DE2406490C2

DE2406490C2 - 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2406490C2
Application number: DE2406490A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennu Verzicht
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1973-02-12
Filing date: 1974-02-12
Publication date: 1983-05-11
Also published as: AT328451B; ATA109474A; DE2406490A1; FR2217013A1; YU34874A; JPS5046674A; NL179377C; FR2217013B1; HU167263B; JPS582939B2; YU37329B; NL7401298A; NL179377B; US3946018A; GB1416421A

Description

worin

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20

25

R₁ für Wasserstoffatome stehen und R₂ einen Äthylrest bedeutet oder R₁ für Methylreste stehen und R₂ einen Isopropylrest bedeutet,

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man _j0 in an sich bekannter Weise eine l-(4'-Aminophenyl) -1,4 - dihydro - 3(2 H) - isochinolinonverbindung der allgemeinen Formel

N-H

(Π)

NH₂

40

45 worin R₁ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

A—CH₂—C — R₃ (DJ)

worin R₃ für ein Halogenatom oder einen Äthoxycarbonyloxyrest steht und A ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R₁ wie im Anspruch 1 festgelegt ist und A' für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₂-Ν —Η

(V)

worin R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt und das so erhaltene Produkt abtrennt und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Zur Bildung von therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen können organische oder anorganische Säuren dienen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II für das Verfahren können in bekannter Weise hergestellt werden (vgl. das Verfahren in der ungarischen Patentschrift 1 62 784). Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannte und gröDtenteils handelsübliche Produkte.

Auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen.

Die Herstellung der etfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt vorteilhaft, indem man eine Verbindurj, der allgemeinen Formel II mit einem o^Chlorcarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel III, bei welchem A und R₃ je 1 Chloratom bedeuten, umsetzt und dann das gebildete entsprechende Acyiamin der allgemeinen Formel FV, bei welchem A' für ein Chloratom steht, durch Umsetzen mit einem Amin der allgemeinen Formel V in das gewünschte Produkt überfuhrt.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten mit den üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder anderen Konfektionierungsmitteln vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere verhindern sie durch den elektrischen Strom oder durch Pentamethylentetrazol erzeugte Krämpfe und haben Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit Arzneimittel mit krampfhemmender beziehungsweise antikonvulsiver Wirkung.

Die Bestimmung des LD₅₀-Wertes der Verbindungen wurde an Gruppen von je 8 Mäusen durchgeführt, wobei die Ergebnisse nach dem Verfahren von LitchfisId-Wilcoxon ausgewertet wurden (J, Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 [1949]).

Die lähmende beziehungsweise paralysierende Wirkung der Verbindungen wurde an gleich großen Gruppen auf Drehstangen I Stunde nach der Verabreichung untersucht, wobei diejenige Dosis (ED₅₀ rourod). unter deren Einwirkung 50% der Mäuse innerhalb 3 Minuten von der Drehstange herabfielen, ermittelt wurde. Die neurotoxische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon ausgewertet

Die elektroschockverhindernde Wirkung wurde an Gruppen von je 10 einzeln gehaltenen Mäusen untersucht. Zur Untersuchung der krampfhemmenden Wirkung wurde das als »Maximal electrochock seizure test« genannte Verfahren von Swinyard und Mitarbeitern (Epilepsia 10, 107 [1969]) angewandt, wobei die Hemmung der tonischer Dehnung beziehungsweise Extension der hinteren Gliedmaßen ausgewertet wurde. Es wurden diejenigen Dosen (ED_{50 e}|_ektro,_chock), unter deren Einwirkung 1 Stunde nach der Verabreichung der Verbindungen bei 50% der Versuchstiere eine Schutzwirkung zu beobachten war, ermittelt Die Ergebnisse wurden nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon ausgewertet. Der Elektroschock wurde durch Anwendung von Hornhautelektroden beziehungsweise kornealen Elektroden hervorgerufen, wobei die Parameter wie folgt waren: 50 Hz, 0,3 Sekunden, 3 Millisekunden; die Stromstärke wurde zwischen 28 und 34 mA variiert (es wurde diejenige Stromstärke, welche in Gruppen von je 10 Tieren schon Krämpfe her-vorrief, gewählt).

