DE2656678C2 - 4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2656678C2
DE2656678C2 DE2656678A DE2656678A DE2656678C2 DE 2656678 C2 DE2656678 C2 DE 2656678C2 DE 2656678 A DE2656678 A DE 2656678A DE 2656678 A DE2656678 A DE 2656678A DE 2656678 C2 DE2656678 C2 DE 2656678C2
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Description

worin R: die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
Il
R1 —C —Cl (IV)
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter Rückfluß erhitzt wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Das Verfahren nach Anspruch 4 wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie z. B. Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in einem, inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R1 —C —O —C —R1
worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, unter Rückfluß erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren durch Behandlung mit einer geeigneten
Säure in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ können weiterhin hergestellt werden, indem ein 4-Aminotrans-decahydrochinolin der allgemeinen Formel:
(V)
10
worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:
(VI)
20
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem flüssigen Medium, welches ein inertes, organisches Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dichloräthan oder Tetrahydrofuran, oder ein alkoholisches Medium, wie z. B. Butanol oder wäßriges Äthanol, oder ein Keton, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, sein kann, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriurubicarbonat, durchgeführt.
Die Reaktion, die durch Verwendung von kleinen Mengen an Kaliumiodid beschleunigt werden kann, wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des flüssigen Mediums durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VI sind bereits bekannt, während die Verbindungen der Formel V durch Umsetzen der bekannten Verbindung 4-Oxo-trans-decahydrochinolin in Anwesenheit eines Katalysators, wie z. B. p-ToluolsuIfonsäure, Trifluorborätherat, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid, und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels mit einem Amin der allgemeinen Formel:
35
H2N-<ΧΤ)—R2 (VD)
worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, hergestellt werden können, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Das erhaltene Iminoderivat wird mit Natriumborhydrid in Methanol oder mit Lithiumhydrid in Tetrahydrofuran hydriert. Diese Hydrierung kann bei sehr unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden.
Bei obigem Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Form einer Mischung von axialen und äquatorialen Isomeren. Diese Mischung kann aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeiten des Hydrochloride der Isomeren in einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 3 oder durch Chromatographie in zwei Fraktionen getrennt werden. Deshalb können die Verbindungen der Formeln I und III entweder in Form einer Mischung der axialen und äquatorialen Isomeren oder in Form des axialen oder des äquatorialen Isomers erhalten werden. Es war jedoch noch nicht möglich festzustellen, ob die Fraktion, welche in Wasser mit einem pH-Wert von 3 unlöslich ist, aus dem axialen oder dem äquatorialen Isomer besteht und dasselbe gilt auch für die lösliche Fraktion. In Anbetracht dieses Umstandes wird im folgenden diejenige Verbindung der Formel V als so »Form a« bezeichnet, bei welcher der Rf-Wert in der gewählten Probe der Dünnschichtchromatographie kleiner ist als bei der entsprechenden isomeren Verbindung der Formel V, weiche im folgenden als »Form b« bezeichnet wird. Die Ergebnisse des genannten Dünnschichtchromatographietests sind in der beigefügten Zeichnung dargestellt, wobei die Einzelheiten des Tests wie folgt sind:
55
Träger: Silikagel 60 F. 254 (hergestellt von MERCK), Dicke: 0,25 mm.
Entwicklung und Sättigungslösungsmittel (unter Ammoniakatmosphäre)
Hexan: 80 ml 2-Propanol: 20 ml
Verfahren: 13 cm Anstieg Abscheidungen: 200 μ§ (Chloroformlösung)
Gefunden: UV-Licht bei 2.540 Ä in Joddampf
1) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a)
2) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form b)
Die gleichen Bezeichnungen »Form a« und »Form b« werden im folgenden verwendet, um die entsprechenden Isomeren der Substanzen der allgemeinen Formeln III und I zu bezeichnen, deren Ausgangsprodukt ent-
weder die »Form a« oder die »Form b« der Verbindung der Formel V ist Folglich ist das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I unter Verwendung von Derivaten der allgemeinen Formel V als Ausgangsprodukte sowohl auf die »Form a« als auch auf die »Form b« der Derivate der allgemeinen f| Formel V zur Herstellung der entsprechenden Isomeren der allgemeinen Formel I in gleichem Maße anwend-
1? 5 bar-
|ΐ Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
j'i besitzen, insbesondere wurde gefunden, daß sie eine starke analgetische Wirksamkeit besitzen, die frei von mor-
;·';' phiumähnlichen Wirkungen ist
! Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders zur Linderung von
\i 10 Schmerzen von Interesse.
£ Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können bei einem Patienten Schmerzen gelindert werden, indem
% ihm eine wirksame Menge der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeu-
K5 tisch verwendbaren Säureadditionssalzes von dieser verabreicht werden.
ff Analgetika sind Mittel, welche Schmerzen lindern, indem sie zentral bewirken, daß die Schmerzschwelle
U 15 angehoben wird, ohne daß das Bewußtsein gestört wird oder andere sensorische Bedingungen verändert werden.
I Mittel, die hauptsächlich zur symptomatischen Linderung von Schmerzen verwendet werden, können zwecks
?| V
?| Vereinfachung der Einordnung in zwei allgemeine Gruppen unterteilt werden:
W 1) Narkotische Analgetika, wie die Opiumderivate
pr Unter diesen ist Morphium das wichtigste Präparat. Es besitzt zahlreiche wertvolle Eigenschaften, wobei die
fj schmerzstillende Wirkung eine der Haupteigenschaften ist.
;j; Kein anderes Präparat ist zur Linderung von verschiedenen Kategorien starker Schmerzen so allgemein geeig-
If net. Bedauerlicherweise ruft Morphium Euphorie hervor, führt zur Süchtigkeit und unterdrückt die Atmung.
|:| 25 Falls Morphium oder eine verwandte Verbindung über längere Zeit hinweg verabreicht wird, entwickelt sich
eine Gewöhnung an die analgetische Wirkung, so daß die Dosis periodisch erhöht werden muß, um eine entsprechende Schmerzlinderung zu erzielen. Aus diesen Gründen besteht Einigkeit darüber, Morphium und Derivate von diesem nicht gegen Schmerzen einzusetzen, solange ein anderes Analgetikum ausreicht.
Die erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen sind vollständig frei von jeglichen morphiumähnlichen 30 Wirkungen, und ihre Anwendung kann daher in einer größeren Anzahl von Fällen empfohlen werden, als dies bei den Morphiumderivaten der Fall ist.
2) Nicht-narkotische Analgetika, wie z. B. die Salicylatderivate
35 Diese Präparate sind im allgemeinen weniger wirksam als die narkotischen Analgetika; andererseits unter-Γ drücken sie jedoch nicht die Atmung und führen nicht zur oder nur zu einer sehr geringen Gewöhnung.
;: Es wird sich zeigen, daß die erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen im Vergleich mit den gebräuchlichsten nicht-narkotischen Analgetika sehr vorteilhaft abschneiden.
; Außerdem wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften
ϊ 40 besitzen, die sie zur Behandlung von Störungen des Kreislaufsystems, welche durch einen hohen Blutdruck
gekennzeichnet sind, äußerst geeignet machen.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können daher pathologische Störungen des Arterienblutdrucks, insbesondere Hypertonie, bei Patienten behandelt werden, indem diesen Patienten wenigstens eine entsprechende Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser verab- l'.: 45 reicht wird.
Es gibt zahlreiche Arten von Hypertonie, aber es ist kein universelles Heilmittel bis jetzt bekannt, um die ver- ';:}- schiedenen Arten dieser Erkrankung zu bekämpfen; die einzelnen Fälle unterscheiden sich sehr stark hinsicht-
E;" lieh der Reaktion auf verschiedene Präparate.
ivu Es gibt daher sehr viele Mittel gegen Hypertonie, die zur Behandlung der verschiedenen Arten von Hyperto-
fe 50 nie verwendet werden.
|'!> Darunter sind einige Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie eine ganglienblockierende Wirkung aus-
f!· üben, indem sie die sympathikotonischen Impulse unterbrechen, wodurch eine Entspannung der Gefaßwände
I hervorgerufen wird. Bei anderen Verbindungen ist die Spanne zwischen ihrer therapeutischen und ihrer
i toxischen Dosis ziemlich eng.
i, 55 Von bestimmten Antihypertoniemitteln ist schließlich noch bekannt, daß sie so eine plötzliche und starke
;| antihypertonische Wirkung ausüben, daß diese schwer zu steuern ist.
