DE2329430A1

DE2329430A1 - 1-acyl-3-(amino-niedrig-alkyl)-indole

Info

Publication number: DE2329430A1
Application number: DE2329430A
Authority: DE
Inventors: Bernhard Leon Zenitz
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1972-06-12
Filing date: 1973-06-08
Publication date: 1974-01-03
Also published as: FR2187348A1; ATA493573A; NL7308094A; AT326117B; JPS4961161A; BE800651A; US4021431A; AU5519973A; GB1374414A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. L Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumeteln Jun.

PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR 330341

TELEX 02907»

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 0Π39

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER

8 MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE 4/III

Case DN 7169-A

STERLINGDHUG INC., New York / U.S.A.

1-Acyl-3-(amino-niedrig-alkyl)-indole.

Die Erfindung betrifft 1-Acyl-3-(amino-niedrig-a,lkyl)-« indole, die als anti-inflaminatorische Mittel nützlich sand und die der allgemeinen Formel

entsprechen, worin Alk niedrig-Alkylen ist; R. '.vasserstof f ist oder eines oder zwei Glieder der Gruppe von niedrig-Alkyl

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-2- 232943Q

niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Benzyloxy und Di-niedrig-alkylamino darstellt; R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carbo-niedrigalkoxy ist; A niedrig-Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylniedrig-alkanoyl, 2-Hydrindenoyl, Benzoyl, Cinnamoyl, 2-Thenoyl, 2-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridincarbonyl oder Benzolsulf onyl ist; und N=B die Bedeutung von

" R R ^R?

% ^|5 ι⁷ )—\

I* .CH-Ri. ^-1 / \

-NH-C-Rl , -< ⁴ , -N I oder -N X

I **■ ^X CH-Rj, N. (CH₂J_n

R₃ « I

R^ Ra

³⁶ R

hat, worin R, und R. jeweils niedrig-Alkyl sind; R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; R- niedrig-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycl oalkyl-niedr ig-alkyl ist; Rr-, V/asserstoff, riedrig-Alkyl^ Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl ist; X die Bedeutung von 0 oder S hat; und η 1,2 oder 3 ist und worin der Phenylring von A im Palle von Benzoyl, Cinnamoyl oder Benzolsulfonyl von einem oder zwei Gliedern der Gruppe von niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, niedrig-Alkylsulfir.yl, niedrig-Alkylsulfonyl, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxy oder einer einzelnen Methylendioxygruppe substituiert sein kann; die Erfindung betrifft ferner deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die hier verwendeten Ausdrücke "niedrig-Alkyl" und "niedrig-Alkoxy" bedeuten gesättigte, einwertige aliphatische Reste, einschließlich gerad- oder verzweigt-kettiger Reste, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem niedrig-Alkylteil, wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend !'ethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleicr^n,

3 0 9 8 8 ' ■' ¹ / 0 ''

Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Alkanoyl" bedeutet gesättigte Reste, die sich von einer Monocarbonsäure ableiten, die gerad- oder verzweigt-kettig sein können und 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.

Die hier verwendeten Ausdrücke "Cycloalkyl" oder "Cycloalkylniedrig-alkyl" bedeuten gesättigte carbocyclische Reste mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in dem niedrig-Alkylteil, wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, Cy'cloheptyl und dergl.

Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Alkylen" für Alk bedeutet einen zweiwertigen, gesättigten Rest, der gerad- oder verzweigtkettig sein kann und 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen kann, wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend 1,2-Ä'thylen-/-CH₂CH₂-_7, 1,3-Propylen-_J£3i₂ ^CH2^CH2""^^r' ¹'²"^¹ -^Methvl äthylen)-/^CH(CH₃)-CH₂-_7, 1,2-(2-Methyläthylen)-/=CH₂CH(CH₃)-_7, 1,4-Butylen-/^CH₂CH₂CH₂CH₂-_7, 1 ,S-Pentylen-^CHgCHgCHgCHgCHg-^/, 1,5-(1,1-Dimethylpentylen)-^Q3(CH₅)₂CH₂CH₂CH₂CH₂-_-7, und dergl.

Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung eines geeigneten Acylhalogenids mit einem geeigneten 3-(Amino-niedrig-alkyl)-indol der Formel II in seiner anionischen Form, welches durch Umsetzung des 3-(Amino-niedrig-alkyl)-indols mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetall-niedrig-alkoxid in eines organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Toluol, Xylol oder H,1I-Dimethylformamid, letzteres wird hier als DMF bezeichnet, hergestellt wird. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 1O°C bis etwa 50⁰C. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Raumtemperatur in DMF und in Anwesenheit eines Überschusses

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über das theoretische Äquivalent sowohl der starken Base als auch des Acylhalogenids durchgeführt, wobei eine bevorzugte starke Base ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise ITatriumhydrid, ist. Die Methode wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

AIk-N=B

+ A-X-^ R

(.starke Base)

AIk-N=B

worin R^, Rp, A, Alk und N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und X Halogen darstellt.

Die durch die Formel II dargestellten Ausgangsmaterialien sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, von denen viele allgemein in den USA-Patenten 3 238 215 und 3 578 669 beschrieben sind. Wie darin beschrieben, werden die 3-(Amino-niedrig-alkyl)-indole der Formel II vorzugsweise durch die Fischer-Indolsynthese hergestellt, die in der Umsetzung eines geeigneten Phenyl hydrazins der Formel III mit einem geeigneten Amino-niedrig-Alkanon der Formel IV besteht. Die Methode wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht, worin R₁, R₂, Alk und Ii=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen:

309881 /120?

NHNH₂

III

CHp-AIk-N=B t ^

IV

NHN

CH₅-AIk-N=B ι ^

C^

II ·,

+ NH-

Wie aufgezeigt, findet die Umsetzung in zwei Stufen statt, wobei zuerst ein Hydrazon gebildet wird, welches sich anschließend umlagert und unter den Reaktionsbedingungen cyclisiert, wobei ein Molekül Ammoniakaustritt und die Verbindungen der Formel II gebildet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20⁰C bis etwa 150⁰C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielweise Äthanol, Methanol, Isopropanol, Eisessig und dergl. und in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Eisessig, Zinkchlorid, Kupfer-I-chlorid oder Bortrifluoriä durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel IV werden durch Umsetzung eines geeigneten Amins H-II=B der FormelVI mit einem 1-Halogenniedrig-alkan-4-on der Formel V in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats oder

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-bicarbonats in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel , beispielsweise Methanol, Äthanol oder Acetonitril hergestellt. Die Reaktion wird folgendermaßen dargestellt:

CHp-AIk-X + H-N=B > IV

t ^c

^R₂ VI

worin Rp, Alk und N=B die- vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und X Halogen darstellt.

Die Amine der Formel VI, worin -IT=B die Gruppe*.

-NH-C-R.

. * oder ^

R3 ί

ist, sind bekannte Verbindungen. Solche, in denen -Ii=B die Gruppe:

^R6

darstellt, worin η 2 ist, sind bekannt und ic allgemeinen in der USA-Patentschrift 3 238 215 beschrieben. Wie darin be schrieben, werden sie durch ketalytische Reduktion eines ge eigneten 2-substituierten (oder 2,6-disubstituierten)-Pyridins, die im Handel erhältlich sind, über Platinoxid hergestellt.

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Die Phenylhydrazine der Formel III und die 1-Halogen-niedrig-Alkan-4-one der Formel V sind bekannte Verbindungsklassen.

Die Amine der Formel VI, worin -N=B die Gruppe:

(CH₂ )_n

^R6

darstellt, worin η die ganze Zahl 1 bedeutet, werden durch Erwärmen einer Mischung eines geeigneten Alkandions mit Ammoniumacetat und Eisessig unter Rückfluß und katalytische Reduktion des erhaltenen Pyrrols über Platinoxid nach dem Reaktionsschema:

j J + NHlOAc

Rf^N) 0^R₆

HOAc

hergestellt, worin R^ und R^ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen.

