CH618970A5 - Process for the preparation of 4-amido-trans-decahydroquinoline derivatives - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte, d'une manière générale 35 aux procédés de préparation de dérivés de amido-4 trans-décahydroquinoléine et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Les composés préparés selon l'invention répondent à la formule générale suivante:
40
r1-C-K-R2
O-CH2,
R4 et R5 qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement méthyle, méthoxy ou acétyle et n est 0 ou un entier de 1 à 4, étant entendu que lorsque n est 0, Y représente un groupement carbonyle, ainsi que de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on chauffe à reflux un composé de formule générale:
VN:
r?
dans laquelle R2 et R3 ont la signification ci-dessus avec un composé de formule générale:
55 dans laquelle R1 représente une chaîne alkyle ou alkoxy en Ci à Ca, un groupement phényle éventuellement substitué ou un . groupement hétérocyclique insaturé tel que furyle ou pyridyle, R2 représente une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée et contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle 60 éventuellement substitué; un groupement naphtyle, un groupement hétérocyclique insaturé tel que pyridyle, thiényle, méthylthiényle, furyle ou pyrimidyle, un groupement aralkyle tel que benzyle, phénétyle, cinnamyle ou phénylpropyle, ou un groupement alicyclique tel que cyclohexyle, et R3 représente «5 un groupement furyle substitué par une chaîne alkyle inférieure tel que méthyl-2 furyle, un groupement aralkyle tel que benzyle, phénéthyle, cinnamyle ou phénylpropyle, ou un groupement représenté par la formule générale:
3
618 970
II
dans laquelle A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical carbonyle, carbonyl-hydroxyimino, carbonyl-hydra-zono, sulfoxyde ou un groupement
O-CH2
/\
Ö-CH2
R4 et R5, qui sont identiques ou différents, représente chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que, par exemple, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou acétyle, n est 0 ou un entier compris entre 1 et 4 inclus, étant entendu que lorsque n est 0, Y représente un radical carbonyle.
Les composés de formule I sont préparés en chauffant à reflux une amino-4 trans-décahydroquinoléine substituée en position 1 et répondant à la formule générale:
HN-R2
III
N I
R?
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, de préférence dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène, avec un composé de formule générale:
O
30
35
40
45
Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en les traitant par un acide approprié, selon des techniques bien connues.
Les composés de formule III peuvent être préparés en faisant réagir une amino-4 trans-décahydroquinoléine de formule générale:
HN-R2
\
V
nn'
I
H
VIII
dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule I, avec un composé halogéné de formule générale:
Hal-R3
IX
dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R3 a la même signification que dans la formule I. Cette réaction est effectuée de préférence dans un milieu liquide qui peut être un solvant organique inerte tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le dichloréthane ou le tétrahydrofuranne, ou un milieu alcoolique, par exemple, le butanol ou l'éthanol aqueux, ou une cétone, par exemple, l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, en présence d'un capteur d'acide, de préférence un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium ou le bicarbonate de soude.
La réaction est effectuée de préférence à la température de reflux du milieu liquide et peut être accélérée en utilisant des petites quantités d'iodure de potassium.
Les composés de formule IX sont déjà connus tandis que les composés de formule VIII peuvent être préparés en faisant réagir la oxo-4 trans-décahydroquinoléine, composé connu, en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique, l'éthérate de trifluorobore, le chlorure de zinc ou le tétrachlorure de titane, de préférence dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'hexane le benzène ou le toluène et à la température de reflux du solvant, avec une amine de formule générale:
R1—C—Cl
IV
R2-NH2
50
X
dans laquelle R1 a la signification ci-dessus, éventuellement en présence d'une base telle que, par exemple, la triéthylamine, la triméthylamine ou la pyridine.
Les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, phényle éventuellement substitué ou un groupement hétérocyclique insaturé, peuvent également être préparés en chauffant à reflux un composé de formule générale III, de préférence dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène, avec un composé de formule générale:
O O
Il II
RMH-O-C-R1
V
dans laquelle R1 a la signification ci-dessus, éventuellement en présence d'un acide tel que, par exemple, l'acide paratoluène-sulfonique ou l'acide sulfurique.
dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule I, l'eau formée étant éliminée par distillation azéotropique. Le dérivé imino obtenu est hydrogéné par du borohydrure de sodium dans du méthanol ou par de l'hydrure de lithium dans 55 le tétrahydrofuranne. Cette hydrogénation peut être réalisée à diverses températures.
La méthode ci-dessus conduit au composés de formule VIII sous la forme d'un mélange de leurs isomères axiaux et équa-toriaux. Ce mélange peut être séparé en deux fractions grâce à 60 la différence de solubilité des chlorhydrates des isomères dans une solution aqueuse ayant ira pH de 3 ou par Chromatographie.
On peut donc obtenir les composés de formules I et III sous forme de mélange d'isomères axiaux et équatoriaux ou sous la 65 forme de l'un des isomères.