• Die erfindungsgemäßen antihypertonisch wirkenden Verbindungen haben diese Nachteile nicht.
•;'s Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um entweder die analgetische Wirkung oder die antihypertonische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen.
1. Analgetische Wirkung
Es wurde gefunden, daß die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut als Analgetika geeignet sind:
4-[(N-Phenyl-N-acetyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyI]-trans-decahydrochinolin (Verbindung A)
4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-H3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin (Verbindung B) 4-[(N-Phenyl-N-butyryl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyi]-trans-decyhydrochinolin (Verbindung C)
4-t(N-Phenyl-N-valeryl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin (Verbindung D)
^-[(N^-Methoxyphenyl-N-propionylj-aminol-l-P-^-fluorbenzoyO-propylJ-trans-decahydrochinolin
(Verbindung E)
Der erste Versuch wurde nach dem KOSTER-Verfahren (Fed. Proc. 18,412,1959) an Mäusen in Gruppen von je 20 Tieren, denen man 18 Stunden lang die Nahrung entzogen hatte, durchgeführt.
Jeder Gruppe von Tieren mit Ausnahme der Vergleichstiere wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intragastrisch verabreicht, und zwar in der Weise, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis als die vorangegangene Gruppe erhielt. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden den Tieren jeder Gruppe, auch den Vergleichstieren, 0,2 ml einer 0,25%igen Essigsäurelösung pro 10 g Körpergewicht auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Während 20 Minuten nach der Injektion der Essigsäure wurde die Anzahl der charakteristischen Kontorsionen, die bei den Tieren beobachtet wurde, aufgezeichnet. Bei den Tieren, die unter dem Einfluß eines Analgetikums standen, traten keine Zusammenkrümmungen auf.
Es wurde der ADs0-WeIt festgestellt, d. h. diejenige Dosis der zu untersuchenden Verbindung, bei welcher bei der Hälfte der behandelten Tiere eine Analgesie hervorgerufen wird.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I
Verbindung R1
A CH3
B C2H5
C n-C3H7
D n-C„H,
E C2H5
F OC2H5
R2
OCH3
(CH2)3—CO-Hf V-F
(CHj)3-CO^T ^-F
(CH2J3-CO-^f ^F
AD50-Wert mg/kg
38
25
30
25
55
25
10
!5
20
25
40
Der gleiche Test wurde mit 5 häufig verwendeten, bekannten Analgetika durchgeführt, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle II Verbindung
AD50-WeH, mg/kg
Acetylsalizylsäure
Phenazon
Phenazetin
Glafenin
Pentazocin
150
120
160
110
45
45
50
55
Derzweite Versuch wurde nach dem NILSEN-Verfahren (Acta Pharmacol, et toxicol., 18,10,1961)mitGruppen von je 10 Mäusen durchgeführt.
Die Tiere wurden mit Hilfe von zwei Elektroden, die in den Schwanz eingeführt wurden, an eine elektrische Stromquelle angeschlossen.
Dann wurde die Schmerzschwellen-Spannung bestimmt, d. h. die Mindestspannung, bei welcher bei zwei aufeinanderfolgenden Stromstößen die Tiere wenigstens einmal quieken. Danach wurde die zu untersuchende Verbindung intragastrisch verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung wurden mit der ermittelten Schmerzschwellen-Spannung vier aufeinanderfolgende Stromstöße verabreicht, und es wurde davon ausgegangen, daß das Tier vor Schmerz geschützt war, wenn es nach keinem der Stromstöße quiekte.
Es wurde diejenige Dosis (AD50) ermittelt, bei welcher die Hälfte der behandelten Tiere nicht quiekte.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
20
26
Tabelle III		 56 678
Verbindung AD50, mg/kg
A
B
C 		110
30
70
Der gleiche Versuch wurde mit drei bekannten Analgetika durchgeführt, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:
Tabelle IV Verbindung ' AD50, mg/kg
Acetylsalicylsäure 1100
Phenazon 400
Phenazetin 450
Es wurden weitere pharmakologische Versuche durchgeführt, um die analgetische Wirkung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich:
4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin (Verbindung B)
zu bestimmen.