Die Amine der Formel VI, worin -IT=B die Gruppe:

R-7

-(CH₂J

₂J_n

^R6 30988Ί/1207

darstellt, worin R₇ Wasserstoff ist, η die ganze Zahl 3 ist und Rg die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt, werden durch Beckmann-Umlagerung eines geeigneten Rg-substituierten-Cyclohexanonoxims und Reduktion des erhaltenen Lactams mit Lithium-aluminiumhydrid gemäß der Reaktion:

hergestellt.

Die Amine der Formel VI, worin -IT=B die Gruppe

-N

^R6

darstellt, worin X die Bedeutung von O hat, werden nach der in der britischen Patentschrift 835 717 beschriebenen Methode hergestellt, die darin besteht, eine dampfförmige Mischung eines Glykoläthers der Formel:

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zusammen miA Ammoniak und Wasserstoff über einen Hydrierungs-Dehydrierungskatalysator auf der Basis von entweder Nickel oder Kobalt bei einer Temperatur von 150 bis 25O°C zu leiten. Ein bevorzugter Katalysator ist Wickel auf Kieselgur.

Die Amine der Formel VI, worin -N=B die Gruppe:

darstellt, worin X die Bedeutung von S hat, werden vorzugsweise nach den von Idson et al., J.Am.Chem.Soc. !§.< 2902 (1954) beschriebenen Methoden hergestellt, die entweder in der Reaktion von Natriumsulfid mit einem geeigneten Bis-2-haloäthyl-

amin: _D

R₇

H-N

bestehen oder in der Reaktion von Ammoniak mit einem geeigne ten Bis-2-haloäthylsulfid: R,

^R7

worin Rg und R^ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen be-

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sitzen und X Halogen darstellt.

Alternativ werden die Zwischenprodukt-3-(Amino-niedrig-alkyl)-indole der Formel II durch Umsetzung eines 3-(X'-niedrig- Alkyl)-indols der Formel VII mit einem geeigneten Aniin der Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder einem niedrig-Alkanol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise eines AlkalimetalIcarbonats oder -bicarbonats, hergestellt, wie durch die Gleichung:

AIk-Xβ

' - + H-N=B > II + HX»

VI H
VII

dargestellt, worin R^, IL,» Alk und N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und X' Halogen ist oder das Anion einer starken organischen Sulfonsäure einschließlich niedrig-Alkylsulfonaten, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat ist. Die Verbindungen der Formel VII stellen eine bekannte Klasse dar und werden nach den in den US-Patentschriften 3 562 278 und 3 639 414 beschriebenen Methoden hergestellt.

Eine andere Methode zur Herstellung der 3-(Araino-niedrigalkyl)-indole der Formel II, worin Alk die Bedeutung von 1,2-Äthylen aufweist, besteht in der Reduktion eines 3-Indolglyoxamides der Formel VIII:

.COGO-N=B

VIII

worin R-., Rp und IT=B die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen, mit Lithium-Aluoiiniumhydrid. Die Umsetzung wird bei

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einer Temperatur von 20⁰C bis etwa 100⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Die Glyoxamide der Formel VIII sind eine bekannte Verbindungsklasse und werden nach dem in der US-Patentschrift 3 238 215 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Zwischenprodukt-3-(Aminoniedrig-alkyl)-indole der Formel II besteht in der Reduktion eines 3-Indol-niedrig-alkanamidsder Formel IX:

Alk«-CO-N=B

IX

worin R^, Rp und N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und Alk¹ ein zweiwertiges, gesättigtes niedrig-Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, d.h. einem Kohlenstoffatom weniger als Alk, mit Lithium-aluciinium-hydrid. Die Reduktion wird unter Anwendung der gleichen, vorstehend für die Reduktion der Glyoxamide der Formel VIII beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die Amide der Formel IX stellen eine bekannte Verbindungsklasse dar und werden nach den in der US-Patentschrift 3 238 215 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung eines geeigneten Amino-niedrig-alkanonsder vorstehenden Formel IV mit einen N'-Acylphenylhydrazin der Formel X:

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-NH-

+ CHp-AIk-N=B . R₁-I ^ ■" 7

IV

CHp-AIk-N=B

XI

worin R.., Rp» A, Alk und N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Eisessig, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Benzol und in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Mineralsäuren, organischen Carbon- und Sulfonsäuren, Polyphosphonsäuren, Bortrifluorid und dergleichen durchgeführt. Wie aufgezeigt, wird das Hydrazon der Formel XI zuerst im Verlauf der Reaktion gebildet, und dieses Zwischenprodukt kann, falls gewünscht, isoliert werden, jedoch wird hierdurch kein besonderer Vorteil erzielt,und die Reaktion wird vorzugsweise vollständig unter Bildung des Endprodukts der Formel I durchgeführt.

Die N'-Acylphenylhydrazine der Formel X werden durch Umsetzung eines geeigneten IT-Acylanilins mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Hatriumhydrid, im DMF und Umsetzung des erhaltenen Alkalimetallsalzes mit Chloramin (hergestellt durch Umsetzung von konzentriertem Ammoniumhydroxyd mit wäßriger Unter-

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chloriger-Säure) hergestellt. Die Methode wird durch die Gleichungen:

NaH

N^-Na⁺

NH₂Cl

NaCl

dargestellt, worin
deutungen besitzen.

und A die vorstehend aufgeführten Be

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der Formel I besteht in der Umsetzung eines 1-ACyI-^-(X¹-nie drig-alkyl)-indols der Formel XII mit einem geeigneten Amin der Formel VI, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise niedrig-Alkanolen oder Aceton, und vorzugsweise in-Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise Aikalimetallcarbonatenocar -bicarbonaten oder einem molaren Überschuß des Amins H-N=B. Das Verfahren wird dargestellt durch die Reaktionsfolge:

AIk-X»

XII

+ H-N=:

VI

AIk-N=B R₂ + HX«

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worin R.·, R₂, A, Alk, N=B und X¹ die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen.'

Die 1-Acyl-3-(X'-niedrig-alkyl)-indole der aufgezeigten Formel XII werden durch Acylierung der entsprechenden 3-(X'-niedrigalkyl)-indole, die eine bekannte Verbindungsklasse darstellen, unter Anwendung des vorstehend aufgezeigten Verfahrens hergestellt.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin N=B eine der Gruppen:

™k und

ι * -«_Ν

R₃

^R3

darstellt, worin R,, R. und R₅ die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, umfaßt die Alkylierung mit entweder 1 oder 2 Mol eines geeigneten niedrig-Alkylesters:

R, -J-

des entsprechenden primären Amins der Formel XIII:

AIk-NH₂

XIII

worin R₁, R₂, R^, R^, Rc»A, Alk und X¹ die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt,

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beispielsweise niedrig-Alkanölen oder Aceton, und vorzugsweise in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder eines Überschusses des Amin-Ausgangsmaterials.

Die Amine der Formal XIII werden schließlich nach den vorstehend zur Herstellung der" Endprodukte der Formel I, v/orin N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt, beschriebenen Methoden hergestellt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der Formel I besteht in der reduktiven Alkylierung eines geeigneten Amins der Formel VI mit Wasserstoff über einem Katalysator mit einem geeigneten i-Acyl-3-indol-niedrig-alkylcarboxaldehyd der Formel XIV gemäß dem Reaktionsschema:

Alk«-CHO

+ H-N=B

XIV

VI

worin R.., Rp> A, Alk¹ und N=B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung wird bei Wasserstoffdrücken im Bereich von 2-150 Atmosphären und bei einer Temperatur im Bereich von 40-15O⁰C und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise niedrig-Alkanolen, Petroläther, Eisessig und dergl.,durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Platin, Nickel und Palladium. Platin und Raneyllickel sind bevorzugte Katalysatoren.

Die Aldehyde der Formel XIV sind eine allgemein bekannte Klasse und werden nach dem in den US-Patentschriften 3 576 800 und 3 627 783 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei ein If-

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Acylphenylhydrazin der Formel X mit einem geeigneten Ketoaldehyd-acetal der Formel XV in einer Fischer-Indolsynthese umgesetzt wird und die endständige Acetalgruppe sauer hydrolisiert wird gemäß der Reaktion:

.N-NH₅ +//\

Alk»-CHO

XIV

wobei R

A und Alk¹ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen

besitzen und R_Q niedrig-Alkyl ist.

Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren Säure-Additionssalze. Die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base werden durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure in das Säure-Additionssalz umgewandelt. In gleicher Weise kann die freie Base aus dem Säure-Additionssalz in üblicher Weise regeneriert werden, d.h. durch Behandlung der Salze mit kalten, schwachen, wäßrigen Basen beispielsweise Alkalimetal!carbonaten und AlkalimetalIbicarbona-. ten. Die so regenerierten Basen können mit der gleichen oder einer anderen Säure zur Reaktion gebracht werden, um das gleiche oder ein anderes Säure-Additionssalz erneut zu ergeben. So sind die neuen Basen und alle ihre Säure-Additionssalze bequem ineinander umwandelbar.

Es ist ersichtlich, daß die Formel I nicht nur die strukturelle Konfiguration der Basen der Formel I wiedergibt, sondern auch die Grundstruktur, die allen Verbindungen der Formel I zugrundeliegt, ob sie nun in Form der freien Base oder in Form der Säure-Additionssalze der Base vorliegen. Es wurde gefunden, daß aufgrund dieser gemeinsamen Strukturwesenseinheit die Basen und ihre Säure-

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Additionssalze eine pharmakologische Aktivität besitzen, die nachfolgend genauer beschreiben wird. Diese pharmakologische Aktivität kann in nützlicher V/eise für pharmazeutische Zwecke ausgenützt werden, wobei die freien Basen selbst oder die Säure-Additionssalze, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet wurden, verwendet werden, d.h. mit Säuren, deren Anionen dem tierischen Organismus in wirksamen Dosen der Salze keinen Schaden zufügen, so daß die nützlichen Eigenschaften, die der durch die freien Basen repräsentierten Grundstruktur innewohnen, nicht durch Febeneffekte beeinträchtigt werden, die den Anioner. zuzuschreiben sind.

Zur Ausnutzung der pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Salze ist es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch verträgliche Salze zu verwenden. Obwohl die Unlöslichkeit in Wasser, hohe Toxizität oder der Mangel an kristallinem

Charakter manche speziellen Salzarten ungeeignet oder wenig wünschenswert zur Anwendung als solche für eine spezielle pharmazeutische Verabreichung machen, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Basen durch Zersetzung der Salze mit wäßriger Base, wie vorstehend erwähnt, umgewandelt werden oder können sie alternativ in jegliches gewünschtes pharmazeutisch verträgliches Säure-Additionssalz durch eine doppelte Zersetzungsreaktion, bei der das Anion beispielsweise durch Ionenaustauschvorgänge mit einbezogen wird, umgewandelt werden.

Darüberhinaus sind die Salze, abgesehen von ihrer Nützlichkeit für pharmazeutische Anwendungen zur Charakterisierung oder Identifikation von Derivaten freier Basen oder zur Isolierung oder für Reinigungsverfahren nützlich. Wie alle Säure-Additionssalze können solche Salzderivate zur Charakterisierung oder Reinigung gewünschtenfalls zur Regenerierung der pharmazeutisch verträglichen freien Basen durch Reaktion der Salze mit wäßriger Base verwendet werden oder können sie alternativ in ein pharma-

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zeutisch verträgliches S'<i::.e-Additions sal ζ, beispielsweise durch Ionenaustausch^! ;atoen, umgewandelt werden.

Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß alle Säure-Additionssalze der neuen Basen nützliche und wertvolle Verbindungen sind, abgesehen von ihrer Löslichkeit, Toxizität, physikalischen Form und dergl. und daher in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Das neue Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in dem Konzept der Basen und kationischen Formen der neuen 1-Acyl-3-(atnino-niedrig-alkyl)-indole und nicht in irgendwelchen speziellen Säureresten oder Säure an ionen, die su den Salzfortnen der Verbindungen gehören; die Säurereste oder Anionen, die in der Salzform gebunden vorliegen können, sind selbst weder neu noch kritisch und können daher jegliches Säureanion oder jegliche säureähnliche Substanz sein, die zur CaIsbildung mit den Basen geeignet ist. Tatsächlich besitzen in v/äßrigen Lösungen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Easenform oder in Form von wasserlöslichen Säure-Aüditionssalsen jweils ein geneinsames, protoniertes Kation oder Ammoniumion.

So leiten sich geeignete Säure-Additionssalze von verschiedenen Säuren ab, wie Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, od-Mercaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, Phthalsäure, Anthranilsäure, 1-liaphthalincarbonsäure, Zimtsäure, Cyclohexancarbonsäure, Mandelsäure, Tropasäure, Crotonsäure, Acetylendicarbonsäure, Sorbinsäure, 2-Furancarbonsäure, Gholsäure, Pyrenoarbonsäure, 2-Pyridincarbonsäure, 3-Indolessigsäure, Chinasäure, Amidoschwefelsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonaäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfin3äure, Butylarsonsäure, Diäthylphsophonsäure, p—Aainophenylarsinsaure, Phenylstibinigsäu.rn, Phenylphsophinigesäure, Methylphosphinsäiire, Phenylphsüphinsäure, Fluorv/esser stoff säure, Chlorwasserstoff säure,

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Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsaure, Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure, Phosphormolybdänsäure, Pyrophosphorsäure, Arsensäure, Pikrinsäure, Pikrolonsäure, Barbitursäure, Bortrifluorid und dergl.

Die Säure-Additionssalze werden durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel und Isolieren des Salzes direkt oder durch Konzentrieren der Lösung hergestellt.

Bei pharmakologischen Standardtests wurde gefunden, daß die. Verbindungen der Formel I eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen und als antiinflammotorische Mittel nützlich sind. Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde (1) unter Anwendung des Tests zur Inhibierung eines durch Garragen-induzierteη Fußödems, wie im wesentlichen von Van Arman et al., J.Pharmacol. Exptl. Therap. 150, 328 (1965) beschrieben, und wie von Winter et al., Proc.Soc.Exp.Biol. and Hed. 111, 544 (1962) modifiziert und (2) unter Anwendung eines modifizierten Tests zur Inhibierung einer Adjuvant-induzierten Arthritis, beschrieben von Pierson, J.Chronic Diseases _1_6> ⁸63 (1963) und Glenn et al., Am.J.Vet.Res. _26, 1180 (1965), bestirmnt. ·

Der zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendete Test zur Inhibierung eines durch Carragen-induzierten Fußödems wird im folgenden kurz beschrieben:

Vor der Medikation junger männlicher Ratten vom Sprague-Dawleystamm mit einem Gewicht von 100 bis 110 g, die als Testtiere verwendet wurden, wurde etwa 18 Std. kein Futter verabreicht, jedoch hatten die Tiere bis zum Zeitpunkt der Medikation freien Zugang zu Trinkwasser.' Die zu untersuchende Droge wurde durch Anreiben in 1',S Tragant-Gunmi suspendiert und durch den Schlund in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergev?icht verabreicht. Kontrolltiere erhielten lediglich den Tragant-Gummi. Eine Stunde nach der Medikation wurden 0,05 ml einer I^igen Suspension von

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Oarragen- in 0,9 Seiger Salzlösung in das Plantargewebe der linken Hinterpfote injiziert. Drei Stunden nach der Injektion des Carragens wurde die Ödembildung, d.h. das Λην/achsen des Fußvolumens zwischen der injizierten linken Hinterpfote im V ergleich mit der nicht injizierten rechten Hinterpfote plethysmographisch am nichtanasthetisierten Tier gemessen. Die ausgespreizte Pfote wurde bis zum oberen Ende des körpernächsten Knochenendes in einen mit Quecksilber gefüllten Glaszylinder getaucht, der mit einem Statham-Druckübermittler verbunden war, und der Impuls wurde verstärkt und mit einem Polygraphen aufgezeichnet. Der Polygraph wurde für jede Messung auf einen Standardwert eingestellt, so'daß eine Abweichung von 3,6 mm auf dem Auf zeichnung s papier einem Volumen von 0,1 ml äquivalent' war. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung, berechnet aus den durchschnittlichen Unterschieden des Fußvoluraens, von Kontrollratten und behandelten Ratten dargestellt.

