DE4314175C2 - Modifikation II von Lifibrol - Google Patents

Modifikation II von Lifibrol

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Description

Die Erfindung betrifft die Modifikation II des lipidsenkenden Arzneimittels Lifibrol (INN: 4-(4′-tert.Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol); ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
Lifibrol ist ein neuer Cholesterol-Synthese-Inhibitor, der Cholesterol und LDL-Cholesterol wirkungsvoll reduziert.
Lifibrol, das in der EP-0133935 beschrieben wird, ist geruchlos und von schlechtem Geschmack. Lifibrol wurde zunächst in Form der Modifikation I gewonnen, indem der Wirkstoff aus Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Xylol auskristallisiert wird. Die Modifikation I bildet sich auch durch Ausfällen aus alkalischen Lösungen mit Hilfe von Säuren oder durch Fällung mit einem mischbaren Nichtlösungsmittel, wie Petrolether aus benzolischer Lösung.
Das Herstellungsverfahren von Lifibrol sollte auch im technischen Maßstab durchführbar sein. Dazu muß das Produkt in einer Form vorliegen, die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann. Durch starke Klebrigkeit der Modifikation I ließ sich das feuchte Kristallisat nur äußerst schwer filtrieren. Ein einzelner Filtrationsvorgang dauerte mehrere Tage, was im Rahmen einer rationellen Lifibrolsynthese schwer zu tolerieren ist.
Bezüglich der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen bestand insbesondere der Wunsch der Entwicklung einer Filmtablette. Die für eine klinische Wirksamkeit erforderlichen Einzeldosierungen sollten im Rahmen der Dosisfindungsstudien bis zu 800 mg Lifibrol geprüft werden. Diese obere Grenze leitet sich aus präklinischen Untersuchungen ab. Diese 800 mg Lifibrol-Dosierung sollte durch Gabe einer einzigen Filmtablette realisiert werden. Hierbei orientierte man sich u. a. an den Wirkstoffgehalten pro Arzneiform der bereits im Handel befindlichen lipidsenkenden Pharmaka, wie dies Tabelle 1 zu entnehmen ist.
Tabelle 1
Wirkstoffgehalt in ausgewählten lipidsenkenden Fertigarzneimitteln
Die nachfolgenden Abbildungen dienen der Erläuterung der Erfindung:
  • Abb. 1:
    In vitro Freisetzung von Lifibrol aus Filmtabletten der Modifikation I.
  • Abb. 2:
    Schmelzdiagramme der Modifikation I und II von Lifibrol.
  • Abb. 3:
    IR-Spektrogramme der Modifikation I und II von Lifibrol.
  • Abb. 4:
    Röntgendifraktogramme der Modifikation I und II von Lifibrol.
  • Abb. 5:
    Plangrenzkosten (ohne Wirkstoffkosten) von Lifibrol.
  • Abb. 6:
    Vergleich der mittleren Lifibrolkonzentrationen im Plasma von 18 Probanden nach Gabe von 400 mg Lifibrol in Form der Modifikation I bzw. II.
  • Abb. 7:
    Abhängigkeit der Druckfestigkeit der Tablettenkerne von der Preßkraft.
Durch das starke Kleben der Modifikation I wurde zur Formulierung von Tablettenkernen eine relativ große Hilfsstoffmenge (ca. 70%) benötigt. Selbst bei dieser großen Hilfsstoffmenge war es äußerst schwierig, Tablettenkerne mit der für die spätere Befilmung ausreichenden Druckfestigkeit zu erhalten. Vor allem gestaltete sich die Herstellung auf schnellaufenden Hochleistungstablettiermaschinen durch die im Vergleich zur Exzentertablettiermaschine verkürzte Druckhaltezeit hinsichtlich der Druckfestigkeit der Tablettenkerne äußerst schwierig. Losgelöst von den technischen Schwierigkeiten hinsichtlich der Filtration des Kristallisates und der schwierigen Verpreßbarkeit zeigten derartig hergestellte Filmtabletten ein unzureichendes Stabilitätsverhalten, weil sich z. B. bei Lagerung im Primärpackmittel Alu-PVC/PVDC bei der Lagerbedingung 30°C/70% r.F. (Umgebungsfeuchte) die Lifibrol-Freisetzungsrate signifikant im Vergleich zum Ausganswert reduzierte (s. Abb. 1). Als Ursache wurde eine Veränderung im Kristallhabitus angenommen, da sich an den Kenndaten des Zerfalls der Filmtablette über den Lagerzeitraum nichts änderte.
