DE2250327A1

DE2250327A1 - Neue phenoxycarbonsaeurederivate, ihre herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2250327A1
Application number: DE2250327A
Authority: DE
Inventors: Andre Mieville
Original assignee: Fournier Lab GmbH; Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Innophar Gesellschaft fur Pharmaforschung und Inn
Priority date: 1969-01-31
Filing date: 1972-10-13
Publication date: 1973-04-26
Also published as: DE2003430B2; DE2250327C2; DE2003430A1; DE2003430C3; BE790026R

Description

sax a^

sax ε Sa

orMng. R. a .^ ε τ Z jr. 56-19.514P 13:10.1972

8Mtti»ob»n22_ISt_ein8dor{_Str. 10

LABORATORIEN POURNIER GmbH, 66 Saarbrücken Schopenhauerstr.

Neue Phenoxycarbonsaurederivate, ihre Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Gegenstand der Erfindung sind als neue industrielle Produkte p-Carbonylphenoxycarbonsäuren sowie diejenigen Derivate derselben, die zum einen durch Umwandlung der Garbonsäurefunktion in Ester- oder Amidfunktionen und zum anderen durch Umwandlung der Garbonylfunktion in Oxim-, Säure-, Ester- oder Amidfunktionen entstehen. Sie umfaßt "ferner die möglichen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen bzw. Derivate,

Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 20 03 430.4 vom 27.1.1970) betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

56-(4889) Nb¹He

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BAD ORIGINAL

R - C -<' y—O-CH-A-CO-Y X R¹

wobei
Y₀ = OH, OGH₅, UG₂H₅, NHOH oder

A = einfache Bindung oder eine lineare oder verzweigte Kohlenwaaeeratoffkette mit höchstena 3 C-Atomen}

H' = H oder C₆H₅J

X = 0 oder NOH und

H =» H, CgHci Halogenophenyl oder eine ggf. *o~halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen; oder auch 0H_t OCH-», OC₂H₅, OC₅H₇, UHOH oder NR₁H₃, wenn X=O ist, wobei R₁ und R₂ jeweils H oder Alkyl bedeuten oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen ggf. substituierten heterocyclischen Rest bilden können.

Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen vorgeschlagen, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen»

(I)

in der

TIV

- R und R gleiah oder verschieden »ein können und je-

weila ein Wasaerstoffatom oder eine CH₅-, ^G2^H5~ ^oder p-I-CgKL-gruppe bedeuten;

- H und R* gleich oder verschieden aeln können und je-

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weils ein Yiasserstof f- oder Halogenatoia, vorzugsweise P, Cl oder Br, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 G-Atomen oder GF₅, SOH₅, SOGH₃, SO₂GH₅, OGH₅, OH oder G₆H₅ bedeuten; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine ggf. einen oder mehrere Substituenten CH,, GIf₇, oder Halogen aufweisende Ary!gruppe, eine Gyclohexylgruppe, eine Δ ' -Cyclohexenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine ggf. substituierte Aryloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe,

λ 1 2
eine Δ * -Gyclohexenyloxygruppe, eine-R₅RJJ-gruppe, eine R₅R,H-GH₂-OH₂-KH-gruppe oder eine RjRJJ-alkylen-O-gruppe bedeutet}

Υ eine Hydroxylgruppe, eine vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome aufweisende niedere Alkoxygruppe, eine R^R.H-gruppe, eine R₅R^H-GH₂-GH₂-HH-SrUPPe oder eine R₅R JJ-alkylen-0-gruppe ist;

X ein Sauerstoffatom oder eine R OH-gruppe sein kann;

wobei R₀ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine R₅R JT-CHg-CHg-gruppe oder eine HOCH₂-GHuH-GH₂-gruppen sein kann und R, und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein \?asserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 G-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7> vorzugsweise 5 bis G C-Atoiaen oder eine ggf. aa aromatischen Kern ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere P, Cl und Br oder CP._Z- bzw. CH^-gruppen aufweisende Arylgruppe darstellen können, wobei R₅ und 1L· auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,.

a) einen 5- bis 7-gliedrigen Is-heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe i-i, 0 und 3 aufweisen und substituiert sein kann, oder

3 f- Q 8 1 7 / 1 ? 1 7 . BAD ORIGINAL

b) einen vom Lysin oder Cystein abgeleiteten Amidrest bilden können.

die Erfindung umfaßt auch die Säureanlagerungssalze, die ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden können, während die im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen selbstverständlich vom Schutz im vorliegenden Fall ausgeschlossen sein sollen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Therapie nützlich. Sie wirken insbesondere auf das Zentralnervensystem oder als entzündungshemmende Hittel oder in Richtung einer Normalisierung des Lipoidhaushaltes im Blut und sie sind damit erfolgreich anwendbar als Arzneimittel, insbesondere als analgetisch, entzündungshemmend, psychotrop, kardiovaskulär, Iipoidnormalisierend, hypochiolesterinämisch oder antitussiv wirkende Bestandteile derselben.

Die pharmazeutischen Mittel enthalten eine wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem ihrer nicht-toxischem Säureanlagerungssalze neben einem pharmazeutisch akzeptablen Exziplenten.

Unter Alkylgruppen wurden im Rahmen der vorliegenden Beschreibung lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste verstanden und unter Alkoxygruppen ebenso lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die über eine einfache Bindung mit einem Sauerstoffatom verbunden sind.

Von den Alkoxygruppen sind insbesondere, was die einfachsten Reste betrifft, die Hethoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Iso-

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propyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy- und tert.Butyloxyreste zu nennen. .

Unter einem R^HJtf-alkylen-Q-rest,.der nachfolgend als Arainoalkoxyrest bezeichnet wird, ist eine Gruppe zu verstehen, die eine lineare oder verzweigte divalente Kohlenwasserstoff-.kette aufweist, welche zwischen einem Sauerstoffatom (an das sie über eine einfache Bindung gebunden ist) und einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder N-heterocyclischen Aminorest angeordnet ist; diese Kohlenwasserstoffkette umfaßt vor

R.
zugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome.

Unter den der vorstehenden Definition entsprechenden Amin-oalkoxygruppe werden diejenigen Cfruppen. bevorzugt, bei denen die divalente Kohlenwasserstoffkette nicht mehr als 5 Kohlenstoff atome aufweist. Yon diesen Aminoalkpxygruppen kann man insbesondere die folgenden bevorzugten Gruppen nennen: Aminoäthoxy, Amin;opropyloxy, Aminoisopropyloxy, Mono- und Dialkylaminoäthoxy, Mono- und Malkylamino propyloxy, Mono- und Dialkylaminoisopropyloxy, Piperidinoäthoxy, Azepinoäthoxy (azepinoethoxy), Morpholinoäthoxy, Piperazinoäthoxy, IJ^-Hethylpiperazinoäthoxy, Pyrrolidinqäthoxy, Piperidinopropyloxy, Piperidinoisopropyloxy, Azepinopropyloxy, Azepineisopropyloxy, Piperazihopropyloxy, Piperazinoisopropyloxy, Morpholinopropyloxy^ Llorpholinoisopropyloxy, Thiomorpholinopropyloxy, Thiomorpholinoisopropyloxy, N'-p-Ghlorphenylpiperazinopropyloxy und N'-p-Ohlörphenylpiperazinoisopropyloxy.

Als typische Beispiele fUr R^R.N-gruppen sind insbesondere ' die Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Morpholino-, Thiraorphd-

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lino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Azepino-, Piperazino-, N-p-Ghlorphenylpiperazino-, N-Methylpiperazino-, 4-Methylpiperidino-, Anilino-, 2,3-Dimethylanilino-, p-Ghloranilino-, o-Trifluormethylanilino-, p-Trifluorraethylanilino-, Cyclohexyl amino-, Oyclopentylamino- und N-liethylanilino-gruppen sowie ihre Analogen zu nennen.