Der Inhibierungstest einer Adjuvant-induzierten Arthritis, der zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, wird kurz wie folgt beschrieben: Es wurden erwachsene, männliche'Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von 200 bis 230 g verwendet; in das plantare Gewebe der linken Hinterpfote wurden 0,1 ml einer 0,6^igen Adjuvant-Suspension (M.Butyricum, Difcc Laboratories, Detroit, Michigan) in sch v/er em Mineralöl injiziert. Einer negativen Kontrollgruppe v/urde lediglich Mineralöl injiziert. Unmittelbar ca. 10 Tage nach der Verabreichung des Adjuvants begannen Polyarthritis-Symptome aufzutreten, und an: neunten Tag nach der Adjuvant-Injektion wurden den Tieren täglich 12 Medikationen der Testverbindungen, suspendiert in V₁O Tragant-Gummi in einem Volumen von 1 ml/100g Körpergewicht durch den Schlund verabreicht. Sowohl die Tiere zur negativen Kontrolle und zur Kontrolle mit der Adjuvant-Injektion erhielten lediglich das Vehikel, nahrungsmittel und V.'asser wurden ad libitum gestattet. 24 Std. nach der letzten Medikation v/urden die Tiere gewogen und der Grad der Arthritisentwicklung (d.h. das Anwachsen des Fußödems, das wie vorstehend beschrieben, plethysnographisch gemessen wurde) und die Pia stna ent zündung £

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einheiten v/urden bestimmt. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung, berechnet aus den durchschnittlichen Unterschieden des gesamten Fußvolumens der beiden Hinterpfoten zwischen den mit Adjuvant infizierten Kontrolltieren und den behandelten Tieren und Korrektur des unterschiedlichen Fußvolumens der negativen Kontrollgruppe,der Öl injiziert wurde, dargestellt.

Nach der Messung der Fußvolumen wurden die Tiere mit Äther narkotisiert und durch eine Herzpunktur in mit Kautschuk verstöpselte, evakuierte Glasröhren ausgeblutet (die zur Entnahme von 2,7 ml kalibriert waren), die 0,3 ml einer 0,1 m-Natriumoxalatlösung zur Bestimmung der Plasma-Inflammation-Einheiten (P.I.U.) enthielten. Das nicht geronnene Blut wurde zentrifugiert, und 0,1 al des Plasmas wurden mit 5,0 ml einer p,9/£igen ITatriumchloridlösung verdünnt. Die P.I.U.-Einheiten sind direkte Spektrophotometer-Ablesungen der optischen Dichte, ausgedrückt als die Differenz zwischen dem vorerwärmten und erwärmten Plasma, korrigiert für eine 1:50-Verdünnung. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung berechnet aus der Differenz zwischen dem durchschnittlichen, unkorrigierten Plasma und durchschnittlichen Plasmainflammationseinheiten von mit Öl injizierten negativen Kontrollratten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Einarbeiten in Dosiseinheitsfortaen in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvantien, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Kagnesiumstearat, Akaziengutnmi und dergl. zur Verwendung präpariert werden. Darüberhinaus können die Verbindung zur oralen Verabreichung in wäßrigem Alkohol, Glykol oder Öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen in der gleichen V/eise, wie übliche medizinische Substanzen hergestellt werden, formuliert werden.

Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen

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wurden auf der Basis von Untersuchungen ihrer Infrarot-, Ultraviolett- und WMR-S pe kt ..-en zugeordnet und durch das Übereinstimmen der berechneten und für die Elementaranalyse der Elemente gefundenen Werte bestätigt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

1-Benzoyl-3-/2-(2-cyclohexyl methyl piper idi no)-äthyl_/-5-meth oxy-2-raethylindol.

In drei getrennten Ansätzen wurden Portionen von 33,8 g (0,20 Mol) 2-Benzylpyridin, jeweils in einer Lösung von etwa 225 nil Äthanol und 22 ml konzentrierter Chlorwasserst offsäure über Portionen'von4,Ug piatinoxid-K atalysator unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3»80 Atü (54 pounds psig.) bei einer Temperatur von etwa 55 bis 61⁰C reduziert. Venn die Reduktion in jedea Falle vollständig war, wurde dor K atalysator durch Filtration entfernt, mit geringen Anteilen von Äthanol gewaschen,und die vereinten Filtrate wurden zu einen: Volumen von etwa 80 ml verdampft und mit siedendem Aceton auf etwa 500 ml verdünnt. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei sich eine kombinierte Ausbeute von 124,8 g 2-Cyclohexylmethylpiperidin-hydrochlorid vom F.= 211-213°C ergab. Die freie Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung des letzteren mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, Extraktion der öligen Base in Benzol, Verdampfen der benzolischen Lösung zur Trockne und D estillation des zurückgebliebenen Öls im Vakuum bei 55-59°C/O,27 mm regeneriert. I-Ian erhielt so 89,4 g 2-Cyclohexylmethylpiperidin.

Eine Lösung von 229,0 g (0,65 Hol) wasserfreie* Kaliumcarbonat, 199,3 g (1,65 Mol) 5-0hlor-2-pentanon und 75,1 g CO,41 KoI)' 2-Cyalohexylmethylpiperidin in 750 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß 72 Std. erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen_/

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-23- 2329A3Q

und der ausgefällte Rückstand wurde durch Filtration entfernt und mit geringen Portionen Acetonitril gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der ölice Rückstand wurde im Vakuum destilliert und das Produkt

26 1-(2-Cyclohexylmethylpiperadiono)-pentan-4-on (91,5 g, n-p = 1,4871) wurde bei 120-128°C/0,26-0,16 mm gewonnen.

Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) 1-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-pentan-4-on-hydrochlorid und 3,5 g (0,02 HoI) 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 30 ml absolutem Äthanol wurde 5 Std. unter Rückfluß erwärmt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Die Kristalle, die sich abschieden, wurden gesammelt, mit kaltem Äthanol gewaschen und mit einer Mischung von Äther und 10bigem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit kaltem V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 5,7 g leicht lohfarbene Kristalle erhielt, die aus Isopropylacetat/Hexan unter Bildung ναι 4,7 g 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-tnethylindol vom F. 127-129⁰C umkristallisiert wurden.

Letzteres (11,0 g, 0,03 Mol), gelöst in 50 ml DIIP, wurde tropfenweise unter Rühren während 15 Hin. zu einer gerührten Mischung von 1,4 g (0,03 Mol) einer 57^igen Mineralöl-Dispersion von ITatriumhydrid in 50 ml DMP gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Std. gerührt und anschließend tropfenv/eise unter Rühren während 10 Min. mit einer Lösung von 4,8 g (0,03 Mol) Benzoylchlorid in 25 ml DMP zersetzt. Die gelbe Mischung wurde anschließend v/eitere 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Äther verdünnt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 13,2 g eines gelben viskosen Öls erhielt. Letzteres wurde in wasserfreiem Äther gelöst, die Lösung mit einem geringen Überschuß Äthansulfonsäure behandelt, un der Peststoff, der sich nach dem Kratzen mit einem Rührstab abschied, wurde gesammelt und aus Äthylacetat unter Bildung

3 0 9 8 8 1/12 0 7

von 5>5 g 1-Benzoyl-3-/2-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-inethoxy-2-methylindol-äthansulfonat von F. 144-147⁰C umkristallisiert.

Eine geringe Menge des Äthansulfonat-Salzes wurde unter Anwendung von Standard-Verfahren,wie vorstehend beschrieben, in die freie Base zurückverwandelt und in das Hydrochioridsal ζ unter Bildung von 1-Benzoyl-3-/2-(2-cyclonexylmethylpiperidino)-äthyj/ 5-methoxy-2-methylindol-hydrochlorid vom F. 225-227⁰G umgewandelt.

Beispiele 2-12 . .

Durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyelohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-tnethoxy-2-methylindol, wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, mit ITatriumhydrid und Reaktion des erhaltenen Natriumsalzes mit einem geeigneten Säurechlorid erhielt man die folgenden Verbindungen der Formel I, worin in jedem Falle R- = 5-CH~O; R₂ = CH,; Alk = -CH₂CH₂-; und N=B = 2-Cycl ohexylmethylpiperidino. Alle Verbindungen wurden in Form des Ilonohydrochlorid-Salzes isoliert.

