DD284875A5 - Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen Download PDF

Info

Publication number
DD284875A5
DD284875A5 DD89332899A DD33289989A DD284875A5 DD 284875 A5 DD284875 A5 DD 284875A5 DD 89332899 A DD89332899 A DD 89332899A DD 33289989 A DD33289989 A DD 33289989A DD 284875 A5 DD284875 A5 DD 284875A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pyrrolidine
methoxyphenyl
diphenylmethoxy
solution
ethyl
Prior art date
Application number
DD89332899A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Ferrand
Jacques Barbanton
Jean-Claude Depin
Gilles Chavernac
Original Assignee
��������@��������@����������@���k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ��������@��������@����������@���k�� filed Critical ��������@��������@����������@���k��
Publication of DD284875A5 publication Critical patent/DD284875A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03H—IMPEDANCE NETWORKS, e.g. RESONANT CIRCUITS; RESONATORS
    • H03H7/00—Multiple-port networks comprising only passive electrical elements as network components
    • H03H7/01—Frequency selective two-port networks
    • H03H7/09—Filters comprising mutual inductance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und -piperidinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel oder pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; * und -piperidine; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Calciumantagonisten, Praeparate}

Description

Diese Verbindungen sind 1-[(Diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidine und -piperidine der allgemeinen Formel I X.
CH-O-AIk-N
worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2 Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und jede beliebige Stellung am aromatischen Ring einnehmen können und worin η den Wert 4 oder 5 haben kann.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Alk eine geradkettige Alkylgruppe bedeutet, stellen eine besonders interessante Verbindungsklasse dar.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar. Diese können Salze sein, die aus Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder aus organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure, hergestellt werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach der unten aufgeführten Reaktionsfolge hergestellt werden, worin X, R1, R2 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.
CHBr + HO-AIk-Br
CH-0-Alk-3r
Ill
CH-O-AIk-N
Ein Bromidphenylmethan der Formel Il wird mit einem Bromalkanol der allgemeinen Formel III kondensiert. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels in einem inerten Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt werden. Gute Ergebnisse erzielte man beim Arbeiten in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie von Natriumoder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 80 und 1500C. Durch Kondensation des erhaltenen Halogenides der allgemeinen Formel IV mit einem Arylpyrrolidin oder einem Arylpiperidin der allgemeinen Formel V erhält man die Verbindungen nach der Erfindung. Diese letztere Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise, indem man in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base arbeitet. Die bevorzugten Basen sind die Alkalimetallcarbonate und -hydride, wie die von Natrium und Kalium. Die Temperatur der Umsetzung kann zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels liegen.
Die Produkte nach der Erfindung, in denen X ein Wasserstoffatom ist und Alk der Ethylenrest-CH2-CH2- ist, können auch gemäß der nachfolgenden Reaktionsfolge erhalten werden, worin R1, R2 und η die obige Bedeutung haben.
SOCl.
CH-OCH CQOH.
CH-OCH COCl
VI
LiAlH,
CH-O-CH.CH-N (CH,) * , 2 2 ν \ /2 α
CH-OCH.CON (CH.) 2 ν \ J
O--
VIII
Die mit Thionylchlorid behandelte Diphenylmethoxyessigsäure Vl liefert das Chlorid VII, das mit einem Arylpiperidin oder einem Aryipyrrolidin der allgemeinen Formel V kondensiert wird. Die erhaltenen Amide VIII werden dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man arbeitet im allgemeinen mit einem Überschuß des Reduktionsmittels in einem Etherlösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.
Die Calciuminhibitorwirkung wurde in vitro nach der von J. M. van Nueten (Eur. J. Pharmacol., 1969,6, Seite 286) beschriebenen Methode an der isolierten depolarisierten Arterie des Kaninchenohrs untersucht.
Ein Stück der Zentralarterie des Ohrs wird durchlocht und in 100 ml Tyrode-Lösung aufgehängt (NaCI: 136,90 mMol/l, KCI: 2,68tnMol/l, CaCI2: 3,60mMol/l, MgCI2:1,04mMol/l, NaH2PO4:0,42mMol/l, Glucose: 5,55mMol/l, NaHCO3:11,90mMol/l). Das Stück wird mit Sauerstoff behandelt (O2:95%, CO2: 5%) und mit der Tyrode-Lösung bei 37°C mit konstantem Durchsatz von 2 ml/min perfundiert. Die Druckveränderungen in dem Perfusionskreislauf wurden kontinuierlich mit Hilfe eines Druckmeßfühlers aufgezeichnet. Nach einer Gleichgewichtsperiode wird die Tyrode-Lösung durch eine depolarisierende Hyperkaliumlösung (NaCI: 39,33mMol/l, KCI: 99,83mMol/l, CaCI2: 3,60mMol/l, MgCI2:1,04mMol/l, NaH2PO4: 0,42mMol/l, Glucose: 5,55mMol/l, NaHCO3:11,90mMol/l) ersetzt, die durch intrazelluläre Calciumpenetration eine wesentliche und dauerhafte Gefäßverengung hervorruft, welche durch einen Calciuminhibitor antagonisiert wird. Die Produkte der Erfindung wurden in einer einzelnen Dosis von 10μ9 getestet, die durch Injektion in den Perfusionskreislauf in einer Menge von 0,1 ml während 10s eingeführt wurde. Diese Dosis entspricht der Dosis, die dauerhaft den Druck um etwa 50% während der Injektion von Flunarizin als Vergleichsverbindung senkt. Die Wirkung der Produkte nach der Erfindung auf die Gefäßverengung, die durch die Hyperkaliumlösung induziert wird, wird während mehrerer Stunden verfolgt. Die Intensität wurde am Höhepunkt ihrer Wirkung gemessen.
