KR950004034B1 - 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 - Google Patents

신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 Download PDF

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슁크 앙케
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물
DE-OS 3,326,164 및 유럽특허 0,133,935호에는 다음의 일반식을 갖는 의약적으로 가치있는 p-옥시벤조산 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
상기식중
또는이고
n=1 또는 2이며
x=또는이고
R2=-OH 또는 -NHCH2COOH임.
DE-OS 3,326,164 및 유럽특허 0,133,935에는 상기 화합물들의 제조방법과 지방혈증 감소(hypolipemic)효과를 갖는 의약을 제조하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것도 언급되어 있다.
또한, 글리세롤의 에테르(DE-PS 2,460,689) 또는 1,3-디히드록시아세톤의 에테르(DE-OS 2,735,856)로부터 유도된 벤조산 유도체와 같이, 파라위치에서 에테르화된 이떠한 벤조산들은 지방혈증 감소특성을 갖는다는 것 역시 알려져 있다.
DE-OS 3,326,164의 공지 화합물의 변형에 있어서 R1및 R2에 기타 치환기를 사용하면 이러한 유리한 약력학 및 약동력학 특성이 더욱 현저해진다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 주제는 다음 일반식(1)의 p-옥시벤조산 유도체, 그의 생리적으로 허용가능한 염, 그의 에난티오머 또는 입체이성체이다.
상기 식중,
또는이고
또는이며,인 경우
또는이고,또는인 경우
R2=-OH일 수 있다.
본 발명은 또한 알칼리 존재하에서 다음 일반식(2)의 에폭사이드를
(상기 식 중
또는이고
X와 Y는 모두 예컨대 아세틸과 같은 적절한 보호기를 나타낸다) 상응하는 p-히드록시벤조산 에스테로와 반응시키고 존재할지 모르는 보호기를 떼어내는 것으로 되는, 본 발명이 따른 화합물의 제조방법에도 관계된다. 본 발명에서 사용되는 방법은 DE-OS 3,326,164로부터 알려져 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위해 제시된 것이다.
다음의 표1에 수록된 화합물들을 검출하였다.
[표1]
(실시예 1)
4 - [4 - (4' - 3 차부틸페닐)-2-히드록시부톡시]벤조산-2,3 -디히드록시프로필에 스테르
a) 4[4-(4'-3차부틸페닐)-2-히드록시부톡시]벤조산-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르
순수한 디메틸 포름아미드 200ml중의 4 -히드록시벤조산-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 27.7g(0.110mol)용액에, 80% 수소학나트륨 0.300g(0.010mol)을 교반하면서 첨가한다. 4-(4'-3차부틸 페닐)-1,2-에폭시부탄 20.4g(0.110mol) 기체발생 완결후 이 혼합물을 100-110℃에서 20시간 가열한다. 반응액을 냉각시킨 후, 이를 빙수에 넣고, 용액을 산성화하여 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 유기상은 물로 세척한다. 건조시킨 후 황산나트륨 용매를 진공 제거한다. 이렇게 하여 얻어진 점착성 원료물질 47.2g을 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
100MHz에서 NMR 스펙트럼 측정
화학이동은 TMS(d=0.0)에 대한 ppm으로 나타내고 상대강도는 괄호안에 더해진다. s=단일: d=이중: t=삼중: q=사중: m=다중.
b) 4-[4-(4'-3차부틸 페닐)-2-히드록시부톡시]벤조산-2,3-디히드록시프로필에스테르의 제조
테트라히드로퓨란 200ml 중의 조질의 4-[4-4'-3차부틸 페닐) -2-히드록시부톡시]벤조산-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메틸 에스테르 47.2g의 용액을 5M 염산 35ml와 혼합하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이것을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시켜 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 점차 결정화되는 유성 잔사를 에틸 아세테이트로부터 4회 재결정시켰다. 무색결정, 융점 101-103℃ ; 수율 18.1g(43%).