Losgelöst von diesen technischen Problemen war nun in keinem Fall die Vorgabe der Formulierung von Filmtabletten akzeptabler Größe (z. B. Oblongtablette 20,0×9,2 mm) zu erfüllen. Dieses hatte zur Folge, daß im Rahmen der klinischen Studien die Dosierung 800 mg z. B. durch die Gabe von 2 Filmtabletten, welche jeweils 300 mg Lifibrol enthielten, und einer Filmtablette mit 200 mg Lifibrol abzudecken waren. Für spätere Dosierungen bis zur Einmalverabreichung von 800 mg wäre diese gestückelte Gabe aus Gründen der Patienten-Compliance nicht zu tolerieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Modifikation und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen, um Lifibrol-Wirkstoff in annehmbarer Weise großtechnisch herzustellen und Filmtabletten akzeptabler Größe (maximal 20,0×9,2 mm) mit hohem Wirkstoffgehalt (mindestens 70%) und gesichertem Stabilitätsverhalten, auch bei Lagerung unter Streßbedingungen zu formulieren. Auf Basis der bisher gewonnenen klinischen Versuchsresultate sollten weiterhin Lifibrol-Filmtabletten verschiedener Kristallstrukturen und Rezepturen zueinander bioäquivalent sein.
Diese Aufgabe wird mit der vorliegenden Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist eine Modifikation von 4-(4′- tert.-Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol (Modifikation II) gemäß Patentanspruch 1.
Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren gemäß Patentanspruch 2 zur Herstellung dieser Modifikation II.
Weiterer Gegenstand ist ein pharmazeutisches Mittel gemäß Patentanspruch 3, das die erfindungsgemäße Modifikation II enthält.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Form von Filmtabletten oder in Form einer Suspension vor.
Überraschenderweise werden derartige Lifibrol-Kristalle, die sich zu Filmtabletten mit hohem Wirkstoffgehalt formulieren lassen, z. B. durch Rühren (Magnetrührer, Raumtemperatur) von suspendiertem Lifibrol der Modifikation I in Wasser bzw. Wasser-Ethanol- bzw. Wasser-Methanol-Mischungen oder auch durch Kristallisation aus Methanol oder Ethanol oder durch Fällung aus alkoholischer Lösung mit Wasser erhalten. Mikroskopisch erkennt man rhomboedrische Kristallkerne (etwa 10-25 µm groß), die im polarisierten Licht niedere Interferenzfarben zeigen. Beim Aufheizen im Thermomikroskop kann man ab 125°C umwandlungsbedingte Farbänderungen bzw. einen Farbverlust im polarisationsoptischen Dunkelfeld feststellen. Das Schmelzen erfolgt inhomogen bei 135°C und bei 139 bis 141°C. Der letztere Bereich stimmt mit dem Schmelzpunkt der Modifikation I überein. Hierzu wird auf Abb. 2 verwiesen.
Bei Anwendung der IR-Spektroskopie unterscheidet sich die Modifikation I deutlich von der erfindungsgemäßen Modifikation II des Lifibrols. Bei der Modifikation II tritt der erste Peak 3200 bis 3400 cm-1 auf, der Carboxylpeak bei 1.700 cm-1 ist schärfer ausgeprägt und die Hydroxylbande bei 1.250 cm-1 ist deutlich gegenüber derjenigen der Form I verschoben. Weitere Unterschiede liegen bei 1.060, 960, 630 und 540 cm-1. Hierzu wird auf die IR-Spektren von Abb. 3 verwiesen.