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Beispiel A

10
11
12

2-BrC₆H₁₁CO

CzHr-CH=CHCO
2-FC₆H₁₁CO
2- Thenoyl

(°C.)
197-199

190-193 I80-I83 223-225

162-168

218-220 I69-I7I

3-PC₆H₁^CO

umkristallisiert aus

Äthylacetat/Diäthyläxher

Äthylacetat Äthylacetat Äthylacetat Athylacetat/Diäthyläther

Isopropylacetat/Diäthyl'· äther . -

ChIor0 form/Hexan Met han öl/Di äthyläther Äthylacetat Äthylacetat A caton

Beispiel 13 ·

1-Benzoyl·-3-/2-(2-cyol·ohex.yl·methyl·piperidino)-äthyl·/-5-t-butoxy-2-methylindol wird durch Umsetzung von 4-t-Butoxyphenyllry-drazin mit 1-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-pentan-4-on in Äthanol
und Umsetzung des erhaltenen 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-butoxy-2-methyl-indols mit Natriunhydrid in DIlP, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen Uatriumsalzes mit
Benzoylchlorid, wie im vorstehenden Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

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Beispiel 14

1-Benzoyl-3-/2^(2-cycloh'ixylEBthylpiperidino)-äthyl7-5--niethoxy-2-butylindol wird durch Umsetzung von 2-Cyclohexyltoethylpiperidin mit i-Chloroctan-4-on in Äthanol in Anwesenheit von wasserfreiem Kaliumcarbonat, Umsetzung des erhaltenen 1-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-octan-4-ons mit 4-Kethoxyphenylhydrazin in . Äthanol und Umsetzung des erhaltenen 3-/2-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl_7-5-methoxy-2-butylindole mit liatriumhydrid in DMF, gefolgt von einer Umsetzund des erhaltenen Natriumsalzes mit Benzoylchlorid, jeweils nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 15

i-^-Hethylbenzoyl^-^-^-cyclohexylmethylpiperidino^athyl/-5-methoxy-2-methylindol wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DI-IF und Umsetzung des erhaltenen Natriums al ze s mit 2-Methylbenzoylohlorid nach der in Beispiel 1 vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 16

T~ '

1-(3-Hethylbenzoyl-3-/2-(2-cyclohexylriethvlpiperidino)-äthvl·/-5-methoxy-2-tnethylindol v;ird durch Umsetzung von 3-/2—(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äi;hyl_L/-5-njethoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DIEP und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 3-Hethylbenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 17

1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-/2-( 2-cyclohexyl me thylpiperidino)-äthyl7-5-tnethoxy-2-methylindol wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylnethylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DIH¹ und Umsetzung des erhaltenen liatriuasalzes

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rait 4-t-Butylbenzoylchlorid, gefolgt von der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 18

1-(2-Methoxvbenzoyl)~3-/2~(2--cvclohexvl methyl-piOer id i no)-äthyl/-5-methoxy~2-mf?thylindol wird durch Umsetzung von 3-/2 (2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-raethoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DMP und Umsetzung des erhaltenen Natrium salzes mit 2-Methoxybenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen-Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 19

5-methoxy-2-methylindol wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DMP und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 3-Methoxybenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 20

1-(4-I3opΓopoxybenzoylr3-/2-(2~cyclohexylmethyl·piperidino)-äthyl7-^-methoxy'-2-tnethylindol· wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol mit Natriuinhydrid in DlIP und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 4-Isopropoxybenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 21

1-(2_t4-Dibrorabenzoyl)-3-/2-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol· wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-ciethylmdol ait Natriumhydrid in DME und Umsetzung des erhabenen ITatriumsalzes mit 2,4-Dibrombenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

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Beispiel 22

1-(2,4-Difluorbenζoyl)-3-/2-(2-cyclohexylme thylpiperidino) — äth_iyi^: -5-roethoxy-2-methylindol· wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylm8thylpiperidino)-äthyl_i7-5-methoxy-2-methylindol mit Natriumhydrid in DMF und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 2,4-Difluorbenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 23

1-(3-Brom-4-fluorbenzoyl)-3 -/2-( 2-cyclohexylm9thyl·-piper id ino)-äthyl7-5-methoxy-2-m3 thylindöl wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl_L/-5-methoxy-2-niethylindol mit Natriumhydrid in DI-IF und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 3-Brom-4-fluorbenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 24

1-(2-Brorn-4-ohlorbenzoyl)-3-/2-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-n2etlr7lindol wird durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl_i7-5-rnethoxy-2-Eethylindol mit ITatriumhydrid in WiF und Urnsetzung des erhaltenen ITatriumsalzes mit 2-Brom-4-chlorbenzoylchlorid nach der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 25-35

Durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyT_7 5-methoxy-2-methylindol, beschrieben im vorstehenden Beispiel 1, mit ITatriumhydrid in DIiP und Umsetzung des erhaltenen Ilatriumsalzes mit einem geeigneten Säurehalogenid erhielt man die folgenden Verbindungen der Formel I, wobei in iederr Falle R₁ = 5-OH₅O; R₂ = CH₅; Alk = -CH₂CH₂- und Ii=B = 2-Cyclohexylmethylpiperidino.

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Beispiel	A
2$_-	CH₃CO
26	C₃H₇CO
27	Cyclo propyl-CO
28	Cyclo hexyl-CO
29	C₆H^SO₂
3Q	If-ClC₆I^SO₂
31	^CH₃C₆H₄SO₂
32	If-CH₃OC₆^SO₂
33	^CH₃SC₆H₄CO
3k	U-CH₃SOC₆H₄CO
35	1I=CH^SOpCz-Hi₁CO

Beinpiele 36-47

Durch Umsetzung von 1-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-pentan-4-on, beschrieben vorstehend in Beispiel 1, mit 'einem geeigneten Phenylhydrazin erhielt man die folgenden Verbindungen der Formel II, worin in jedem Falle R₂ = CH,; Alk = -CH₂CH₂- und N=B = 2-Cyclohexyltnethylpiperidino. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Verbindungen in Foren der freien Base isoliert.

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232943U

Beispiel· 36 37 38 39

Ri

ία

42 43

kh

5,7-di-F

5-P 7-ci

125.4-126.6 100.6-106.2

I23-I24.5 I78.5-18O.O umkrist-allisiert aus

Äthylacetat/Hexan

Hexan

Benzol/Hexan

Isopropylacetat/Hexan

216-217(a) Äthanol/Diäthyläther 1O6°1O7 Isopropylacetat/Hexan

lla-llj.2 II9-I2O.5

II8-II9

111-112.5

201.5-

202.5(b) 5.

Isopropyacetat/Hexan

Isopropylacetat/Hexan Isopropylacetat/Hexan

Xs opropyla c e tat/Hexan

Ipopropylacetat/Hexan

Methanol

(a) Hydrochloridsalz

(b) p-Toluolsulfonat

Beispiele 48-59

Durch Umsetzung der vorstehend in den Beispielen 36-47 beschriebenen Verbindungen mit Natriumhydrid in DI4P und Umsetzung des erhaltenen ITatriumsalzes mit Benzoylchlorid unter Anwendung dar in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhielt nan die

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folgenden Verbindungen der Formel I, worin in jedem Falle R₂ = CH₃; Alk = -CH₂CH₂-; Λ = C₆H₅CO und N=B = 2-Cyclohexylmethylpiperidino.

Beispiel	R₁	' F ,(⁰C), ■	umkrisx. aus
U8	-
k9	5,6-(CH₃O)₂
50	5,7-di-F	133-138(c)	Äthylacetat
51	5-CF₃O
	5,7-(ch₃)₂
53	5-C₆H₅CH₂O
Sk	5-CH₃S		t
$S	5-CH₃
56	5-ci
57	5-C₂H₅O
58	5-p.	171-173(c)	Isopropylace
59	7-ci

(c) Hydrochloridsalz

Beispiel 60

Eine Mischung von 18,09 g (0,15 Mol) 5-Chlor-2-pentanon und 41,9 g (0,42 Mol) 2-Ilethylpiperidin in 300 ml Acetonitril wurde unter Rühren 20 Std. zuc Rückfluß erwärrat und in der im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen V/eise aufgearbeitet. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz unngewandelt, v/obei man 11,4 e 1-(2-Methylpiperidino)-pentan-4-on-hydrochlorid vorn F. 118-120⁰C erhielt.

