DE2656678A1 - Heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2656678A1 DE19762656678 DE2656678A DE2656678A1 DE 2656678 A1 DE2656678 A1 DE 2656678A1 DE 19762656678 DE19762656678 DE 19762656678 DE 2656678 A DE2656678 A DE 2656678A DE 2656678 A1 DE2656678 A1 DE 2656678A1
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Description

PATENTANWÄLTE 9 R R fi R 7
Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
335024 / SIEGFHIEDSTRASSE 8
TELEFON: (089) _ fo . ^ MDNCHEN
LABAZ
Avenue Pierre 1er de Serbie, 39
F - 75008 PARIS (France)
Wd/Sh
Case:Br 174
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung; und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
703826/1083
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, und zwar insbesondere auf 4-Amino-transdecahydrochinolinderivate sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und auf diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen,
Die erfindungsgemäßen Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
I .
worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; eine niedere Dialkyl aminogruppen wie Dimethylamino; eine gesättigte heterocyclische Gruppe, wie Pyrrolidino,Piperidino oder Morpholino; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, wie Furyl oder Pyridyl;
ρ
R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe; eine Naphthylgruppe; eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, wie Pyridyl, Thienyl, Methylthienyl, Furyl oder Pyrimidyl; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phen^thyl Cinnamyl oder Phenylpropyl; oder eine alicyclische Gruppe, wie Cyclohexyl; und R* eine mit. der Furylgruppe substituierte Methylengruppe, wie 2-Methylfuryl; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl Cinnamyl oder Phenylpropyl; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
II
d.h.,eine solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
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worin Λ für eine verzweigt- oder geradkettige Alkylengruppe, vorzugsweise die Propylengruppe; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Carbonyl-hydroxy-imino-, Carbonylhydrazono- oder Sulfoxydgruppe oder eine Gruppe:
. O-CHP
' ^- 0-CH2
4 κ
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder eine Methyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe; η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis etwa 4 stehen, wobei, falls Y für eine Carbonylgruppe steht, η = 0 ist;
bedeutet,
sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.
Beispiele für Substituenten der Phenylgruppe (Rest R?) sind die Methyl- oder Methoxygruppe.
Die Verbindungen der Formel I, bei welchen R eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem ein 1-substituiertes 4-Amino-trans-decahydrochinoliri der allgemeinen Formel:
HN-R2
III
worin R und R-^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol,
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und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Il
R1-C-Cl IV
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, unter Rückfluß erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet, können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
0 0
Il Il
R1-C-O-C-R1 V
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, unter Rückfluß erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, mit Phosgen umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel?
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VI
zu erhalten, und danach die- Verbindung der Formel VI vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel:
R1H VII
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden*'
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem ein 4-Amino-trans-decahydrochinolin der allgemeinen Formel:
EN-R2
VIII
ρ
worin R" die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:
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HaI-R^ IX
■χ
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem flüssigen Medium, welches ein inertes, organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dichloräthan oder Tetrahydrofuran, oder ein alkoholisches Medium, wie z.B. Butanol oder wässriges Äthanol, oder ein Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, sein kann, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.
Die Reaktion, die durch Verwendung von kleinen Mengen an Kaliumiodid beschleunigt werden kann, wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des flüssigen Mediums durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IX sind bereits bekannt, während die Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen der bekannten Verbindung ^Oxo-trans-decahydrochinolin in Anwesenheit eines Katalysators,, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Trifluorborätherat, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid, und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Hexan, Benzol oder Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels mit einem Amin der allgemeinen Formel:
R2-NH2 X
ρ
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
hergestellt werden können, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Das erhaltene Iminoderivat wird mit Natriumborhydrid in Methanol oder mit LithiuKhydrid in Tetrahydrofuran hydriert. Diese Hydrierung kann bei sehr unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden.
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Bei dem obigen Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel VIII in Form einer Mischung von axialen und äquatorialen Isomeren. Diese Mischung kann aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeiten des Hydrochloride der Isomeren in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 3 oder durch Chromatographie in zwei Fraktionen getrennt werden. Deshalb können die Verbindungen der Formeln I und III entweder in Form einer Mischung der axialen und äquatorialen Isomeren oder in Form des axialen oder des äquatorialen Isomers erhalten werden. Es war jedoch noch nicht möglich festzustellen, ob die Fraktion, welche in Wasser mit einem pH-Wert von 3 unlöslich ist, aus dem axialen oder dem äquatorialen
Isomer und dasselbe gilt auch für die lösliche Fraktion. In Anbetracht dieses Umstandes wird im folgenden diejenige Verbindung der Formel VIII als "Form a" bezeichnet, bei welcher der Rf-Wert in der gewählten Probe der Dünnschichtchromatographie kleiner ist als bei der entsprechenden isomeren Verbindung der Formel VIII,welche im folgenden als"Form b" bezeichnet wird. Die Ergebnisse des genannten'Dünnschichtchromatographietests' sind in der beigefügten Zeichnung dargestellt, wobei die Einzelheiten des Tests wie folgt sind:
Träger? Silikagel 60 F.254 (hergestellt von MERCK), Dicke: 0,25 mm.
Entwicklung und Sättigungslösungsmittel (unter Ammoniakatmosphäre)
Hexan: 80 ml.
2-Propanol: 20 ml.
Verfahren: 13 cm Anstieg.
Abscheidungen:200 μg. (Chloroformlösung) Gefunden: UV-Licht bei 2.540 Ä in Joddampf
1) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a)
2) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form b)
Die gleichen Bezeichnungen "Form a" und "Form b" werden im folgenden verwendet·, um die entsprechenden Isomeren der
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Substanzen der Formeln III und I zu bezeichnen, deren Ausgangsprodukt entweder die "Form a" oder die "Form b" der Verbindung der Formel VIII ist. Folglich ist das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I unter Verwendung von Derivaten der Formel VIII als Ausgangsprodukte sowohl auf die "Form a" als auch auf die "Form b" der Derivate der Formel VIII zur Herstellung der entsprechenden Isomeren der Formel I in gleichem Maße anwendbar,
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß sie eine starke analgetische Wirksamkeit besitzen, die frei von morphiumähnlichen Wirkungen ist.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders zur Linderung von Schmerzen von Interesse.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können bei einem Patienten Schmerzen gelindert werden, indem ihm eXne wirksame Menge der entsprechenden Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von dieser verabreicht werden.