C21H32O6(416.5)
분자질량 416(전자충격 이온화(70eV)를 이용하여 질량 스팩트럼으로 측정)
(실시예 2)
4-[4-[4'-(2-히드록시 -1,1- 디메틸에틸)페닐]-2-히드록시부톡시]벤조산
a) 4-[4-[4'-[1,1-디메틸-2-(테트라히드로피라-2-닐)옥시에틸]페닐]-2-히드록시부톡시-벤조산 메틸 에스테르
30.4g(0.100mol), 4-[4'-[1,1-디메틸-2-(테트라히드로피라-2-닐)옥시에틸]페닐]-1,2-에폭시부탄, 1.52g(0.100mol), 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 및 1.74g(0.010mol) 4-히드록시 벤조산 메틸 에스테로 나트륨 염을 디메틸 포름아미드 100ml 중에서 23시간 동안 교반하면서 100-110℃까지 가열한다. 냉각시킨 이 반응액을 물에 붓고, 침전 생성물을 에틸 아세테이트에서 취하여 유기상을 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공 제거하고 디클로로메탄/메탄올 99/1로 실리카 상에서 잔사를 크로마토그래피시킨다. 고점성 오일이 얻어진다; 수율 32.5g(71%).
b) 4-[4-[4'[1,1-디메틸-2-(테트라히드로피라-2-닐)옥시에틸]페닐]-2-히드록시부톡시]벤조산 에스테르
메탄올 130ml 중의 4-4-4'-1,1-디메틸-2-(테트라히드로피라-2-닐)옥시에틸페닐-2-히드록시부톡시 벤조산 메틸 에스테르 32,5g(0.071mol)을 물 55ml 중의 수산화칼륨 16.0g(0.230mol)용액과 혼합하고 3시간동안 환류 가열시킨다. 그후 용매를 진공 제거하고, 잔사를 물에서 취하고 에테르로 추출한 다음 수성상을 진한 염산으로 산성화시킨다. 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 진공 제거한다. 31.2g의 황색수지가 잔사로로서 얻어진다(생수율(raw yield)99%).
c) 4-[4-[4'-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸페닐]-2-히드록시부톡시]-벤조산 100ml 메탄올에 4-[4'-1,1-디메틸-2-(테트라히드로피라-2-닐)옥시에틸]페닐]-2-히드록시부톡시벤조산 31.2g(0.070mol)을 용해시키고 40-50℃에서 1시간 동안 진함 염산 10ml와 함께 교반한다. 다음 물로 희석시키고, 침전 생성물을 에틸 아세테이트에서 취하고 유기상을 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공 제거하고 아세토니트릴/트리클로로메탄(9/1)로부터 잔사를 3회 재결정시킨다. 융점 118-119℃인 무색결정이 얻어진다 ; 수율 13.0g(52%)
C21H26O5(358.4)
질량 스팩트럼 : m/e = 327(100%) (M+-CH2OH) (no M+)
(실시예 3)
4-[4-[4'-(1-카르복시-1-메틸에틸)페닐]-2-히드록시부톡시]벤조산
a) 4-[4-[4'-(메톡시 카르보닐-1-메틸에틸)페닐]-2-히드록시부톡시]-벤조산 메틸 에스테르
24.8g(0.100mol) 4-[4'-(1-메톡시 카르보닐-1-메틸에틸)페닐]-1,2-에폭시부탄, 15.2g(0.100mol) 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 및 1.74g(0.010mol) 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 나트륨염을 100ml 디메틸 포름아미드 중에서 12시간동안 100-110℃에서 교반한다. 냉각된 이 반응액을 물에 붓고, 침전 생성물을 에틸 아세테이트에서 취하고 유기상을 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공제거하고 잔사(3.91g, 생수율 98%)을 정제하지 않고 계속 반응시킨다.