Der erste Versuch wurde nach dem oben beschriebenen KOSTER-Verfahren durchgeführt, wobei jedoch eine subkutane Injektion des zu untersuchenden Produkts verwendet wurde.
Die Verbindung B wurde mit zwei Hauptanalgetika verglichen, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle V Verbindung AD50, mg/kg
B 2
Pethidin 7
Pentazocin 5
40
Der zweite Versuch wurde nach dem oben beschriebenen NILSEN-Verfahren durchgeführt, wobei die zu untersuchende Verbindung allerdings subkutan injiziert wurde.
Die Verbindung B wurde mit Pethidin und Pentazocin, zwei sehr bekannten Analgetika, verglichen, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
45
Tabelle VI Verbindung AD50, mg/kg
50
B 4
Pethidin 7
Pentazocin 12
Der dritte Versuch wurde nach dem Verfahren von SIEGMUND et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729, 1957) mit Gruppen von je 10 männlichen Mäusen durchgefühlt.
Durch intraperitoneale Injektion von 0,25 ml einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von 2-Phenyl-l,4-benzochinon (Phenylbenzochinon) wurde in den Tieren ein typisches Syndrom hervorgerufen.
Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Abdomens, Drehen und Winden des Rumpfes und Ausstrecken der Hinterbeine. Es wurde die Anzahl der Bewegungen notiert, die im Verlauf von 30 Minuten stattfanden, wobei 15 Minuten nach Injektion des Phenylbenzochinons begonnen wurde. Die zu untersuchende Verbindung wurde 30 Minuten vor dem Phenylbenzochinon injiziert, und zwar in der Weise, daß jeder Gruppe jeweils eine höhere Dosis als der vorangegangenen Gruppe verabreicht wurde, während die Vergleichsgruppe nur Phenylbenzochinon erhielt
Es wurde der AD50-WeIt festgestellt, d. h. diejenige Dosis der Substanz, bei welcher bei der Hälfte der Tiere die Anzahl der Kontorsionen um wenigstens die Hälfte reduziert wird, verglichen mit der Anzahl der Kontorsionen in der Vergleichsgruppe.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle VII
Verbindung AD50, mg/kg
B 7
Acetylsalicylsäure 50
Phenazon 100
Phenazetin 80
Glafenin 325
10
Der vierte Versuch wurde nach dem Verfahren von CHARLIER et al. (Arch. int. Pharmacodyn. 134,306,1961) mit Gruppen von je 10 Ratten durchgeführt.
Die Tiere wurden mit Hilfe von zwei Elektroden, wovon die eine am Schwanz befestigt und die andere in das Reklum eingeführt wurde, an eine elektrische Stromquelle angeschlossen. !5
Dann wurde für jede Ratte die Schmerzschwellen-Spannung bestimmt, indem Strom von 2 Volt durchgeleitet wurde und die Spannung so lange um je 1 Volt erhöht wurde, bis das Tier quiekte. Dieser Vergleichsversuch wurde im Abstand von je 15 Minuten dreimal wiederholt. Danach wurde die zu untersuchende Verbindung auf intragastrischem Weg verabreicht, und - ausgehend von der bereits vorher ermittelten Schmerzschwellen-Spannung - wurde 2 Stunden lang alle 10 Minuten festgestellt, bei welcher Spannung die Tiere quiekten.
Die Ergebnisse wurden anhand der Skala von WINTER und FLATAKER(J. Pharmacol. Exp. Therap. 98,305, 1950) aufgezeichnet, und die erhaltenen AD50-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Tabelle VIII
25
Verbindung AD50, mg/kg
B 30
Acetylsalicylsäure 1300
Phenazon 500
Phenazetin 750
Pethidin 50
Schließlich wurde noch ein Versuch nach dem Verfahren von D'AMOUR und SMITH (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74, 1941) mit Gruppen von 10 männlichen Ratten, die etwa 200 g wogen, durchgeführt.