Analgetika sind Mittel, welche Schmerzen lindern,indem sie zentral bewirken, daß die Schmerzschv/elle angehoben wird, ohne daß das Bewußtsein gestört wird oder andere sensorische Bedingungen verändert werden.
Mittel, die hauptsächlich zur symptomatischen Linderung von Schmerzen verwendet werden, kennen zwecks Vereinfachung der Einordnung in zwei allgemeine Gruppen unterteilt werden:
1) Narkotische Analgetika, wie die Opiumderivate._
Unter diesen ist Morphium das wichtigste Präparat. Es besitzt zahlreiche wertvolle Eigenschaften, wobei die schmerzstillende Wirkung eine der Haupteigenschaften ist.
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Kein anderes Präparat ist zur Linderung von verschiedenen Kategorien starker Schmerzen so allgemein geeignet. Bedauerlicherweise ruft Morphium Euphorie hervor, führt zur Süchtigkeit und unterdrückt die Atmung.
Falls Morphium oder eine verwandte Verbindung über längere Zeit hinweg verabreicht wird, entwickelt sich eine Gewöhnung an die analgetische Wirkung, so daß die Dosis periodisch erhöht werden muß, um eine entsprechende Schmerzlinderung zu erzielen. Aus diesen Gründen besteht Einigkeit darüber, Morphium und Derivate von diesem nicht gegen Schmerzen einzusetzen, solange ein anderes Analgetikum ausreicht.
Die erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen sind vollständig frei von jeglichen morphiumähnlichen Wirkungen, und ihre Anwendung kann daher in einer größeren Anzahl von Fällen empfohlen werden, als dies bei den Morphiumderivaten der Fall ist.
2) Nicht-narkotische Analgetika, wie z.B. die Salicylatderivate.
Diese Präparate sind im allgemeinen weniger wirksam als die narkotischen Analgetika; andererseits unterdrücken sie jedoch nicht die Atmung und führen nicht zur oder nur zu einer sehr geringen Gewöhnung.
Es wird sich zeigen, daß die erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen im Vergleich mit den gebräuchlichsten nichtnarkotischen Analgetika sehr vorteilhaft abschneiden.
Außerdem wurde gefunden, daß einige Verbindungen der Formel I wertvolle phariaakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Störungen des Kreislaufsystems, welche durch einen hohen Blutdruck gekennzeichnet sind, äußerst geeignet machen.
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Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können daher pathologische Störungen des Arterienblutdrucks, insbesondere Hypertonie , bei Patienten behandelt werden, indem diesen Patienten wenigstens eine entsprechende Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser verabreicht wird.
Es gibt zahlreiche Arten von Hypertonie, aber es ist kein universelles Heilmittel bis jetzt bekannt, um die verschiedenenArten dieser Erkrankung zu bekämpfen; die einzelnen Fälle unterscheiden 'sich sehr stark hinsichtlich der Reaktion auf verschiedene Präparate.
Es gibt daher sehr viele Mittel gegen Hypertonie, die zur Behandlung der verschiedenen Arten von Hypertonie verwendet werden.
Darunter sind einige Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie eine ganglienblockierende Wirkung ausüben, indem sie die sympathikotonischen Impulse unterbrechen, wodurch eine Entspannung der Gefäßwände hervorgerufen wird. Bei anderen Verbindungen ist die Spanne zwischen ihrer therapeutischen und ihrer toxischen Dosis ziemlich eng.
Von bestimmten Antihypertoniemitteln ist schließlich noch bekannt, daß sie so eine plötzliche und starke antihypertonische Wirkung ausüben, daß diese schwer zu steuern ist.
Die erfindungsgemäßen antihypertonisch wirkenden Verbindungen haben diese Nachteile nicht.
Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um entweder die analgetische Wirkung oder die antihypertonische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen.
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1) Analytische Wirkung
Es wurde gefunden, daß die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut als Analgetika geeignet sind:
4-/~~(N-Phenyl-N-acetyl)-amino/-1~Z"~3-(4-fluorbenzoyl)-propyl/-trans-decahydrochinolin (Verbindung A)
4-/"(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-/""3-(4-f luorbenzoyl)-propyl.7-trans-decahydrochinolin (Verbindung B)
4-/~(N-Phenyl-N-butyryl)-amino/-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propyl/-trans-decyhydrochinolin (Verbindung C)
4-/~(N-Phenyl-N-valeryl)-amin£7-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propyljtrans-decahydrochinolin (Verbindung D)
4-/~(N-4-Methoxyphenyl-N-propionyl)-amino/-''-Z~3-(4-fluorbenzoyl)· propylZ-trans-decahydrochinolin (Verbindung E).
Der erste Versuch wurde nach dem KOSTER-Verfahren (Fed. Proc. 18, 412, 1959) an Mäusen in Gruppen von Je 20 Tieren, denen man 18 Stünden lang die Nahrung entzogen hatte, durchgeführt.
Jeder Gruppe von Tieren mit Ausnahme der Vergleichstiere wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intragastrisch verabreicht, und zwar in der Weise, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis als die vorangegangene Gruppe erhielt. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden den Tieren jeder Gruppe, auch den Vergleichstieren, 0,2 ml einer 0,25%-igen Essigsäurelösung pro 10 g Körpergewicht auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Während 20 Minuten nach der Injektion der Essigsäure wurde die Anzahl der charakteristischen Kontorsionen,die bei den Tieren beobachtet wurde, aufgezeichnet. Bei den Tieren, die unter, dem Einfluß eines Analgetikums standen, traten keine ZusammenkrUmmungen auf.
Es wurde der AD^Q-Wert festgestellt, d.h. diejenige Dosis der
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zu untersuchenden Verbindung, bei welcher bei der Hälfte der behandelten Tiere eine Analgesie hervorgerufen wird.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßte
Tabelle
AD50-Wert,
Verbindung mg/kg
38
A 25
B 30
C 25
D 55 .
E
Der gleiche Test wurde mit 5 häufig verwendeten, bekannten Analgetika durchgeführt, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tab eile JI
Verbindung AD50-Wert,
mg/kg
Acetylsalicylsäure 150
Antipyrin 120
Fhenacetin 160
Glafenin 110
Pentazocin 45
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Der zweite Versuch wurde nach dem NILSEN-Verfahren (Acta Pharmacol, et toxicol., IjB, 10, 1961) mit Gruppen von Je 10 Mäusen durchgeführt.
Die Tiere wurden mit Hilfe von zwei Elektroden, die in den Schwanz eingeführt wurden, an eine elektrische Stromquelle angeschlossen.