Cependant, il n'a pas encore été possible à l'heure actuelle de déterminer si la fraction insoluble dans l'eau à pH 3 est constituée soit par l'isomère axial soit par l'isomère équatorial
618970
4
ou encore par un mélange des deux, de même pour la fraction soluble.
Pour cette raison, le terme «forme a» sera utilisé par la suite pour désigner le composé de formule VIII dont le Rf dans l'essai choisi de Chromatographie sur couche mince est inférieur au Rf de l'isomère correspondant lequel sera désigné par la suite par le terme «forme b».
Les résultats de l'essai de Chromatographie sur couche mince en question sont illustrés par le dessin en annexe.
Les détails de cet essai sont les suivants:
Support
Gel de silice 60 F 254 (produit par MERCK) épaisseur: 0,25 mm
Solvant de développement et de saturation (sous atmosphère d'ammoniac)
Hexane: 80 ml Propanol-2: 20 ml
Technique ascendante sur 13 cm
Dépôts
200 |xg (en solution dans du chloroforme)
Révélation U.V. à 2.540 Â ou vapeur d'iode
(1) phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
(2) phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme b)
Les mêmes dénominations «forme a» et «forme b» seront utilisées par la suite pour désigner les isomères correspondants des substances de formules I et III dont le produit de départ est soit la «forme a» soit la «forme b» du composé de formule VIII. En conséquence, les procédés décrits précédemment pour la préparation des dérivés de formule I au départ des dérivés de formule VIII sont également applicables soit à la «forme a» soit à la «forme b» des dérivés de formule VHI pour la préparation des isomères correspondants de formule I.
On a trouvé que les composés préparés selon l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques, en particulier certains d'entre eux possèdent un pouvoir analgésique puissant tout en étant dépourvus de tout effet morphini-que.
Ces propriétés rendent les composés concernés particulièrement intéressants pour le traitement de la douleur.
Les analgésiques sont des agents qui soulagent la douleur en agissant sur le système nerveux central afin d'élever le seuil de la douleur sans agir sur la conscience ou d'autres conditions sensorielles.
Les agents qui sont généralement utilisés pour l'élimination symptomatique de la douleur peuvent pour des raisons de facilité de présentation être divisés en deux groupes principaux:
1) Les analgésiques narcotiques, tels que les dérivés de l'opium
Parmi ceux-ci, la morphine est un des médicaments les plus importants et possède de nombreuses propriétés utiles, l'analgésie étant l'une de ses principales activités. Aucun autre médicament n'est utilisé de manière aussi générale pour le soulagement des diverses catégories de douleur intense. Malheureusement, la morphine provoque de l'euphorie et de l'accoutumance; de plus elle déprime la respiration. Lorsque de la morphine ou un composé analogue, est administrée à un patient durant un laps de temps assez long, on constate une tolérance à l'effet analgésique telle que la dose administrée doit être augmentée périodiquement pour obtenir un soulagement constant de la douleur. Pour toutes ces raisons, il est généralement admis que la morphine et ses dérivés ne devraient pas être utilisés lorsqu'un autre analgésique pourrait suffire.
Les composés analgésiques préparés selon l'invention sont complètement dépourvus d'effet morphinique et on peut donc recommander leur utilisation dans un plus grand nombre de cas que les dérivés morphiniques.
2) Les analgésiques non narcotiques, tels que les dérivés salicylés
Ceux-ci sont généralement moins actifs que les analgésiques narcotiques mais, d'un autre côté, ils ne dépriment pas la respiration et ne provoquent pas ou très peu d'accoutumance.
On verra que les composés analgésiques préparés selon l'invention se comparent très favorablement aux analgésiques non narcotiques les plus utilisés à l'heure actuelle.
De plus, on a trouvé que quelques composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre extrêmement intéressant pour le traitement de désordres du système cardiovasculaire tels que l'hypertension.
Il existe de nombreux types d'hypertension mais on ne connaît aucune thérapeutique universelle pour ces affections, les réponses des patients aux différents médicaments pouvant varier très largement selon les cas individuels.
Il y a par conséquent de nombreux agents antihypertenseurs utilisés pour traiter ces différents types d'hypertension.
Parmi ceux-ci, on connaît des composés qui exercent un effet ganglioplégique caractérisé par une interruption des impulsions sympathicotoniques, provoquant de ce fait un relâchement des parois vasculaires.
D'autres sont caractérisés par une marge étroite entre leurs doses thérapeutique et toxique. Enfin, il est connu que certains agents antihypertenseurs exercent un effet antihypertensif tellement soudain et puissant que leur action est difficile à contrôler.
Les composés antihypertenseurs préparés selon l'invention ne présentent pas ces inconvénients.
On a réalisé des tests pharmacologiques en vue de démontrer soit l'action analgésique soit les effets antihypertensifs des composés de l'invention.