Eine 300-Watt-Heizlampe wurde auf die Schwanzspitze der Ratte gerichtet, und zwar in einem solchen Abstand, daß nach 4-6 Sekunden Bestrahlung ein typisches Schwanzzucken (»flick-tail«) erfolgte.
Den Tieren mit Ausnahme der Vergleichsgruppe wurde auf subkutanem Weg die zu untersuchende Verbindung verabreicht, und es wurde die Zeit festgestellt, die zwischen dem Beginn der Bestrahlung und der ersten Reaktion der Tiere (Reaktionszeit) im Vergleich zur Reaktionszeit der Vergleichstiere verstrich.
Die erhaltenen AD50-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Tabelle IX
45
Verbindung AD50, mg/kg
B 2,5
Pethidin 5,5
Pentazocin 3,0
Aus den obigen Versuchen kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weitaus bessere analgetische Eigenschaften als die bisher bekannten Analgetika besitzen.
55 2. Antihypertonische Wirksamkeit
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, worin R1 die Äthoxygruppe bedeutet, wertvolle antihypertonische Wirksamkeit besitzen, was sie zur Behandlung von Hypertonie bei Menschen sehr geeignet macht Für die Behandlung von Hypertonie wird die folgende erfindungsgemäße Verbindung bevorzugt:
4-[(N-Phenyl-N-carbäthoxy)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin (Verbindung F)
65
Es wurde ein pharmakologischer Versuch durchgeführt, um die antihypertonische Wirkung der Verbindung F nachzuweisen.
Dieser Versuch wurde mit männlichen Ratten durchgeführt, die zu einer Rasse gehörten, die speziell gezüch-
tet wurde, um Tiere mit einem hohen Blutdruck zu erhalten, und zwar nach dem Verfahren von ΟΚΛ MOTO und AOKl (Jap. Circul. J. 27, 282, 1963).
Die verwendeten Tiere waren etwa 10 Wochen alt und hatten einen Blutdruck von etwa 180 mm Hg.
Dieser Versuch wurde in zwei Reihen unterteilt. In der ersten Reihe wurde jedem Tier auf intragastrischem Weg eine einzige Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, und es wurde im Verlauf von 6 Stunden nach Verabreichung stündlich der Arteriendruck der Tiere gemessen. In der zweiten Versuchsreihe wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt auf dem gleichen Wege täglich an elf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und der Arteriendruck wurde während dieser Zeit täglich gemessen.
Bei der ersten Versuchsreihe schwankte die Menge der verabreichten Verbindung von Tier zu Tier.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle X
Art der Behandlung
Dosis
mg/kg
Max. Absinken des Arteriendrucks
(mm Hg)
Zeitpunkt des max. Absinkens des Arteriendrucks
Einzeldosis
Tägliche Dosis (11 Tage lang)
5
10
3 Stunden
4 Stunden
8 Tage
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß die Verbindung F eine starke antihypertonische Wirkung besitzt.
3. Akute Toxizität
Versuche hinsichtlich der akuten Toxizität wurden mit Ratten und Mäusen durchgeführt, die nach einer einzigen Verabreichung 12 Tage lang beobachtet wurden.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
a) Verbindung B
Tabelle XI
Tiere Verabreichung LD50 (mg/kg)
Mäuse intragastrisch 500
Ratten intragastrisch 350
Mäuse intraperitoneal 55
Ratten intraperitoneal 55
Mäuse subkutan 550
Pentazocin
Ratten subkutan 175
b) Verbindung F
Tabelle XII
Tiere Verabreichung LD50 (mg/kg)
Mäuse Ratten Ratten Mäuse
intragastrisch
intragastrisch
intravenös
intravenös
750 450 15
32
Diese Werte ergeben einen sehr günstigen Vergleich mit den Dosen, welche die oben beschriebenen Wirkungen hervorrufen, und es zeigt sich, daß ein sehr großer Sicherheitsspielraum zwischen den toxischen Dosen und den therapeutischen Dosen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besteht.
4. Therapeutischer Index
Tabelle XIlI Verbindung Therapeutischer Index
3SO1) _ ,
180O2) _ ,,
1702) _ 3j4
Phenazon Pethidin
Phenazetin
1I LD50 (mg/kg) Ratten, intragastrisch (siehe S. 18 der Beschreibung).