Letzteres (8,8g, 0,04 MoI) wurde mit 7,0 g (0,04 Mol) 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 40 ml Äthanol unter Anwendung

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der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ungesetzt. Man erhielt so 8,5 g 3-/2-(2-Methylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol-hydrochlorid vom P. 211-212⁰C (aus Äthanol).

Umsetzung des letzteren mit Natriutnhydrid in DMF und Reaktion des ITatriumsalzes mit Benzoylchlorid unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ergab 1-Benzoyl-3-/£-(2-Methylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-methylindol.

Beispiel 61

Durch Umsetzung von 22 g (0,01 Mol) 1-(2-Methylpiperidino)-pentan-4-on, beschrieben vorstehend in Beispiel 60, mit 18 g (0,1 Mol) 2,4-Difluorphenylhydrazin-hydrochlorid in 100 ml Äthanol unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und Isolieren des Produkts in Form der freien Base erhielt man 5,5 g 3-/2-(2-Methylpiperidino)-äthyl7-5,7-difluor-2-methylindol vom F. 131,5-133,5⁰C (aus Hexan).

Durch Umsetzung des letzteren mit Hatriumhydrid in DHP und Umsetzung des erhaltenen ITatriumsalzes mit Benzoylchlorid unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 1-Benzoyl-3-/2-(2-rn9thylpiperidino)-äthyl7-5,7-difluor-2-methylindol.

Beispiel 62

Eine Mischung von 15,52 g (0,10 Mol) 2-Phenylpyridin, 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 2,0 g Platinoxid in 185 ml Äthanol wurde in einer Druckflasche erwärmt und in einer Parr-Hydrierapparatur (Parr hydrogenator) unter einem Wasser— stoffdruck von 3,87 kg/cm (55 pounds psi) bei einer Temperatur von etwa 60"C geschüttelt. Nachdem die Reduktion in etwa 8 Std. vollständig war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde auf etwa 50 ml konzentriert und

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mit 200 ml Aceton verdünnt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und unter Bildung von 14,54 g 2-Cyclohexylpiperidin-hydrochlorid vom F. 251-253°C getrocknet.

Eine Mischung von 33,4 g (0,2 Mol) 2-Cyclohexylpiperidin, 72,4 g'(0,6 Mol) 5-Chlor-2-pentanon und 82,9 g (0,6 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril wurde 72 Std. unter Rückfluß erwärmt und in der im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz unigewandelt, das aus Aceton unter Bildung von 27,2 g 1-(2-Cyclohexylpiperidino)-pentan-4-on-hydrochlorid vom F. 176-177,5⁰C umkristallisiert wurde.

Durch Umsetzung von 11,5 g (0,04 Mol) des letzteren mit 7,5 g (0,04 Mol) 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 200 ml Äthanol unter Anwendung des vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsganges und Isolieren des Produkts in Form des Hydrochlorids erhielt man 12,5 g 3-/2-(2-Cyclohexylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol-hydrochlorid vom F. 270-272⁰C (aus Methanol/Diäthyläther).

Durch Umsetzung von 7,92 g (0,02 Mol) des letzteren mit 0,04 Mol einer Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 35 ml DMF, Umsetzung des erhaltenen Natriumsal zes mit 5,62 g (0,04 Mol) Benzoylchiorid und Isolieren des Produkts in Form des Hydrochloridsalzes erhielt man 8,84 g 1-B3nzoyl-3-/2-(2-cyclohexylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-methylindol-hydrochlorid vom F.232,5-234⁰C (aus Aceton).

Beispiel 63

Durch Umsetzung von 4,96 g (0,014 Mol) 3-/2-(2-Cyclonexylpiperidin.o)-äthyl_i7-5-methoxy-2-methylindol, vorstehend in Beispiel 62 beschrieben, mit 0,028 Mol einer Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 35 ml DMF, Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit 4,45 g (0,028 Mol) 4-Fluor-benzoyl-

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Chlorid und Isolieren riss Produkts in Form des Hydroehloridsalzes erhielt man 7,60 r 1~(4-Fluorbenzoyl)-3-/2-(2-cyclohexylpiperidino)-äxhyjJ-5-methoxy-2-methylindol-hydrochlorid vom F. 233-234°C (aus Aceton).

Beispiel 64

Eine Mischung von 9,1 g (0,05 Mol) 2-Stilbazol (Shaw et al., J.Chem.Soc. 1933, 77-79) und 1,0 g Platinoxid in einer Lösung von 240 rnl Äthanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserst offsäure wurde in einer Druckflasche erwärmt und auf einer Parr-Hydrierungsapparatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,87 kg/cm (55 pounds psi) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C geschüttelt. Nach vollständiger Reduktion in etwa 8 Std. wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das FiItrat wurde auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert und mit etwa 200 ml Aceton verdünnt. Der Peststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und unter Bildung von 9,6 g 2-(2-Cyclohexyläthyl)-piperidin vom P. 155-156°G getrocknet.

Eine Mischung von 19,5 g (0,1 Hol) 2-(2-Cyolohexyläthyl^piperidin 43,2 g (0,4 Hol) 5-Chlor-2-pentanon und 55,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril wurde 24 Std. unter Rückfluß erwärmt und in der im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 15,8 g 1-/2-(2-Cyclohexyläthyl)-piperidino/-pentan-4-on-hydrochlorid vom P. 118-119,5⁰G erhielt.

Durch Umsetzung von 3,1 g (0,01 Hol) des letzteren mit 1,8 g (0,01 Hol) 4-Hethoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitswe ise und Isolieren des Produkts in Form der freien Base erhielt can 2,1g 3-^2-/2-(k-Cyclohexyläthyl )-piperidino7-äthyl ^ ^-methoxy^-tnethylindol vorn P. 69-71 ⁰C.

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Durch Umsetzung des letzteren mit einer Mineralöldispersion von Natriumhydrid in DICP und Umsetzung des erhaltenen Natriutnsalzes mit Ben ζ oyl chi or id unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 1-Benzoyl-3-/^2-/2-(2-Cyclohexyläthyl) -piper idino7-äthyl> -üJ-methoxy-^-methylindol.

Beispiel 65

Zu einer Lösung von 24,6 g (0,2 Mol) 4-Methoxyanilin in 200 ml trockenem Pyridin wurden unter Rühren während 20 Min. 31,7 g (0,2 Mol) 4-Fluorbenzoylchlorid gefügt. Die Mischung wurde 1 Std. gerührt, mit 400 ml V/asser verdünnt, und der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 45,8 g N-(4-Methoxyphenyl)-4-*fluorbenzanid vom F. 188-190⁰C getrocknet.

Eine Lösung von 12,3 g (0,05 Mol) des letzteren in 75 ml trockenem DIiP wurde unter Rühren während 15 Min. zu einer gerührten Suspension von 1,7 g (0,075 Mol) Natriurahydrid in 25 tal DMF gefügt, und die Mischung wurde 1 Std. gerührt . Die Mischung wurde anschließend mit einer Lösung von Chloramin behandelt, hergestellt durch Zusatz von_x21 ml konzentriertem Ammoniurahydroxyd zu einer gut gerührten Mischung von 130 ml gesättigter wäßriger Unterchlorigersäure und 500 ml Diäthyläther und Abtrennen und Trocknen der organischen Schicht. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne gebracht und der Rückstand in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff unter Bildung von 6,1 g H'-(4-Fluorbenzoyl)-4-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid von F. 172-175°C behandelt.

Eine Mischung des letzteren (4,4 g, 0,015 Mol) mit 4,7 g (0,015 Mol) 1-/2-(2-Cyclo^exyiäxhyl)piperidino7-pentan-4-on, beschrieben im vorstehenden Beispiel 64, in 75 ml Äthanol wurde 4 1/2 St.d unter Rückfluß erwärmt und anschließend in der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen V/eise aufgearbeitet.