1) Action analgésique
On a découvert que les composés ci-dessous sont particulièrement utiles comme analgésiques:
[(N-Phényl N-acétyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (Composé A) [(N-Phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l transdécahydroquinoléine (Composé B) [(N-Phényl N-butyryl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-! trans-décahydroquinoléine (Composé C) [(N-Phényl N-valéryl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-
3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (Composé D) [(N-Méthoxy-4 phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-
4 benzoyl)-3- propyl]-l trans-décahydroquinoléine (Composé E)
Le premier test a été réalisé selon la technique de KÖSTER (Fed. Proc. 18,412,1959) sur des lots de 20 souris privées de nourriture depuis 18 heures.
On administre aux animaux de chaque lot, à l'exception du lot témoin, une dose intragastrique du composé à tester, de façon telle que l'on administre à chaque lot une dose supérieure à celle du lot précédent. Trente minutes après l'administration, on donne à tous les animaux y compris les témoins,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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par voie intrapéritonéale, 0,2 ml par 10 g de poids d'une solution d'acide acétique à 0,25%.
On note le nombre de contorsions caractéristiques faites par les animaux durant les 20 minutes suivant l'injection d'acide acétique. L'absence de contorsions correspond à des animaux analgésiés.
On trouvera dans le tableau ci-dessous les DAso calculées, c'est-à-dire les doses du composé testé qui provoquent l'analgésie dans la moitié des animaux traités.
Tableau I
10
l'invention, à savoir: [(N-Phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-! trans-décahydroquinoléine (Composé B).
Le premier test a été réalisé selon la technique de KÖSTER décrite ci-dessus, mais en utilisant une injection sous-cutanée du produit à tester.
Le Composé B a été comparé à deux analgésiques majeurs et on a obtenu les résultats ci-dessous:
Tableau V
Composé
DAso mg/kg
A
38
B
25
C
30
D
25
E
55
On a effectué le même test avec cinq analgésiques très largement utilisés et on a obtenu les résultats suivants:
Tableau II
Composé
DAS0 mg/kg
Acide acétylsalicylique
150
Antipyrine
120
Phénacétine
160
Glafénine
110
Pentazocine
45
25
Composé
DA50 mg/kg
B
2
Péthidine
7
Pentazocine
5
Le second test a été réalisé selon la technique de NILSEN
ci-dessus mais en utilisant une injection sous-cutanée du com posé à tester.
Le Composé B
a été comparé à la péthidine et à la pentazo-
cine, deux analgésiques bien connus, et les résultats suivants ont été obtenus:
Tableau VI
Composé
DAso mg/kg
B
4
Péthidine
7
Pentazocine
12
Le second test a été réalisé selon la technique de NILSEN (Acta Pharmacol. et Toxicol. 18,10,1961) sur des lots de 10 souris.
Les animaux sont reliés à une source de courant électrique au moyen de deux électrodes appliquées dans le tissus sous-cutané de la queue.
On détermine le voltage-seuil, c'est-à-dire le voltage minimum qui provoque au moins un cri au cours de deux stimulations consécutives. On administre ensuite aux animaux, par voie intragastrique, le composé à étudier. A différents moments après l'administration, on provoque quatre stimulations consécutives au voltage-seuil déterminé précédemment et l'on considère que l'animal est analgésié s'il ne crie pas lors des quatres stimulations.
On prend note de la dose du composé (DAso) qui supprime le cri chez la moitié des animaux traités.
On a obtenu les résultats suivants:
Tableau III
Composé
DAso mg/kg
A
110
B
30
C
70
55
Le troisième test a été réalisé suivant la technique de SIEG-MUND and al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729,1957) sur des lots de 10 souris mâles.
On provoque chez les animaux l'apparition d'un syndrome 35 typique au moyen d'une injection intrapéritonéale de 0,25 ml d'une solution aqueuse à 0,02% de phényl-2 benzoquinone-1,4 (phénylbenzoquinone).
Le syndrome dont question est caractérisé par des contractions intermittentes de l'abdomen, des torsions et des rotations 40 du tronc et des extensions des pattes arrières.
Quinze minutes après l'injection de phénylbenzoquinone on note le nombre de mouvements pendant trente minutes.
Le composé à tester est injecté 30 minutes avant la phénylbenzoquinone de façon telle que chaque lot reçoive une dose 45 supérieure à celle du lot précédent, le lot témoin ne recevant que la phénylbenzoquinone.
On prend note de la DAso, c'est-à-dire de la dose de substance qui réduit au moins de moitié le nombre de contorsions dans la moitié des animaux, par rapport au nombre de contorso sions des animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Tableau VII
«Composé
DAS0 mg/kg
On a réalisé le même test avec trois analgésiques bien connus et on a obtenu les résultats ci-dessous:
Tableau IV
B
Acide acétylsalicylique Antipyrine Phénacétine Glafénine
7
50 100 80 325
Composé
DA5o mg/kg
Acide acétylsalicylique
1100
Antipyrine
400
Phénacétine
450
On a réalisé des tests pharmacologiques complémentaires en vue de préciser l'action analgésique du composé préféré de
Le quatrième test a été effectué suivant la technique de CHARLIER et al (Arch. int. Pharmacodyn. 134, 306,1961) sur des lots de 10 rats.
