KR840001838B1 - 옥시아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

옥시아세트산 유도체의 제조방법 Download PDF

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도시유기 야마모또
노부오 이시야마
겐지 세리
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Abstract

내용 없음.

Description

옥시아세트산 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 옥시아세트산 유도체에 관한 것이다. 현재 혈중지절저하제로서는 배자피브레이트(Bezafibrate), 클로피브레이트(Clofibrate)및 그의 관련약제, 니코틴산유도체, 담백동화스테로이드등의 호르몬제제, 리놀산등의 볼포화지방산, 콜레스티라민, β-시토스테롤 등이 임상적으로 사용되고 있다.
본 발명자들은 일연의 옥시아세트산 유도체를 합성하여 생체에 대한 여러가지 작용을 검토한 결과, 일반식(식중 R1은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급알킬기, 또는 저급알콕시기, R2는 수소원자 또는 치환되
Figure kpo00001
어 있어도 좋은 페닐기, 일킬기 혹은 시클로헥실기, n은 1 또는 2를 표시한다.)로 표시되는 옥시아세트산 유도체가 우수한 혈중지질 저하작용을 가진것을 발견하였다.
식 I 에서 있어서 기 R1의 할로겐원자로서는 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 옥
R2의 페닐기는 예를들면 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 할로겐원자에 의해 치환되어 있어도 좋다. 저급알킬기로서는 메틸, 에틸,프로필, 부틸기,저급알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기, 저급알콕시 카르보닐기로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐기, 할로겐원자로서는 불소, 염소, 보름, 또는 옥소원자를 들 수 있다.
R2의 알킬기로서는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 등의 저급알킬기, 헥사데기실기를 들 수 있다.
저급알킬기는 예를들면 페닐기, 저급알콕시카르보닐기, 3,3,5-트리메틸시클로헥실옥시 카르보닐기, 복소환잔기등에 의해 치환되어 있어도 좋다. 복소환잔기로서는 푸릴기,티에닐기, 모르폴리노기, 벤조티아졸릴기, 피리딜기, 3,4-메틸렌디옥시폐닐기등을 들 수 있다.
시클로헥실기는 α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실 아세톡시기로 치환되어 있어도 좋다.
식 I 의 옥시아세트 유도체는 일반식
Figure kpo00002
(식중 R1은 상기의 뜻을 가진다.)로 표시되는 히드록시 화합물을 일반식
Figure kpo00003
(식중 X는 할로겐 원자, R3은 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 알킬기 또는 시클로헥실기를 표시한다)로 표시되는 α-할로게노-시클로헥실아세트산 에스테르와 바람직하기는 용매의 존재하에 반응시켜서 생성물을 필요에 따라서 가수분해 및 또는 에스테르 교환하므로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 X로서는 옥소원자, 브롬원자, 또는 염소원자가 바람직하다. 본반응은 화합물(Ⅱ)에 대하여 통상은 당몰량의 α-할로게노-시클로헥실초산에스테르(Ⅲ)를 사용하여 행해지고, 한쪽을 과잉되게 사용하여도 좋다.
용매로서는 반응조건하에서 불활성한 임의의 유기용매를 사용할 수가 있으며,예를들면 디메틸포름아미도 또 아세톤이 사용되고 혼합 용매중에서 반응을 시켜도 좋다. 또 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메틸라아트 나트륨에틸라이트등의 염기를 첨가하므로써 반응을 촉진시킬수가 있다. 염기성 화합물(Ⅱ)과의 반응 생성물을 반응계에서 취출한후, 화합물(Ⅲ)과 반응시켜도 좋다.
반응조건 예를들면, 온도, 시간 압력 기타는 사용되는 원료물질, 용매, 염기 등에 의해 적의 정해진다.
본반응은 통상 실온에서는 2-4일 약 100-180°C로 가열하였을 경우에는 5-20시간으로 끝난다. 이렇게하여 얻어지는 식 Ⅰ의 옥시아세트산 에스테르를 필요에 따2 3 3 2