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Das Produkt wurde isoliert in Form des Hydrochloridsalzes unter Bildung von 4,2 g 1-(4-Fluorbenzoyl)-3-·'2- /2-(2-Cyclohexyläthyl)-Fiperidino7-äthyl f ^-methoxy^-methylindol-hydrochlocid vom F. 196-197°C ^

Beispiele 66-71

Durch Umsetzung von 3-/5-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-pentyl_7-indal; 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-athyl7-5--methoxyindol (beide sind in der US-PS 3 238 215 beschrieben); 3-/3-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-propyl/-7-trifluorrnethylindol (F.90,5-91,5⁰C); 3-/4-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-butyl/-5-chlor-7-trifluormethylindol (F.80-81⁰C) (beide werden nach dem in der US-PS 3 238 215 beschriebenen Verfahren hergestellt); 3-/3-(2-Cyclohexylmethylpiper idino)-propyl7-5-mcthoxy-2-hydroxymethylindol; oder 3-/3-(2-CyclohexylmethylpipGridino)-propyl7-5,7-difluor-2-hydroxymethylindol (beide sind in der US-PS 3 578 669 beschrieben) mit einer Ilineralöldispersion von Fatriumhydrid in DMF und Umsetzung des erhaltenen ITatriumsalzes mit Ben ζ oyl chi or id unter Anwendung des vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I in den Beispielen 66-71, wo in jedem Falle A Benzoyl und K=B 2-Cyclohexyl'aßthylpiperidino bedeuten.

Alk

Beispiel	^Rl	R₂
66	H	H
67	5-CH₃O	H
68	7-CF₃	H
69	r~* ^t "i - rj f\ TT)	H
70	5»CH₃o	CH₂OH
71	5,7-di-P	CH₂OH

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Beispiele 72-77

Durch Umsetzung von 4-Methoxyphenylhydrazin mit Äthyl-<X-ketovalerat in Äthanol unter Anwendung des vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, Reduktion des erhaltenen Äthyl- O(.-(5-methoxy-2-methyl-3-indol)-acetats mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran; Umsetzung des erhaltenen 3_(2-Hydroxyäthyl)-5-methoxy-2-methylindols mit Natriumhydrid in DMF und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit Benzoylchlorid unter Anwendung des vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens; und Ujnsetzung des erhaltenen 1-Benzoyl-3-(2-hydroxyäthyl)-5_methoxy-2-methylindols mit Thionylbromid in Benzol in Anwesenheit von Cacliumcarbonat unter Anwendung des in der US-PS 3 517 028 beschriebenen Verfahrens erhält man 1-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5-methoxy-2-methylindol. Letzteres führt durch Reaktion mit einem geeigneten Amin unter Rückfluß in Aceton in Anwesenheit von Natriumcarbonat zu den Verbindungen der Formel I in den nachstehenden Beispielen 72-77, v/o in jedem Falle R₁ = 5-CH₅O; R₂ = CH₅; A = C₆H₅CO und Alk = CHpCHp·

Beispiel N=B

72 NH-C(CH₃J₃

73 N-^CH(CH₃),

7k 2,5-Diiuethylpyrrolidino

75 2-Cyclohexylmethylhexara6thylen imino

77 3-3u.tylmorpholino

Beispiel 7ü

Durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)-5,6-dimethoxY-2-carbäthoxyindol (US-PS 3 562 278) mit 2-CyclohexyÜpTperidin in Aceton unter Rückfluß in Anwesenheit von Natriumcarbonat und

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Umsetzung des erhaltenen 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5»6-dimethoxy-2-carbäthoxyindols mit Natriumhydrid in DMF, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen Natriutnsalzes mit Benzoylchlorid erhielt man 1-Benzoyl-3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5,6-dimethoxy-2-carbäthoxyindol.

Beispiel 79

Durch Umsetzung von 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl/-5-methoxy-2-rnethylindol mit liatriumhydrid in DI-LF und Umsetzung des erhaltenen ITatriumsalzes mit 2-Hydrindenoylchlorid unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbe.it sweise erhielt man 1-(2-Hydrindenoyl)-3-/2-(2-cyclohexylmethyipiperidino)-äthyl/-!3-methoxy-2-methylindol.

Beispiel 80

Durch Umsetzung von 4-Bromanilin mit ^-Cyclohexylacetylchlorid in Anwesenheit von Pyridin und Umsetzung des erhaltenen N-(4-Bromphenyl)~ «x-cyclohexylacetaraids mit Natriumhydrid in DIEP, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen ITatriucar.alzes mit Chloramin jev;eils nach der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man N'-Cyclohexylacetyl-4-bromphenylhydrazin. Durch Umsetzung des letzteren mit iävulinaIdehyd-diäthylacetal in Äthanol unter Rückfluß unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und Reduktion des erhaltenen 1-Cyclohexylaeetyl-5-brota-2-irjethylindol-3-acetaldehyds in Anwesenheit eines molaren Überschusses von 2-Cyclohexyloethylpiperidin unter einem v/asser stoffdruck von 42,2 kg/cn (600 pounds psi) bei einer Temperatur von 100⁰C über einem Raney-Iiickel-Katalysator erhielt man 1-Cyclohexylacetyl-3-/2-(2-cyclohexylrrothylpiperidino)-äthyl_7-5-broa—2-ciethylindol.

Beispiel 61

Durch katalytische Reduktion des 1-3enzoyl-3-/2-(2-cyclohexylcethylpiperidino)-äthyl7-5-benzyloxy-2-Kethylindols, vor-

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stehend in Beispiel 53 beschrieben, mit Wasserstoff über einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei einem Druck von etwa 3,52 kg/cm (50 pounds psi) erhielt man 1-Benzoyl-3-/2-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-hydroxy-2-methylindol.

Beispiel 82

Durch Umsetzung des 3-/2-(2-Gyclohexylnethylpiperidino)-äthyiy-5-methoxy-2-ciethylindols, beschrieben in vorstehenden Beispiel 1, mit Natriumhydrid in DMF und Umsetzung des erhaltenen Natriumsalzes mit. 2-Pyridincarbonylchlorid unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsrweise erhielt man 1-(2-Pyridylcarbonj'-l)-3-^2-(2-cyclohexylmothylpiperidino)-äthyl7-5-methoxy-2-methylindol.

Beispiel 83

Durch Umsetzung von 4-Dimethylaminoanilin mit Ben ζoylchiorid in Anwesenheit von Pyridin mid Umsetzung des erhaltenen N-(4-Dimethylaminophenyl)-benzamids mit Natriumhydrid in DMF, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen ITatriuuisalzes mit Chloramin jeweils nach der vorstehend in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man N'-Benzyol-4-di!nethylaaiinophenylhydrazin. Durch Umsetzung des letzteren mit 3-Phthaliciidopropyl-methyl-keton in Äthanol unter Rückfluß unter Anwendung der vorstehend in B eispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 1-Benzoyl-5-dimethylaoiino-2-rnethyl-3-(2-phthalimidoäthyl)-indol, das beim Erwärmen unter Rückfluß in Äthylenglykoldimethyläther in Anwesenheit eines colaren Überschusses von Hydrazinhydrat 1-Benzoyl-3-(2-aninoäthyl)-5-d imethylacnino-2-methylindol lieferte. Letzteres ergab bei Umsetzung mit 1 HoI Isopropylbromid unter Rückfluß in Aceton in Anwesenheit von natriumcarbonat 1-Benzoyl-3- (2-isopropylaminoäthyl)-5-dimethylar.: ino-2-methylindol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden beim Carragenödem-(Cü) und Adjavant-Arthritis (AA)-Test getestet und erwiesen

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eine anti inf laminator si ehe Akt ivität .Die so erhaltenen Daten, ausgedrückt in prozentualer Inhibierung bei einer Dosis, die entweder in mMol (|iM)/kg oder rag/kg erhalten -wurden, sind nachstehend aufgeführt. Alle Daten wurden durch orale Verabreichung erhalten.