Les animaux ont été reliés à une source de courant électrique au moyen de deux électrodes, dont l'une est attachée à la queue et l'autre introduite dans le rectum.
On a alors déterminé pour chaque animal le voltage-seuil de
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6
la douleur en faisant passer un courant de 2 volts et en l'augmentant d'un volt à la fois jusqu'à ce que l'animal crie.
On a répété ce test de contrôle trois fois à quinze minutes d'intervalle. Le composé à tester est alors administré par voie intragastrique et, à partir du voltage-seuil déterminé précédemment, on enregistre toutes les dix minutes, pendant deux heures, le voltage qui amène les animaux à crier.
Les résultats sont notés suivant l'échelle de WINTER et FLATAKER (J. Pharmacol. Exp. Therap. 98, 305,1950) et les DAso obtenues sont données dans le Tableau ci-dessous:
Tableau VIII
Composé DA50 mg/kg
B 30
Acide acétylsalicylique 1300
Antipyrine 500
Phénacétine 750
Phétidine 50
Finalement, on a réalisé un test suivant la technique de D'AMOUR et SMITH (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74,1941) sur des lots de 10 rats mâles pesant environ 200 gr.
Une lampe chauffante de 300 watts est dirigée sur le bout de la queue d'un rat, à une distance telle que l'on obtient après 4 à 6 secondes d'irradiation un retrait typique (flick-tail) de la queue de l'animal.
On administre aux animaux, à l'exception des animaux témoins, le composé à tester par voie sous-cutanée et on prend note du temps qui s'écoule entre le début de l'irradiation et la première réaction de l'animal (temps de réaction), par rapport au temps de réaction des animaux témoins.
Les DAso obtenues sont reprises dans le Tableau ci-dessous:
Tableaux IX
Composé
DAso mg/kg
B
2,5
Péthidine
5,5
Pentazocine
3,0
De l'ensemble de ces tests, on peut conclure que les composés préparés selon l'invention possèdent des propriétés analgésiques de loin supérieures à celles des analgésiques les plus connus.
2) Action antihypertensive On a trouvé que les composés de formule I, dans laquelle Ri représente une chaîne alkyloxy linéaire ou ramifiée, possèdent des propriétés antihypertensives remarquables susceptibles de les rendre très utiles pour le traitement de l'hypertension humaine.
En ce qui concerne le traitement de l'hypertension, le composé préféré est:
[(N-Phényl N-carbéthoxy) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (Composé F)
On a réalisé un test pharmacologique en vue de démontrer les propriétés antihypertensives du Composé F.
Ce test a été effectué sur des rats mâles appartenant à une race qui a été spécialement élevée pour donner des animaux ayant ime forte pression sanguine selon la technique de OKA-MOTO et AOKI (Jap. Circuì. J., 27, 282, 1963).
Les animaux utilisés sont âgés de environ dix semaines et ont une pression sanguine s'élevant à environ 180 mm Hg.
On a divisé ce test en deux séries. Dans la première série, une dose unique du composé à tester est administrée par voie intragastrique à chaque animal et la pression artérielle de ce dernier est mesurée toutes les heures pendant six heures après l'administration. Dans la seconde série le produit à tester est donné par la même voie quotidiennement pendant onze jours consécutifs et la pression artérielle est mesurée chaque jour pendant cette période. La quantité de composé administrée varie d'un animal à l'autre en ce qui concerne la première série de tests.
Les résultats suivants furent obtenus:
TableauX
Type de traitement
Dose
Chute max. de P.A.
Moment de la
mg/kg
(mmHg)
chute max.
Dose unique
5
27
3 heures
10
44
4 heures
Dose quoti-
10
29
8 jours dienne (11 jours)
A partir de ces résultats, on peut conclure que le Composé F possède une action antihypertensive puissante.
3) Toxicité aiguë Des essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des rats et des souris que l'on a gardés en observation pendant 12 jours après une administration unique.
On a obtenu les résultats suivants:
a) Composé B Tableau XI
Animal
Administration
DLso (mg/kg)
Souris intragastrique
500
Rats intragastrique
350
Souris intrapéritonéale
55
Rats intrapéritonéale
55
Souris sous-cutanée
550
b) Composé F
Tableaux XII
Animal
Administration
DLso (mg/kg)
Souris intragastrique
750
Rats intragastrique
450
Rats intraveineuse
15
Souris intraveineuse
32
Ces chiffres se comparent très favorablement aux doses actives dont les effets ont été décrits ci-dessus et montrent qu'il y a une très large marge de sécurité entre les doses toxiques et thérapeutiques des composés préférés.