Dann wurde die Schmerzschwellen-Spannung bestimmt, d.h. die Mindestspannung, bei welcher bei zwei aufeinanderfclgenden Stromstößen die Tiere wenigstens einmal quieken. Danach wurde die zu untersuchende Verbindung intragastrisch verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung wurden mit der ermittelten Schmerzschwellen-Spannung vier aufeinanderfolgende Stromstöi3e verabreicht, und es v/urde davon ausgegangen, daß das Tier vor Schmerz geschützt war, wenn es nach keinem der Stromstöße quiekte.
Es wurde diejenige Dosis (AD^q) ermittelt, bei weither die Hälfte der behandelten Tiere nicht quiekte.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Tabelle
III
Verbindung AD50, mg/kg
A
B
C		 110
30
70
Der gleiche Versuch wurde mit drei bekannten Analgetika durchgeführt, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:
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Tabelle
IV
Verbindung AD50, mg/kg
Acetylsalicylsäure
Antipyrin
Phenacetin		 1100
400
450
Es wurden weitere pharmakologische Versuche durchgeführt, um die analgetische Wirkung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich:
4-^""(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-Z~"3-(4-fluorbenzoyl)-propylj-trans-decahydrochinolin (Verbindung B),
zu bestimmen.
Der erste Versuch wurde nach dem oben beschriebenen KOSTER-Verfahren durchgeführt, wobei jedoch eine subkutane Injektion des zu untersuchenden Produkts verwendet wurde.
Die Verbindung B wurde mit zwei Hauptanalgetika verglichen, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle V
Verbindung
Pethidin Pentazocin
AD
50'
mg/kg
2 7 5
Der zweite Versuch wurde nach dem oben beschriebenen KILSEN-Verfahren durchgeführt, wobei die zu untersuchende Verbindung allerdings subkutan injiziert wurde.
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Die Verbindung B wurde mit Pethidin und Pentazocin, zwei sehr bekannten Analgetika, verglichen, und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle VI
Verbindung AD50, mg/kg
B
Pethidin
Pentazocin		 4
7
12
Der dritte Versuch wurde nach dem Verfahren von SIEGMUND et al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ££, 729, 1957) mit Gruppen von je 10 männlichen Mäusen durchgeführt.
Durch intraperitoneale Injektion von 0,25 ml einer 0,02?έ-igen wässrigen Lösung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (Phenylbenzochinon) wurde in den Tieren ein typisches Syndrom hervorgerufen.
Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Abdomens, Drehen und Winden des Rumpfes und Ausstrecken der Hinterbeine. Es wurde die Anzahl der Bewegungen notiert, die im Verlauf von 30 Minuten stattfanden, wobei 15 Minuten nach Injektion des Phenylbenzochinons begonnen wurde.
Die zu untersuchende Verbindung wurde 30 Minuten vor dem Phenylbenzochinon injiziert, und zwar in der Weise, daß jeder Gruppe jeweils eine höhere Dosis als der vorangegangenen Gruppe verabreicht wurde, während die Vergleichsgruppe nur Phenylbenzochinon erhielt.
Es wurde der AD^Q-Wert festgestellt, d.h. diejenige Dosis der Substanz, bei welcher bei der Hälfte der Tiere die Anzahl der Kontorsionen um wenigstens die Hälfte reduziert wird, verglichen
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mit der Anzahl der Kontorsionen in der Vergleichsgruppe.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Tabelle VII
Verbindung AD50, mg/kg
B
Acetylsalicylsäure
Antipyrin
Phenacetin
Glafenin		 7
50
100
80
325
Der vierte Versuch wurde nach dem Verfahren von CHARLIER et al (Arch. int. Pharmacodyn. 154, 306, 1961) mit Gruppen von je
10 Ratten durchgeführt. <
Die Tiere wurden mit Hilfe von zwei Elektroden, wovon die eine am Schwanz befestigt und die andere in das Rektum eingeführt
wurde, an eine elektrische Stromquelle angeschlossen.
Dann wurde für jede Ratte die Schmerzschwellen-Spannung bestimmt, indem Strom von 2 Volt durchgeleitet wurde und die
Spannung so lange um je 1 Volt erhöht wurde, bis das Tier
quiekte. Dieser Vergleichsversuch wurde im Abstand von je 15
Minuten dreimal wiederholt. Danach wurde die zu untersuchende
Verbindung auf intragastrischem Weg verabreicht, und - ausgehend von der bereits vorher ermittelten Schmerzschwellen-Spannung wurde 2 Stunden lang alle 10 Minuten festgestellt, bei welcher Spannung die Tiere quiekten.
Die Ergebnisse wurden anhand der Skala von WINTER und FLATAKER (J. Pharmacol. Exp. Therap. 9J3, 305, 1950) aufgezeichnet, und
die erhaltenen ADcQ-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt;
709826/1083
-η
Tabelle
vii:
Verbindung AD50, mg/kg
B
Acetylsalicylsaure
Antipyrin
Phenacetin
Pethidin		 30
1300
500
750
50
Schließlich wurde noch ein Versuch nach dem Verfahren von D1AMOUR und SMITH (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7*», 1941) mit Gruppen von 10 männlichen Ratten, die etwa 200 g wogen, durchgeführt.
Eine 300-Watt-Heizlampe wurde auf die Schwanzspitze der Ratte gerichtet, und zwar in einem solchen Abstand, daß nach 4-6 Sekunden Bestrahlung ein typisches Schwanzzucken ("flick-tail") erfolgte.
Den Tieren mit Ausnahme der Vergleichsgruppe wurde auf subkutanem Weg die zu untersuchende Verbindung verabreicht, und es wurde die Zeit festgestellt, die zwischen dem Beginn der Bestrahlung und der ersten Reaktion der Tiere (Reaktionszeit) im Vergleich zur Reaktionszeit der Vergleichstiere verstrich.
Die erhaltenen AD^-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
'50"
T a b e 1 1 e IX AD SO' mg/kS
2,5
5,5
35O
Verbindung
B
Pethidin
Pentazocin
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Aus den obigen Versuchen kann geschlossen werden, daß die erfindungsgeöäßen Verbindungen weitaus bessere analgetische Eigenschaften als die bisher bekannten Analgetika besitzen.
2) Antihypertonische Wirksamkeit
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkoxygruppe bedeutet, wertvolle antihypertonische Wirksamkeit besitzen, was sie zur Behandlung von Hypertonie bei Menschen sehr geeignet macht.
