DE2003430B2 - p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
mit R = CH3oderC2H5.
2. Verfahren zur Herstellung der p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Hydroxybenzophenon mit wasserfreiem Chloroform
und wasserfreiem Aceton durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von Natriumhydroxid zu
p-Benzoylphenoxyisoöuttersäure kondensiert und diese anschließend durch Veresterung in schwefelsaurem
Medium mit Methanol oder Äthanol in den betreffenden Ester überführt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester nach Anspruch
1 als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester
der allgemeinen Formel
CH3
O >—O—C—C—O—R
O >—O—C—C—O—R
CH., I
O
O
mit R = CHj oder C2H5 sowie ihre Herstellung und
Arzneimittel, die diese p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester als Wirkstoff enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen p-Benzoylphenoxyisobuiyraie beruht allgemein
darauf, daß das Natriumsalz von p-Hydroxybenzophenon mit wasserfreiem Chloroform und wasserfreiem
Aceton durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von Natriumhydroxid zu p-Benzoylphenoxyisobuttersäure
kondensiert wird. Die erhaltene Säure kann dann in den Methyl- bzw. Äthylester übergeführt werden.
Die Überführung in die Ester erfolgt nach üblichen Veresterungsverfahren in schwefelsaurem Medium in
Anwesenheit des entsprechenden Alkohols.
Die erfindungsgemäßen Ester zeichnen sich insbesondere durch ihre pharmakologische Wirksamkeit aus und
sind auf verschiedenen therapeutischen Gebieten, z. B. als Arzneimittel zur Normalisierung des Cholesterin-
und Lipidspiegels im Blut, vorteilhaft anwendbar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester wird im folgenden Beispiel erläutert.
Herstellung von p-Benzoylphenoxyisobuttersäure
und ihren Estern
und ihren Estern
a) Herstellung der Saure
Die Herstellung von p-Benzoylphenoxyisobuttersäure
wird wie folgt durchgeführt:
In einen 1-1-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler
und CaCh-Rohr werden 0,1 Mol p-Hydroxybenzo- 2r, phenon, gelöst in 100 ml wasserfreiem Aceton eingebracht.
Unter Rühren fügt man 0,5 Mol NaOH in Form pulverisierter Pastillen zu. Man erhitzt im Wasserbad
unter Rückfluß zum Sieden, wobei weiter gerührt wird, jo Nach etwa 15 bis 30 min fällt das Natriumsalzaus.
Hierauf werden 10 ml wasserfreies Chloroform zugegeben, das in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst ist.
Die Beheizung zum Sieden unter Rückfluß wird noch 4 Stunden fortgesetzt. Darauf fügt man 300 ml Wasser
j) zu und dampft das Aceton im Vakuum ab.
Die wäßrige Lösung wird mit 12 η-Salzsäure auf pH 3 angesäuert und anschließend 2ma! mit je 200 ml Äther
extrahiert.
Die ätherische Lösung wird dann zweimal nacheinander mit je 150 ml einer gesättigten Sodalösung
extrahiert. Durch Ansäuern der Sodalösungen mit 12 η-Salzsäure auf pH 3 scheidet sich ein öl ab, das mit
400 ml Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und
dann im Vakuum eingedampft.
Die p-Benzoylphenoxyisobuttersäure fällt kristallin aus und wird aus einer Mischung aus Alkohol und
Wasser umkristallisiert.
Die auf diese Weise erzielte Ausbeute liegt bei etwa 50%.
Die p-Benzoylphenoxyisobuttersäure weist einen Schmelzpunkt von 1300C auf und ist löslich in Äther,
Alkohol und Aceton und unlöslich in Wasser.
b) Veresterung
10 g der gemäß a) erhaltenen Säure werden in 150 ml Methanol oder Äthanol gelöst. Hierzu werden 150 ml
wasserfreies Benzol und 1 ml 36 n-Schwefelsäure
bo zugesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß
wird das azeotrope Benzol-Alkohol-Gemisch abdestilliert, bis das gesamte Benzol entfernt ist.