lie i spiel	CE	AA
1	Wo/0.32k /M	19%/0Λ ρΆ
. 2	3H/0.3 2k /iM	37?o/0.0Q pH
3	k^>%/0.3~2k JUM	6kfo/0.18 juM
k	kl%/0»32k juM	28^/0_e'o2 /iI4
5	26ji/0.32l\|.^uM	-
6	65^/0.08 juM	66^/0! 02 ^dM
7	30^/0,3211.^4	29^/0.08 ;jM
_ 8	37^/0.3214-/11-1	30^/0.03 jaM
9	-	72^/0.162 >Ü4
10	-	63^/0.321+ ^MM
11	k3%/0.32k mm	50^/0.32i\| /iM
50	59^/0.3 2l\| ^M	87^/0.162;uM
58	$d%/0,32k /iM	51^/0.08 yuM
62	57^/0.32lj. /il'I	107^/0.32i\| /iM

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Claims

Patentansprüche

worin Alk niedrig-Alkylen ist; R.. Wasserstoff oder 1 bis 2 Glieder der Gruppe niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, Halogen, Trifluortnethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy _f Benzyloxy und Di-niedrig-Alkylamino darstellt; Rp Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Hydroxyaethyl oder Carbo-niedrig-alkoxy bedeutet; A niedrig-Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkyl-niedrig-aikanoyl, 2-Hydrindenoyl, Benzoyl, Cinnamoyl, 2-Thenoyl, 2-J¹UrOyI, 2-, 3- oder 4—Pyridinearbonyl, oder Benzolsulfonyl darstellt; und N=B die Bedeutung von

-NH-C-Ri ι ^l

-N

R.

'η

oder

-K

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besitzt, worin R, und R₄ jeweils niedrig-Alkyl sind; R<Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, Rg niedrig-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig-Alkyl ist, R₇ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig Alkyl ist; X die Bedeutung von O oder S und η die Bedeutung von 1,2 oder 3 hat, und worin der Phenylring von A im Falle von Benzoyl, Cinnamoyl oder Benzolsulfonyl durch ein oder zwei Glieder der Gruppe niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, niedrig-Alkylsufinyl, niedrig-Alkysulfonyl, Halogen, Hydroxy oder eine einzelne Methylendioxygruppe substituiert sein kann; oder ein Säure-Additionssalz davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1,worin N=B die Bedeutung von

ι -

CH₂J_n ,

'6

hat, wobei A 2-Thenoyl, 2-Furoyl, Benzoyl oder Cinnanoyl darstellt, η die Bedeutung von 2 hat, R₇ V/asser stoff ist und Rg Cycloalkyl-niedrig-Alkyl ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R₁ 5-niedrig-Alkoxy ist, A Benzoyl ist, das in Phenylring gegebenenfalls durch eine einzige niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy-Gruppe substituiert ist oder durch zwei gleiche oder verschiedene der Halogenatome Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, Rp niedrig-Alkyl bedeutet und AIk-N=B die Bedeutung von 2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl hat.
4. 1-( 2-Thenoyl )-3-/2~-(2-cyclohexyl methyl piper idino)-äthyl7-5-me thoxy-2-me thyl indol.
5. 1-(2-Furoyl)-3-/2"-(2-cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-

5-ωθthoxy-2-methylindol. _Λ

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6. l-Benzoyl-3-/2-(2-cyclohexylmothylpiperidino)-äthyl7-5-niethoxy^2-methylindo]. .
7. l-(li.-Methylbenzoyl)-3-/2"-(2-cyclohoxylmethylpiperidi no )äthyl7-5-»nothoxy-2-nie thylindol.
8· 1-(Ij-Mo thoxybenzoyl )~3~/2-(2-cyclohoxylmethylpiperidino)äthyl7-5~methoxy-2-mothylindol .
9. l-(2,lv-Dichlor-benzoyl)-3-/2"-(2-cyclohexy !methyl-
10. l-Ojli-Dichlor-benzoyl-O-ZF- (2-cyclohexylnetiiylpipei'idino )äthy37"5-wethoxy-2-me thylindol.
11. l.(^-Pluor-"benzoyl)-3-^-(2-cyclohexylmethylpiperidino ).äthyl7-5-Piöthoxy-2-methylindol.
12. l-(2-Brora-benzoyl)-3-/2-(2-cyclohGxylmethy1-piperidino > äthyl/'^-wethoxy-2-methylindol,
13. l-(2-Pluorr-benzoyl)-3-Z.2""(2»cyclohexylmethylpiperidino) äthyl7-5-niethoxy-2-me thylindol.
-(3-Pluor-benzoyl)-3-Z?" (2-cyclohexylme thyl-
hyl7-^-methoxy-2-methylindol. l-Benzoyl-3-»^-(2-cyclohexylmothylpiperidino)- -^di^fluor -2-methylindol.
16. l-Benzoyl^-/^"·» (2-cyclohexylnsthylpiperidi.no )-äthylT-i-fluor - 2-methylindol»
17. l-(l4.-Pluor--öenzoyl)-3«[2-/2-(2-cyclohex jjiperidino/äthylj - 5-^ethoxy-2-methylindol..
18. l-Benzoyl-3-/2"-(2-cyclohexylpiperidino ) methoxy-2-methylindol.

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19. l-(l₁.
äthyl7-5>-methoxy-2-methylindol.
20. l-Cinnamoy 1-3-^2"-(2-cyclohexylme thylpiperidino )-

äthyl.7-5>~methoxy-2«-methylindol.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

AIk-N=B

in ihrer anionischen Form mit einem Acylhalogenid, A-X, worin X Halogen ist, umsetzt und gegebenenfalls eine gebildete freie Base in ein Säure-Additionssalz umwandelt.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man e*in If-Acylphenylhydrazin der Formel X

mit einem Amino-niedrig-Alkanon der Formel IV

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umsetzt und gegebenenfalls eine gebildete freie Base in ein Säure-Additionssalz umwandelt.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Acyl-3-(X'-niedrig-Alkyl)-indol der Formel XII

XII

mit meinem Amin der Formel VI

H-Ii=B

umsetzt, worin X¹ Halogen oder das Anion einer starken organischen Sulfonsäure ist und gegebenenfalls eine gebildete freie Base in ein Säure-Add it ions sal ζ umwandelt.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

-AIk-N=B

worin Alk, R-, Rp und A wie in Anspruch 1 definiert 3ind und 11=3 die Bedeutung von

Rc P

NH-C-R.

»3

oder

CH-Ri₁

- R₃ 309881/1207

?329A30

hat, worin R, und R, jeweils niedrig-Alkyl sind; und R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIII

AIk-NH₂

XIII mit 1 oder 2 MoI eines niedrig-Alkylesters der Formel

fyCH-X«

R-3

oder R^-CH-X¹ R₁-

umsetzt, worin X¹ Halogen oder -;as Anion einer starken organischen Sulfonsäure ist und gegebenenfalls eine gebildete freie Base in ein Säure-Additionssalz umwandelt.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß tnan ein Anin der Formel VI

H-II-B

mit einem 1-Acyl-3-indol-niedrig-alkylcarboxyldehyd der Formel XIV '

Alk·-CHO

XIV

worin Alk¹ niedrig-Alkylen ist, das 1 Kohlenstoffatom weniger als Alk enthält, mit 7/asserstoff reduktiv alky- liert und gegebenenfalls eine gebildete freie Base in ein

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Säure-Additionsealz umwandelt.
26. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 3 hergestellt wird und das Verfahren in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird,
27. Verbindung der Formel II

worin N=B die Bedeutung von -N

, hat,

R₁ Trifluormethoxy, R₂ niedrig-Alkyl, R₆ Cycloalkyl- niedrig—alkyl und Alk niedrig-Alkyl en sind oder worin R- ein oder zwei Halogenatome oder niedrig-Alkoxygruppen bedeutet, R« und Rg jeweils niedrig-Alkyl sind und Alk niedrig-Alkylen ist.
28. 3-/2-(2-Cyclohexylmethylpiperidino)-äthyl7-5-trifluor- meth.oxy-2-me thylindol.
29. 3-/2-(2-Hethylpiperidino)-äthy]₁7-5-taethoxy-2-cBthylindol.
30. 3-/2-(2-Methylpiperidino)-äthyl/-5,7-difluor-2-raethylindol.

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