Die bevorzugten Halogenreste gemäß der Erfindung sind

TV
I¹, (Jl und Br. Die Arylgruppen H , H, und R, können einen oder mehrere Substituenten F, Gl, Br, CF, und CH^ aufweisen, wobei die bevorzugten Arylgruppen insbesondere die ihenyl- sowie p-Ghlor- und p-Fluorphenylgruppen sind.

Bei den neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können zwei Typen unterschieden werden, und zwar:

1) p-Carbonyl-phenoxy-alkyl-carbonsäuren und ihre Derivate, die resultieren aus:

a) Der Umwandlung der Garbonylfunktion ( X = O) in eine Oximfunktion (X = N0R_Q)ι

b) der Umwandlung der Oarbonsäuref unkt ion in eine iiister- oder Amidfunktion und

c) der Umwandlung der Garbonylfunktion einerseits sowie der Garbonsäurefunktion andererseits; und

2) p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren, die nachfolgend als "Dicarbonsäuren" bezeichnet werden und ihre Derivate, die durch Umwandlung von einer oder beiden Garbonsäurefunktionen in JSster oder Amid funktionen entstehen«

In der Reihe der Derivate vom "p-GaJⁱbonyl"-^riyp bedeutet der Heat H ein V/aaaerstoffatom, eine niedere Alkylgfüppe

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mit 1 bis 5 Eohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und vorzugsweise GgH₁-, P-Ql-GgH. und p-l?-C,-H..

In der Reihe der Derivate vom "Dicarbonsäure"-Typ bedeutet R OH, eine Alkoxygruppe mit.1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe und vorzugsweise einen Phenoxy- oder p-Chlorphenoxyrest oder einen Cycloalkyloxyrest wie insbesondere eine

Λ 1 ?

Gyclohexyloxygruppe oder eine /jl ' -Cyclohexenyloxygruppe oder eine Gruppe HR₃R₄, IiHGH₂CH₂ITR₃R, oder O-alkylen-NR^R..

Das Verfahren zur Herstellung der !^erbindungen der Formel I vorn "p-Carbonyl'Mfyp besteht darin, daß man in alkalischem Milieu eine ρ-Hydroxybenzoyl-Verbindung der allgemeinen Formel:

(II)

in der R , H und 2 die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer halogenieren Verbindung der allgemeinen !Formel

R^V

COY*' (III)

R¹¹

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umsetzt, in der Hai ein Halogenatom und Y" OH oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 'i> Kohlenstoffatomen ist und H und R die bereits angegebene Bedeutung haben; und daß man ggf. die Carbonylfunktion in eine üximfunktion (X = NOR ) und die iisterf unkt ion in eine Säurefunktion, Amidfunktion oder eine andere üsterfunktion nach an sich bekannten Verfahren umwandelt.

Bei der Herstellung dieser Verbindungen vom "p-üarbonyl'¹· Typ kann nan insbesondere nach folgenden irotokollwarbeiten;

Protokoll A

Herstellung von !Säuren, Estern und Amiden der. !"' ei denen ~d = H und X = C sind.

a) Umsetzung eines p-Kydroxybenzoylderivats der allgemeinen l'Ormel!

III

mit Hf- = Ίί, Alk;l, Aryl, insbesondere thenyl und p-Chlorphenyl mit einer cx-Halogencarbonsäure vom i'yp

K^V-CH( Cl) -(JV₀Il

(UIa)

oder einem o<-halogenierten Jäter von Typ

(HIb)

BAD ORIGINAL

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zur Erzielung einer Verbindung der Formel

R¹

_R __c (I ^^- 0-CH-CO₀H

⁵ Il M-/ ' ²

R^V .

R^IV

R¹¹¹

R_CC (I Λ 0-CH-CO₉Et (IVb)

5i( \ / I *

l·

R^IV

b) Die Verbindung IVaj bei der H₅ ein -Yasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wird mit Methylalkohol oder Äthylalkohol verestert; der erhaltene auster wird entweder mit geeigneten Aminen zur Urzeugung der gewünschten Amide kondensiert oder zur Synthetisierung anderer üister als der beiden genannten einer Umesterung unterzogen.

c) Die Verbindung IVa, bei der R,- ein Arylrest ist, wird

mit Hilfe von SOOl^ oder PGIc in ein Säurechlorid überführt, das man nach an sich bekannten Verfahren mit einem Amin, einem Alkohol oder einem Aminoalkohol zur Urzeugung der gewünachten Amide, jister oder Aminoester umsetzt.

3 0 9 8 17/1217

d) die Verbindung IVb wird nach an sich bekannten Verfahren zur ürzielung der gewünschten Aaide mit einem Arainkondensiert oder auch zur Herstellung anderer Uster einer Umesterung unterzogen.

protokoll A

Herstellung von üäuren, ristern und Amiden der i'orrael I, bei denen R^V = E¹¹ = GH₅ und X=O sind.

a) Die Verbindung II v/ird mit einer Aeeton-Chloroformmischung oder einem o<-halogenierten i^ater vom Typ
Br-G (GH₅J₂-GO₂Et (V) in alkalischem nilieu umgesetzt
zur Krzielung von

• III

CH,

IV

0-C-CO-H I 2

CH_n

oder

III

CH„

CH-

IV

(VIa) (VIb)

b) Die Verbindung VIa kann mit einem niederen Alkohol zur Erzielung der Uethyl-, Äthyl- oder Isopropyleater ver-

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estert werden, und zwar vorzugsweise, wenn R₁- = Alkyl ist.

c) Der Ester VIb kann nach an sich bekannten Verfahren in ein Amid oder einen anderen j'Jster der Formel I umgewandelt werden.

d) /enn lip- ein Aryl rest ist, wird die Verbindung VIa mit 3001p oder PCl₅ in ein Säurechlorid umgewandelt, das man dann bei Bedarf mit einem Amin, einem Alkohol oder einem Aminoalkohol zur Erzielung eines Aniids, eines iisters oder eines Aminoesters reagieren läßt.

Protokoll B

Herstellung von Aldoximen und Ketoximen (X = JiOR)

a) Zur !erzielung der Oxime mit H = H werden die Aldehyde und Ketone mit X = 0 in basischem kilieu mit Hydroxylaminted ro chlor id , vorzugsweise in pyridinischem Uilieu behandelt.

b) Zur .Erzielung der Derivate mit ii ^ H werden die Aldehyde und 'ketone mit Z = C in basischer;! (ijyridinischem) I.iilieu mit einem substituierten Kydroxylaminhydrochlorid wie:

H₂H -C- K₀, HOl

kondensiert oder auch eine Verbindung der 1·όγι.ιθ1 I, bei der X = ICÜH ist, nach dem folgenden l.eciiaiiismus umgewandelt

- i-iOH ^: > - -OK — * - IiOR_n

t-BuO:-L KaI-Ho

. CtO / H)

3 0 9 8 17/1217 . _{BAD 0}Rl6fNAL

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Herstellung von 4-Hydroxy-2-rnethylthioacetophenon

Es wird nach einem "Pseudo-De Fries-Verfahren" gearbeitet: m-Thiomethylphenol und Acetylchlorid werden nacheinander zu einer AlGl -Lösung in Nitrobenzol (oder einer Suspension von AlCl, in Dichloräthylen oder Ligroin) bei O⁰C gegeben; die Reaktionsmischung wird dann 17 Stunden lang bei 25⁰C gehalten und hydrolysiert; das ^Hydroxy-^-methylthio-acetophenon wird mit verdünnter NaOH extrahiert und dann mit Hexan gewaschen.

Schmelzpunkt} 168⁰G

b) Eine Mischung von 1 Mol 4-Hydroxy-2-methylthio-acetophenon; 2,2 Mol HaOH; 1,2 Mol ClCH₂GO₂H und 1 300 ml Yfasser wird 7 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Wach Ansäuern und Extraktion mit NaHCO, und einem anschließendem erneuten zweiten Ansäuern wird die 4-Acetyl-3-thiomethylphenoxy-essigsäure isoliert.