b) 4-[4-[4'-(1-카르복시-1-메틸에틸)페닐]-2-히드록시부톡시]-벤조산의 제조 150ml 메탄올중의 39.1g(0.098mol)의 조질의 4-[4-(4'-(1-메톡시 카르보닐)-1-메틸에틸)페닐]-2-히드록시부톡시]벤조산 메틸 에스테르를 40ml물중의 수산화칼륨 30g(0.440mol) 용액과 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 다음 이것을 물에 붓고, 용액을 3차 부틸메틸 에테르로 추출하고 수용액은 진한 염산으로 산성화시킨다. 침전 생성물을 에틸 아세테이트에서 취하고 유기상을 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공 제거한다. 메탄올(5 용량%)을 첨가하면서 아세토니트릴로부터 잔사를 2회 재결정시킨 다음 아세토니트릴/트리클로로메탄(2 : 1)로부터 2회 재결정시킨다. 융점 152-155℃인 무색 결정이 얻어진다; 수율 13.7g(37%)
C21H26O5(358.4)
질량 스팩트럼 : m/e = 328(15%), (M+-CO2) (no M1)
지방혈중 감소용 약물로서의 치료용도를 위해, 일반식(1)의 신규 화합물과 그의 염은 경구적으로 투여되는 것이 좋다.
활성물질은 통상적인 갈렌식법으로 경구투여용으로 제조할 수 있다. 제약물질로는 락토오스, 사카로스,만니트, 감자전분 또는 옥수수 전분, 셀룰로오스 유도체나 젤라틴과 같은 통상적인 보조물질이 적당하며, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 첨가할 수 있다.
(실시예)
실시예 1의 화합물 250g을 폴리에틸렌 글리콜 250g과 혼합하여 Scherer법을 이용하여 각각 활성물질 250mg씩을 함유하는 연질 젤라틴 캅슐 1000개에 넣었다.
바람직한 투여형태는 경질 젤라틴의 경질 캡슐과 밀봉된 연질 캡슐이다. 경질 캡슐에서는, 순수한 활성물질이 소량의 윤활체와 함께 함유될 수 있다. 활성물질의 상응하는 물리화학적 특성에 따라 과립화시키는 것이 바람직하며 보조 물질로서 감자 또는 옥수수 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 역시 고도로 분산된 규산을 사용할 수 이다.
연질 젤라틴 캡슐 제조기 활성물질은 예컨대 액체 폴리에틸렌 글리콜이나 채종유와 같은 적절한 액체에 용해 또는 현탁시킨다.
본 발명의 화합물의 약력학 효과
본 발명에서 청구된 화합물이 이미 오랫동안 그 치료효과가 안정되어온 CLOFIBRAT보다 우월함은 지방혈증 감소 효과에 의해 명백히 입증될 수 있다.
1) 쥐에 있어서의 지방혈증 감소 효과 측정
시험물질의 지방-감소 효과는 무게가 200 내지 220g 정도인 정상지방의 10마리 수컷 위스타계 쥐 각각에 대해 시험하였다.
조사는 동물의 식습관을 3구간 적응 훈련시킨후에 수행하였다. 매일 오전 8시부터 오전 10시 사이에 통제적으로 먹이를 주었다. 시험물질은 오전10시에 투여하였다.
시험 화힙물을 0.25% 한천 및 0.84% NaCl 수용액에 흡수시켜 경구투여하였다. 3일간 3회 투여후 동물로부터 혈액을 채취하였다.
혈청중의 콜레스테롤과 트리글리세라이드 측정은 Hoffmann-La Roche사의 "Cobas-Bio" 원심분리 분석기를 이용하여 행하였다.
방법:
a) 콜레스테롤 측정
CHOS-PAP 법, J. Siedel 등의 효소색상 시험에 따름
(J. Clin. Chem. Clin. Biochem.19,838(1981)).
b) 트리글리세라이드 측정
특이적인 리파아제를 사용하여 트리글리세라이드를 효소적으로 절단시킨다음 이어서 분해되 나온 글리세롤을 측정. T.O.Tiffany 등에 따름(Clin Chem 20,276(1974)).
[표2]
시험물질의 경구 투여후 쥐의 혈청중에서의 총 콜레스테롤(TC)- 및 트리글리세라이드(TG)-농도외 백분율 변화
2) 콜레스테롤 생합성의 억제측정
갓 준비한 쥐의 간 3g을 6ml의 얼음 냉각시킨 완충액에서 균질화시키고 20000xg에서 20분간 원심 분리시켰다. 상등액을 분리해내고 다음의 측정에 이용하였다.
