これを冷却した５％塩
酸水に注加し、ベンゼンで抽出して水、５％苛性
ソーダ及び水で順次洗浄し、ベンゼン層を芒硝で
乾燥したのちベンゼンを留去し、エタノールから
再結晶すると、目的物1.6ｇ（収率71.5％）が得
られる。融点：125〜126℃。 IR値（KBr）： ν（cm^-1）1770、1740、1640（Ｃ＝Ｏ） 実施例21及び22と同様にして、第３表の化合物
が得られる。

【表】

【表】 製剤例 １ α−〔４−（４−メチルベンズアミノ−エチル）
−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸エチル
エステル400ｇ、微粉状二酸化珪素400ｇ及びとう
もろこし殿粉185ｇを、均一に混合したのち練合
機に入れ、これに３％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液1000mlを注加して練合する。混合物を
16メツシユ篩で篩過造粒し、50℃で送風乾燥す
る。次いで16メツシユ篩を通して整粒し、血中脂
質低下剤の顆粒とする。 製剤例 ２ α−〔４−（４−メチルベンズアミノ−エチル）
−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸400ｇ、
乳糖400ｇ及び馬鈴薯殿粉175ｇを、均一に混合し
たのち練合機に入れ、これに３％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液400mlを注加して練合する。
混合物を16メツシユ篩を通して整粒し、この粒状
物に対し0.3％のステアリン酸マグネシウムを混
合して打錠し、血中脂質低下剤の錠剤とする。 試験例 １ 食餌性高脂血症ラツトにおける抗脂血作用： ウイスター系雄性ラツト（体重約140ｇ）を１
群６匹として使用した。動物にコレステロール２
％、コール酸ナトリウム１％及びヤシ油５％を添
加した飼料を４日間与えて高脂血症を誘導した。 被験物質を0.5％ツイーン−80に懸濁し、それ
ぞれ100mg／Kgの投与量で、餌の供与開始と同時
に毎日１回４日間経口投与した。最終投与から24
時間後に採血し、血漿中の総コレステロール濃度
をツルコウスキイ法〔クリニカル・ケミストリ
ー、第22巻393頁（1968年）参照〕により、また
トリグリセライド（中性脂肪）濃度をフレツチヤ
ー法〔クリニカ・ヒミカ・アクタ、第10巻451頁
（1964年）参照〕により測定した。 肝重量は、肝蔵を摘出したのち、その重量を秤
量し、体重に対する重量比で表わした。 比較例としてのクロフイブレート及びベザフイ
ブレートを用いた。これらは下記の構造式を有す
る。 クロフイブレート ベザフイブレート 試験結果を第４表に示す。

【表】

【表】 試験例 ２ 急性毒性は体重22〜25ｇの雄性マウス10匹を１
群として用い、被験物質をオリーブ油に溶解し
て、体重相応量を経口投与した。72時間後の死亡
率から面積法によりLD₅₀を算出した。その結果、
実施例１、２、５、６、20及び31で得られた本発
明化合物のLD₅₀はともに4000mg／Kg以上であつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹はハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基又は低級アルコキシ基、R²は水素原子又は
   低級アルキル基（ただしR¹がハロゲン原子の場
   合を除く）；低級アルコキシカルボニル基、ハロ
   ゲン原子又は低級アルキル基により置換されてい
   てもよいフエニル基；炭素数14〜18のアルキル
   基； 基 により置換されていてもよいシクロヘキシル基；
   フリル基、チエニル基、モルホリノ基、ベンゾチ
   アゾリル基、ピリジル基、３，４−メチレンジオ
   キシフエニル基、低級アルコキシカルボニル基、
   トリメチルシクロヘキシルオキシカボニル基及
   び／又はフエニル基により置換された低級アルキ
   ル基；ｎは１または２を示す〕で表されるオキシ
   酢酸誘導体。