Jedes Produkt wurde mit wenigstens drei Arterienstücken getestet. Die Tabelle I stellt die Mittelwerte der Verminderungen des Perfusionsdruckes, die für Produkte nach der Erfindung beobachtet wurden, zusammen.
Die Calciumantagonistenwirkung der Produkte nach der Erfindung ist im wesentlichen intrazellulär. Dies wurde gezeigt, indem man ihre Wirkung auf ein Calciumtransportprotein, das Calmodulin, untersuchte. Das Prinzip der benutzten Methode ist die Aktivierung, die das Calmodulin auf die enzymatische Aktivität der Herz-Phosphodiesterasebase vom Typ I ausübt (H. C. HO et al., Biochim. Biophys. Acta 1976,, 429, Seite 461). Das Messen der enzymatischen Aktivität erfolgt nach der Methode von W.J.Thomson undH.M.Appleman (Biochemistry, 1971,10, Seise 311).In diesem Test zeigen die Produkte nach der Erfindung eine wesentliche Anticalmodulinaktivität. So besitzt das im Beispiel 10 beschriebene Produkt eine 50-%-Hemmkonzentration von 83μΜ, während unter den gleichen Bedingungen die mit Flunarizin erhaltene Hemmung bei 100μΜ nur 6% beträgt.
Prozentuale Senkung des Perfusionsdruckes + Standardabweichung
Produkte Prozer
Beispiel 1 56 ±6
Beispiel 4 54 ±5
Beispiel 10 59 ±4
Beispiel 11 56 + 5
Beispiel 13 58 ±5
Beispiel 14 54 ±5
Beispiel 15 52 ±5
Flunarizin 41+4
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind wenig giftig. So hat die Verbindung des Beispiels 10 eine Iethale Dosis (LD50) bei der Ratte über 1 g/kg, wenn man auf oralem Weg verabreicht.
Die Erfindung hat auch die Anwendung der Verbindungen I als Arzneimittel und insbesondere als Herzgefäßmedikamente zum Inhalt. Diese Arzneimittel können auf oralem Wege in der Form von Tabletten, Dragees oder Pastillen oder auf intravenösem Weg in der Form einer injizierbaren Lösung verabreicht werden. Der Wirkstoff wird mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen vereinigt. Die Tagesdosierungen können vom 1 mg bis 100 mg Wirkstoff variieren, je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Erkrankung.
Nachfolgend sind als nicht beschränkende Beispiele einige pharmazeutische Rezepturen aufgeführt.
Zusammensetzung einer gegebenenfalls umhüllten Tablette von 100mg:
Wirkstoff 10 mg
Lactose 40 mg
Weizenstärke 37 mg
Gelatine 2 mg
Alginsäure . 5 mg
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Zusammensetzung einer Pastille:
Wirkstoff 10 mg
Lactose 32 mg
Weizenstärke 25 mg
Talkum 2,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat
a) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan
Man setzt37,5g (0,3 Mol) 2-Bromethanolzu einem Gemisch von 61,8g (0,25 Mol) Bromdiphenylmethan und 31,8g (0,3 Mol) Natriumcarbonat zu. Das Reaktionsmedium wird langsam auf 1300C gebracht und 5 h auf dieser Temperatur gehalten und sodann eine Nacht auf Umgebungstemperatur belassen. Das Gemisch wird mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Ethers ergibt ein Öl, das durch Destillation gereinigt wird
Ausbeute: 55g (75%) Kp.0.25-o.3 = 128bis1350C
b) 1-[2-(DiphenylmethoxY)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat
Man gibt eine Lösung von 17,5g (6OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethanin 50cm3 Dimethylformamid zu einem Gemisch von 10,6g (6OmMoI) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin (hergestellt nach A.Ebnöther und K. Hasspacher, schweizerische Patentschrift Nr.526536), 16,6g (12OmMoI) Kaliumcarbonat, 300cm3 Dimethylformamid und einigen Kristallen Kaliumiodid. Das Gemisch wird 13h auf80°C gebracht und dann nach Rückkehr zu Umgebungstemperatur filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 500cm31 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die saure wäßrigePhase wird abgetrennt, mit 10 N Sodalösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieorganische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen öligen Rückstand, der durch Filtration über Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt wird. Man erhält 10g 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin, das man in 100cm3 Ether löst. Zu dieser Lösung setzt man eine Lösung von 2,55 g (28,3 mMol) Oxalsäure in 30cm3 Aceton zu. Der Oxalatniederschlag wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 9,0g (31%) F. = 133 bis 1340C
Gewichtsanalyse: C28H31NO6(MG = 477,56)
C% H% N%
berechnet: 70,42 6,54 2,93
gefunden: 70,53 6,71 2,87
NMR (DMSO d6) δ = 3,0-3,9 (mit Spitze bei 3,7) (komplexes Massiv, 14H); 5,5 (Singulett, 1 H); 6,6 (breite Spitze, 2H, austauschbar durch CF3COOD); 6,7-7,6 (Multiple« 14H).