Zum Vergleich der Sciiutzuirkungen gegen Elektroschock wurde der sogenannte Schui index, welcher der Quotient aus dem ED_{50 roUiro<J}-Wert und dem EDsoEiikiroschock-Wert ist, verwendet. Je größer dieser Quotient ist, um so weiter liegt der Wert der gegen Elektroschock schützenden Dosis von dem der schon eine Muskelschwäche herbeiführenden Dosis.

Die Untersuchungen der Anmelderin in Bezug auf die Verhinderung von Krämpfen durch Pentamethylentetrazol wurden an Gruppen von je 12 einzeln gehaltenen willkürlich gewählten (randomisierten) Mäusen nach dem Verfahren von Orloff (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. N. Y.: 70, 254 [1949]) durchgeführt, wobei der Schwellenwert der Pentatetrazolkrämpfe durch eine langsame intravenöse Verabreichung (0,05 cm³/ 10 Sekunden) einer 0,5%igen Pentamethylentetrazollösung bestimmt und die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf diesen Wert untersucht wurde. In jedem Fall wurde die tonische Dehnung der hinteren Gliedmaßen als Krampf ausgewertet.

Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen bei erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1, in welcher zum Vergleich auch die Ergebnisse dieser Untersuchungen bei einigen in der therapeutischen Praxis verbreitet angewandten Arzneimitteln, nämlich 5-Äthyl-5-phenylbarbitursäure (Phenobarbital), 5,5-Diphenylhydantoin (Phenytoin) und 3,5,5=Trimetriyl-2,4-oxazolidindinn (Trimethadion) angegeben sind, zusammengestellt.

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Aus der obigen Tabelle 1 gebt eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität aufweisen.

Femer ergibt sich aus der obigen Tabelle 1, daß die krampfhemniende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen der des aus der deutschen Offenlegungsschrift 22 25 669 bekannten 1,4-Dihydrol-(4'-aminophenyl)-4-isopropyl-3(2H)-isochinolinones etwa gleich bis leicht überlegen und der der anderen Verbindungen der genannten Druckschrift stark überlegen ist. Diese bekannte Verbindung zeigt aber nur bei Mäusen eine solche positive pharmakologische Wirkung, an anderen Tierarten, zum Beispiel an Ratten, ist dagegen diese Wirkung um eine Größenordnung geringer, wohingegen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die krampfhemmende Wirkung an Ratten derjenigen an Mäusen entspricht. Dies sei in der folgenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2	Werte	ΕΏ_χ,_αΜοΛ-Ψςη in mg/kg nach 1 Stunde	EDso EitkuoschMk-Wert in mg/kg nach 1 Stunde	Schutz index
An Ratten bestimmte	Bezeichnung	700	28	25
Verbindung Beispiel	l,4-Dihydro-l-{4'-[(äthylamino- acetyl)-amino]-phenyl} · 3(2 H)-isochinolinon	870	30	29
1	1,4-Dihydro-l-{4'-[(isopropyl- aminoacetyl)-amino]-phenyl}- 4,4-dimethyl-3(2 H)-isochino- linon	400	100	4
3	l,4-Dihydro-l-(4'-aminophenyl)- 4-isopropyl-3(2 H>isochinolinon
Vergleichssubstanz (nach der deutschen Offenlegungsschriff 22 25 669)

Aus der obigen Tabelle 2 geht eindeutig hervor, daß das bekannte l,4-Dihydro-l-{4'-aminophenyl)-4-isopropyl-3(2 H)-isochinolinon an Ratten einen so schlechten Schutzindex hat, daß es zur therapeutischen Anwenuung ungeeignet ist, während im Gegensatz dazu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an Ratten einen hohen, demgegenüber bei weitem überlegenen Schutzindex haben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Herstellung von l,4-Dihydro-l-{4'-[(äthylaminoacetyl)-

amino]-ph„'ayl}-3(2 H)-isochinolinon ^so

Es wurden 9,43 g (0,03 Mol) l,4-Dihydro-l-{4'-[(chloracetyl)-amino]-phenyl}-3(2H>isochinolinon 5 Stunden lang bei 50⁰C in einem Bombenrohr mit 50 cm¹ wasserfreiem Äthylamin umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt des Bombenrohres in 200 cm³ Eis wasser gegossen und der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter einer Ultrarotlampe getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. So wurden 7,1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₁₉H₂₁N₃O₂

Berechnet: C 70,56, H 6,55, N 13,00%;
gefunden: C 70,t4, H 6,72, N 13,29%.