Pour l'usage thérapeutique les composés préparés selon l'invention seront normalement administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un excipient pharmaceutique.
Pour l'utilisation clinique, la composition sera de préférence présentée sous une forme appropriée au mode d'administration choisi, par exemple, un comprimé, dragéifié ou non, une gélule ou une capsule pour l'administration orale, une solution pour l'injection ou un suppositoire pour l'administration rectale.
Indépendamment de la forme que la composition prend, celle-ci comprendra normalement au moins un des composés s
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
65
7
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de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, associé avec un solvant ou excipient pharmaceutique approprié comprenant, par exemple, une ou plusieurs des substances suivantes: lait, sucre, amidon, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, s silice colloïdale ou agent correcteur de goût.
Les exemples suivants illustrent l'invention:
Exemple 1 io
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-
décahydroquinoléine (forme a)
a) Préparation du phénylamino-4 trans-
décahydroquinoléine is
On chauffe à reflux dans un ballon de 1 litre une solution de 76,8 g (0,5 mole) de oxo-4 trans-décahydroquinoléine et 1,0 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 350 ml d'hexane et on ajoute 46,3 g (0,5 mole) d'aniline.
On poursuit le reflux jusqu'à ce que toute l'eau formée soit 20 éliminée au moyen d'un appareil de Dean-Stark puis on élimine par distillation 140 ml d'hexane. On laisse refroidir la solution et on ajoute 250 ml de benzène.
On lave le milieu réactionnel d'abord à l'eau, puis avec une solution diluée d'hydroxyde de soude et enfin à nouveau à 25 l'eau. La solution qui en résulte est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et on élimine les solvants pour obtenir 102,4 g de phénylimino-4 trans-décahydroquinoléine à l'état brut (rendement : 89%).
Dans un ballon d'un litre on dissout 102,4 g de phényl- 30 imino-4 trans-décahydroquinoléine, obtenue comme ci-dessus, dans 190 ml de méthanol contenant 200 mg d'hydroxyde de soude, la température de la solution étant maintenue à environ 20°C.
On ajoute alors une solution de 20 g de borohydrure de sodium dans 200 ml de méthanol, stabilisée par 600 mg d'hydroxyde de sodium, et on maintient la température du milieu , entre 20 et 22 °C pendant quelques heures.
On chauffe finalement la solution à 40 ° C pendant 8 heures et on la laisse alors refroidir. On élimine le solvant et on reprend le résidu dans 150 ml de benzène et 250 ml d'eau.
On décante le mélange et on extrait la phase aqueuse avec du benzène. On extrait alors la phase organique avec 240 ml d'acide chlorhydrique 4N. Le mélange est décanté et on ajoute de l'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'un pH de 3 soit obtenu.
On filtre et on obtient un filtrat aqueux acide et un précipité qui est séché pour donner 43,8 g du chlorhydrate de phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a).
Rendement: 33%, point de fusion: 265-270°C.
Isolement de la forme b
Le filtrat aqueux acide est rendu alcalin par addtion d'hydroxyde de sodium et est extrait au benzène.
Le mélange obtenu est décanté et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de soude anhydre et filtré. On élimine le benzène et on reprend le résidu dans 35 ml de diéthyléther. On refroidit la solution à une température comprise entre 0 et 5 ° C, on la filtre et on la lave avec du diéthyléther pour obtenir 9,2 g de phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme b).
Rendement: 7 %, point de fusion: 118-120°C. .
En suivant la même méthode, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé:
Composé Point de fusion ° C
(Méthyl-4 phényl) amino-4 trans-décahydroquinoléine 92—94
(Méthoxy-4 phényl) amino-4 trans-décahydroquinoléine 144—145
Benzylamino-4 trans-décahydroquinoléine non cristallisé
(Naphthyl-1) amino-4 trans-décahydroquinoléine non cristallisé
Cyclohexylamino-4 trans-décahydroquinoléine non cristallisé
b) Préparation du dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
On chauffe à reflux dans un ballon de quatre litres une solution de 230 g (1 mole) de phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a) dans 920 ml de n-butanol, en présence de 100 g de bicarbonate de sodium.
Tout en continuant à chauffer au reflux, on ajoute une solution de 274 g (1,12 mole) de chloro-3 éthylènedioxy-1,1 (fluoro-4 phényl)-1 butane dans 200 ml de n-butanol. On continue le reflux jusqu'à ce que toute l'eau qui se forme soit éliminée par un appareil de Dean-Stark. On laisse la solution refroidir jusqu'à 50°C et on filtre les sels qui se sont formés.
On élimine le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 2500 ml de benzène. On extrait alors la solution avec 250 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 1250 ml d'eau. Le mélange est décanté, on agite la solution chlorhydrique pendant 3 heures, on la rend alcaline et on l'extrait au benzène. On lave la phase organique à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On filtre la solution et on élimine le benzène.