Beispiel 2
1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinchlorhydrat
Man setzt 1,35cm3 einer Lösung von 7,4M Chlorwasserstoffsäuregas in Ethanol zu einer Lösung von 3,9g 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin (hergestellt nach dem obigen Beispiel 1) in 100 cm3 Ether zu. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g (42%)
F. = 118oCbis120°C
Gewichtsanalyse: C26H30CINO2 (MG = 423,98)
C% H% Cl % N%
berechnet: 73,66 7,13 8,36 3,30
gefunden: 73,36 7,10 8,44 3,32
Beispiel 3 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-(3-methoxyphenyl)-piperidinoxalat
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 ausgehend von 5,8g (2OmMoI) 1-(Diphenylmeth.oxy)-2-bromethan, 3,8g (2OmMoI) 4-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (hergestellt nach der Methode von B. M. Iselin und K. Hoffmann, HeIv. Chim. Acta 1954,37, Seite 178) und 5,5g (4OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule und nach Überführung in das Oxalat 4,9g (Ausbeute 50%) des gesuchten Produktes
F. = 1450C bis 1460C (Aceton-Ethanol) Gewichtsanalyse: C29H33NO6 (MG = 491,58)
C% H% N%
berechnet: 70,86 6,77 2,85
gefunden: 70,66 6,76 2,73
Beispiel 4
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(diphenyImethoxy)-ethyl]-pyrrolidinoxalat
Beim Arbeiten wie im Beispiel 1 ausgehend von 14,5g (49,7mMol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 10,3g (49,7mMol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrolidin (hergestellt nach Ebnöther und K.Hasspacher, schweizerisches Patent Nr.526536) und 13,8g (10OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) 10,1 g (Ausbeute 49%) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(diphenylmethoxyrethyl]-pyrrolidin in der Form eines dicken Öles.
Zu einer Lösung von 8,5g (20,3mMol) der Base in 40cm3 Aceton setzt man eine Lösung von 1,8g Oxalsäure in 10cm3 Aceton zu.
Der Oxalatniederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 7,8g (Gesamtausbeute 37%) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinoxalat.
F. = 165°Cbis167°C ·
Gewichtsanalyse: C29H33NO7 (MG = 507,58)
C% H% N%
berechnet: 68,62 6,55 2,76
gefunden: 68,36 6,38 2,79
Beispiel 5 i-S-fDiphenylmethoxyJ-ethyll-S-phenylpyrrolidinchlorhydrat
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 ausgehend von 14,6g (5OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy)-2-ethan, 7,3g (5OmMoI) 3-Phenylpyrrolidin und 13,8g (10OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nachdem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) 11 g (Ausbeute 61,5%) 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-phenylpyrrolidin in der Form eines
dicken Öles. »
Zu einer Lösung von 9g (25,2 mMol) der Base in 150cm3 Ether setzt man 3,7 cm3 einer 7,4-M-Lösung von Chlorwasserstoffsäuregas in Ethanol zu. Der Chlorhydratniederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 5,7g (Gesamtausbeute 35%) i-^-fDiphenylmethoxyJ-ethyll-S-phenylpyrrolidinchlorhydrat.
F. = 131bis132°C
Gewichtsanalyse: C25H28CINO (MG = 393,96)
C% H% Cl % N%
berechnet: 76,22 7,16 9,00 3,56
gefunden: 76,03 7,19 9,05 3,62
Beispiel 6 i-p-fDiphenylmethoxyJ-propyll-S-tS-methoxyphenyll-pyrrolidinchlorhydrat
a) 1-(Diphenylmethoxy)-3-brompropan
Ein Gemisch von 12,3g (5OmMoI) Bromdiphenylmethan, 8,3g (6OmMoI) 3-Brompropanol und 6,3g (6OmMoI) Natriumcarbonat wird während 10h auf 120 bis 1300C gebracht und dann eine Nacht auf Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Ethers ergibt ein Öl, das durch Destillation gereinigt wird
Ausbeute: 9,1 g (60%) Kp.o,25 = 13O°Cbis14O°C
b) i-iS-fDiphenylmethoxyl-propyn-S-^-methoxyphenyO-pyrrolidinchlorhydrat
Eine Lösung von 15,3 g (5OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy)-3-brompropan in 50cm3 Dimethylformamid wird zu einem Gemisch von 8,8g (5OmMoI) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin, 13,8g (10OmMoI) Kaliumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid und 250cm3 Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12h auf 800C gebracht und dann nach Rückkehr zu Umgebungstemperatur filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zurTrockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen und mit 500cm31-N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit einer Lösung von 1ON Soda basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen öligen Rückstand, der die Filtration über eine Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt wird. Man erhält 10,3g (Ausbeute 51,3%) 1-[3-(Diphenylmethoxy)-propyl]-3-(3-methoxyphenyU-pyrrolidin.