Beispiel 2

Herstellung von l,4-Dihydro-l-{4'-{(äthylaminoacetyl)-amino]-phenyl)-3(2H)-isochinolinon-maleinat

Es wurden 0,6 g (0,00186 Mol) nach Beispiel 1 hergestelltes 1,4 - Dihydro -1 - {4' - [(äthylaminoacety I)-amino]-phenyl} -3(2 H) -isochinolinon mit 0,22 g (0,0019 Mol) Maleinsäure in heißer äthanolischer Lösung umgesetzt. Beim Abkühlen schied sich 0,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 19j bis 195°C (unter Zersetzung) aus.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₂₃H₂₅N₃O₆

Berechnet: C 62,85, H 5,73, N 9,56%; gefunden: C 62J37, H 5,77, N 9,83%.

Beispiel 3

Herstellung vun l,4-Dihydro-l-{4'-[(iiopropylaminoacetyl)-amino]-phenyl}-4,4-dimethyl-

3(2 H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,3 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydrol-{4'-[chloracetyl)-amino}-phenyl}-4,4-dimcthyl-3(2H)-isochinolinon mit 70 cm Isopropylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Bombenrohr 6 Stunden lang auf einer Temperatur von 70 bis 8O⁰C gehalten wurde. Wach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 4,15 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134⁰C erhalten.

Analyse: Für die Bruttoformel C₂₂H₂₇N₁O₂

Berechnet: C 72,30, H 7,45, N 11,50%; gefunden: C 72,54, H 7,65, N 11,52%.

Die in den obigen Beispielen als Ausgangsstoffe eingesetzten 1,4 - Dihydro - 3(2 H) - isochinolinonderivate sind wie folgt erhalten worden.

A) Herstellung von l,4-Dihydro-l-(4'-|(chloracetyl)-

amino]-phenyl}-3(2H)-isochinolinon

(Ausgangsstoff für das Beispiel 1)

Es wurden 32,9 g (0,138 Mol) l-[4'-(Amino)-phenyl]-l,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon unter Rühren bei Zimmertemperatur in 250 cm' Eisessig gelöst. Der reinen Lösung wurden zuerst langsam 15,2 g (0,15 Mol) Triäthylamin und dann 16,95 g (0,15 Mol) Chlor dukt mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 242°C.

Analyse: Für die Bruttoformel C|₇H,,N₂O₂Cl

Berechnet: C 64,87, gefunden: C 64,82,

H 4,80, N 8,90, Cl 11,25%; H 5,05, N 8,99, CI 11,27%.

auciyiLiiiuiru iugcuufii. l/uuci cmiümic »iCii in ucf Regel die Temperatur auf 40 bis 45°C. Nach Beendi- -'» gung des Zutropfens wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei 50⁰C gerührt und dann in 2000 cm³ Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 35,3 g Pro- -'">

b) Herstellung von l,4-Dihydro-l-{4'-[(chloracety!)- amino]-phenyl)-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinoIinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 3)

Es wurden 30,0 g (0,1125MoI) l-[4'-(Amino)-phenylj-l,4-dihydro-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon unter den unter a) beschriebenen Reaktionsbedingungen in 280 cm' Eisessig mit 14,7 g (0,13 Mol) Chloracetylchlorid in Gegenwart von 13,15 g (0,13 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 25,15 g Produkt mit einem Schmelz- „.,„L. „„„ 110 Kic 11O°r erhaltpn

Analyse: Für die Bruttoformel C₉Hi₉N₂O₂CI

Berechnet: C 66,57, H 5.59, N 8,17, Cl 10,34%; gefunden: C 66,46, H 5,70, N 8,39, Cl 10,38%.

Claims

Patentansprüche;

1, l,4-Dibydro-3(2H)-isochinolmonverbindungen der allgemeinen Formel

R,

(D

N-C-CH₂-N

I Il \

HO R₂