Bei Anwendung der Methode der Röntgendiffraktometrie zeigt die Modifikation II die schärfsten Reflexionsbanden, während bei der Modifikation I wenig scharfe Banden festzustellen sind, was auf einen niedrigeren Ordnungsgrad schließen läßt. Die charakteristischen Netzebenenabstände und relativen Intensitäten sind vergleichend in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgelistet, während charakteristische Röntgendiffraktogramme aus der Abb. 4 hervorgehen.
Tabelle 2
Netzebenenabstände d (A) und relative Intensitäten (I) charakteristischer Röntgeninterferenzen von Lifibrol
Weitere Kenndaten zu den beiden Modifikationen, wie etwa zum Vergleich der wahren Dichten, gehen aus der nachfolgenden Tabelle 3 hervor.
Tabelle 3
Kenndaten der Modifikation I und II von Lifibrol
Legt man die in der Literatur (Thermomicroscopy of Organic Compounds, Kuhnert-Brandstätter, Elsevier, S. 422 ff) beschriebenen Gesetzmäßigkeiten zugrunde, wonach bei Vergleich von 2 Modifikationen diejenige die stabilere ist, die die höhere Dichte hat und deren erste Bande im IR-Spektrum bei niedrigeren Frequenzen (niedrigeren Wellenzahlen) liegt, so trifft dies eindeutig, wie dies Tabelle 3 zu entnehmen ist, für die Modifikation II zu.
Lifibrol der Modifikation I und II unterscheidet sich in seinem pH-Löslichkeitsprofil. Dies ist eindeutig der nachfolgenden Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4
pH-Löslichkeitsprofil von Lifibrol verschiedener Modifikationen bei 37°C nach 3 Stunden in ausgewählten wässerigen Puffersystemen
Aufgrund der eingangs geschilderten Klebetendenz war zur Herstellung von Filmtabletten aus der Modifikation I ein weit höherer Anteil an Hilfsstoffen an der Gesamtformulierung erforderlich als für die Herstellung von Filmtabletten aus der erfindungsgemäßen Modifikation II. Letzteres wirkt sich auch deutlich auf die Herstellkosten der Filmtabletten aus (es lag eine Filmtablette mit der Dosierung 200 mg Lifibrol zugrunde). Die entsprechenden Preßparameter für die unterschiedlichen Lifibrol-Modifikationen sind der Abb. 5 zu entnehmen. Dabei lagen den Filmtabletten der unterschiedlichen Modifikationen folgende Dimensionen zugrunde:
Modifikation I - 23 × 9,5 × 6,5 mm oder 17 mm rund gewölbt; Tablettengewicht 14,30 mg;
Modifikation II - 17 × 8 × 5,55 mm oder 12 mm rund gewölbt, Tablettengewicht 580 mg.
Aus Abb. 7 ist zu entnehmen, daß die Härte-Preßkraftprofile im Falle der Herstellung der Tablettenkerne aus Modifikation II einen weit günstigeren Verlauf zeigen als diejenigen zur Herstellung der Tablettenkerne aus Modifikation I.
Nachfolgende Tabelle 5 zeigt, daß die Preßparameter zur Herstellung der Tablettenkerne aus Modifikation II ungleich günstiger sind als diejenigen zur Herstellung der Tablettenkerne aus Modifikation I, was unter dem Gesichtspunkt der problemlosen Befilmbarkeit der Tablettenkerne in Großanlagen ausgesprochen wichtig ist.
Tabelle 5
Preßparameter für die Lifibrol-Modifikationen I und II
Der Kurvenverlauf der Druckfestigkeit der Tablettenkerne in Abhängigkeit von der Preßkraft ist in Abb. 7 dargestellt.
In vitro Freisetzung von Lifibrol
In den nachfolgenden Tabellen 6 und 7 wird die in vitro Freisetzung von Lifibrol der Modifikation I bzw. der Modifikation II bei verschiedenen pH-Werten (pH 7,5 und pH 6,8) wiedergegeben.
Tabelle 6
In vitro Freisetzung von Lifibrol bei pH 7,5 (0,05 MKH₂O₄)
1 Tablette in 1000 ml Puffer-Paddle - 100 rpm - 37°C
Beim Vergleich der vorstehenden Werte ergibt für die in vitro Freisetzung von Lifibrol der Modifikationen I und II ein äquivalentes Verhalten.
Tabelle 7
In vitro Freisetzung von Lifibrol bei pH-6,8 (0,05 MKH₂O₄)
1 Tablette in 1000 ml Puffer-Paddle - 100 rpm - 37°C
Auch bei dem vorstehenden pH-Wert wird für beide Modifikationen von Lifibrol eine äquivalente in vitro Freisetzungsrate beobachtet.
Vergleich zur Bioverfügbarkeit
Jeweils 2 Filmtabletten aus den Modifikationen I und II werden an 18 Probanden einem Bioverfügbarkeitsvergleich unterzogen.
Der Vergleich der Lifibrol-Plasma-Mittelwertkurven läßt keinen Unterschied zwischen den beiden Formulierungen erkennen, was auch in der Abb. 6 gezeigt wird.
Beispiel 1 Herstellung von Lifibrol-Modifikation II 4-(4′-tert. Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol)
35 Teile 4-[4-(4′-tert.Butylphenyl)-2-hydroxybutoxy]- benzoesäuremethylester (hergestellt gemäß EP 0133935) werden mit einer Lösung von 7 Teilen Natriumhydroxid in 120-130 Teilen Methanol mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit ca. 22 Teilen Salzsäure konzentriert auf pH 2 angesäuert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 4-(4′-tert.- Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol-(roh) abgeschieden.
23 Teile 4-(4′-tert.Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)- 2-butanol-(roh) werden in 90 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser bei Rückflußtemperatur gelöst. Die Kristallisation der Modifikation II erfolgt durch Abkühlen auf Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit einer Mischung von 9 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 20,3 g (59,4%).
Analysenwerte:
C₂₁H₂₆O₄ (342,4)
Mol.-Gew. 342 (massenspektrometrisch mittels Elektronenstoß-Ionisation (70 eV) bestimmt)
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1, v(C=O) 1690 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum
(CDCl₃):
1,30 s(9) (cH₃)₃C
1,73 bis 2,17 m(2) ArCH₂CH₂
2,63 bis 3,03 m(2) ArCH₂CH₂
3,80 bis 4,27 m(3) CHCH₂O
6,67 bis 8,20 m(10) Aromat
OH
COOH
Beispiel 2 Herstellung von Lifibrol-Modifikation I (4-(4′-tert. Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol)
35 Teile 4-[4-(4′-tert. Butylphenyl)-2-hydroxybutoxy]­ benzoesäuremethylester werden mit einer Lösung von 18 Teilen Kaliumhydroxid in 130 Teilen Ethanol mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ether extrahiert und die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Produkt wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal aus Acetonitril kristallisiert. Es werden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 142°C erhalten; die Ausbeute beträgt 23,6 g (69%).
Analysenwerte:
C₂₁H₂₆O₄ (342,4)
Mol.-Gew. 342 (massenspektrometrisch mittels Elektronenstoß-Ionisation (70 eV) bestimmt)
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3600 bis 2500 cm-1, v(C=O) 1680 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum
(CDCl₃):
1,30 s(9) (CH₃)₃C
1,73 bis 2,17 m(2) ArCH₂CH₂
2,63 bis 3,03 m(2) ArCH₂CH₂
3,80 bis 4,27 m(3) CHCH₂O
6,67 bis 8,20 m(10) Aromat
OH
COOH
Beispiel 3 Herstellung von Lifibrol-Modifikation II durch Umwandlung aus Lifibrol Modifikation I (4-(4′-tert. Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol)
26 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 117 Teilen Methanol und 13 Teilen Wasser durch Erwärmen auf Rückflußtemperatur gelöst. Die Kristallisation erfolgt durch Abkühlen auf Raumtemperatur. Die Lifibrol Modifikation II wird abzentrifugiert und mit einer Mischung von 9 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser gewaschen. Nach Vakuumtrocknung erhält man 21 Teile Lifibrol Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135°C.