Zu einer Lösung von 9 g der Base in 150cm3 Ether setzt man eine 7,4-M-Lösung von Chlorrwasserstoffsäuregas in Ethanol zu. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 7,4g (Gesamtausbeute 39%) 1-[3-(Diphenylmethoxy)-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin.
F.= 109°Cbis110°C
Gewichtsanalyse: C27H32CINO2(MG = 438,01)
C% H% Cl % N%
berechnet: 74,04 7,36 8,09 3,20
gefunden: 73,85 7,43 8,14 2,96
NMR (CDCI3) δ = 2,0-2,7 (komplexes Massiv, 4H); 2,9-4,2 (Multiple«, 12H); 5,3 (Singulett, 1 H); 6,6-7,5 (Multiple«, 14H).
Beispiel 7 l-[3-(Diphenylmethoxy)-2-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat
a) 1-(Diphenylmethoxy)-2-brompropan
Ein Gemisch von 12,4g (5OmMoI) Bromdiphenylmethan, 6,4g (6OmMoI) Natriumcarbonat und 8,3g (6OmMoI) 2-Brompropanol (hergestellt nach R. F. Nystrom, J. Am. Chem. Soc. 1959,81, Seite 610) wird 2 h auf 1300C gebracht und 8h auf dieserTemperatur gehalten. Nach Rückkehr zur Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Etherphase wird abgetrennt, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt das 1-(Diphenylmethoxy)-2-brompropan, das ohne weitere Reinigung weiter benutzt wurde.
Ausbeute: 10,5g (69%)
Kp.0,4=120°Cbis130°C . . .
b) 1-[3-(Diphenylmethoxy)-2-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat
Eine Lösung von 10,5g (34,4mMol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-brompropan in 50cm3 Dimethylformamid wird schnell zu einem Gemisch von 6,1 g (34,4mMol) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin, 9,5g (68,8 mMol) Kaliumcarbonat, 150cm3 Dimethylformamid und einigen Jodkristallen zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 14h bei 600C gerührt. Die unlöslichen mineralischen Bestandteile werden abfiltriert, dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 5-N-Salzsäure aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dann mit 5-N-Sodalösung basisch gemächt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) filtriert. Man erhält 3,9g eines Öles, das man in 100cm3 Ether auflöst. Man setzt zu dieser Lösung eine Lösung von 0,96g (10,6mMol) Oxalsäure in 20cm3 Aceton zu. Das 1-[3-Diphenylmethoxy)-2-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert
Ausbeute: 2,2g (11%) F. = 119°Cbis121°C Gewichtsanalyse: C29H33NO6 (MG = 491,58)
C% H% N%
berechnet: 70,86 6,77 2,85
gefunden: 70,80 6,57 3,00
NMR (CDCI3) δ = 1,4 (Duplett, 2H); 2,0-2,7 (komplexes Massiv, 2H); 2,9-4,2 (komplexes Massiv, 1OH, wovon 2 durch CF3COOD austauschbar sind); 5,3 (Singulett, 1H); 6,6-7,7 (Multiplett, 14H).
Beispiele 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-2-phenylpyrrolidinoxalat
Beim Arbeiten wie im Beispiel 1 ausgehend von 14,6g (5OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy^2-bromethan,7,3g (5OmMoI) 2-Phenylpyrrolidin und 13,8g (10OmMoI) Kaliumcarbonat bekommt man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule 9g (Ausbeute 50%) 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-2-phenylpyrrolidin
Das Oxalat wird in üblicher Weise hergestellt
F. = 9O0C bis 94°C (Aceton) Gewichtsanalyse: C27H29NO5 (MG = 447,53)
C% H% N%
berechnet 72,46 6,53 3,13
gefunden: 72,73 6,30 2,95
Beispiel 9
1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat
a) 1-[Bis-{4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan
Ein Gemisch von 49,5g (0,175MoI) Brom-bis-(4-fluorphenyl)-methan, 22,4g (0,21 Mol) Natriumcarbonat und 26,9g (0,21 Mol) 2-Bromethanol wird während 15h bei 1300C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergibt 41,9g (Ausbeute 69,4%) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan.