Schmelzpunkt: 245⁰C.

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Beispiel 2

Kondensation von Bromessigsäureäthylester mit p-Hydroxyisobutyrophenon, Äthylbromacetat und p-Hydroxy-isobutyrophenon werden innerhalb von wasserfreiem Aceton in Gegenwart von wasserfreiem K₂OO, miteinander umgesetzt. Die Mischung, wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt; nach der Hydrolyse wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft und der Ester mit Äther extrahiert. Man erhält so als ein bei 40⁰O schmelzendes festes Produkt den Äthylester der p-Isobutyrylphenoxy-essigsäurei

CH-CO

Wach der in Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise wurden die in der weiter unten angegebenen Tabelle II "angeführten Produkte erhalten.

Beispiel 3

In diesem Beispiel werden die Arbeitsweise gemäß Proto-

j koll Ab und Ad erläutert.

a) p-Propionyl-phenoxyessigsäuremethylester

( Bin Mol p-Propionyl~phenoxyessigsäure wird mit 100 cnr

ι MeOH; 300 cm⁵ OHOl_x oder GH₀Ol₀ in Gegenwart von Sehwefel-

t j id.

χ ' säure 10 Stunden lang unter Rückfluß behandelt» Die Reaktiona

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mischung wird dann in Wasser geschüttet, wobei der Eater in der organischen Phase bleibt. Es wird einmal mit verdünnter NaOH und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Der reine Ester wird mit einer Ausbeute von mehr als 90 ^l/o isoliert.

CH,-CH₉-CO -(' \) O-CH--CO-N Ό

1 Mol des wie vorstehend erhaltenen Esters wird 8 Stunden lang zusammen mit 2,5 Mol Horpholin unter Rückfluß aufgeheizt. Man gibt dann 1 Volumen Wasser hinzu und läßt in der Kälte kristallisieren. Das Horpholinid wird abfiltriert und aus Alkohol umkriatalliaiert (Ausbeute! 85 j£; Fp. 88⁰C).

Die nach dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren erhaltenen Produkte sind in der weiter unten angegebenen Tabelle III aufgeführt.

Beispiel 4

0-CH₂-CO-

In diesem Beispiel wird die Arbeitsweise gemäß Protokoll Ac beschrieben.

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Das vom Piperidin abgeleitete p-Benzoylphenoxyessigsäureamid wird durch Behandlung von 1 Mol Säurechlorid mit 2 Mol Piperidin in Benzol erhalten.

Die nach Beispiel 4 erhaltenen Produkte sind in der weiter unten angegebenen Tabelle IV aufgeführt.

Beispiel 5

-ghenoxjessigsäure

NOH ^__^

0-CH₂-CO-N \

1 Mol Ii-£p-Propionylphenoxyac et ylj -piperidin wird 5 Stunden lang unter Rückfluß zusammen mit 1,1 Mol HH₂OH, HCl und 1,05 Mol Pyridin erhitzt. Das Oxim wird in Vfaeser ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 144⁰C.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte sind in der weiter unten angegebenen Tabelle V aufgeführt.

Beispiel 5 bis

Halbindustrielle Herstellung des vom Piperidin abgeleiteten Amids der p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure

0-CH₂-CO-

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a) Synthese von p-Acetylphenoxyessigsäure

p-Iiydroxy-acetophenon wird mit 2-Ohloressigsäure in wässriger Lösung in Gegenwart von Natriumhydroxid behandelt. Die Säure wird ausgehend von ihren Hatriümsalz mit einer globalen Ausbeute von 80 bis 82 ¹^ isoliert, während das überschüssige p-llydroxy-acetophenon mit Methylenchlorid extrahiert wird.

b) Synthese des Esters

Die Veresterung erfolgt unter Rückfluß in Dichloriaethan in Mengen von 600 ml pro 80 g der vorstehenden Säure, wobei der Methylalkohol dann in Mengen von 200 ml in Gegenwart von Schwefelaäure zugegeben wird. Der üster wird nach an sich bekannten Verfahren isoliert und umkristallisiert.

Durch 12 otunden langes Siedenlaesen unter Rückfluß erhält man eine Ausbeute von 70 <υ. Eine 18-stü.ndige Rückflußbehandlung liefert eine Ausbeute von 85 '/«·

c) Synthese des Amida

Man arbeitet wie in Beispiel 3 angegeben mit scharf getrocknetem Piperidin. Die Ausbeute beträgt 80 )'■>.

d) Synthese des Oxims

Anstelle von 100 $ig reinem Hydroxylamin wird das technische Produkt mit 98 yoiger Reinheit verwendet und der absolute Alkohol selbst gegenüber der ursprünglichen Methode durch mit Methanol vergällten Alkohol ersetzt.

Die Ausbeute beträgt 75 Ά

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-■17 -

Bei der halbindustriellen Synthese kann man auch zur Erzielung besserer Ausbeuten die Stufe a) weglassen und den Ester b) direkt durch Reaktion von p-Hydroxy~acetophenon mit 2-Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von (Jalciumcarbonat in Butanon herstellen. Die Ausbeute des Esters beträgt 90 γ> und die Beseitigung des p-Hydroxy-aeetophenons erfolgt durch Waschen mit Natronlauge.

Gemäß Protokoll B wurden die Verbindungen der Pormel.I erhalten, bei denen R_Q = C₃H₅ oder GH₂CH₂HR¹ .,R₂ ist mit NR'-j = H(CH^)₂I H(C₂Hc)₂J Pyrrolyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyri dinyl und korpholino.

Beispiel 6

1 Mol 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon wird in wasserfreiem Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 5 Mol gepulvertes Hatriumhydroxid hinzugegeben: Das Phenolat fällt aus. Man erhitzt unter Rückfluß und gibt 1,5 Mol CHCl₅, verdünnt in wasserfreiem Aceton, hinzu. Hach Beendigung der Zugabe wird 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt} nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt und das Aceton verdampft. Die mit Äther gewaschene wässrige Phase wird angesäuert; das Öl in Äther aufgenommen und mit einer Bicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern der letzteren erhält man die gewünschte Säure.

Ausbeute» 75 #$ Fp = 185⁰C.

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In der weiter unten angegebenen Tabelle VI sind Beispiele für Produkte angegeben, die nach der in Beispiel 6 angegebenen Verfahrensweise erhalten wurden.

Die xister und Amide der nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellten p-Carbonyl-phenoxy-isobuttereäuren wurden nach dem weiter oben angegebenen Protokoll A erhalten. Die so hergestellten Ester und Amide aind in der weiter unten angegebenen Tabelle VII aufgeführt.

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Herstellung eines Esters von Tabelle VII angegeben.

Beispiel 7

CH,

O - CH - CO - O - CH

.CH.

CH₃

(Code-Nr. 178)

Die nach Beispiel 6 erhaltene Säure (1 Mol) wird mit Thionylchlorid (2,5 Mol) in das Säureehlorid umgewandelt. 1 Mol Säurechlorid wird dann mit 1,05 Mol Isopropylalkohol in Gegenwart von 0,98 Mol Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol kondensiert.

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Da das Thionylchlorid-Verfahren bisweilen SOo-Spuren hinterläßt (die einen schlechten Geruch verleihen), kann man zur Vermeidung dieses lachteils eine direkte Veresterung vornehmen.

Die nach dem Protokoll B erhaltenen Oxime'der Isobutyrate und Isobutyramide sind in der weiter unten angegebenen Tabelle VIII aufgeführt. ' ■

Die Ergebnisse von pharmakologischen Prüfungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, sind in der weiter unten angegebenen Tabelle IX für einige Produkte zusammengefaßt. In Tabelle IX sind Werte für folgende Wirkungen angegeben:

analgetische Wirksamkeit :

Zunahme (in i<>) der Reaktionszeit bei V/ärme;

entzündungshemmende 'Wirkung:

Inhibition (in fi) eines erzwungenen Ödems;

- antitussive Wirksamkeit:

Inhibition (in ^) der Anzahl von erzwungenen Hustenanfällen;

cholesterinspiegelsenkende Wirksamkeit: Verminderung in Ji.