Für die Behandlung von Hypertonie wird die folgende erfindungs gemäße Verbindung bevorzugt:
4-/~"(N-Phenyl-N-carbäthoxy) -aziinoJ-'\-£~3- (4-f luorbenzoyl) propylj-trans-decahydrochinolin (Verbindung F).
Es wurde ein pharmakologischer Versuch durchgeführt, um die antihypertonische Wirkung der Verbindung F nachzuweisen.
Dieser Versuch wurde mit männlichen Ratten durchgeführt, die zu einer Rasse gehörten, die speziell gezüchtet wurde, um Tiere mit einem hohen Blutdruck zu erhalten, und zwar nach dem Verfahren von OKAMOTO und AOKI (Jap. Circul. J. 27, 282, 1963).
Die verwendeten Tiere waren etwa 10 Wochen alt und hatten einen Blutdruck von etwa 180 mm Hg.
Dieser Versuch wurde in zwei Reihen unterteilt. In der ersten Reihe wurde jedem Tier auf intragastrischem Weg eine einzige Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, und es wurde im Verlauf von 6 Stunden nach Verabreichung stündlich der Arteriendruck der Tiere gemessen. In der zweiten Versuchsreihe wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt auf dem gleichen Wege täglich an elf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und der Arteriendruck wurde während dieser Zeit täglich gemessen.
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Bei der ersten Versuchsreihe schwankte die Menge der verabreichten \'erbindung von Tier zu Tier.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse: ·
T a b e 1 Ie X
Dosis
mg/kg		 max. Absinken
des Arterien
drucks
(mm Hg)		 Zeitpunkt des
max. Absinkens
des Arterien
drucks
Art der
Behandlung		 5
10		 27
44 		3 Stunden
4 Stunden
Einzeldosis 10 29 8 Tage
tägliche Dosis
(11 Tage lang)
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß die Verbindung F eine starke antihypertonische Wirkung besitzt.
3) Akute Toxizität
Versuche hinsichtlich der akuten Toxizität wurden mit Ratten und Mäusen durchgeführt, die nach einer einzigen Verabreichung 12 Tage lang beobachtet wurden· Man erhielt die folgenden Ergebnisse: a) Verbindung B
Tiere Verabreichung LD50 (mg/kg)
Mäuse intragastrisch 500
Ratten intragastrisch 350
Mäuse intraperitoneal 55
Ratten intraperitoneal 55
Mäuse subkutan 550
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-as-
b) Verbindung F
Tiere Verabreichung LD50 (mg/kg)
Mäuse
Ratten
Ratten
Mäuse		 intragastrisch
intragastri sch
intravenös
intravenös		 750
450
15
32
Diese Werte ergeben einen sehr günstigen Vergleich mit den Dosen, welche die oben beschriebenen Wirkungen hervorrufen, und es zeigt sich, daß ein sehr großer Sicherheitsspielrauß! zwischen den toxischen Dosen und den therapeutischen Dosen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besteht.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die als Wirkstoff wenigstens feine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder einem Arzneimittelträger enthält.
Für den klinischen Gebrauch liegen die Zusammensetzungen vorteilhafterweise in Form von Dosierungseinheiten vor, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind, z.B. in Form von ggf. überzogenen Tabletten oder Hart- oder Weichgelatinekapseln für die orale Verabreichung, in Form einer Lösung zum Injizieren oder in Form eines Suppositoriums für die rektale Verabreichung.
Unabhängig von der Form, in welcher die pharmazeutische Zusammensetzung vorliegt, umfaßt sie normalerweise wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser,in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger, die z.B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfassen
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können: Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,. Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd * und Geschmacksstoffe.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
4-/"~(N-Phenyl-N-propionyl) -amin£7i -/~3- (4-f luorbenzoyl) propylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
a) Herstellung von 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin
Eine Lösung von 76,8 g (0,5 Mol) 4-Oxo-trans-decahydrochinolin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure in 350 ml Hexan wurde in einem 1-Liter-Kolben unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden 46,3 g (0,5 Mol) Anilin zugegeben.
Das Erhitzen unter Rückfluß wurde so lange fortgesetzt, bis das sich bildende Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Systems vollständig entfernt und 140 ml Hexan abdestilliert worden war. Man ließ die Lösung abkühlen, und es wurden 250 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde erst mit Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und dann nochmals mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel wurden entfernt, und man erhielt 102,4 g rohes 4-Phenylimino-trans-decahydrochinolin (Ausbeute: 89 %).
Die auf diese Weise erhaltenen 102,4 g 4-Phenylimino-transdecahydrochinolin wurden in einem 1-Liter-Kolben in 190 ml Methanol, welches 200 mg Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 200C gehalten wurde.
bzw. Kieselsäure
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Dann wurde eine Lösung von 20 g Natriumborhydrid in 200 inl Methanol, die mit 600 mg Natriumhydroxyd stabilisiert worden war, zugegeben, wonach die Temperatur des Reaktionsmediums einige Stunden lang zwischen 20 und 220C gehalten wurde.
Die Lösung wurde schließlich für 8 Stunden auf 40°C erhitzt, danach ließ man sie abkühlen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 150 ml Benzol und 250 ml Wasser aufgenommen.
Die Mischung wurde abdekantiert, und die wässrige Phase wurde mit Benzol extrahiert. Dann wurde die erganische Phase mit 240 ml 4n Salzsäure extrahiert. Die.Mischung wurde abdeka'ntiert, und es wurde so lange Natriumhydroxyd zugegeben, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Dann wurde die Mischung filtriert, um ein Filtrat mit wässriger Säure und einen Niederschlag zu errv · halten, der getrocknet wurde. Man erhielt. 43,8'g 4-Phenylaminotrans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 33 %t Schmelzpunkt 265 - 2700C. Abtrennung der Form b
Das Filtrat mit wässriger Säure wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die erhaltene Mischung wurde abdekantiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 35 ml Diäthyläther aufgenommen. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 50C abgekühlt, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen, und man erhielt 9»2 g 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form b).