Kp.o.2 = 119°Cbis123°C
bj 1-[2-tBis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinoxalat Eine Lösung von 7,2g (0,022 Mol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan in 20cm3 Dimethylformamid wird schnell zu einem Gemisch von 3,9g (0,022MoI) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin, 6,1 g (0,044MoI) Kaliumcarbonat und 110cm3 Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 16h bei 80°C gerührt, filtriert und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen und mit einer 2-N-Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, mit einer 10-N- Sodalösung alkalisch gemacht und mitJvlethylenchlörid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Man erhält 9,2 g eines öligen Rückstandes, der durch Schnellchromatographie über Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt
wird. Man erhält 4,5g (Ausbeute 48%) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin. ~
Die Überführung in das Oxalat erfolgt durch Behandlung einer Lösung von 4,3g der oben erhaltenen Base in 30cm3 Aceton mit einer Lösung von 0,9g Oxalsäure in 10cm3 Aceton. DerOxalatniederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 3,5g
F. = 133°Cbis135°C
Gewichtsanalyse: C28H29F2NO6 (MG = 513,54)
C% H% F% N%
berechnet: 65,49 5,69 7,40 2,73
gefunden: 65,37 5,73 7,30 3,01
NMR (DMSO d6) δ = 1,7-2,6ppm (komplexes Massiv, 2H); 3,0-4,0ppm (mit Spitze bei 3,7ppm) (komplexes Massiv, 12H); 5,6ppm (Singulett, 1 H); 6,7-7,6ppm (Multiple«, 12H); 11,1 ppm (breite Spitze, 2H), austauschbar mitTrifluoressigsäure).
Beispiel 10
1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyl·ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat Zu einer Lösung von 120,2 g (0,678 Mol) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin in 21 Dimethylformamid setzt man anteilweise 29,8g (0,746MoI) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zu. Das Gemisch wird 1 h auf 450C gebracht. Man setzt eine Lösung von 244,1 g (0,746MoI) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan (hergestellt nach Beispiel 9) in 400cm3 Dimethylformamid zu und bringt das Gemisch während 9h auf 800C. Man fügt 24,4g 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethanzu und setzt das Erhitzen auf 800C während 4 h fort. Das Reaktionsmedium wird unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein Öl, das durch Filtration über einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel Ethylacetat) gereinigt wird. Das erhaltene! -[Bis-(4-fluorphenyl)-methanoxy]-ethyl]-3-(3-methoxyphenylj-pyrrolidin wird in 500cm3 Ethanol in Lösung gebracht. Man setzt eine Lösung von 69,8 g (0,602 Mol) Fumarsäure in 150cm3 Ethanol zu und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird mit Ether angerieben, filtriert und aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 216,2g (Ausbeute 59%) Fumarat. F. = 142°Cbis144°C Gewichtsanalyse: C30H31F2NO6
C% H% F% N%
berechnet: 66,78 5,79 7,04 2,60
gefunden: 67,15 5,77 7,00 2,65
Beispiel 11
1-[2-(Diphenylmethoxyethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat
Beim Arbeiten wie im Beispiel 1 ausgehend von 8,7g (3OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 5,3g (3OmMoI) 2-(3-MethoxyphenyD-pyrrolidin (hergestellt nach J. H. Burckhalter und J.H. Short, J. Org.Chem. 1958,23, Seite 1281) und 8,3g (6OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule 6,2g (Ausbeute 53%) 1-(2-Diphenylmethoxyethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin.
Das Fumaratwird in üblicherweise hergestellt.
F. = 1340C bis 135°C (Aceton-Ethanol)
Gewichtsanalyse: C30H33NO6 (MG = 503,60)
C% H% N%
berechnet: 71,55 6,61 2,78
gefunden: 71,80 6,58 2,85
Beispiel 12 1-[3-[Bis-{4-fluorphenyl)-methoxy]-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat
a) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-3-brompropan
Ein Gemisch von 36,9g (0,130MoI) Brom-bis-(4-fluorphenyl)-methan, 21,7g (0,156MoI) 3-Brompropanol, 16,6g (0,156MoI) Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid wird 16h auf 13O0C gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergibt 30,5g (Ausbeute 68%) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-3-brompropan
Kp.0,ie=134oCbis140°C
b) 1-[3-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-propyl]-3-{3-methoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat
Eine Lösung von 17 g (50 Mol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-3-brompropan in 50cm3 DMF wird schnell zu einer Mischung von 8,8g (5OmMoI) 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin, 13,8g (10OmMoI) Kaliumcarbonat und 250cm3 DMF zugegeben. Das Gemisch wird 10 h bei 800C gerührt, filtriert und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und dann mit einer 1-N-Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird mit Ether gewaschen, mit einer 10-N-Sodalösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, um 17,4g eines Öls zu ergeben, das durch Schnellchromatographie über Kieselsäure (EluiermittelHexan-Ethylacetat 1/1 !gereinigt wird. Man erhält 12,3 g (Ausbeute 56%) 1-[3-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin
Das Fumaratwird in üblicherweise hergestellt
F. = 103°C bis 1040C (Isopropanol) Gewichtsanalyse: C31H33F2NO6(MG = 553,60)
C% H% F% N%
berechnet: 67,26 6,01 6,86 2,53
gefunden: 67,55 6,12 6,82 2,82
Beispiel 13 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidinmaleat
Beim Arbeiten wie im Beispiel 1 ausgehend von 17,5g (6OmMoI) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 10,6g (6OmMoI) 3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin (J.R.Dice und D.V.Lopiekes, US-Patent Nr.2975193) und 16,6g (12OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule und Überführung in das Maleat7,1g (Ausbeute 24%) des gesuchten Produktes.