Zur Herstellung der Produkte "vom "Dicarbonsäure"-Typ

VI und ihrer Derivate wird zunächst ein Produkt bei dem R =

Y = OH ist, wie folgt synthetisiert: a) Ein Hol p-Hydroxybenzoesäure der Formel

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COOH

wird in alkalischem Milieu unter Rückfluß in V/asser mit 1 Idol einer Halogencarbonsäure der l-'ormel

R^V

HaI-C- COOH

umgesetzt, wobei Hai ein Halogenatom ist und

b) die erhaltene Dicarbonsäure wird in saurem Milieu ausgefällt.

Vorzugsweise wird 1 Liöl p-Hydroxybenzoesäure pro 1 Liol Halogencarbonsäure verwendet.

Die wie oben definierten Verbindungen der Formel I vom

VI "Dicarbonsäure"-Typ, bei denen zumindest einer der Reste R bzw. Y keine Hydroxylgruppe ist, werden zur Abwandlung der HOOG-Funktion in einen i^ster oder ein Amid durch Umwandlung von zumindest einer der Garbonsäurefunktionen der Dicarbonsäure in iiater- oder Anidfunktionen nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt.

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Die Dicarbonsäure

III

H0-(

.0

)-C-COOH II

IV

(VII)

kann direkt verwendet werden für:

a) die Synthese eines Diesters, Dei dem H = Y ist}

b) die Herstellung eines intermediären Säurechlorids für die Synthetisierung eines Diesters oder eines Diamids, bei dem H=Y ist;

c) die Synthese eines Monoesters: Diese Veresterung erstreckt sich dann auf die Säurefunktion der Oxyessigsäurekette.

Der Monoester

III

HO-C ■

R^v

0-C-COOC₂H₅

(VIII)

IV

der nach der Methode c) synthetisiert werden kann, kann ebenfalls durch üinwirkung von Äthyl-bromacetat

309817/1217

Br C

¹¹

auf ein p-Carboxy-hydroxyphenon der l'ormel

III

HO

COOH

IV

in heterogenem alkalischen liilieu erhalten v/erden.

Ausgehend von Lonoestern gemäC» der Erfindung und insbesondere von Lonoestern der Formel VIII kann man nach einen an sich bekannten Verfahren llonoamide der Formel

III

HOOC

0 - C - CO -

R¹¹

oder Lionosäurechloride der Formel

III

ei - co

0 -

i - cooc„H

(IX)

II

herstellen.

3 0 9 817/1217

Die Säurechloride IX können ihrerseits au symmetrischen oder unsymmetrischen Biestern oder Aiaidestern vom Typ

.Ill

R-,

"N - CO

₉C₀H₁.

LLD

(X)

fuhren. Schließlich ist es möglich, ausgehend von einem symmetrischen oder unsynnetrisciien Diester.-wie

R^VI , CO

,III

(XI)

wie

R^VI - CO

III

hereu steilen. ·

/ \ o - c - co - n;

^IV

,R.

'R.

3 0 9 8 17/12:7.

BAD ORlGfNAL

Gemäß der Erfindung kann man durch eine einfache Abwandlung der iieaktionsfolgen Verbindungen erhalten, die in 1,4-utellung zu:n einen eine Aminoesterfunktion und zum anderen eine Ainidfunktion aufweisen, wobei die Substitutionen au Stickstoffatom der Aiiiinoesterfunktion identisch oder verschieden von denjenigen sind, die am stickstoffatom der Amidfunktion vorhanden sind. jJiese doppelte Löslichkeit wird in den nachfolgenden Keaktionsschemen veranschaulicht, bei denen mit den Aminogruppen ^>iⁱi'-t und ^>itfp die Identität oder Unterschiedlichkeit der oubstitutionen verdeutlicht werden soll.

,III

Cl-CH CH_OH
H⁺(SO₄H₂)

III

CH₁CH₉O₉C —U 7—OH \=t/

IV

BrCH₂CO₂Et (K₂CO₃)

BAD ORIGfNAL

3 0 9 8 17/1217

III

OCH₂CO₂Et . ^N₁CH₂CH₂O₂C

IV

HN,

,III

N₁-CH₂CH₂O₂C

OCH₂CON₁^

IV

Beispiel 9

.III

IV

HQOC

- CH„ - CO -

1 Mol p-Garboxyphenoxyessiggäureätliylester und 2,5 Mol Piperidin werden 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Bei Zugabe von Wasser fällt das Amid aus.

309817/12

Beispiel 10

Man arbeitet nach den klassischen Keaktionschsma:

SOCl

0-CH₂CO₂C₂H₅

Cl-CO

0-CH₂CO₂C₂H₅

0 -

Der so erhaltene Amidester ist in der Lage, mit irgendeinem Amin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Bildung von Dianiiden zu reagieren.

Die in den weiter unten angegebenen Tabellen I bia und II bis aufgeführten i'rodukte wurden nach Beispiel 1 oder Beispiel 2 hergestellt.

In den nachfolgenden Beispielen wird eine besondere Arbeitsweise angegeben, die sich auf die Synthese der Verbindungen mit Gode-Nr. % und 99 der Tabellen I bis bzw. II bis bezieht.

0 9 8 17/12!?

Beispiel 11

üode-lir. 96.

a) p-Carboxyphenoxyessigsäureäthylester

1 lüol Äthyl-brornacetat wird in Gegenwart von 2 Hol KpGO, in Aceton, Ilethyläthylketon, Dioxan oder Tetrahydrofuran 48 Stunden lang bei Hückflußtemperatur des organischen Lösungsmittels mit 1 LoI p-Hydroxybenzoesäure umgesetzt.

b) Ii-1 p-Gurboxy-phenoxy-acetyl]-piperidin

Der vorstehende jJster (1 Liol) wird unter Rückfluß mit iiperidin (3 LIoI) ₍in einem chlorierten lösungsmittel 7 Stunden lang aufgeheizt. Zur Ausfällung des Auids wird nach Beendigung der Kondensation Wasser zugegeben.

Beispiel 12

CJode-Jr. 99.

Der p-Carboxy-piienoxyessigsäureäthylester wird in Äthanol und Chloroform in Gegenwart von üchwefelsaure verestert. Das iiiiid wird durch 7-stündige Kondensation von einem Liol des so erhaltenen Diesters (p-Xthoxycarbonyl-phenoxyessigsäureäthylester) mit 5 Liol' Piperidin in einem inerten Lösungsmittel bei der oiedeternperatur des Lösungsmittels erhalten.

BAD ORIGINAL

3 0 9 8 17/1217

CN O

co

U=O

+J

O)

ι
U=O

O U

O ¹Z

O CM

vO

S S

O cn

S S

O •tf en

cn

O ιΑ νθ

vO

oo	νθ	CM	CM	OO
O	ON	IA	νθ	»A

!Xi

CM

cn	CJ
I CM rc CJ	Λ
cn	CJ U
	cn en
CJ	pfi ScJ

ΙΛ OO CM "-¹

δ δ

cn

35 O

cn
ι

ta in

en

CM I

en

CM I

cn

CN

cn ι

cn	en	cn	en	en	<
CC	CC	CC	cc	CC	CC
CJ	CJ		CJ	CJ	CJ

en en O Cj

νθ	f^	OO	fj\
νθ	νθ	νθ	VO
CM	CM	CM	CM

CM

vO CM

309817/1217

ORIGINAL INSPECTED

TABELLE
III

II

.ο co ©ο

TS3

CJS,

CH,

e».