Ausbeute: 7 %t Schmelzpunkt 118 - 1200C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
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Verbindung; Schmelzpunkt 0C
4-(4-Methylphenyl)-amino-trans-
decyhydrochinolin ■ 92-94
4-(4-Methoxyphenyl)-amino-trans-
decyhydrochinolin 144 - 145
4-Benzylamino-trans-decahydro-
chinolin nicht kristallisiert
4-(1-Naphthyl)-amino-trans-
decahydrochinolin nicht kristallisiert
4-Cyclohexylamino-trans-
decahydrochinolin nicht kristallisiert
b) Herstellung von i-
amino-trans-decahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a)
In einem 4-Liter-Kolben wurde eine Lösung von 230 g (1 Mol) 4-Phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a) in 920 ml n-Butanol in Anwesenheit von 100 g Natriumbicarbonat unter Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens wurde eine Lösung von 274 g (1,12 Mol) 3-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)-butan in 200 ml n-Butanol zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde so lange fortgesetzt, bis das sich bildende Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Systems vollständig entfernt worden war. Man ließ die Lösung auf 500C abkühlen, und die dabei gebildeten Salze wurden abfiltriert.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der Lösung entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 2.500 ml Benzol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 250 ml konzentrierter Salzsäure in 1.250 ml Wasser extrahiert. Die erhaltene Mischung wurde abdekantiert, und die
Salzsäurelösung wurde 3 Stunden lang gerührt, alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Benzol wurde entfernt.
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Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, und dann wurde eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, und man erhielt 303 g 1~/~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinolindihydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 64,8 %, Schmelzpunkt 204 - 2060C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt. Der Schmelzpunkt wurde nach dem Umkristallisieren aus dem jeweils angegebenen Lösungsmittel(n) bestimmt:
Verbindung
1-/~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7~4 (4-methoxyphenyl)-amino-transdecahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a)
/3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-(4-methylphenyl)-amino-trans" decahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a)
1-(3-Benzoylpropyl)-4-phenylamlnotrans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
1-/~3-(4-Methylbenzoyl)-propyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
1 -/""3- (4-Chlorbenzoyl) -propyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinolinhydrοchlorid (Form a)
1-/"3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7~4-phenylamino-trans-decahydrochinolindihydrochlorid (Form a)
1-/ 3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7~4-(4-raethylphenyl)-amino-transdecahydrochinolin-dihydrochlorid (Form b)
Schmelzpunkt C
179 - 182 (Äthylacetat/Methanol)
188 - 194 (Äthylacetat/Methanol)
206 - 208 (Äthanol)
226 - 227 (Äthylacetat/Methanol)
248 - 24g (Methanol, Äthanol)
227 - 230 (Äthylacetat/Methanol)
235 - 238 (Äthylacetat/Methanol)
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1 -/"~3- (4-Brombenzoyl) -propyl/-^- phenylamino-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
1 -/""3- (4-Methoxybenzoyl) -propylJ-4-phenylamino-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
1-(4-Fluorbenzoyl-methyl)-4-phenylamino· trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
i-Benzoinethyl-4-phenylamino-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
1 -/""3- (2-Thenoyl) -propyl/^-phenylamino-trans-decahydrochinolindihydrochlorid (Form a)
i-Phenäthyl-4-phenylamino-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
1-Cinnamyl-4-phenylamino-transdecahydrochinolinsäure-oxalat (Form a)
1=(3~Phenyl-propyl)-4-phenylaminotrans-decahydrochinolin-oxalat (Form a)
1-/""3-(4-Chlorbenzoyl)-propyl7-4-/" ^-methox.yphenyl) -amii^/- t'ransaecahydrochinolin-dihydrochlorid (Form a)
£-(4-Fluorbenzoyl)-butyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
1 - (2-Phenoxy-äthyl) -4-phenylarninotrans-decahydrochinolin
(BOrm a)
1 -/""3- ( 4-Fluor-phenylthio) -Bropyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinojLin (Form a)
1-£~ 3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-benzylamino-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
1-£~3-(4-Fluorbenzoyl)-pro pyl7-4-cyclohexylsmino-trans-decaiiydrociiinolinhydrochlorid (Form a) 241 - 243 (Äthanol/Methanol)
230 - 232 (Äthanol)
255 - 257 (2-Proparjol)
i 230
(Zersetzung) (Äthanol/Methanol)
167 - 169 (Äthylacetat/Methanol)
258 - 260 (Äthanol)
170 - 172 (2-Propanol)
148 - 150 (2-Propanol)
224 - 226 (Äthylacetat/Methanol)
182 - 184 (Äthanol)
165 - 167 (Methanol)
. 83-85 (Heptan)
255 - 256 (Äthylacetat/Methanol)
211 - 214 (Äthylacetat/Methanol)
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1 -£"'f}~ (4-Fluorbenzoyl) -propyl7~4-
(i-naphthylamino)-trans-decahydro- nicht kristallisiert chinolin
c) Herstellung von 4-/""(N-Phenyl-N-propionyl)-arain£7-1-Z 3-(^-fluorbenzoylj-propyl^-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
Unter Rühren wurden 394 g (1 Mol) 1-/"~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7' 4-phenylamino-trans-decahydrochinolin (Form a) in 800 ml Dichloräthan in einem 2-Liter-Kolben gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 2O0C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 105 ml Propionylchlorid in 105 ml Dichloräthan zugegeben.
Das Reaktionsmedium wurde dann 1 Stunde lang auf der Temperatur von 20°C gehalten, wonach es für 16 Stunden auf 45 - 500C erhitzt wurde. Danach wurde die Lösung auf 10 - 150C abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag an 1-/~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-phenylamino-trans~decahydrochinolin-dihydrochlorid wurde abfiltriert. «
Der Überschuß an Propionylchlorid wurde mit 120 ml Methanol hydrolysiert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 150 ml Aceton aufgenommen, unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt.
Der Rückstand wurde bei der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels in 150 ml Aceton gelöst, und es wurde eine 2-Propanollösung, die eine kleine Menge gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthielt, zugegeben. Die erhaltene Lösung ließ man bei Zimmertemperatur auskristallisieren, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, und man erhielt 318 g eines rohen Produkts. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol (2:1 Vol.) erhielt man 263 g 4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-/,~"3-(4-fluorbenzoyl)-propyl7*-trans-decahydiOchinolin-hydrochlorid (Form a).
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η-
Ausbeute: 54 %, Schmelzpunkt 158 - 16O°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt. Der Schmelzpunkt wurde nach dem Umkristallisieren aus dem Jeweils angegebenen Lösungsmittel bestimmt?