Beispiel 4
5 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 15 Teilen siedendem Methanol gelöst und nach Abkühlung auf Raumtemperatur erfolgt Kristallisation bei 0°C während 16 Stunden. Der Niederschlag wird abfiltriert und nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 4,3 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 5
5 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 15 Teilen Ethanol bei Rückflußtemperatur gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur erfolgt Kristallisation bei 0°C wähhrend 36 Stunden. Der Niederschlag wird abfiltriert und nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 2,8 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 6
10 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 10 Teilen einer Mischung aus 3,33 Teilen Ethanol und 6,66 Teilen Wasser suspendiert. Die dickflüssige Suspension wird 20 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man farblose Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 7
6 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 18,2 Teilen Ethanol gelöst und bei ca. 70°C 7,8 Teile Wasser zugegeben. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit 10 Teilen einer Mischung aus 7 Teilen Ethanol und 3 Teilen Wasser gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 5,2 Teile farblose Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 8
6 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 23,4 Teilen Ethanol gelöst und bei ca. 70°C 2,6 Teile Wasser zugemischt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit 10 Teilen einer Mischung aus 9 Teilen Ethanol und 1 Teil Wasser gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 4,3 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 9
0,5 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 500 Teilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird zwischen 20-30 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt und anschließend der Niederschlag abfiltriert. Nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 0,3 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 10
10 Teile Lifibrol Modifikation I werden in 100 Teilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird zwischen 22 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt und anschließend der Niederschlag abfiltriert. Nach Vakuumtrocknung bei 40°C erhält man 9,8 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol Modifikation II mit Schmelzpunkt von 135°C.
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm-1m, v(C=O) 1690 cm-1.
Beispiel 11 Herstellung von Lifibrol-Filmtabletten der Modifikation II
Rezeptur
Zu I.:
Lifibrol der Modifikation II, Lactose und Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung von Poly(1-vinyl-2- pyrrolidon) in gereinigtem Wasser granuliert. Dann wird getrocknet und gesiebt, mit Magnesiumstearat und Siliciumdioxid intensiv vermischt und die Preßmasse auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten verpreßt.
Zu II:
Methylhydroxypropylcellulose, Talkum, Macrogol 6000 und Titan (IV)-oxid werden in gereinigtem Wasser suspendiert bzw. gelöst. Die Filmsuspension wird dann in einem geeigneten Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht.
Vergleichsbeispiel Herstellung von Lifibrol-Filmtabletten der Modifikation I
Rezeptur
Zu I.:
Lifibrol der Modifikation I, Lactose und Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung von Poly(1-vinyl-2- pyrrolidon) in gereinigtem Wasser granuliert. Dann wird getrocknet und gesiebt, und mit Cellulosepulver, Maisstärke, Magnesiumstearat und Siliciumdioxid (entsprechend den Komponenten 5 bis 8) intensiv vermischt und die Preßmasse auf einer Rundläufertablettenmaschine zu Tabletten verpreßt.
Zu II:
Methylhydroxypropylcellulose, Talkum, Macrogol 6000 und Titan (IV)-odix werden in gereinigtem Wasser suspendiert bzw. gelöst. Die Filmsuspension wird dann in einem geeigneten Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht.

Claims (5)

1. Modifikation von 4-(4′-tert.Butylphenyl)-1-(4′- carboxyphenoxy)-2-butanol) (Modifikation II) mit einem Schmelzpunkt von 132°C-138°C, insbesondere von 134°C- 136°C und einem 1. Peak im IR-Spektrum bei einer Wellenzahl von 3200-3400, bevorzugt bei 3250-3350.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-(4′- tert.Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol- Modifikation II gemäß Anspruch 1 durch Rühren von suspendiertem 4-(4′-tert.Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2- butanol) klebriger Konsistenz (Modifikation I) in Wasser, Wasser/Ethanol- oder Wasser/Methanol-Mischungen bei Raumtemperatur, durch Kristallisation aus Methanol, Ethanol oder einem Methanol/Wasser-Gemisch im Verhältnis von ca. 9/1, oder durch Fällung aus Lösungen der genannten Alkohole mit Wasser.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Zusatzstoffen und Streckmitteln die in Anspruch 1 genannte oder die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellte 4-(4′-tert.Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)- 2-butanol-Modifikation II enthält.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3 in Form von Filmtabletten.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3 in Form einer Suspension.
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