110μ1의 상등액과 300μ1의 인큐베이션 용액과의 혼합물에 에탄올 시험물질 용액 10μ1를 피펫을 이용하여 첨가하고 이를 37℃에서 20분간 방치하였다. 그후14C-아세테이트 용액 10μ1읕 피펫으로 첨가하고 다시 30분간 정치시켰다. 그다음, 이 혼합물에 500μ1의 에탄올 KOH용액을 첨가하고 75℃에서 다시 60분간 정치시킨 후 반응을 얼음조에서 중지시켰다. 생성된14C-콜레스테롤의 후속 추출에 대해 수율 보정을 하기 위해 여기에3H-콜레스테롤(약 10-3μCi)을 피펫으로 첨가하였다. 이에 더해, 비표지 콜레스테롤의 에탄올 용액 500μl를 첨가하였다. 혼합물의 콜레스테롤을 각각의 경우 1ml 석유 에테르로 2회 추출하고, 추출물을 건조시킨 후 에탄올/아세톤 혼합물(1/1) 0.6ml로 테이크업 하였다. 다음 용해된 이 콜레스테롤을 1.4ml의 디기토닌 용액(=7mg)을 이용하여 침전시켰다. 0℃에서 15시간 후 침전물을 원심분리하고, 0.5ml 메탄올/빙초산(33/5)으로 용해시킨 다음 2mㅣ 메탄올로 희석하였다. 생합성적으로 생성된 콜레스테롤의 방사능을 섬광계수기를 이용하여 섬광액(DIMILUME) 12ml에서 측정하였다.
사용 용액
완충액 : 6.8g KH2PO4,0.6g MgC12,0.37g EDTA,1.83g 니코틴 아미드,51.35g 사카로오스 및 0.44g 메르캅토 에탄올을 증류수에 용해시켜 500ml가 될때까지 희석하였다(PH=7.2).
인큐베이션 용액 : 다음의 것들을 각각 용해시켰다.
1.3ml 완충액으로 8.6mg NAD 용해
1.3ml 완충액으로 10.2mg NADP 용해
0.65ml 완충액으로 39.6mg 글루코오스-6-포스페이트 용해
0.285ml 완충액으로 31.6mg 글루코오스-6-포스페이트-데히드로게나제(1000U/0.91ml) 용해
이 용액들은 사용직전까지 혼합하지 않았다.
14C-아세테이트:
용액 1 : 1ml의 증류수중 250μCi14C-초산나트륨.
용액 2 : 10ml의 증류수중 512.5mg 초산나트륨.
시험에 앞서 0.1ml의 용액 1과 0.4ml의 용액 2를 혼합하고 여기에 증류수 2ml를 첨가하였다.
에탄올 KOH:100ml 에탄올에 KOH 10g을 용해시켰다.
방법 : R.E. Dugan외 (Archives Biochem. Biophys,152,21(1972))
[표 3]
쥐의 간 균질물에 있어서의 시험물질에 의한 클레스테롤 생합성의 억제 백분율
x)블랭크 값과 비교한 클레스테롤 생합성의 억제 백분율

Claims (3)

  1. 다음 일반식(1)의 p-옥시벤조산 유도체, 생리적으로 허용되는 그의 염, 그의 에탄티오머 및 입체이성체 형태.
    상기식 중
    또는이고
    또는이며
    인 경우
    또는이고
    또는이면
    R2= -OH임.
  2. 공지방법과 같이 다음 일반식(2)의 에폭사이드를
    상기식중
    또는이고
    X는 적절한 보호기임.
    p-옥사벤조산 에스테르와 반응시키고 남아있을 수 있는 보호기를 떼어내 버리는 단계로 됨을 특징으로 하는 제1항에 따른 p-옥시벤조산 유도체의 제조방법.
  3. 유효성분으로서 제1항에 따른 p-옥시벤조산 유도체 및 약리적으로 허용되는 담체로 이루어진 지방혈증 감소용 조성물.
KR1019910016133A 1990-10-09 1991-09-16 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 KR950004034B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4032037A DE4032037A1 (de) 1990-10-09 1990-10-09 Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DEP4032037.5 1990-10-09

Publications (2)

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