Verbindung Schmelzpunkt, C
4-/~(N-Phenyl-N-acetyl) -amino7-1 (4-fluorbenzayl)-propyl7-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
k-£~ (N-Fhenyl-N-butyry 1) - aminoj-1 -Z"~3 (4-fluorbenzoyl)-propyl/-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/"(N-Phenyl-N-valeryl)-amino7-1-/~3 (4~fluorberizoyl)-propyl7-transdecahydrochinoiin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-(4-fluorbenzoyl)-propyl/-trans-"" decahydrochinolin-oxalat (Form b)
4-/~(N-4-Methylphenyl-N-propionyl)-amin£7-1-/ 3-(4-fluorbenzoyl)~ propy^-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
4-jT~(N-4-Meithoxyphenyl-N-propionyl)-
amino7-1~Z 3-(4-fluorbenzoyl)-propyl7 trans-decahydrochinolin-hydrochloriH (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-acetyl)-amino7-"1-(3-benzoylpropyl)-trans-decahvdrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino--1-(3-benzoyl-propyl)-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-acetyl)-amino7-1-
/"S-^i-niethylbenzoylj-propylT-trarisdecahydrochiriolin-hydrochlorid (Form a)
168 - 170 (Äthylacetat/Methanol)
174 - 175 (Äthylacetat/Methanol)
158 - 160 (Äthylacetat/Methanol)
- 162 (Äthylacetat/Aceton)
201 - 203 (Äthylacetat/Kethanol)
193 - 195 (Äthylacetat/Methanol)
227 - 228 (Äthylacetat/Methanol)
128 - 130 (Äthylacetat/Methanol)
185 - 186 (Äthylacetat/Methanol)
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'< Il <
4-/"(N-Pheriyl-N~propionyl)-amin£7-1-Z 3-(4~methylbenzoyl)-propyl7-trans-deca-
hydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/""(N-Phenyl-N-acetyl) -amino/-1 -/""'3-(4-chlorbenzoyl)-propyl7~transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
£( N-Phenyl-N-propionyl) (4-chlorbenzoyl)*-propyl/-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4/(N-Acetyl-N-phenyl)-amino7-1-/~*3 (4-fluorbenzoyl)-propyi7-"fcransdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form b)
Zr(ypy)am7Zr (4-fluorbenzoyl)-propyl/~transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/"(N-Nikotinoyl-N-phenyl)- amino-1-£ 3-(4-fluorbenzoyl)-propyl/ trans-decahydrochinolin-dihydro- "" Chlorid (Form a)
4-/~(N-Isonikotinoyl-N-phenyl)-amino7-1 -£"->- (4-f luorbenzoyl) propylZ-trans-decahydrochinolindihydrochlorid (Form a)
4-/^(N-2-Furoyl-N-phenyl)-amino7-1 -/.3- (4-f luorbenzoyl) -propyl71 trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~iN-Acetyl-N-phenyl)-amino7~1-/~5-(4-brombenzoyl)-prapyl7-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-2f~(N-Phenyl-N-propionyl) -
amino-/-1 -Z~3-(4-brombenzoyl) -propyl/ trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/f~(N-Acetyl-N-phenyl) -amino7-1-/3-(4-methoxybenzoylj-propyl7~ trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
21-4 - 215 (Äthylacetat/Methanol)
193 - 194 (Äthylacetat/Methanol)
130 - 131 (Äthylacetat/Methanol)
188 - 190 (Äthylacetat/Methanol)
139 - 141 (Äthylacetat/Hexan)
211 - 213
(Methyläthylketon/Hexan)
213 - 215 (Methyläthylketon/Hexan)
230 - 231 (Äthylacetat/Methanol)
219 - 221
(Äthylacetat/Methanol)
143 - 145 (Äthylacetat/Methanol)
184 - 186 (Äthylacetat/Methanol)
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4-/~"(N-Phenyl~N-propionyl) amiiKi/-1 ~Z"3- (4-methoxybenzoyl) propylj-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Acetyl-N-phenyl)-amirK>7-1-(4-fluorbenzoyl-methyl)-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~*(N-Phenyl-N-propionyl) -amiiK)7 1 -X"4-f luorbenzoyl -methyl) -tr ansdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Acetyl-N-phenyl)-amino7~1-benzoylmethyl-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~"(N-Phenyl-N-propionyl) -£ 1-benzoylmethyl-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
j/(-Acetyl-N-phenyl)-amino7~1~ £ j5-(4-thenoyl)-propyl7-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-propionvl)-amino7~1-/"3-(2-thenoyl)-propyl7-tr ans- decahydro chinol in-hydro -"" chlorid (Form a)
4-/~(N-Acet;yl-N-4-methoxyphenyl) am.in£7~'1-Z 3-(4-chlorbenzoyl)-propyn^-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
4-/~"(N-4-Methoxyphenyl-N-propionyl)-amin£7-1WZ~3-(4-chlo rb enzoyl)-propyl7-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/"~(N-Acetyl-N-phenyl)-pT/ (4-fluorbenzoyl)-butyl/-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
[•-/""(N-Phenyl-N-propionyl) -aminp_7-1 ,J" 4"- (4-f luorbenzoyl) -butyl7-transdecahydrochinolin-hydrochTorid (Form a)
214 - 216 (Äthylacetat/Methanol)
236
(Aceton)
225 - 227 (Äthylacetat/Methanol)
233 - 235 (Äthylacetat/Methanol)
229
(Äthylacetat/Methanol)
205 - 207 (Äthylacetat/Methanol)
111 - 113 (Aceton)
193 - 195 (Äthylacetat/Me thanol)
213 - 215 (Aceton)
212 - 214 (Aceton)
162 - 164 (Äthylacetat)
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4~/~(N-Acetyl-N-phenyl)-amino7-1-benzyl-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N~propionyl)-amino7 i-benzyl-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Acetyl-N-phenyl)-amino7-1-phenäthyl-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/"~(N-Phenyl-N-propionyl) 1-phenäthyl-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-j/~"(N-Acetyl-N-phenyl) -£7 (3-phenylpropyl)-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino7~1 (3-phenylpropyl)-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
/ -Acetyl-N-phenyl-amin^-" 1 cinnamyl-trans-decahydrochinolin (Form a)
4-/~(N-Benzyl-N-propionyl)-
amino7~1 -/. 3- (4-fluorbenzoyl) -propyl7-tran"i-decahydro chinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-1-Naphthyl-N-propionyl)-amino7~ 1 -/. 3- (4-fluorbenzoyl) propyl^-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form b)
4-/"~(N-Cyclphexyl-N-propionyl) amino7-1-/, 3-(4-fluorbenzoyl)-propyl7-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Cyclohexyl-N-propionyl)~ amino7-1-Z 3-(4-±luorbenzoyl)-propyl7-tran's-decähydrochinolin-hydrogenoxolat (Form b)
4-/~(N-Phenyl-N-acetyl)-amin£7-1-/~"3-(4-fluorbenzoyl)-propyD^-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)~omino7-1-(Z-phenoxy-äthyly-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
180 - 182 (Äthyiacetat)
198 - 200 (Äthylacetat/Methanol)
232 - 234 (Äthylacetat/Methanol)
231 - 233 (Äthylacetat/Methanol-)
196 - 198 (Äthylacetat/Methanol)
210 - 212 (Äthylacetat/Methanol)
136 - 138 (Heptan)
147 - 149
(Äthylacetat/Diäthyl-
äther)
122 - 124 (Äthylacetat/Methanol)
154 - 156 (Äthylacetat/Methanol)
178 - 180 (Äthylac etat/Methano1)
158 - 160 (Äthylacetat/Me thanol)
159 - 161 (Äthylacetat/Methanol)
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-3b
4-/~(N-Phenyl-N-prot)ionyl) -aminc^-i -/ 3-(4-fluor-phenylthio)-propyl7-trans-" <# 120 - 122 decahydrochinolin-hydrochlorid (Äthylacetat/Methanol)
(Form a)
4-/~(N-Acetyl-N-phenyl)-amino7-1-Z""3-
(4-fluor-phenylthio)-propyl7--trans- ## 150-152 decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) (Äthylacetat/Methanol)
Beispiel 2
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
3,94 g (0,085 MoI) 1-/""(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-phenylaminotrans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a), die wie in Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 3,5 ml Propionylchlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 40 Stunden lang auf 60 - 800C erhitzt, und dann wurden 5 ml Methanol zugegeben.