Die alkoholische Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Das abgeschiedene Öl wird in 200 ml
μ Äthyläther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Atherlösurig im Vakuum wird der
Ester erhalten.
Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen:
F.
( C)
IR-Spektrum | [cm"1] | UV-Spektrum | C |
Keton | Hster bzw. | * max | |
Amid vCo | 18000 | ||
1645 | 1745 | 207 | 17000 |
283 | 17000 | ||
1655 | 1730 | 207 | 16500 |
283 | |||
Msthylester
Äthylester
58
87
Pharmakologische Wirkung
Die erfindungsgeinäßen p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester
weisen normolipämische Eigenschaften auf, während dies bei homologen Derivaten ohne Isobutylteil
im Molekül nicht der Fall ist.
Zum Nachweis der mit den erfindungsgemäßen p-Benzoylphenoxyisobuttersäureestern erzielten verbesserten
pharmakologischen Wirksamkeit sowie der geringen Toxizität wurden folgende Versuche durchge-
I. Antihypercholesterinämische und
antihyperlipämische Wirkung im Triton-Test
antihyperlipämische Wirkung im Triton-Test
Der Triton-Test wurde an Gruppen von 10 männlichen Wistar-Ratten von je etwa 200 g Körpergewicht
durchgeführt; dabei wurden das Gesamt-Serumcholesterin sowie die Gesamt-Serumlipide bestimmt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Tabelle 1
Triton-Test
Triton-Test
Verbindung
Dosis
Änderung des Gesamt-Serumcholesterins
Änderung der
Gesamt-Serumlipide
Gesamt-Serumlipide
(mg/kg) (%)
p-Benzoylphenoxyisobutter- 100
säureäthylester
(erfindungsgemäß)
Vergieichsversuch
Clofibrat 300
(4-Chlorphenoxyisobutter-
säureäthylester)
-12
-34
+ 2
50
55
Präparate, bei denen die Änderung des Gesamt-Serumcholesterins
sowie die Änderung der Gesamt-Serumlipide im Triton-Test jeweils — 10% oder darunter
beträgt, sind nach herrschender Auffassung als pharmakologisch fortschrittlich und folglich medizinisch interessant
anzusehen.
Aus den in der Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung
sogar bei auf ein Drittel verringerter Dosis gegenüber der Vergleichsverbindung signifikant überlegene antihypercholesterinämische
und antihyperlipämische Wirkungbesitzt.
2. Toxizität
Die Toxizität wurde im Hinblick auf die Fähigkeit zur Auslösung von Magengeschwüren an Ratten bestimmt.
Die untersuchten Produkte wurden 1 Woche in einer Tagesdosis von 100 mg/kg in Suspension in 3%iger
Gummiarabicumlösung oral verabfolgt; die Kontrollgruppe der Tiere erhielt lediglich 3%ige Gummiarabicum-Lösung.
b5
Nach dem Töten wurden die Mägen der Versuchstiere untersucht und die Zahl der Tiere mit Geschwüren
ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Toxizität - Auslösung von Magengeschwüren
Verbindung | Anzahl der | Anzahl der Tiere |
behandelten | mit Magen | |
Tiere | geschwüren nach | |
der Behandlung | ||
p-Benzoylphenoxy- | 20 | 0 |
isobuttersäure- | ||
äthylester | ||
Kontrollversuch | 10 | 0 |
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Anwendung des erfindungsgemäßen p-Benzoylphenoxyisobuttersäureäthylesters
kein Toxizitätsrisiko mit sich bringt, da keine ulcerogene Wirkung auftritt. Diese
vorteilhafte Eigenschaft beruht auf der Stabilität des Esters im Magen, wodurch keine zur Ulcusbildung
ausreichende Säurekonzentration erreicht wird.
Claims (1)
1. p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester der allgemeinen
Formel
CH3
O-
-C—C —O—R
Ul
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