0 - CH₂ - CO₂ Et

H	CH₃
H
H	CH₃
H	CH₃
-2	CH₃
-2	ÖCH
-2
-2
-2
-3

H
H
H
H
-6 CH₃

-3 CH₃

-5 CH₃

= 40 = 30

⁴TO ,05 .^0,05 ^0,05 F_F = 105 F^ = 70 Fi» ^ 66

F_f - 45

= 155

156-157

1660
1660
1650
1680
1660

1760 1770

1760 1750 1760 1760 1760

CD GO hü

TABELLE II (Fortsetzung)

E^VI	Ε¹«	R^IV	Fp bzw.Kp	I.R. cm"¹	0-c-
			⁰C		I Ester
				J Keton	1760
CH₃	-3 SCH₃	H	Fp - 95	1660	1760
CH₃	-3 SO₂CH₃	H	F,, = 89	1690	1740
^CT3	-2 C₂H₅	-5 CH₃	F_r - 66,5	1680	1760
«3	-2 Br	H	Fp -- 70	1680

••Ρ -P:cö (O-ρ Q) -H

-P-H CQ -ρ ΦΛ

«uO

fl

ο—ο

O=O

ptl o

Pi

TJ ·

ο U

O S

ST» ■Μ Ö 4J ^

α, ο

CO ρ.

50327

ο ο O O O O

co οο

CO Γ"*» i-l VO CM CM

O

οο οο

*d" νΟ r-l VD CM CM

νθ

O

~ O

CO St S-I CM

O O

ο cn

i-l VO CM CM

νθ VO

88

·* vo

ι-Ι VO

CM CM

O VO VO

OO

rH VO CM CM

in ο co oo

r-t r-l

r-4 VO CM CM

VO

O VO VO

O OO νθ

vO

O O

O	O	OO	O
CO	l-t	OO	oo
pH

ffi

ta

CM	CO	CM	CO	CO	CM	CM '	Pu
CM		CM	6			W
PU		X	VO	O	U	O	/\
O	CM	O	CM		CO	CO	U O
	t—l	I	i-l		PU U	e
	st	^	VO	OO
	oo	CO	CO
r-l	i-l	i-l

0 9 817/1217

R⁷¹

H₃C

CH₃

CH

R¹¹¹

R^IV

R^V

3

H

TABELLE III

(Fortsetzung)

I.R.

0-c-
I!

1660

1665

1660

-1
cm

U

.V.

S

000

festgest.

wile/

Code-

CH -(CH )

■J

Y

_F

ü Keton

U-c-

λ
max.

000

Aktivität

Nr.

CH,

°c

1670

1680

0 Amid

19

000
500

^H3^C\

Br-CH,

j

H

1650

214

18

AntitussiV

149

H₃C^

2

N 0

94

1670

1670

267

19
18

000

psychotrop

CH₃-(CH₂),

H

1650

214
268

000

Il

151

^H3^C\

O

75

1670

19

^CH-CH.

H

214

18

000

Il

154

H₃C^ ²

N >

73

1670

267

000

HCv

18

000

J^CH-CH₂

H

/—\

1650

213

18

000

Il

157

N 0

98

267

19

000

H

1660

211

15

000

Il

159

N ό

99

257

22

K)

H

\ 1

1640

214

15

Il

cn

164

N 0

134

266

-

000

CD

H

CH₃

V-/

1650

-

000

H

LO

O-

124

18

ro

H

CH

1660

214

18

• 1

-j

142

N O

151

267

000

psy-

500

chotrop und

14

analgetisch

H

j v

214

18

AntitussiV,

202

m/ >

106

266

TABELLE III (Fortsetzung)

VI

Κ¹¹¹ R^IV

5»

⁰C

I.R. cm

U.V.

festgest, Aktivität

Keton ρ Amid

max,

203 CH,

216 CH,

218 CH,

219 CH.

223 CH,

CH_n

256 CH,

H H

-3 CH₃ H

-3 OCH₃ H

H H

99

H H H NH

¹W

N

NH

CF,

1680 . 1640

170 1670 1640

CH₃ CH₃

HHH NH-NH₂ 167 1680

125 1670

104 1705

1630

1645

117 1670 1650

137

215 268	14 18	000 500
212 268	24 18	000 500
215 268	14 17	000 500
212 268	14 16	000 000
210 265	19 16	000 000

18 500 psychotrop und analgetisch

1665

210
262

15 000
17 000

cn CD CO

TABELLE III (Fortsetzung)

Code

Nr.

^VI

¹¹¹

R^IV U^V

I.R. cm

_1

U.V.

Keton ö

Amid

λ fc

max.

festgest. Aktivität

246 CH, -2

263 CH, -2

287 CH-, -2 CH,

254 CH, -2 CH,

260

H H

-2 CH-

286 CH, -2 CH,

261 CH, -2 CH.

264 CH, -2 CH,

"S

-3	CH₃	H	N 0
-3	CH₃	H	δ
-5	CH₃	H	/—\ YJ
-5	CH₃	H	O
H		H	/—ν N 0
H		H

1660

N 0 109 1660

1670

1680

1660

1650

1660

1660 1660

1680 1660

1660

245 273

244 270

214 267

213 268

214 268

217 269

209 268

Antitussif, 29 000 P⁸y^chotr°P

17 coo analgetisch

27 16

22 13

23 13

25 15

23 15

19 16

20 17

TABELLE III (Fortsetzung)

Code-

Nr.

R^1V R^V i.r. cm

"¹

u.V.

0-C-

Keton Ä Amid

festgest. Aktivität

CH₃

CHo

CH

CH₃

3 OCH₃ HH

3 SCH₃ HH

3 SCH, HH

2 C₂H₅ -5 CH₃ H

-2 C₂H₅ -5 CH₃ H

CH₃ H

HH

-2 Br HH

■Ο

1680

NO 130

NH-CH-CH₂SH 140 CO₂H

r\

1660

1670 1650

1660

I66O 1660

1650

1660

264 15 000 Antitussif, 302 9 000 psychotrop und

analgetisch

249 40 000 ■"'

276 16

215 13 000 "

265 17

TABELLE IV

III

C O

OCH„ - C - Y

Liv

Code-

Nr.

VI

.III V-C-

Keton

Amid

festgest. Aktivität

N

H N-T ^Ν>— Cl

NH

NH-/

104 1670 1650 211 22 000 Antitussif

283 18 000 und

ρ sy cho tr op

129 1675 1650 211 20 000 "

283 16 000

140 1650 211 41 000 ^M

255 40 000

130 1680 1650 245 22 000 "

280 19 000

116 1690 1660 210 14 000

282 15 000

TABELLE IV (Fortsetz\ing)

Code-

Nr.

R¹¹¹ R^IV

I.R. cm

-1

°^c \5-T

^vii

*T

' TT.v. festgest.

Keton 0 Amid.

λ	max.	ft	Aktivität	Antxtussxf
210			und
283	16.	000	psychotrop
	17	500	Il
208
288	25	000	Il
207	18	000
286	26	000
19	000

174

O CD OO

H H

237 ■ Cl

248 Cl

H H

N 0

1650

1665

1645

1665 1645

OT CD CO

TABELLE

III

VI

NOR

0 - CH - C - Y

Code-
Nr.

R^VI

R
O

H

R¹¹¹

R^IV

R^V

Y

⁰C

I.R.

-1
cm

U.V.

45
40

ξ,

- festgest.
Aktivität

2250327

125

O

H

Ό

-Cl 172

V*0H
Oxim

0-c-
_o ^l Amid

λ
max.

22
18

000
500

sedativ, ent-
zündungshem.,
analgetisch u.
antitussiv

127

CH₃-CH₂-CH₂

H

147

3250

1640

211
255

26
16

000
000

Il

130

O

H

O

136

3250

1645

212
257

19
16

000
000

Il

132

CH₃-CH₂-CH₂

H

159

3250

1650

212
240

22
18

500
ooo

M

135

CH₃-CH₂

H
H

H

O

144

3250

1645

212
258

22
18
22
18

000
000

ti

141
144

CH₃
CH₃

H
H

CH₃
CH₃

149
183

3300

1660

211
257

000
000
000
000

3250
3250

1620
1630

210
258
210
256

TABELLE V (Fortsetzung)

Code- _R ^VI

Nr.