Das Reaktionsmedium wurde so lange bei 800C unter Vakuum destilliert, bis 12 ml der Lösung abdestilliert worden waren, und der Rückstand wurde in verdünntes Natriumhydroxyd gegossen. Das Reaktionsmedium wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 150 ml Aceton gelöst. Dann wurde eine 2-Propanollösung, die eine geringe Menge gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthielt, zugegeben, und man ließ die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewäsehen und getrocknet, und man erhielt 318 g eines rohen Produkts. Nach dem Umkristallisieren aus einer Äthylacet£it-Methanol-Mischung (2:1, bezogen auf das Volumen) erhielt man 263 g 4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino7-1-Z"~3-(4-fluorbenzoylJ-propylT-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
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Ausbeute: 65,1 %t Schmelzpunkt 158 - 16O°C. Beispiel 3
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-Z"*^-(^-fluorbenzoyl)-propylZ-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
Eine Lösung, die 6 g (0,015 MoI) des in Beispiel 1 hergestellten 1-/~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-phenylamino-trans-decahydro~ chinolins (Form a), 45 ml Propionsäureanhydrid und eine Spur von p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 20 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Methanol zugegeben, und es wurde weiter wie in Beispiel 1 (c) vorgegangen. Man erhielt 4,5 g 4-/~(N-Phenyl)-N-propionyl7-amino-1-/""3-(4-fluorbenzoyl)-propyJL7-trans~decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a).
Ausbeute: 61,6 %t Schmelzpunkt 158 - 16O°C. Beispiel 4 <
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino7-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propy^-trans-'decahydrochinolin-methansulfonat (Form a)
Eine Benzollösung, die 98 g (0,22 Mol) des in Beispiel 1 hergestellten 4-/""(N-Phenyl-N-propionyl) -amin£7-1 -/~*3- (4-fluorbenzoyl)-propyl7-trans-decahydrochinolins (Form a) enthielt, wurde mit 30 g einer 69,5%-igen wässrigen Methansulfonsäurelösung, die 2-Propanol enthielt, angesäuert, bis sie einen pH-Wert von 3,5 - 4 erreicht hatte,
Die Säurelösung wurde zur Trockene eingedampft und mit 600 ml Toluol aufgenommen. Durch azeotrope Destillation wurden 100 ml Toluol entfernt, und nach dem Umkristallisieren und Filtrieren erhielt man 104 g 4-/""(N-Phenyl-N-propionyl)-amino7-1-/~"3-(4-fluorbenzoylj-propylj-trans-decahydrochinolin-methansulfonat (Form a).
Ausbeute: 88 %, Schmelzpunkt: 132 - 1340C.
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Beispiel 5
4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino/-1 -/~4-(4-fluorphenyl) -4-hydrazonobuty^trans-decahydrochinolin (Form a)
Eine Lösung, die 2,5 ml Hydrazinhydrat in 15 ml Äthanol enthielt, wurde mit 3,6 g (0,008 Mol) 4-/"~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1-Z"3-(4-fluorbenzoyl)-propyl7-trans-decahydrochinolin (Form a) gemischt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Substanz wurde dann aus 2-Propanol umkristallisiert, und man erhielt 4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amin£7-1--/l~'4-(4-fluorphenyl)-4-hydrazonobuty;ί£■■trans-decahydrochinolin (Form a).
Ausbeute: 84 %, Schmelzpunkt: 155 - 156°C. * Beispiel 6
4-/7*(N-Phenyl-N-propionyl)-amino7-1-/"4-(4-f luorphenyl)-4-hydroxyiminobutyl7-trans-decahydrochinolin (Form a)
5 g (0,011 Mol) 4-2r(N~:phenyl-N-propionyl)-amino7-1-Z~'3-(4-fluorbenzQyl)-propyl7-trans-decahydrochinolin, das in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und es wurde eine Lösung von 3»5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml Wasser und 7 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, und der sich bildende Niederschlag wurde Bit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol erhielt man 2,5 g 4-/~(N-Phenyl-N-propionyl)-amino/-1-/~4-( 4-f luorphenyl-4-hydroxyimino-butyl7-trans-decahydrochinolin (Form a).
Ausbeute: 48 %, Schmelzpunkt: etwa 80°C.
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Beiepiel 7
55 g (0,14 MoI) des in Beispiel 1 hergestellten 1-/"~3-(4-Fluorbenzoyl)-propy]Jf-4-phenylamino-trans-decahydrochinoline wurden in 200 ml Dichloräthan gelöst. Unter Rühren wurden tropfenweise 16 g Äthylchlorformiat zugegeben, und das Medium wurde 16 Stunden lang auf 50 - 6O0C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsmedium auf 200C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol zugegeben. Es wurde noch 2 bis 3 Minuten weiter gerührt, dann wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen.