:) LD50 (mg/kg) Ratten, oral (Quelle: Merck Index, 10. Auflage).
3I AD50 (mg/kg) Ratten, intragastrisch (siehe S. 16, Tabelle VIII).
16502) _
Die Tabelle XIIl enthält zum Vergleich Werte des therapeutischen Index von bekannten Wirkstoffen entsprechender Indikation. Diesem Index sind die auf oralem Weg bei Ratten bestimmten Toxizitätswerte zugrunde gelegt, die im Merck-Index (10. Auflage) veröffentlicht worden sind. Die analgetischen Wirksamkeitswerte sind diejenigen aus dem Charlier-Test. Es sind Versuche, bei denen der Wirkstoff auf intragastrischem Wege verabreicht worden ist.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
Für den klinischen Gebrauch liegen die Zusammensetzungen vorteilhafterweise in Form von Dosierungseinheiten vor, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind, z. B. in Form von ggf. überzogenen Tabletten oder Hart- oder Weichgelatinekapseln für die orale Verabreichung, in Form einer Lösung zum Injizieren oder in Form eines Suppositoriums für die rektale Verabreichung.
Unabhängig von der Form, in welcher die pharmazeutische Zusammensetzung vorliegt, umfaßt sie normalerweise wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger, die z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfassen können: Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd bzw. Kieselsäure und Geschmacksstolle.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung,
Beispiel 1
4-[(N-PhenyI-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
a) Herstellung von 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin
Eine Lösung von 76,8 g (0,5 Mol) 4-Oxo-trans-decahydrochinolin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure in 350 ml Hexan wurde in einem 1-Liter-Kolben unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden 46,3 g (0,5 Mol) Anilin zugegeben.
Das Erhitzen unter Rückfluß wurde so lange fortgesetzt, bis das sich bildende Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Systems vollständig entfernt und 140 ml Hexan abdestilliert worden war. Man ließ die Lösung abkühlen, und es wurden 250 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde erst mit Wasser, dann mit einer verdünnen NätnurnhydröxydiODüng und dann nochmals nut Wasser gewaschen. Djc erhaltene Lesung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel wurden entfernt, und man erhielt 102,4 g rohes 4-Phenylimino-trans-decahydrochinolin (Ausbeute: 89%).
Die auf diese Weise erhaltenen 102,4 g4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin wurden in einem 1-Liter-Kolben in 190 ml Methanol, welches 200 mg Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 20°C gehalten wurde.
Dann wurde eine Lösung von 20 g Natriumborhydrid in 200 ml Methanol, die mit 600 mg Natriumhydroxyd stabilisiert worden war, zugegeben, wonach die Temperatur des Reaktionsmediums einige Stunden lang zwischen 20 und 22°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde schließlich für 8 Stunden auf 400C erhitzt, danach ließ man sie abkühlen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 150 ml Benzol und 250 ml Wasser aufgenommen.
Die Mischung wurde abdekantiert, und die wäßrige Phase wurde mit Benzol extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit 240 ml 4n Salzsäure extrahiert Die Mischung wurde abdekantiert, und es wurde so lange Natriumhydroxyd zugegeben, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Dann wurde die Mischung filtriert, um ein FiI-trat mit wäßriger Säure und einen Niederschlag zu erhalten, der getrocknet wurde. Man erhielt 43,8 g 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 33%, Schmelzpunkt 265-27O0C.
Abtrennung der Form b
Das Filtrat mit wäßriger Säure wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die erhaltene Mischung wurde abdekantiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 35 ml Diäthyläther aufgenommen. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 50C abgekühlt, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen, und man erhielt 9,2 g 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form b).