본반응은 식 I의 카르본산에 염소화재를 작용시켜서 산클로리드로 한후 염기 또는 에스테르화제의 존재하에 처리하는 것이 바람직하다. 염소화제로서는 예를들면 티오닐클로리드, 3염화인등 염기로서는 예를들면, 피리딘, 트리에틸아민등, 에스테르화제로서는 예를들면 토실산, 토실클로리등이 사용된다.
또한 R2가 페닐기 또는 알킬기인 식 I의 화합물을 상기 알코올류와 반응 시켜서 에스테르 교환을 할 수도 있다.
반응생성물(I)은 공지의 분리수단에 의해 예를들면 농축, 감압농축, 증류, 감압증류, 분류(分留), 액성변환, 용매추출, 정출(晶出), 재결정, 전용(轉溶), 크로마토그래피등에 의해 단리 정제할 수가 있다. 신규한 옥시아세트유도체(I)는 현저한 혈중지질 저하작용을 나타내며 예를들면 고지(高脂)혈중치료를 위한 혈중지질 저하제로서 유용하다. 본화합물(I)은 독성이 낮고, 클로피브레이트[에틸-α-(p-클로로페녹시)-이소부틸레이트], 배자피브레이트 [2-{4-[2-(4-클로벤즈아미노)-에틸]-페녹시}-2-메틸프로피온산]등에 볼수 있는 간장해를 나타내지 않는 점에서도 우수하다.
신규화합물을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 혈중지절저하제는 통상의 제
투여량은 화합물에 의해서도 상이되나, 통상은 성인 1인에 대하여 1일당 25-2500mg 바람직하기는 100-1000mg의 경구투여로 목적을 달성할 수 있다. 식 I의 화합물은 또 혈전 형성저해작용 및 항염증작용도 가진다.
[실시예 1]
α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실 아세트산 에틸에스테로
Figure kpo00004
N-(4-클로로벤조일)-티라민 11g(0.04몰)을 나트륨 에틸라아트 3.2g(0.0479몰)을 포함하는 디메틸포름 아미도 50m"스캔"에 주가(注加)하고 다시 α-브로모시클로헥실 아세트산 에틸에스테르 39.8g(0.16a몰)을 가하여 170℃에서 10시간 교반한다. 반응종료후 디메틸포름아미도를 감압유거하여 어름물을 가해서 생성물을 벤젠으로 추출한다. 추출액을 2% 가성소오다 수용액 및 물로 세척한 후 망초위에서 건조시키고, 이어서 벤젠을 감압유거하고 잔사를 에탄올-n-핵산에서재결정시키면 α-[4-(4-클로로벤조일 아미노에틸)-페녹시}-α-시클로헥실아세트산 에틸에스테
융점 : 103-104°C
IR치(KBr) :
Figure kpo00005
동일하게 하여서 제1표의 화합물이 얻어진다.
[표 1]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
*표중의 IR치는 C=0기의 흡수스펙트럼을 표시하며, 고체시료는 KBr 정(錠),
[실시예 20]
α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로 핵실 아세트산
Figure kpo00008
실시예 1에 의해 얻어진 에스테르 5.7g(0.0128몰)을 70%에탄을 70ml(가성소오다 2g을 포함함)에 용해하여 30분간 환류 가열한 후 용매를 감압유거하여 물을 가해서 5%염산으로 산성으로하여 벤젠으로 추출한다.
추출액을 물로 세척하여 망초 위에서 건조시키고 이어서 벤젠을 유거하고 잔사를 에탄올에서 재결정 시키면 α-[4-(4-클로로벤조일 아미노에틸)-페녹시]-α-시클로핵실초산 3.8g(수율71.7%)이 얻어진다.
융점 : 187-188℃
IR치(KBr) :
Figure kpo00009
1735(C=0), 1640(CONH)
동일하게 하여서 제2표의 화합물이 얻어진다.
[표 2]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[실시예 36]
α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로 헥실아세트신-시클로헥실 에스테르
Figure kpo00012
실시예20에서 얻어진 α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실아세트산 1.65g(0.004몰)을 피리딘 6m"스캔"에 용해하여 이것에 시클로 헥사놀 0.40g(0.004몰)을 주가하고, 토실클로리드 0.95g(0.005몰)을 가하여 80-90°C에서 2시간 반응시킨다. 이것을 어름-수중에 주가하여 석출한 침전을 여과하여 취하고 물로 세척한 후 에탄을-물로 재결정하면 목적물 1,7g(수율86.1%)이 얻어진다.
융점 : : 104-105°C
IR(KBr) : "스캔"(cm-1) 1760, 1750, 1650(C=0)
[실시예 37]
a-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실 아세트산-2-에톡시카르보닐 페닐에스테르