F. = 97°C bis 99°C (Äceton-Ether)
Gewichtsanalyse: C30H33NO6 (MG = 503,60)
C% H% N%
berechnet: 71,55 6,61 2,78
gefunden: 71,53 6,53 2,71
Beispiele .
1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-isopropoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat Beim Arbeiten wie in Beispiel 9 ausgehend von 16,4g (5OmMoI) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan, 10,3g (5OmMoI) 3-(3-lsopropoxyphenyl)-pyrrolidin und 13,8 (10OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren über eine Kieselsäuresäule 16,4g (Ausbeute 73%) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-isopropoxyphenyl)-pyrrolidin. Das Fumaratwird in üblicher Weise hergestellt
F. = 1210C bis 124°C (Ethanol-Wasser) Gewichtanalyse: C32H35F2NO6(GM = 567,63)
C% H% F% N%
berechnet: 67,71 6,22 6,69 2,47
gefunden: 67,65 6,20 6,66 2,40
Das 3-(3-lsopropoxyphenyl)-pyrrolidin wird gemäß der von A. Ebnöther und K. Hasspacher (schweizerische Patentschrift Nr.526536) beschriebenen Methode hergestellt, wobei man von 3-lsopropoxybenzaldehyd ausgeht. Kp.0,5 = 110°Cbis114°C
Beispiel 15 H2-{Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat
Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 ausgehend von 14,8g (45mMol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan, 9,4g (45mMo!) 3-(3,5-Dimethylphenyl)-pyrrolidin und 12 g (86mMol) Kaliumcarbonat erhält man nach der Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel Chloroform-Methanol 9/1) 9,5g (Ausbeute 46%) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3,5-dimethoxyphenyll-pyrrolidin.
Das Fumarat wird in üblicherweise hergestellt.
F. = 106°C bis 1080C (Aceton-Ether)
Gewichtsanalyse: C31H33F2NO7 (MG = 569,60)
C% H% F% N%
berechnet: 65,37 5,84 6,67 2,46
gefunden: 65,35 5,82 6,57 2,40
Das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-pyrrolidin wird nach der Methode von A. Ebnöther und K. Hasspacher (schweizerische Patentschrift Nr.526536) ausgehend von 3,5-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt. = 132oCbis138°C
Beispiel 16
1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidinfumarat Beim Arbeiten wie in Beispiel 9 ausgehend von 9,8g (3OmMoI) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-bromethan, 5,3g (3OmMoI) 2-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin und 8,3g (6OmMoI) Kaliumcarbonat erhält man nach dem Filtrieren auf einer Kieselsäuresäule 6,7g (Ausbeute 52%) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin.
Das Fumarat wird in üblicher Weise hergestellt.
F. = 1340C bis 136°C (Aceton)
Gewichtsanalyse: C30H31F2NO6(MG = 539,58)
C% H% F% N%
berechnet: 66,78 5,79 7,04 2,60
gefunden: 66,49 5,88 7,03 2,45
Beispiele 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-phenylpiperidinoxalat
a) (Diphenylmethoxyl-acetylchlorid
Man gibt 8,1 g (68,1 mMol) Thionylchlorid zu einer Lösung von 5,5g (22,7 mMol) (Diphenylmethoxy)-essigsäure in 150cm3 Benzol. Die Lösung wird 5 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druckzur Trockene eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 4,3g (Ausbeute 73%) (Diphenylmethoxy)-acetylchlorid.
Kp.o,25=115°Cbis125°C
b) 1-[(DiphenyImethoxy)-acetyl]-3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 4,5g (17,2 mMol) (Diphenylmethoxy)-acetylchlorid in 50cm3 Methylenchlorid wird Tropfen für Tropfen bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,8g (17,2mMol) 3-Phenylpiperidin (hergestellt nach M.Julia et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, Seite 987) und 3,5g (34,4mMol) Triethylamin in 100cm3 Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 4h auf Rückflußbedingungen gebracht, eine Nacht stehengelassen und dann in einer Lösung von 10cm3 konzentrierter Salzsäure in 300cm3 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Filtration über Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) und dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat gereinigt. Man erhält 4,3g (Ausbeute 65%) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-3-phenylpiperidin. F. = 102°Cbis103°C .