R R¹¹¹ R^IV R^V ο

I.R. cm

V. V.

)J

OH

Oxim

Amid

max.

festgest.
Aktivität

147 CH₃-CH₂ H ■ H

O
CD
CXJ

152

155

156

160

177

NCH-CH₂ H H

H₃C

^H3^C

H H

HH HH

H H

,CH-GH₂ HH HH

HH HH

161 CH₃-(CH₂)₃ HH HH

H HHH

N O

•O

150 3300

1635

144 3350

124 3300

1650

1635

147 3300

1640

142 3150

132 3200

170 3350

1635

1640

1660

212
268

sedativ, entzündungshem., analgetisch u. antitussiv

000
000

212	18	000
243	10	000
213	21	000
266	21	000
210	18	000
242	10	000

cn σ co

TABELLE V (Fortsetzung)

Code- R

Nr.

VI

R R¹¹¹ R^IV R^V

I.R. cm

-1

V)-C- λ

V j! max.

Oxiin ο Amid

festgest. Aktivität

O CD CX!

179 Br-CH

181

183

185

214 CH,

220 CH,

236 H

279 CH,

H H

HHH

H H HH

HHHH

H -3 CH₃ H H

HHH

HHHH

/Λ

NH

1630

1640

1660

1650

1620

1640

215 259

212 238

210 264

240 263

209 254

210 240

29 16

27 19

25 18

15 15

29 17

24 9

analgetisch, antitussiv u. entzündungshemmend

wirkt auf Cholest.sp,

Antitussi und psychotrop

210	23	000	II	ro
265	21	000		cn
				O
				co
210	21	000	It	ro
257	19	000

TABELLE V (Fortsetzung)

	Code- Nr.	R^VI	^Ro	_RIII	R^IV	R^V	Y	N	%	l.R. cm"	s- .. o Amid	U.V.	25 17	>	festgest. Aktivität	K K tr ν
	295	O	H	H	H	H		202	OoH \)- Oxim	1640	λ max.	22	000 000		CJ C κ;
	258	CHg	H	-3 CHg	H	H	O	133	3300	1640	211 241	40 15	000	Antitussiv und psychotrop
	245	CHg	H	-2 CHg	-6 CHg	H		164	3300	1630	211	30 30	000 000	ti
3 0981	247	CH₃	H	-²C	) H	H		153	3250	1640	212 255	27 29	000 000	Il
7/12	250	CHg	H		> η :	H		166	3200	1640	208 242	28	000 500	ti
	262	CHg	H	-2 CHg	-3 CHg	H		149	3200	1640	211 242	24	000	Il
	252	CH₃	H	-2CH₃	-3 CHg	H	N O	166	3250	1640	212	27 17	000	Il
	255	CHg	H	-2 CH₃	H	H	O	200	3250	1640	212	25 17	000 000	Il
	257	CH₃	H	-2 CH₃	H	H		188	3250	1630	212 258		000 000	Il
	3250	213 259	Il

TABELLE V (Fortsetzung)

Code-

R^VI

O

H

R¹¹¹

R^IV

R^V

Y

_F

I.R.

- 1
cm

λ
max.

U.V

ί

festgest.

S3
Ji

w wViv
Nr.

H

⁰C

\)0H
Oxim

Ö Amid

225

000

Aktivität

274

CH₃

H

-3 SCHj

H

Ό

163

3200

1640

223

25

000

Antitussiv
und
psychotrop

265

CH₃

H

-3 SCH₃

H

167

3250

1640

245
282

23

000
000

It

CJ
O
co
00

284

CH₃

H

-3 OCH₃

H

■o

154

3250

1630

245
283

11
4

000
000

Il

•«J
I¹O

283

CH₃

H

-3 OCH₃

H

N 0
O

153

3300

1640

213

11
4

000

M

-J

300

CHj

fuoarat

-2 CHj

-5 CHj

H

140

3250

1630

213

26

000

Il

292

CH₃

-2 CHj

-5CH₃

H

O

146

3250

1640

213

26

000

I·

281

CH₃

Oxalat

>, -3CH₃

H

O

125

-

1620

213
263

36

000
000

11

251

CH₃

)» H

H

130

-

1640

24
20

H

r—4

U

:cö

ύ

ι

O

HH

ι

*

•ri

O

ο ο

4-1
cd

Β»

in

-

O

*"

CO

*

I

O=O

Ρί

Φ

CQ

M

ο ο
O O

μ

X
CS

VO

H

«r4

cn ,^

4J

m o -

Ej

O

VO

W

)>

C

■3 ΰ

9

CO CM

,3

CM

•Η

•Η H

υ

rH CM
ι-Ι VO

tu

I

-P

4J

&

CM CM

ta
■·

<

ο

<J

α.

G

O O

O

O O
O O

CO

1

Pi

co O

VO

CM CM

<-<

CM
l-i

O

•

SS

O

W

O

fM

IM CM

co

CO

xo

M

νθ

ta
O

ta

j-4

Οί

O

r-4

I

VO

I^

O
m

M

r-4

CM
r-4

8

r-4

ta

CM

H

0

CO

M

CO

VO

W

ιή

a

CM
r-l

σι
r-l

4J 4J
V

O

W

r-4
r-t

K

O

CO

W

a

O

a

in

I

CO

a
O

a

te -

O

CO

53

B

CM

/-Ν

CM

O

JxJ

CM

O

CO

§
CM
W
U

CO

S

W
U

a

U

O

CM

co

B

CM

CO

to
CJ

1-^

CNl

308817/1211

- TABELLE

VI

III

R^VI -C

CH₃ O - C - CO₀H

i

CD CD CO

Code-	R^VI	R¹¹¹	R^V	^FP	I.R. cm"¹	C- 5 Säure	U.V.	7 10	000 000	festgest.	250
Nr.				°c	O₁- 0- 0 Keton	1740	max.	13 19	000 000	Aktivität
82	CH₃-CH₂	H	CH₃	96	1660	1720	217 271	13 17	000 000
198	CH₃-CH₂-CH₂-CH₂	H	CH₃	62	1670	1710	215 269	15 17	000 000
153		H	CH₃	184	1640	1735	259 294	-		liüoidnormali s.
243	CH₃	-3 CH₃	CH₃	98	1640	1710	222 271	13 16	000 000	Il
	CH₃	-²O	CH₃	106	1660	1740	-			»I
305	^ciO	H	C₂H₅	' 140	1630		258 294		ti
								(t
		fl

TABELLE
ΪΪΓ

VI

VII

CH₃

C - C - Y CH„

Code- R

Nr.

III

Fp bzw.Kp ι.R. cm"¹
⁰C

U.V.

festgest.
Aktivität

Keton EsteroAr λ Amid

co
ο
cn
co

140 CH,

162 Cl

163 Cl

170 Cl

171 Cl

180

186

O-CH,

0-C₂H₅

N

0-C₂H₅

Fp = 62

1670

= 89 1660

= 79 1665

F., = 160 1650

= 148 1650

= 58 1645

= 87 1655

1730

1740

1735

1620

1640

1745

1730

215 267	12 17	000 000	Lipoidnormalis	. H
207 284	13 12	000 000	π	Il
208 285	19 18	000 000	Il
208 287	24 18	000 000	It
210 285	25 20	000 000	Il
207 283	18 17	000 000
207 283	17 16	000 500

KJ

CTl O CjO

TABELLE VII (Fortsetzung)

O CO OO

Code- Nr.	R⁷¹	R¹¹¹	Y	Fp bzw ⁰C	.Kp	I.R. cm"	147-9	1660	O₁- 0	U.V.	6	18 18	500 000	festgest. Aktivität	cn
					Keton	157-8 156-7	1680	Ester cje,. Amid	λ max.	13 18	000 000		0327
190	O	H	O-CH ^ ³ ^CH3	F_p - 84			1680 1680	1730	207 284	12 19 12 17	000 000 000 000	lipoidnormalis.
188	CH₃-(CV₃	H	O-CH₃	*9o,O5	= 128	1650	1740	214 265	19 18	500 000	Il
187 189	CH₃-(CH₂)₃	H H	0-C₂H₅ CH₃ 0-CHv ^CH3	*r0,05 1»0,05 ⁼	= 100	1680	1740 1730	216 267 215 266	13 16	000 000	Il Il
178	-Ό	H	CH- O-CH CT CH₃	^Fjj = ⁷⁸		1680	1730	207 286	26 18	000 000	Il
195	CH₃	H	0-CH₂-CH₂-N y	,HCl F_p	= 132		1735	mm r-l VO CMCM			H
196	CH₃	H	0-CH₂-CH₂-N <^	* r	1670	1740	213 265	14 16	000 000	Il
			Fumarat
197	CH₃	H	0-CH₂-CH₂-N 1	HCl Fp	1745	214 260

TABELLE VII (Fortsetzimg)

^ode«

Nr.