On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on y ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans du propanol-2. Le précipite qui se forme est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché. On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol et on obtient 303 g de dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a).
Rendement: 64,8%, point de fusion: 204-206°C.
En suivant la même méthode mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a obtenu les composés énumérés ci-65 dessous après recristallisation dans les solvants indiqués:
55
618970
8
Composé
Point de fusion °C
Dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l
(méthoxy-4 phényl) amino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l (méthyl-4 phényl) amino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de (benzoyl-3 propyl)-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(méthyl-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(chloro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme b)
Dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l (méthyl-4 phényl) amino-4 trans-décahydroquinoléine (forme b)
Chlorhydrate de [(bromo-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(méthoxy-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de (fluoro-4 benzoyl méthyl)-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de benzoylméthyl-1 phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(thénoyl-2)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de phénéthyl-1 phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Oxalate acide de cinnamyl-1 phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Oxalate de (phényl-3 propyl)-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(chloro-4 benzoyl)-propyl]-l
[(méthoxy-4 phényl)-amino]-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-4 butyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
179-182
(acétate d'éthyleméthanol)
(acétate d'éthyleméthanol)
206-208 (éthanol)
(acétate d'éthyleméthanol)
248-249 (méthanol-éthanol)
(acétate d'éthyleméthanol)
235—238 (acétate d'éthyleméthanol)
241—243 (éthanol-méthanol)
230-232 (éthanol)
255-257 (propanol-2)
± 230 (décomposition) (éthanol-méthanol)
167-169
(acétate d'éthyle-(méthanol)
258-260 (éthanol)
170-172 (propanol-2)
148-150 (propanol-2)
224—226
(acétate d'éthyle-méthanol)
182-184 (éthanol)
(Phénoxy-2 éthyl)-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a) 165—167 (méthanol)
[(Fluoro-4 phénylthio)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l benzylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l cyclohexylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a)
[(Fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l (naphthyl-1 amino)-4 trans-décahydroquinoléine
83-85 (heptane)
255-256
(acétate d'éthyle-méthanol) 211-214
(acétate d'éthyle-méthanol) non cristallisé
9
618 970
c) Préparation du chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine On dissout sous agitation dans un ballon de 2 litres 394 g (1 mole) de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a) dans 800 ml de dichloréthane. On refroidit la solution à 20° C et on y ajoute une solution de 105 ml de chlorure de propionyle dans 105 ml de dichloréthane. On maintient la température du milieu réactionnel à 20°C pendant une heure puis à 45-50°C pendant 16 heures. On refroidit ensuite la solution à 10-15°C et on filtre le précipité de dichlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine.
On hydrolyse l'excès de chlorure de propionyle avec 120 ml de méthanol et on évapore la solution à sec.
10
15
Le résidu est repris dans 150 ml d'acétone et la solution chauffée à reflux. On élimine le solvant par distillation et on répète cette opération deux fois.
On dissout enfin le résidu dans 150 ml d'acétone, à la température de reflux du solvant et on ajoute à la solution du propanol-2 contenant une petite quantité de gaz chlorhydrique. On laisse cristalliser la solution à température ambiante et on filtre le précipité . Après lavage et séchage on obtient 318 g de produit brut. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (2/1), on obtient 263 g de chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 ben-zoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a). Rendement: 54%, point de fusion: 158-160°C.
Par la même méthode mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous:
Composé
Point de fusion °C
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
168-170
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-butyryl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
174-175
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-valéryl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
158-160
(acétate d'éthyle-méthanol)
Oxalate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme b)
161-162
(acétate d'éthyle-acétone)
Chlorhydrate de [(N-méthyl-4 phényl N-propionyl) 201—203
amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-méthoxy-4 phényl N-propionyl) 193—195
amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyl-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 (benzoyl-3 propyl)-! trans-décahydroquinoléine (forme a)
227-228
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [N-phényl N-propionyl) amino] 4 (benzol-3 propyl)-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
128-130
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(méthyl-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
185-186
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[(méthyl-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(chloro-4 benzoyI)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
214-215
(acétate d'éthyle-méthanol) 193-194
(acétate d'éthyle-méthanol)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[(chloro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyI)-3 propyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme b)
Chlorhydrate de [(N-benzoyl N-phényl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(N-nicotinoyl N-phényl) amino]
4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Dichlorhydrate de [(N-isonicotinoyl N-phényl)
130-131
(acétate d'éthyle-méthanol) 188-190
(acétate d'éthyle-méthanol) 139-141
(acétate d'éthyle-hexane) 211-213
(méthyl éthyl cétone-hexane) 213-215
amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoiéine (forme a) (méthyl éthyl cétone-hexane)
Chlorhydrate de [(N-furoyl-2 N-phényl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
230-231
(acétate d'éthyle-méthanol)
618 970
10
Composé
Point de fusion °C
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(bromo-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[(bromo-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(méthoxy-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[(méthoxy-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
(fluoro-4 benzoylméthyl)-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 (fluoro-4 benzoylméthyl)-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 benzoylméthyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 benzoylméthyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 [(thénoyl-2)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(thénoyl-2)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-méthoxy-4 phényl N-acétyl)-
amino]-4 [(chloro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine
(forme a)
Chlorhydrate de [(N-méthoxy-4 phényl N-propionyl)
amino]-4 [(chloro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine
(forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-4 butyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4
[(fluoro-4 benzoyl)-4 butyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 benzyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 benzyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 phénéthyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-méthyl N-propionyl) amino]-4 phénéthyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 (phényl-3 propyl)-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 (phényl-3 propyl)-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
[(N-phényl N-acétyl) amino]-4 cinnamyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
219-221
(acétate d'éthyle-méthanol) 143-145
(acétate d'éthyle-méthanol) 184-186
(acétate d'éthyle-méthanol) 214-216
(acétate d'éthyle-méthanol) 236
(acétone)
225-227
(acétate d'éthyle-méthanol) 233-235
(acétate d'éthyle-méthanol) 229
(acétate d'éthyle-méthanol) 205-207
(acétate d'éthyle-méthanol)
111-113 (acétone)
193-195
(acétate d'éthyle-méthanol)
213-215 (acétone)
212-214 (acétone)
162-164 (acétate d'éthyle)
180-182 (acétate d'éthyle)
198-200
(acétate d'éthyle-méthanol) 232-234
(acétate d'éthyle-méthanol) 231-233
(acétate d'éthyle-méthanol) 196-198
(acétate d'éthyle-méthanol) 210-212
(acétate d'éthyle-méthanol)
136-138 (heptane)
11
618970
Composé
Point de fusion °C
Chlorhydrate de [(N-benzyl N-propionyl) amino]-4 147—149
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-naphthyl-1 N-propionyl) amino]-4 122-124
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme b) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-cyclohexyl N-propionyl) amino]-4 154—156
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
Oxalate acide de [(N-cyclohexyl N-propionyl) amino]-4 178—180
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme b) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-phénylN-acétyl) amino]-4 158-160
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 159—161
(phénoxy-2 éthyl)-l trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 120-122
[(fluoro-4 phénylthio)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
Chlorhydrate de [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 150-152
[(fluoro-4 phény!thio)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a) (acétate d'éthyle-
éther diéthylique)
méthanol)
méthanol)
méthanol)
méthanol)
méthanol)
méthanol)
méthanol)
Exemple 2
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
On dissout 3,94 g (0,085 mole) de chlorhydrate de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a), préparé comme à l'exemple 1, dans 20 ml de ' diméthylformamide et on ajoute à la solution 3,5 ml de chlorure de propionyle. On chauffe le mélange à 60-80 °C pendant 40 heures et on y ajoute'5 ml de méthanol.
On distille le milieu réactionnel à 80°C sous vide jusqu'à ce que 12 ml de la solution aient distillé et on verse le résidu dans de l'hydroxyde de sodium dilué.
On extrait le milieu réactionnel avec de l'éther diéthylique 40 et on lave la solution organique à l'eau, puis on la traite avec du charbon actif. On élimine le solvant et on dissout le résidu dans 150 ml d'acétone à la température de reflux du solvant.
On ajoute à la solution une solution de propanol-2 contenant une petite quantité de gaz chlorhydrique et on laisse cris- 45 talliser la solution à température ambiante.
Le précipité qui se forme est filtré, lavé à l'acétone et séché et l'on obtient 318 g de produit brut. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (2/1), on recueille 263 g de chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) 50 amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroqui-noléine (forme a).
Rendement: 65,1%, point de fusion: 158-160°C.
Exemple 3 55
Chlorhydrate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
On chauffe à 100°C pendant 20 heures une solution contenant 6 g (0,015 mole) de [(fluoro-4 benzoyI)-3 propyI]-l 60 phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine (forme a), préparée comme à l'Exemple 1,45 ml d'anhydride propionique et des traces d'acide paratoluènesulfonique. Après refroidissement, on ajoute du méthanol et on poursuit la réaction comme décrit à l'Exemple l(c). On obtient 4,5 g de chlorhydrate de [(N- 65 phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a).
Rendement: 61,6%, point defusion: 158-160°C.
Exemple 4
Méthanesulfonate de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
On acidifie une solution d benzène contenant 98 g (0,22 mole) de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a), préparée comme à l'Exemple 1, au moyen de 30 g d'une solution aqùeuse à 69,5% d'acide méthanesulfonique contenant du propanol-2 jusqu'à obtention d'un pH de 3,5 à 4.
On évapore à sec la solution acide et on reprend le résidu dans 600 ml de toluène. On élimine 100 ml de toluène par distillation azéotropique et après cristallisation et filtration, on recueille 104 g de méthanesulfonate de [(N-phényl N-propio-nyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahy-droquinolëine (forme a).
Rendement: 88%, point de fusion: 132-134°C.
Exemple 5
[(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 phényl)-4 hydrazono-4 butyl]-l trans(décahydro-quinoléine (forme a)
On mélange une solution contenant 2,5 ml d'hydrate d'hy-drazine dans 15 ml d'éthanol à 3,6 g (0,008 mole) de [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a) et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures.
On concentre la solution et on la verse dans 100 ml d'eau. Le précipité qui se forme est filtré, lavé à l'eau et séché.
On recristallise la substance dans du propanol-2 et on obtient le [(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 phényl)-4 hydrazono-4 butyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a). Rendement: 84%, point de fusion 155-156°C.
Exemple 6
[(N-phényl N-propionyl) amino]-4 [(fluoro-4 phényl)-4 hydroxyimino-4 butyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
On dissout dans 100 ml d'éthanol 5 g (0,011 mole) de [(N-phényl N-propionyl)-amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine, préparée comme à l'Exemple 1,
30
35
618 970
12
puis on ajoute à la solution une solution de 3,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml d'eau ainsi que 7 g d'hydro-génocarbonate de sodium. On chauffe à reflux le milieu réactionnel pendant 12 heures puis on concentre la solution sous vide. On verse le résidu dans de l'eau et la précipité qui se forme est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans le propanol-2 on recueille 2,5 g de [(N-phényl N-propio-nyl) amino]-4 [(fluoro-4 phényl)-4 hydroxyimino-4 butyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a).
Rendement: 48%, point de fusion: environ 80°C.
Exemple 7
Chlorhydrate de [(N-carbéthoxy N-phényl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine
On dissout dans 200 ml de dichloroéthane 55 g (0,14 mole) de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 phénylamino-4 trans-1 décahydroquinoléine, préparée comme à l'Exemple 1.
Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 16 g de chlorofor-miate d'éthyle et on chauffe le milieu réactionnel à 50-60°C pendant 16 heures. On refroidit le milieu à 20°C et on y ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans du propanol-2. On s continue l'agitation pendant 2 à 3 minutes et on évapore le mélange à sec, puis on reprend le résidu dans de l'acétone.
Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C pendant 16 heures et l'excès de [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l phénylamino-4 trans-décahydroquinoléine est éliminé par filtration. Le filtrat io est évaporé à sec et le résidu repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution organique est refroidie à 0°C pendant 16 heures et le chlorhydrate de [(N-carbéthoxy N-phényl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a) cristallise, est filtré et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol.
Rendement: 31%, point de fusion: 134-136°C.
En suivant la même méthode mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous:
15
Composé Point de fusion ° C
Chlorhydrate de [(N-carbophénoxy N-phényl) amino]-4
185-187
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de [(N-carbométhoxy N-phényl) amino]-4
194-196
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de [(N-sec-carbobutoxy N-phényl) amino]-4
178-180
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de [(N-n-carbobutoxy N-phényl) amino]-4
181-183
[(fluoro-4 benzoyl)-3- propylj-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de [(N-méthoxy-2 carbéthoxy N-phényl) amino]-4
159-161
[(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate àe [(N-carbéthoxy N-phényl) amino]-4
191-193
phénétyl-1 trans-décahydroquinoléine (forme a)
(acétate d'éthyle-méthanol)
B
1 feuille dessins
Claims (4)
- 618 9702REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale:OR1—C—Cl(IV)0rLC-N-R2(I)/r3dans laquelle R1 représente une chaîne alkyle ou alkoxy en Ci à C4, un groupement phényle éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique insaturé, R2 représente ime chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée et contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle éventuellement substitué, un groupement naphtyle, un groupement hétérocyclique insaturé, un groupement aralkyle ou un groupement alicyclique et R3 représente un groupement furyle substitué par une chaîne groupement carbonyle, carbonyl-hydroxyimine, carbonyl-hydrazono ou sulfoxyde, ou un groupement s dans laquelle R1 a la signification ci-dessus, ou bien avec un anhydride de formuleO OIl IIio Rï-C-O-C—R1,R1 étant alors différent d'alkoxy.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule IH est chauffé à reflux dans un solvant is organique inerte tel que le dichloroéthane, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule III est chauffé à reflux en présence d'une base telle que la triéthylamine, triméthylamine ou pyridine.20 4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(N-phényl N-acétyl) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-l trans-decahydroquinoléine et ses sels d'addition d'acide phar-maceutiquement acceptables.
- 5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(N-25 phényl N-carbéthoxy) amino]-4 [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-1 trans-decahydroquinoléine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.-Aa-*-(II)dans laquelle A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement carbonyle, carbonyl-hydroxyimine, carbonyl-hy-drazono ou sulfoxyde, ou un groupementO-CH2EIÏ-E2(III)30
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