Figure kpo00013
실시예20에서 얻어진 α-[4-(4-클로로벤조일아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실아세트산 1.65g(0.004몰)을 디클로로에탄15m"스캔"에 현탁시켜, 티오닐클로리드 2m"스캔"를 가하고, 끓여서 환류시켜서 1시간 반응시킨다. 반응종료후 용매를 감압유거하고 잔사에 디클로로에탄 10m"스캔"를 가하여 재차 감압유거하였다. 잔사에 피리딘 1m"스캔"및 에틸실리실레이트 0.73g(0.0044몰)을 피리딘 0.5m"스캔"에 용해하여 가하고 30분간 반응시킨다.
이것을 냉각시킨 5%염산수에 주가하여 벤젠으로 추출하여 물, 5% 가성소오다 및 물로 순차적으로 세척하여 벤젠층을 망초에서 건조시킨 후 벤젠을 유거하고 에탄올에서 재결정하면 목적물 16g(수율 71.5%)이 얻어진다.
융점 : 125-126°C
IR치(KBr) : "스캔"(cm-1) 1770,1740,1640(C=0)
실시예36및 37과 동일하게 하여서 제3표의 화함물이 얻어진다.
[표 3]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[제제예(製劑例)]
α-[4-(3-클로로벤즈아미노-에틸)-페녹시]-α-시클로헥실아세트산 에틸 ""
[제제예2]
α-[4-(4-메틸벤즈아미노)-페녹시]-α-시클로헥실아세트산 400g 유당 400g 및 감자녹말 175g을 균일하게 혼합한후 반죽기에 넣고 이것에 3% 히드록시 프로필셀룰로오스 수용액 400ml를 주가하여 반죽한다. 혼합물을 16메시의 체를 통과시켜서 고르게 입자로 하여서 이 입상물에 대하여 0.3%의 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 제정(錠)하여서 혈중지질저하제의 정제로 한다.
[시험예1]
식이성고지혈증(食餌性高脂血症)쥐에 있어서의 항지혈작용 : 우이스타계숫쥐(체중 약 140g)를 1군 6마리로 하여 사용하였다. 동물에 콜레스테롤 2%, 콜산나프륨 1% 및 야자유 5%를 첨가한 사료를 4일간 투여하여 고지혈증을 유도하였다.
피험물질(被驗物質)을 0.5% 튀인-80(Tween-80)에 현탁하여 각각 100mg/kg의 투여량으로 먹이의 공여개시와 동시에 매일 1회 4일간 경구투여 하였다. 최종 투여로 부터 24시간 후에 채혈하여 혈장(血裝)중의 클레스테률 농도를 쓰루고 오스끼법[임상화학 제22권 373면(1968년)참조]에 의해 또 트리글리세리트(중성지방)농도를 플레쳐법[클리니카, 히미카, 악타, 제10권 451면(1964년)참조]에 의해 측정하
Figure kpo00017
베자피브레이트(Bezafibrate)
Figure kpo00018
시험결과를 제4표에 표시함
[표 4]
(경구투여 100mg/kg)
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[시험예2]
급성독성은, 체중 22-25g의 숫 생쥐 10마리를 1군으로 하여 사용하고, 피시험물질을 올리브 기름에 용해하여 체중 상응량을 경구투여 하였다. 72시간후의 사망율에서 면적법에 의해 LD50을 산출하였다. 그 결과 실시예1,2,5,6, 및 20에서 얻어진 본 발명 화합물의 LD50은 모두 4000mg/kg이상이었다.

Claims (1)

  1. 일반식Ⅱ의 화합물을 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 I의 옥시아세트산유도체의 제조방법
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기 식에서 R1은 수소원자, 할로겐원자, 수산기 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내며, n은 1또는 2를 표시하고 R2는 수소원자 : 페닐기, 저급알콕시카르보닐기, 3,3,5-트리메틸시클로헥실카르보닐기를 치환기로 갖거나 푸릴, 티에닐, 모로폴리노, 벤조티아즐, 피리딜, 또는 3,4메틸렌디옥시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 복소환잔기를 치환기로 갖는 저급 알킬기 : 헥사데실기 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급알콕시카르보닐기 또는 할로겐원자를 치환기로 갖는 페닐기 : 시클로헥실기 : 또는 α-[4-(4-클로로벤조일 아미노에틸)-페녹시]-α-시클로헥실 아세특시 시클로헥실기를 나타낸다.
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