Das Reaktionsmedium wurde für 16 Stunden auf O0C abgekühlt, und der Überschuß an 1-/~3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-4-phenylamino-trans-decahydrochinolin wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Lösung wurde für 15 Stunden auf O0C abgekühlt, und 4-^(N-Carbäthoxy-N-phenyl)-amino/-1-Z~*3-(4-fluorbenzoyl)-propylZ-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a) kristallisierte aus. Es wurde abfiltriert und aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 31 %, Schmelzpunkt: 134 - 1360C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Verbindung; Schmelzpunkt 0C
4-/~"(N-Carbophenoxy-N-phenyl)-
amino7-1-Z 3-(4-fluorbenzoylj-propyl/- 185 - 187 trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Athylacetat) (Form a)
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4-^(N-Carbomethoxy-N-phenyl)-araino_7-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propyl7-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Carbo-sek. -butoxy-N-phenyl)-amino7-1 -/ 3- (4-fluorbenzoyl) -propyl/-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Carbo-n-butoxy-N-phenyl)-
amirio7-1-/ 3-(4-fluorbenzoyl)-propyl/-i-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-2-Methoxy-carbäthoxy-N-phenyl)-
amin£7-1-/~3-(4-fluorbenzoyl)-propyl/-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid (Form a)
4-/~(N-Carbäthoxy-N-phenyl)-amino7-1-phenäthyl-trans-decahydrochinolinhydrochlorid (Form a)
194 - 196 (Äthylacetat)
178 - 180 (Äthylacetat)
181 - 183 (Äthylacetat)
159 - 161 (Äthylacetat)
191 - 193 (Äthylacetat/Methanol)
Beispiel 8
Nach 'bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Weichgelatinekapseln hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielten:
Bestandteile
4-/""(N-Phenyl-N-acetyl) -
amino_7-1-Z 3-(4-fluorbenzoyl)-
propyl_7-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
Maisstärke
Kolloidales Siliziumoxyd Gewicht
(D
(2)
25,0 mg 50,0 mg
194,3 mg 259,5 mg
0,7 mg 0,5 mg
225,0 mg 260,0 mg
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Beispiel 9
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Injektionslösung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielt:
Bestandteile Gewicht
4-/~(N-Phenyl-N-acetyl)-
amino7~1~Z 3-(4—fluorbenzoyl)-
propyl^Z-'trans-decahydrochinolin- 60 mS
hydrochlorid
Sorbit 187 mg
Wasser auf 5 ml.
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Lee rTe i te

Claims (14)

  1. Pate nt a η s ρ r Uch e :
    MJ Verbindung der allgemeinen Formel:
    ι
    worin R" eine verzveigt-oder geradkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; eine niedere Dialkyl amino gruppe, insbesondere Dimethylamino; eine gesättigte heterocyclische Gruppe, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, insbesondere Furyl oder Pyridyl; R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe; eine Naphthylgruppe; eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, insbesondere Pyridyl, Thienyl, Hothylthienyl, Furyl oder Pyrimidyl; eine Aralkylgruppe, insbesondere Benzyl, Phenäthyl, Cinnamyl oder Phenylpropyl; oder eine alicyclische Gru'ppe, insbesondere Cyclohexyl; und R-^ eine mit der Furylgruppe substituierte Methylengruppe, insbesondere 2-Methylfuryl; eine Aralkylgrup— pe, insbesondere Benzyl, Phenäthyl, Cinnamyl oder Phenylpropyl; oder eine Gruppe der allgemeinen Formelϊ
    II
    worin A für eine verzweigt- oder geradkettige Alkylengruppe; Υ für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Carbonyl-hydroxy-imino-, Carbonyl-hydrazono-oder Sulfoxydgruppe oder eine Gruppe:
    709826/1083
    - - ι"2
    X, '
    P-CH2
    O-CH2 ,
    4 5
    R und R , die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder eine Methyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe; und η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis etwa 4 stehen, wobei, falls Y für eine Carbonylgruppe steht, η = 0 ist,
    bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser.
  2. 2. 4-/""(N-Phenyl-N-acetyl)-arainoj-i -/"3-(4-fluorbenzoyl) propylZ-trans-decahydrochinolin und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem.
  3. 3. 4-/~"(N-Phenyl-N-carbäthoxy)-amino/-1 -/~3-(4-fluorbenzoyl)-propylZ-trans-decahydrochinolin und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem»
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen ,eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    HN-E2
    III
    worin R.*" und R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
    709826/1083
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    Il
    R1-C-Cl IV
    worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, unter Rückfluß erhitzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol oder-·Toluol, durchgeführt wird. .
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4-5, dadurch gekennzeichnet, daß
    das Erhitzen unter Rückfluß in Anwesenheit einer Base,insbesondere Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridiri, vorgenommen wird.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine gesättigte
    . heterocyclische Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    III
    worin R2 und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit Phosgen umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel:
    709826/10 8 3
    C1-C-N-R2
    VI
    2 3
    worin R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben,
    zu erhalten, die dann mit einem Amin der allgemeinen Formel:
    R1H VII
    worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung III mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung III mit Phosgen in Anwesenheit einer Base, insbesondere Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7-9, dadurch gekennzeichnet, daß
    die Umsetzung der Verbindung VI mit dem Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol, durchgeführt wird.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelträger umfaßt.
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  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 4-/7(N-Phenyl-N-acetyl)-aming7/-1-Z~3-(^-fluor'benzoyl)-prop3'-l7-trans-decahydrochinolin oder 4-/I(N-Phenyl-N-carbäthoxy)-aming7-1-/~3.-(4-fluorbenzoyl)-propy^-'trans-dccahydrochinolin oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesen in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelträger umfaßt.
  13. 13. Zusammensetzung nach Anspruch 11-12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, vorliegt.
  14. 14. Zusammensetzung nach Anspruch 11-12, dadurch gekonnzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten, die zuir. Injizieren geeignet sind, vorliegt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 71, 1969, 70511g *
Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bd. 11/2, 1958, S. 10 u. 69 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2592879A1 (fr) * 1986-01-13 1987-07-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
EP0233793A2 (de) * 1986-01-13 1987-08-26 Roussel-Uclaf Dekahydrochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen
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