Ausbeute: 7%, Schmelzpunkt 118-1200C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurde die nachstehend aufgerührte Verbindung hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt, 0C
4-(4-Methoxyphenyl)-amino-trans-decahydrochinolin 144-145
b) Herstellung von l-[3-(Fluorbenzoyl)-propy!]-4-phenylamino-transdecahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a)
In einem 4-Liter-Kolben wurde eine Lösung von 230 g (1 Mol) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a) in 920 ml n-Butanol in Anwesenheit von 100 gNatriumbicarbonat unter Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens wurde eine Lösung von 274 g (1,12 Mol) 3-Chlor-l,l-äthylendioxy-l-(4-fluorphenyl)-butan in 200 ml n-Butanol zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde so lange fortgesetzt, bis das sich bildende Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Systems vollständig entfernt worden war. Man ließ die Lösung auf 500C abkühlen, und die dabei gebildeten Salze wurden abfiltriert.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der Lösung entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 2500 ml Benzol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 250 ml konzentrierter Salzsäure in 1250 ml Wasser extrahiert. Die erhaltene Mischung wurde abdekantiert, und die Salzsäurelösung wurde 3 Stunden lang gerührt, alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Benzol wurde entfernt.
Der erhaltene Ruckstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, und dann wurde eine Lösung von gasförmiger ChlorwasserstofTsäure in 2-Propanol zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, und man erhielt 303 g HS-^-FluorbenzoyO-propylH-phenylamino-trans-decahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 64,8%, Schmelzpunkt 204-2060C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt. Der Schmelzpunkt wurde nach dem Umkristallisieren aus dem jeweils angegebenen Lösungsmittel(n) bestimmt:
Verbindung Schmelzpunkt, 0C
1 -[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-amino-trans- 179—182
decahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
l-P^-FluorbenzoyU-propylJ^-phenylamino-trans-decahydrochinolin- 227-230
dihydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
c) Herstellung von 4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyI)-propyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
Unter Rühren wurden 394 g (1 Mol) HS-^-FluorbenzoyO-propylH-phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a) in 800 ml Dichloräthan in einem 2-Liter-Kolben gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 200C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 105 ml Propionylchlorid in 105 ml Dichloräthan zugegeben.
Das Reaktionsmedium wurde dann 1 Stunde lang auf der Temperatur von 2O0C gehalten, wonach es für 16 Stunden auC45-50°C erhitzt wurde. Danach wurde die Lösung auf 10-150C abgekühlt, und der erhaltene
Niederschlag an l-|3-(4-Fluorbenzoyl)-propyH-4-phenyIamino-trans-decahydrochinolin-dihydrochJorid wurde abfiltriert. -;*
Der Überschuß an Propionylchlorid wurdeSmit 120 ml Methanol hydrolysiert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. V*:
Der erhaltene Rückstand wurde mit 150 ml Aceton aufgenommen, unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Dieser Vorgang wurde nqch zweimal wiederholt.
Der Rückstand wurde bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 150 ml Aceton gelöst, und es wurde eine 2-Propanollösung, die eine kleine Menge gasförmige Chlorwasserstoflsäure enthielt, zugegeben. Die erhaltene Lösung ließ man bei Zimmertemperatur auskristallisieren, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, und man erhielt 318 g eines rohen Produkts. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol (2:1 VoI.) erhielt man 263 g 4-[(N-Phenyl-N-propionyO-aminol-l-ß-^-fluorbenzoyO-propylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a). Ausbeute: 54%, Schmelzpunkt 158-1600C.
Nach dem .gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt Der Schmelzpunkt wurde nach dem Umkristallisieren aus dem jeweils angegebenen Lösungsmittel bestimmt:
Verbindung Schmelzpunkt, 0C
—
44(N-Phenyl-N-acctyl)-arnino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 168-170
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
4-I(N-Phenyl-N-butyryl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 174-175
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
4-[(N-Phenyl-N-vaieryl)-arnino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 158-160
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
4-|(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-traris- 161-162
decahydrochinolin-oxalat (Form b) (Äthylacetat/Aceton)
4-|(N-4-Methoxyphenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]- 193-195
trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
4-|(N-Acetyl-N-phenyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 188-190
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form b) (Äthylacetat/Methanol)
4-[(N-Phenyl-N-acetyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 158-160
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
Beispiel 2
4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-
decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
3,94 g (0,085 Mol) l-[(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-phenylamino-trans-decahydrochinolin-hydrochIorid (Form a), die wie in Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und es wurden 3,5 ml Propionylchlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 40 Stunden lang auf 60-800C erhitzt, und dann wurden 5 ml Methanol zugegeben.
Das Reaktionsmedium wurde so lange bei 800C unter Vakuum destilliert, bis 12 ml der Lösung abdestilliert worden waren, und der Rückstand wurde in verdünntes Natriumhydroxyd gegossen. Das Reaktionsmedium wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 150 ml Aceton gelöst. Dann wurde eine 2-Propanollösung, die eine geringe Menge gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthielt, zugegeben, und man ließ die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, und man erhielt 318 g eines rohen Produkts. Nach dem Umkristallisieren aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung (2:1, bezogen auf das Volumen) erhielt man 263 g 4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 65,1%, Schmelzpunkt 158-1600C.
Beispiel 3
4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl)-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
liinc Lösung, die 6 g (0,015 Mol) des in Beispiel 1 hergestellten l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-phenylaminotrans-decahydrochinolins (Form a), 45 ml Propionsäureanhydrid und eine Spur von p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 20 Stunden lang aufl00°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Methanol zugegeben, und es wurde weiter wie in Beispiel 1 (c) vorgegangen. Man erhielt 4,5 g 4-[(N-Phenyl)-N-propionyl]-amino-l-[3-(4-fluorben/.oyO-piopylJ-truns-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 61,6%, Schmelzpunkt 158-1600C.
Beispiel 4
4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-aniino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyI]-trans-
decahydrochinolin-methansulfonat (Form a)
Eine Benzollösung, die 98 g (0,22 Mol) des in Beispiel 1 hergestellten 4-[(N-Phenyl-N-propionyI)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoylJ-propyl]-trans-decahydrochinolins (Form a) enthielt, wurde mit 30 g einer 69,5%igen wäßrigen Methansulfonsäurelösung, die 2-Propanol enthielt, angesäuert, bis sie einen pH-Wert von 3,5-4 erreicht hatte. Die Säurelösung wurde zur Trockene eingedampft und mit 600 ml Toluol aufgenommen. Durch azeotrope Destillation wurden 100 ml Toluol entfernt, und nach dem Umkristallisieren und Filtrieren erhielt man 104 g 4-[(N-PhenyJ-N-propionyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin-methansulfonat (Form a).
Ausbeute: 88%, Schmelzpunkt: 132-134°C.
Beispiel 5
55 g (0,14 Mol) des in Beispiel 1 hergestellten l-[3-(4-FIuorbenzoyl)-propyl]-4-phenylamin&-trans-decahydrochinolins wurden in 200 ml Dichforäthan gelöst. Unter Rühren wurden tropfenweise i6 g Äthykhlorformiat zugegeben, und das Medium wurde 16 Stunden lang auf 50-600C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsmedium auf 200C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoflsäure in 2-Propanol zugegeben. Es wurde noch 2 bis 3 Minuten weiter gerührt, dann wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen.
Das Reaktionsmedium wurde für 16 Stunden auf0°C abgekühlt, und der Überschuß an l-[3-(4-FIuorbenzoyl)-propyl]-4-phenylamino-trans-decahydrochinolin wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trokkene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Lösung wurde für 16 Stunden auf O0C abgekühlt, und 4-[(N-Carbäthoxy-N-phenyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) kristallisierte aus. Es wurde abfiltriert und aus Äthylacetat/Methanol umkrir.tallisiert.
Ausbeute: 31%, Schmelzpunkt: 134-136°C.
Beispiel 6
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Weichgelatinekapseln hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielten:
Bestandteile Gewicht
(1) (2)
4-[(N-Phenyl-N-acetyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans- 25,0 mg 50,0 mg
decahydrochinolin-hydrochlorid
Maisstärke 194,3 mg 259,5 mg
Kolloidales Siliziumoxyd 0,7 mg 0,5 mg
225,0 mg 260,0 mg
Beispiel 7
50
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Injektionslösung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielt:
Bestandteile Gewicht
4-[(N-Phenyl-N-acetyl)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]- 60 mg
trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
Sorbit 187 mg
D mi

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1. 4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate der allgemeinen Formel
    (I)
    worin R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Athoxygruppe darstellt und R2 für ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe steht.
  2. 2. 4-[(N-Phenyl-N-propionyl)-amino]-l-[3-{4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
  3. 3. 4-[<N-Phenyl-N-carbäthoxy)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-trans-decahydrochinolin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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