Gewichtsanalyse:
C% H% N%
berechnet: 81,01 7,06 . 3,63
gefunden: 81,04 7,16 3,49
c) 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-phenylpiperidinoxalat
Eine Lösung von 3g (7,78 mMol) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-3-phenylpiperidin in 30cm3 Tetrahydrofuran wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 0,5g (12,4mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 4h auf Rückflußbedingungen gebracht, eine Nacht stehengelassen und dann durch Zugabe von 2,5cm3 Wasser hydrolysiert. Man verdünnt mit 100cm3 Ether. Das alkalische Sediment wird abgetrennt und mit Ether gewaschen. Die Etherphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 20cm3 Aceton aufgelöst. Man gibt eine Lösung von 0,75g (8,3mMol) Oxalsäure in 30cm3 Aceton zu. Der Niederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-phenylpiperidinoxalat wird filtriert und dann aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,6g (44,5%) F. = 90°Cbis92°C
Gewichtsanalyse: C28H31NO5 {MG = 461,56)
C% H% N%
berechnet: 72,86 6,77 3,03
gefunden: 73,09 6,90 3,15
NMR (DMSO d6 + CF3COOG) δ = 1,4-2,1 (komplexes Massiv, 4H); 2,5-4,0 (komplexes Massiv, 9H); 5,4 (Singulett, 1 H); 7,2 (Singulett, 15H).
Beispiel 18
1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-phenylpiperidinoxalat
a) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-4-phenylpiperidonoxalat Beim Arbeiten wie im Beispiel 8 ausgehend von 4,5 g (17,2mMol) (Diphenylmethoxy)-acetylchlorid und 2,8g (17,2 mMol) 4-Phenylpiperidin erhält man nach dem Filtrieren auf Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1) und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat4,8g (Ausbeute 72%) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-4-phenylpiperidin.
F. = 96bis98°C
Gewichtsanalyse: C26H27NO2
C% H% N%
berechnet: 81,01 7,06 3,63
gefunden: 80,81 7,06 3,60
b) 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-phenylpiperidinoxalat Eine Lösung von 7,4g (18,6mMol) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-4-phenylpiperidin in 60cm3Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 1,1g (29,7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 12 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur durch 5,5cm3 Wasser hydrolysiert. Man gibt 200cm3 Ether zu. Das alkalische Sediment wird mit Ether gewaschen. Die Etherlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 30 cm3 Aceton aufgelöst. Man setzt eine Lösung von 1,7g (18,9 mMol) Oxalsäure in 150cm3 Aceton zu. Der Niederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-phenylpiperidinoxalat wird filtriert und dann aus einem Gemisch von Aceton und Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,1 g (59%) F. = 163bis164°C Gewichtsanalyse: C28H31NO5 (MG = 461,56)
C% H% N%
berechnet: 72,86 6,77 3,03
gefunden: 72,70 6,78 3,09
Beispiel 19 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinoxalat
a) 1-[(Diphenylmethoxy)-acetyl]-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin
Eine Lösung von 2,8g (10,9mMol) (Diphenylmethoxy)-acetylchlorid in 25cm3 Methylenchlorid wird rasch zu einer Lösung von 2,1g (10,9mMol) 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (erhalten nach der Methode von B. M.lselin und K. Hoffmann, HeIv. Chim.Acta 1954,37, Seite 178) und 2,2g (21,8mMol) Triethylamin in 75cm3 Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 10h auf Rückfluß gebracht und dann in eine Lösung von 10cm3 Chlorwasserstoffsäure in 300cm3 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methyienchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselsäure gereinigt (Eluiermittel Hexan-Ethylacetat 1/1). Man erhält 3,3g (Ausbeute 73%) i-KDiphenylmethoxyJ-acetyll-S-P-methoxyphenyO-piperidin. Gewichtsanalyse:
C% H% N%
berechnet: 78,04 7,03 3,37
gefunden: 77,79 6,75 3,41
b) 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinoxalat
Eine Lösung von 6,6g (15,9mMol) i-KDiphenylmethoxyi-acetyll-S-fS-methoxyphenyD-piperidin in 50cm3 Tetrahydrofuran wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 0,96g (25,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 5 h auf Rückflußbedingungen gebracht, über Nacht stehengelassen und dann durch Zugabe von 5 cm3 Wasser hydrolysiert. Das alkalische Sediment wird abgetrennt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,5g (16,7 mMol) Oxalsäure in 100cm3 Aceton behandelt. Der Niederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinoxalat wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 3,0g (38%) F. = 80 bis 860C Gewichtsanalyse: C29H33NO6 (MG = 491,58)
C% H% N%
berechnet: 70,86 6,77 2,85
gefunden: 70,79 6,62 - 2,89

Claims (3)

Erfindungsanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von [(Diarylmethoxy)-alkyl]pyrrolidinen und -piperidinen der allgemeinen Formel
worin X ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit2oder3 Kohlenstoffatomen ist, Ri und R2 Wasserstoffatome oder geradkettige oder1 verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und η 4 oder 5 bedeutet, und ihrer anorganischen oder organischen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man a) ein Derivat der allgemeinen Formel
CH-O- Alk - Br
mit einem Arylpyrrolidin oder einem Arylpiperidin der allgemeinen Formel
HN (CH-)
Z ti
worin X, AIk, R1, R2 und η die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Mittels
kondensiert oder
b)ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
CH - OCH2COCl
mit einem Aryl pyrrolidin oder einem Arylpiperidin der allgemeinen Formel
kondensiert und so ein Amid der allgemeinen Formel
CH -0-CH2-CO-N
R2
erhält, worin R1, R2 und η die obige Bedeutung haben, und dieses mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-(Diphenylmethoxymethoxy)-2-bromethan mit 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin zu 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin kondensiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-[Bis-(4-fIuorphenyl)-methoxy]-bromethan mit3-(3-Methoxyphenyl)-pyrroIidin in Gegenwart von Natriumhydrid zu 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin kondensiert.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 1 -[Diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidine und -piperidine können für die Verwendung in der Humanmedizin zu Präparaten mit Wirkung als Caiciumantagonisten verarbeitet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Eine der Erfindung naheliegende bekannte technische Lösung wird in den Chemical Abstracts, Band 101,1984, Seite 37, Zusammenfassung Nr.65725 p. dargestellt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Caiciumantagonisten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Caiciumantagonisten, die besonders bei der Behandlung von peripheren und cerebralen Gefäßerkrankungen, von Herzvorhofstörungen und ki der Migräneprophylaxe verwendet werden können.