VI

III

Fp bzw.Kp °c

I.R. cm"¹ Ο -C-

U.V.

festgest. Aktivität

Keton Ester oder λ £

Amid ^max·

208

O CD OO

209

211

210 CH,

212

217 Cl

0-CH₂-CH₂-N

fiimarat

I₉-N 0,

Fumarat

0-CH₂-CH₂-N 0,

Futnarat

0-CH₂-CH₂-N

Futnarat

0-CH₂ -CH₂ -N ^

F, = 100

F_r = 118

F_p = 134

F_p = 62

= 135

1740

1670 1740

1740

1760

208 283	38 18	700 000	normalis.
208 282	44 20	000 000	lipoidnor- malis. und kardiovas kulär
212 265	32 12	000 000	lipoid- normalis.
208 184	33 17	000 000	lipoidnor- malis. und kardiovas-· kulär
209 283	35	000	normalis.
-	-		22503

TABELLE VII (Fortsetzimg)

Code-

Nr.

VI

III Fp bzw.Kp
⁰C

I.R. cm

-1

⁰T

U.V.

festgest. Aktivität

Keton Ester _ocj_Cr χ

Amid max.

229 Cl

CD
CO
OO

230 Cl 231 Cl

232

233

238 Cl-

239 Cl

0-CH₂-CH₂-N

fumarat

= 120

.Et Et

0-CH₂-CH₂-N^ HCl

0-CH₂-CH₂-

Fumarat

F_p = 104

116

0-CH₂-CH₂-]

O-CH,

0-CH₂-CH₂-I

^ , HCl F_p = 72 Et

,HCl Fp = 118

Fp = 144

1650

1675

1660

, HCl F_p - 145 1645

1745

1730

1645 1730

1740

207 33 οοο lipoidnormalis.

285 16

206 286	22 17	000 500	Il	25032
208 284	26 14	000 000	ti
214 267	12 16	000 000	ti
212 267	12 16	500 000	H
259 285	20 19	000 000	Il
208 286	20 16	000 000	Il

TABELLE VII (Fortsetzung)

O CD OD

Code-	R^VI	CH	j	J "V₄	■	R¹¹¹	CH₃	j	γ Fp bzw.Kp	O-CH<T	^CH3	CH₃	-	= 132	I.R. cm"¹ V -C-	0.	U.V.	ξ,	000	festgest.	t	225	It
		CH₃							0-CH₀-O₀C-C-CH,			Ester ccj«- Amid		17	500	Aktivität	CD
						CH₃	CH,		*δ Z. \ i*	= 136	Keton	1745	λ max.	15	000 200		co
240	CH,	/ι \\		-3			0-CH IC	CH₃		1680		208	16 16		lipoid-	N)
	j				CH		J I U j Uj	O-CH<f ³ K,,	= 139		1740	267		000	normalis.
241		· /		-3		°-^C2^H5 ^0,05	^CH3		1680		208 267	17	200	Il
	Cl-^					CH	CH₃ 0-CH. F			1730		16
242		-3		0-CH^ K>n	CH₃		1680		208		700	It
			SCH₃	3					269	22	000
	Cl^			CH₃	CH₃ -			1730		18
253		-3	SO₂CH₃	O-CH<T Fp CH₃	Fp = 80	1660		211		000	Il
					^r			257	17	500
	CH₃					1740		16
297		H	/—\	= 198	1640		207			ti
	CH₃		W				284	_
			= 86		1720
		-3		1650		_	-		It
					1720
	CH₃	-3		1690		-
			= 95
						-
				1710
		-2	1660	-

U=O

CO I CO

EC «

u—υ—u

fOO

1250327

309817/ 1217

5i

	O O	O	CN	^s	&·£	oo
	• ■ ··	• ·	O I O	-CO	-it·	co
φ	• · O CO	Ü	• · · · β·	co	Cvl	O I O
	4-> Cd	cd	• · · O ca U	O I O	O I O	·« · · ··
•Η CO	O >	U	-u cd cd	• * *■ ΛΛ	"	• · · o co υ
CO ill	<3 W	H	CJ t> U	Φ · * οωυ	ο co u	4J IC) Cd
U/ U			<3 Fi] H	j-> cd cd	■u cd cd	CJ J> I-l
Ρ»	co			*O & i-i*	*O t> Ui*
φ	Ϊ3
•
•Η	O		S-S!
CQ	r-l
CO	I		-d·	B^		pH
-P			I	CO	O	IT)
•Η				CO		I
	O			I
CO			O
I						O
φ				O	I
co bO
■d	£;
I	I
Entz	Y cd					CO
			O			I
ti						I
				O	O
Iget	§
co	i-l		O O
cd			vo r-l			O O
O	oo CN			O O	O	CM i-l
IO	r-l		CO	vo i-l	i-l
O			r-l			CM OO
• I				CN		i-l
οαβ-				r-l	r-l
ο

309817/1211

(O •rl

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O=O

•■Ρ -P :cö ω -P Φ ·Η bO> -μ ·Η «-ρ φ.«

<Η<2

⁵T

O=O

CrS O=O

U.O

TJ ,· O k OiS

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■Μ

I 4J

O

88 O O

88

νθ OO

ν£>

σ> op ο -3F O σ»

CN CM

VD

OO

OO ι-Ι O Ό CM CN

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νθ

ιΛ VD CM

Ο OO O Vf CM CM

O •4-νθ

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CM

IT) CM

P | O CO CN CN

OO Ot O >* CM CM

νθ

O cn

νθ

CJN

CN CM

00

0OfOiO

CM CM

O £

vo cn vo oo in

VO O ·"-! rH CO <t

309817/121?

TABELLE I bis (Fortsetzung)

O CO CO

Code- ^{R R} Nr.	-0-CH₂-CH₂-N J H , JJalöat	R	H	II	CH₃	Y	-OC₂H₅	\	140	175	I.R. cm	0	U.V.	27 19	&	festgest. Aktivität
199	Et -0-CH₂-CH₂-N^ , HCl		H	H	-OC₂H₅	75	0	1760	λ (m,u) max. /	16 20	000 000	antitussiv, analgetisch, kardiovaskulär
200	-0-CH-CH₉-N 0, HCl I ² w CH₃	H	H	-OC₂H₅	108	1710	1760	210 253	17 20	000 000	Il
201	-0-CH₉-CH₉-N O, HCl	H	H	-OC₂H₅	182	1710	1760	208 255	18 19	500 000	Il
225	-0-CH₂-CH₂-N Λ , Fumarat	H .	H	169	1710	1760	208 253	36 22	000 000	It
293	-0-CH₂-CH₂-N y,ICH₃	CH₃	H	*r-\* -0-CH₉-CH₉-N > 190 , Fuinarat	1710	1770	207 254	34 17	000 000	I I Il
294	-OH	H	r -0-CH₉-CH₉-N \	1710	1760	213 252	15 19	000 000	I I Il
310	-OH	1710	1700	217 256		000 000	antitussiv, kardi ovaskulär > lipoidnormalis.
1690	210 253

TABELLE I bis (Fortsetzung)

Code—

r^VI

3

R^V

R¹¹

Y

Fp

^^CH3

I.R.

-1
cm

λ
max.

U.V.

>

15
15

£ Aktivität

Nr.

^C \

V-"

V-C-Y
Il
O

-

^m/^U

antitussiv,
kardiovaskulär,
lipoidnormalis.

-O-CH CT

CH₃

-0-CHi

-CH₀-N O 136
² V_/

1710

1760

CU

Oxalat

209
253

000 "
000

O
CD
CO

-0-CH₂-CH,

CH₃

-0-CH₂

1710

1730

—A
fV>
«a

1

j

TABELLE

II bis

R^VI- C

O - CH₂ - C - Y

	Code- Nr.	R^VI	Y	⁰C	I.E.	cm	1650	U.V.	ε	festigest.
	99	-OC₂H₅	■o	61	0 C R^VI 0		1650	λ (m,u) max. /	13 000 18 000	Aktivität
CD	105	-OCH₃	■o	104	1720	1660	216 267	19 000 19 000	AntitussiV
9 8 17,	120	-OC₂H₅	-N 0	72	1710		210 253	20 000 20 000	Il
~>»					1700	1660	209 252		Il
-α	139	-OCH₃	-N 0	110		1660		19 000 20 000
	.205	2" 2-^ , Futnarat		162	1710	1660	209 " 252	37 000 23 000	Il
	204	Et *■■υ"wiirt""tiλ"w fc $ Hui**	■Ο	85	1710	1660	210 255	23 000 21 000	antitussiv, analgetisch, kardiovaskulär
	221	-0-CH₀-CH₉-N O ^{2 l} \ f	O	160	1720		209 - 256	30 000 20 000	Il
		, fiimarat			1710	210 254		Il

TABELLE II bis (Fortsetzung)

CO CSD

Code- Nr.	R^VI	Y	⁰C	I.R.	cm	0	U	• V.	ί	iesxgesu. Aktivität
222	-0-CH₂-CH₂-N 1 , fumarat	-O	139	\/-C-R^VI D	1660	^Xmax.^(m/^U)	36 000 23 000	antitussiv analgetisch, kardiovaskulär
228	-0-CH₂-CH₂-N J , Fumarat	-0	100	1710	1660	210 255	32 000 16 000	ti
235	-0-CH₂-CH₂-N 0 , Fumarat	-N 0	138	1710	1660	207 285	34 000 21 600	fl
249	-0-CH₂-CH₂-N y ,ICH₃	-O	162	1710	1660	209 254	27 000 30 000	11
311	-0-CH₂-CH₂-N \	NH-CH₂-CH₂-N	Et	1710	1660	211 242	32 000 18 000	if I
	, Fumarat	, Fumarat		168 1710		212 250		1
312	-0-CH₂-CH₂-N \ , fumarat	-N 0	134		1660		31 000 22 000	1 ft I t t
1710	212 253

TABELLE II bis (Fortsetzung)

I.R. cm

"¹ U.V.

\ax.^(m/^u)

festgest. Aktivität

-0-CH-CH₀-N

I ² '

CH₃

, Fumarat

-0-CH-CH₂-/^) CH₃ , Kimarat

, tumarat

-O

150

134

142

171Q

1710

1710 : 1660

211 252

212 252

30 ooo antitussiv, 22 ooo analgetisch,

kardiovaskulär

30 ooo 23 ooo

30 20

Ni Cn O CO N)

Claims

1. M'eue Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen i'ormel;

¹¹¹

O - C - CO - Y

(I)

in der

II V
R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine CIl₅-, CpHc- oder p-P-C ^H,-gruppe bedeuten;

R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise Ϊ, Cl oder ßr_f eine Alkylgruppe r.iit 1 bis 5 C-Atomen oder CF₅, 3GlU, !JOCH₅, SO₂CH₅, OC¹H₅, OH oder C₆H₅ bedeuten}

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine ggf. einen oder mehrere Jubstituenten CH-»» Cl?-, oder HaIo-

a 1 2 sren auf weinend« Arvl/?runna. «in*? Gvclnhfixvl^tninne. eine /\ ' -

gen aufweisende Arylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine ggf. substituierte Aryloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe, eine Z\ · -Cyclohexenyloxygruppe, eine R,H,1I-gruppe, eine ii_fi_All-CH_y-0H_o-liH-gruppe oder eine IUH₁Iialkylθη-0-gruppe bedeutet;

Y eine Hydroxylgruppe, eine vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome aufweisende niedere Alkoxygruppe, eine R₅ILxI CHp-CHp-NH-gruppe oder eine rtJi.ü-alkylen-ü-gruppe iatj

I-gruppe, eine IUh.Ii-

BAD

3 0 9 8 17/1217

X ein Sauerstoffatom oder eine E OH-gruppe sein kann; wobei R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine R^R^E-CHp-CHp-gruppe oder eine HOOHg-CHOH-OHp-gruppen sein kann und

H₇ und Ii., die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7j vorzugsweise 5 bis 6 C-Atomen oder eine ggf. am aromatischen Kern ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Ii¹, Cl und Br oder Ci¹*- bzw. Cllv-gruppen aufweisende Arylgruppe darstellen können, wobei IU und R. auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

a) einen 5- bis 7-cliedrigen ^-heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe-IJ_f O und S auf v/ei sen und substituiert sein kann, oder

b) einen vom lysin oder Cystein abgeleiteten Amidrest bilden können und deren mögliche Säurearilagerungssalze.

2. Heue Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die R^R^IJ-gruppe ein Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Llorpholino-, Thiomorpholine-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Azepino-, Piperazino-, W-p-Chlor^phenylpiperazino-, N-Liethylpiperazino-, 4-LIethylpiperidino-, Anilino-, 2,3-Dimethylanilino-, p-Chloranilino-, o-l'rifluormethylanilino-, p-i'rifluormethylanilino-, Cyclohexylamino-, Cyclopentylamino- oder "U-llethylanilino-rest ist, sowie ihre Analogen.

3· 4-Acetyl-3"-thiomethyl-phenox3?essigsäure als neue Verbindung nach Anspruch 1.

4. p-Isobutyryl-phenoxyessigsäureäthylester als neue Verbindung nach Anspruch 1.

BAD ORIGINAL

3098 17/1217

5. il-(p-iropionyl-phenoxyacetyl)-morpholin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

6. i,^r-(p-Benzoyl-phenoxyacetyl)~piperidin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

7. L^T-(p-Propionyloxim-phenoxyacetyl)-piperidin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

8. N-^-Acetyloxim-phenoxyacetyl)-piperidin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

9. p-( 4-Chlorbenzoyl )-i)henoxy-isobuttersäure als neue Verbindung nach Anspruch 1.

10. p-(4-Glil orbenzoyl)-phenoxy-i sobuttersäureiao pro pyl ester als neue Verbindung nach Anspruch 1.

11. N-(p-Carboxyphenoxy-acetyl)-piperidin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

12. p-Piperidinocarbonyl-phenoxyessigsäureäthylester als neue Verbindung nach Anspruch 1.

15. IT-(p-^thoxycarbonyl-phenoxy-acetyl)-piperidin als neue Verbindung nach Anspruch 1.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine p-II^droxybenzoylverbindung mit oiner c^-Halogencarbonsäure oder eine:, .ister derselben in alkalischem I.ilieu umsetzt und

BAD ORiGfNAL

3 0 9 8 17/1217

ggf. die Säure-, iDster- und/oder Carbonylfunktionen in uäure-, Ester-, Amid- und/oder Oxirnfunktionen umwandelt.

15. Pharmazeutische liittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen behalt an zumindest einer der Verbindungen der Formel I oder einem ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze als
Wirkstoff.

309 817/12 17