DD89332899A 1988-09-23 1989-09-22 Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen DD284875A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8812430A FR2636946B1 (fr) 1988-09-23 1988-09-23 ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD284875A5 true DD284875A5 (de) 1990-11-28

Family

ID=9370298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD89332899A DD284875A5 (de) 1988-09-23 1989-09-22 Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4957927A (de)
EP (1) EP0360685B1 (de)
JP (1) JPH02121964A (de)
AR (1) AR246255A1 (de)
AT (1) ATE101132T1 (de)
AU (1) AU617530B2 (de)
CA (1) CA1327364C (de)
CZ (1) CZ279282B6 (de)
DD (1) DD284875A5 (de)
DE (1) DE68912860T2 (de)
DK (1) DK468389A (de)
ES (1) ES2062071T3 (de)
FR (1) FR2636946B1 (de)
HU (1) HU208422B (de)
IE (1) IE63648B1 (de)
IL (1) IL91689A0 (de)
MA (1) MA21631A1 (de)
NO (1) NO893764L (de)
NZ (1) NZ230744A (de)
OA (1) OA09135A (de)
PT (1) PT91783B (de)
SU (1) SU1757462A3 (de)
TN (1) TNSN89103A1 (de)
YU (1) YU170189A (de)
ZA (1) ZA897212B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
TW230771B (de) * 1990-08-09 1994-09-21 Sankyo Co
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5578639A (en) * 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5747523A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
JP4932994B2 (ja) * 1999-04-07 2012-05-16 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン 抗癌性カルシウムチャンネル遮断薬
AU2002318185A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
CA2787673A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO893764L (no) 1990-03-26
FR2636946A1 (fr) 1990-03-30
HUT52049A (en) 1990-06-28
IL91689A0 (en) 1990-06-10
AU4169089A (en) 1990-03-29
NZ230744A (en) 1991-06-25
EP0360685A1 (de) 1990-03-28
FR2636946B1 (fr) 1990-11-02
IE893050L (en) 1990-03-23
DK468389D0 (da) 1989-09-22
AU617530B2 (en) 1991-11-28
OA09135A (fr) 1991-10-31
IE63648B1 (en) 1995-05-31
CZ540989A3 (en) 1994-11-16
DK468389A (da) 1990-03-24
US4957927A (en) 1990-09-18
NO893764D0 (no) 1989-09-22
DE68912860D1 (de) 1994-03-17
PT91783B (pt) 1995-08-09
DE68912860T2 (de) 1994-08-11
ATE101132T1 (de) 1994-02-15
ES2062071T3 (es) 1994-12-16
JPH02121964A (ja) 1990-05-09
EP0360685B1 (de) 1994-02-02
AR246255A1 (es) 1994-07-29
PT91783A (pt) 1990-03-30
TNSN89103A1 (fr) 1991-02-04
YU170189A (en) 1991-02-28
CZ279282B6 (cs) 1995-04-12
MA21631A1 (fr) 1990-04-01
HU208422B (en) 1993-10-28
SU1757462A3 (ru) 1992-08-23
ZA897212B (en) 1991-03-27
CA1327364C (fr) 1994-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE3787688T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2203373C3 (de) Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline
DE602005005456T2 (de) Neue azabicyclische derivate, herstellungsverfahren dafür und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0136658A2 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69120899T2 (de) Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69004973T2 (de) Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
DD284875A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen
DE2363052C2 (de)
DE2724989A1 (de) Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH637130A5 (de) Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln.
DE69112074T2 (de) Disubstituierte arylverbindungen welche eine selektive leukotrien-b4 antagonistische aktivität aufweisen.
DE2918523A1 (de) Lactam-n-essigsaeuren und deren amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH675418A5 (de)
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE69116237T2 (de) Derivate von Hexahydroazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3856501T2 (de) Schlafverbesserungsmittel
DE2329430A1 (de) 1-acyl-3-(amino-niedrig-alkyl)-indole
DE69201368T2 (de) 1-(Alkoxybenzyl)piperazineamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0243905B1 (de) 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69408674T2 (de) Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten
DE3900028A1 (de) Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee