CZ279282B6 - Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů - Google Patents

Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů Download PDF

Info

Publication number
CZ279282B6
CZ279282B6 CS895409A CS540989A CZ279282B6 CZ 279282 B6 CZ279282 B6 CZ 279282B6 CS 895409 A CS895409 A CS 895409A CS 540989 A CS540989 A CS 540989A CZ 279282 B6 CZ279282 B6 CZ 279282B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrrolidine
methoxyphenyl
grams
diphenylmethoxy
ethyl
Prior art date
Application number
CS895409A
Other languages
English (en)
Inventor
Gérard Ferrand
Jean-Claude Depin
Gilles Chavernac
Jacques Barbanton
Original Assignee
Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Publication of CZ540989A3 publication Critical patent/CZ540989A3/cs
Publication of CZ279282B6 publication Critical patent/CZ279282B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03H—IMPEDANCE NETWORKS, e.g. RESONANT CIRCUITS; RESONATORS
    • H03H7/00—Multiple-port networks comprising only passive electrical elements as network components
    • H03H7/01—Frequency selective two-port networks
    • H03H7/09—Filters comprising mutual inductance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Způsob přípravy 1-//diarylmethoxy/alkyl/pyrro- lidinů a piperidinů obecného vzorce I, ve kterém X znamená vodík nebo atom fluoru, Alk znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, R.sub.1 .n.a R.sub.2 .sub..n.znamenají vodík nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená 4 nebo 5, jakož i jejich minerálních nebo organických solí, spočívá v tom, že se derivát obecného vzorce IV kondenzuje s arylpyrrolidinem nebo arylpiperidinem obecného vzorce V v přítomnosti alkalického činidla zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany a hydridy alkalických kovů, jakými jsou sodík a draslík, v inertním rozpouštědle při reakční teplotě vymezené teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu přípravy l-[(diarylmethoxy)alkyl ]pyrrolidinů a piperidinů obecného vzorce I
ve kterém
X znamená vodík nebo atom fluoru,
Alk znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, a R2 znamenají vodík nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
n znamená 4 nebo 5, jakož i jejich minerálních nebo organických solí, jehož podstata spočívá v tom, že se derivát obecného vzorce IV
(IV)
X
-1CZ 279282 B6 kondenzuje s arylpyrrolidinem nebo arylpiperidinem obecného vzorce V
HN (θΗ o) n
v přítomnosti alkalického činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany a hydridy alkalických kovů, jako jsou sodík a draslík, v inertním rozpouštědle při reakční teplotě, vymezené teplotou místnosti až teplotou varu použitého rozpouštědla.
S výhodou se připraví 1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin kondenzací l-(difenylmethoxy)-2-bromethanu s 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinem v dimethylformamidu a v přítomnosti uhličitanu draselného po dobu 13 hodin při teplotě 80 °C.
S výhodou se připraví l-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-ethyl] -3-(methoxyfenyl)pyrrolidin kondenzací 1-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJbromethanu s 3-(3-methoxyfenyl)-pyrrolidinem v dimethylformamidu při teplotě 80 °C pod dobu více než 10 hodin v přítomnosti hydridu sodného.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, ve kterých Alk znamená lineární alkylovou skupinu, představují obzvláště zajímavou skupinu' sloučenin.
Příprava farmaceuticky přijatelných sloučenin ve formě solí výše uvedených sloučenin spadá rovněž do rozsahu vynálezu. Tyto soli mohou být připraveny buď za použití minerálních kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, nebo za použití organických kyselin, jakými jsou například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová a kyselina methansulfonová.
Způsob přípravy výše uvedených sloučenin podle vynálezu je možné ilustrovat následujícím reakčním schématem, ve kterém X, R-|_, R2 a n mají výše uvedený význam.
-2CZ 279282 B6
-3CZ 279282 B6
Z výše uvedeného reakčního schématu je zřejmé, že bromdifenylmethan obecného vzorce II se kondenzuje s bromalkanolem obecného vzorce III. Reakce může být provedena v přítomnosti alkalického činidla, a to bud' v přítomnosti inertního rozpouštědla, nebo v nepřítomnosti tohoto rozpouštědla. Dobrých výsledků se dosáhne v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jakým je sodík nebo draslík, při teplotě 80 až 150 ’C.
Kondenzací získaného halogenidu obecného vzorce IV s arylpyrrolidinem nebo arylpiperidinem obecného vzorce V se získají sloučeniny obecného vzorce I. Tato reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze. Výhodnými bázemi jsou v tomto- případě uhličitany a hydridy alkalických kovů, jakými jsou sodík a draslík. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí, vymezeném teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují pozoruhodné antagonistické účinky vůči kalcinaci, což je činí použitelnými v humánním lékařství, zejména při léčení onemocnění periferního a cerebrálního cévního systému, vestibulárních poruch a při profylaxi migrény.
Inhibiční účinek kalcinace byl studován in vitro metodou, popsanou J.M.Van Nueten-em (Eur. J. Pharmacol., 1969, 6 286), na králičí izolované depolarizované tepně: část centrální tepny z králičího ucha je napojena na perfuzní kanylu a zavěšena do 100 mililitrů Tyrodova roztoku, obsahujícího:
NaCl 136,90 mmol/1,
KC1 2,68 mmol/1,
CaCl2 MgCl2 NaH2PO4 glukóza 3,60 mmol/1, 1,04 mmol/1, 0,42 mmol/1, 5,55 mmol/1,
NaHCO3 11,90 mmol/1.
Uvedená část tepny se potom nasytí kyslíkem (O2 - 95 %, CO2 - 5 %) a vystaví perfuzi Tyrodova roztoku při teplotě 37 °C a konstantním průtoku 2 ml/min. Změny tlaku v perfuzním okruhu se zaznamenávají pomocí tlakového snímače kontinuálně. Po ustavení rovnovážného stavu se Tyrodův roztok nahradí depolarizujícím hyperdraselným roztokem, obsahujícím:
NaCl 39,33 mmol/1,
KC1 99,83 mmol/1,
CaCl2 MgCl2 NaH2PO4 glukóza NaHCO3 3,60 mmol/1, 1,04 mmol/1, 0,42 mmol/1, 5,55 mmol/1, 11,90 mmol/1
-4CZ 279282 B6 a způsobujícím v důsledku intrabuněčné penetrace vápníku výraznou vasokonstrikci, která je trvale antagonizována inhibitorem uvedené kalcinace.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu byly testovány za použití jednotné dávky 10 μg, zavedené injekčně do uvedeného perfuzního okruhu v množství 0,1 mililitru v průběhu 10 sekund. Tato dávka odpovídá dávce, trvale snižující (o asi 50 %) tlak při injekci flunarizinu, který byl použit jako standard. Inhibiční účinek sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, při vasokonstrikci, způsobené hyperdraselným roztokem, se sleduje po dobu několika hodin. Intenzita tohoto účinku byla změřena při jeho vyvrcholení.
Každá sloučenina byla testována na alespoň třech fragmentech tepny. V následující tabulce jsou uvedena průměrná snížení perfuzního tlaku, stanovená pro některé ze sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu.
Tabulka
Sloučeni na Procentický pokles ] per •fuzniho tlaku (%)
+ standart lni chyba
Příklad 1 56 + 6
Příklad 4 54 + 5
Příklad 10 59 + 4
Příklad 11 56 + 5
Příklad 13 58 + 5
Příklad 14 54 + 5
Příklad 15 52 + 5
Flunariz in 41 + 4
Antagonistický účinek sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, vůči uvedené kalcinaci má v podstatě intracelulární charakter. To bylo prokázáno při studium jejich účinku na protein, transportující vápník -kalmodulin. Princip použité metody spočívá v aktivaci, kterou vykonává kalmodulin na enzymatickou účinnost báze srdeční fosfodiesterázy typu I (H.C. HO a kol., Biochim. Biophys. Acta 1976, 429, 461). Míra enzymatické účinnosti se stanoví technikou W.J. Thomsona a H.M.Applemana (Biochemistry, 1971, 10, 311).
Při tomto testu vykazuji sloučeniny,-připravené způsobem podle vynálezu, důležitý anti-kalmodulinový účinek. Produkt, popsaný v příkladu 10, má takto inhibiční koncentraci 50 rovnou
-5CZ 279282 B6 μΜ, zatímco za těchže podmínek vykazuje flunarizin inhibici rovnou pouze 6 % při koncentraci 100 μΜ.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou jen málo toxické. Sloučenina z příkladu 10 má pro myši letální dávku 50 při orálním způsobu aplikace, vyšší než 1 g/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být vzhledem k výše uvedeným okolnostem použity jako léčiva, zejména jako léčiva pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Tato léčiva mohou být podávána perorálně ve formě tablet, dražé nebo želatinových tobolek, nebo intravenózně ve formě injikovatelných kapalných přípravků. V těchto léčivech je kromě uvedených účinných látek použito také běžných farmaceuticky kompatibilních pomocných látek.
Denní dávka účinné látky se může v závislosti na věku pacienta a závažnosti léčeného onemocnění pohybovat od 1 do 100 miligramů.
Jakožto neomezující příklad použitelných farmaceutických kompozic jsou dále uvedeny dvě farmaceutické formulace :
- složení 100 mg tablety (případně zapouzdřené):
účinná látka laktóza obilný škrob želatina kyselina alginová talek stearát hořečnatý 10 mg 40 mg 37 mg 2 mg 5 mg 5 mg 1 mg;
ižení tobolky:
účinná látka 10 mg
laktóza 3 2 mg
obilný škrob 25 mg
talek 2,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je v následující části popisu blíže objasněn formou příkladů, které mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují.
-6CZ 279282 B6
Příklad 1
1-[ 2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát stupeň a)
1- (difenylmethoxy)-2-bromethan
Ke směsi 61,8 gramu (0,25 molu) bromdifenylmethanu a 31,8 g (0,3 molu) uhličitanu sodného se přidá 37,5 g (0,3 molu)
2- bromethanolu. Teplota reakčního prostředí se zvolna zvýší na 130 C, načež se reakční směs udržuje při této teplotě ještě 5 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom Vyjme etherem a promyje vodou.
Etherový extrakt se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření etheru se získá olej, který se přečistí destilací.
Výtěžek produktu : 55 gramů (75 %) teplota varu (při 33-40 Pa): 128 - 135 °C stupeň b)
1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát
Ke směsi 10,6 gramu (60 milimolů) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu (připraveného podle A, Ebnóthera a K. Hasspachera; švýcarský patent 526 536), 16,6 gramů (120 milimolů) uhličitanu draselného, 300 mililitrů dimethylformamidu a několika krystalů jodidu draselného se přidá roztok 17,5 gramu (60 milimolů) 1-(difenylmethoxy)-2-bromethanu v 50 mililitrech dimethylformamidu. Tato reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C podobu 13 hodin a po ochlazeni na teplotu místnosti se přefiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku.
Rezultující zbytek se vyjme 500 mililitry IN kyseliny chlorovodíkové a. extrahuje. Kyselá vodná fáze se oddělí, zalkalizuje přídavkem 10N louhu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se přečistí filtrací na silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1).
Tímto způsobem se získá 10 gramů l-[2-(difenylmethoxy)ethyl] -3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, který se rozpustí ve 100 mililitrech etheru. K takto získanému roztoku se potom přidá roztok 2,55 gramu (28,3 milimolů) kyseliny oxalové ve 30 mililitrech acetonu. Sraženina oxalátu se odfiltruje a překrystalizuje z acetonu.
Výtěžek produktu : 9,0 gramů (31 %) teplota tání : 133 - 134 °C
Elementární analýza C28H31NO6 ,.(M = 477.,56)
-7CZ 279282 B6
C % H % N %
vypočteno 70,42 6,54 2,93
nalezeno 70,53 6,71 2,87
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ = 3,0 - 3,9 (s pikem u 3,7; komplex, 14 H);
5.5 (singlet, 1H)
6.6 (rozšiř, pík, 2H, zaměnitelné CF3COOD);
6.7 - 7,6 (multiplet 14 H) .
Příklad 2
1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, chlorhydrát
K roztoku 3,9 gramu l-[2-(difenylmethoxy)ethyl-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu (připravenému podle výše uvedeného příkladu 1) ve 100 mililitrech etheru se přidá 1,35 mililitru roztoku 7,4 M plynného chlorovodíku v ethanolu. Sraženina se odfiltruje a překrystalizuje z acetonu.
Výtěžek produktu : 1,8 gramu (42 %); teplota tání : 118 - 120 ’C
Elementární analýza C26H30C1NO2 = 423,98)
C % H % Cl % N %
vypočteno 73,66 7,13 8,36 3,30
nalezeno 73,36 7,10 8,44 3,32
Příklad 3
1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-4-(3-methoxyfeny1)piperidin, oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se při použiti 5,8 gramu (20 milimolů) 1-(difenylmethoxy)-2-bromethanu, 3,8 gramu (20 milimolů) 4-(3-methoxyfenyl)-piperidinu (připraveného metodou podle B.M.Iselina a K. Hoffmana, Helv. Chim. Acta 1954, 37, 178) a 5,5 gramu (40 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu a převedení na oxalát požadovaný produkt.
Výtěžek produktu : 4,9 gramů (50 %) teplota tání : 145 - 146 °C (aceton - ethanol).
Elementární analýza: .
C29H33NO6 = 491,58)
-8CZ 279282 B6
> C % H % N %
vypočteno 70,86 6,77 2,85
nalezeno 70,66 6,76 2,73
Příklad 4
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(2-(difenylmethoxy)ethyl]pyrrolidin, oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se za použití
14,5 gramu (49,7 'milimolu) l-(difenylmethoxy)-2-bromethanu, 10,3 gramu (49,7 milimolu) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu (připraveného podle A. Ebnótera a K. Hasspachera, švýcarský patent 526 536) a 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1) 10,1 gramu (výtěžek = 49 %) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(2-(difenylmethoxy) ethyl]pyrrolidinu ve formě hustého oleje.
K roztoku 8,5 gramu (20,3 milimolu) báze ve 40 mililitrech acetonu se přidá roztok 1,8 gramu kyseliny oxalové v 10 mililitrech acetonu. Sraženina oxalátu se odfiltruje a rekrystalizuje z ethanolu. Získá se požadovaný oxalát 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1[2-(difenylmethoxy)ethyl]pyrrolidinu.
Celkový výtěžek produktu: 7,8 gramu (37 %); teplota tání: 165 - 167 °C Elementární analýza:
C29H33NO7 = 507,58)
C % H % N %
vypočteno 68,62 6,55 2,76
nalezeno 68,36 6,38 2,79
Příklad 5
1—[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-fenylpyrrolidin, chlorhydrát
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se za použití
14,6 gramu (50 milimolů) 1-(difenylmethoxy)-2-bromethanu, 7,3 gramu (50 milimolů) 3-fenylpyrrolidinu a 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného a po filtraci na sloupci silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1) získá l-(2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-fenylpyrrolidin ve formě hustého oleje.
Výtěžek produktu: 11 gramů (61,5 %)
K roztoku 9 gramů báze (25,2 milimolů) ve 150 mililitrech etheru se přidá 3,7 mililitru 7,4 M plynného chlorovodíku v ethanolu. Sraženina chlorhydrátu se odfiltruje a překrystalizuje
-9CZ 279282 B6 z acetonu k získání chlorhydrátu l-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3fenylpyrrolidinu.
Výtěžek produktu: 5,7 gramu teplota tání: 131 - 132 ’C Elementární analýza: (celkově 35 %)
C25H28C1NO = 393,96)
C % H % Cl % N %
vypočteno 76,22 7,16 9,00 3,56
nalezeno 76,03 7,19 9,05 3,62
Příklad 6
1-[3-(difenylmethoxy)propyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, chlorhydrát stupeň a)
1-(difenylmethoxy)-3-brompropan
Směs 12,3 gramu (50 milimolů) bromdifenylmethanu, 8,3 gramu (60 milimolů) 3-brompropanolu a 6,3 gramu (60 milimolů) uhličitanu sodného se zahřívá na teplotu 120 až 130 °C po dobu 10 hodin. Takto zpracovaná reakční směs se potom nechá přes noc stát při teplotě místnosti.
Reakční směs se potom vyjme etherem a takto získaný etherový extrakt se promyje vodou. Promytý etherový extrakt se potom vysuší nad síranem sodným. Z vysušeného etherového extraktu se potom odpaří ether. Takto získaný olejovitý produkt se potom přečistí destilací.
Výtěžek produktu: 9,1 gamu (60 %) teplota varu (při 33 Pa): 130 - 140 C stupeň b)
1-[3-(difenylmethoxy)propyl] — 3 — (3-methoxyfenyl)pyrrolidin, chlorhydrát
Ke směsi 8,8 gramu (50 milimolů) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného, několika krystalů jodidu draselného a 250 mililitrů dimethylformamidu se přidá roztok 15,3 gramu (50 milimolů) l-(difenylmethoxy-3-brompropanu v 50 mililitrech dimethylformamidu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 80 “C po dobu 12 hodin. Po vychladnutí se reakční směs zfitruje a takto získaný filtrát se zahustí za sucha za sníženého tlaku.
Rezultující zbytek se vyjme etherem a extrahuje 500 mililitry 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se potom oddělí a zalkalizuje 10 N roztokem louhu sodného. Zalkalizovaná vodná fáze se potom extrahuje methylenchloridem. Získaný organický
-10CZ 279282 B6 roztok se potom vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se přečistí filtrací na sloupci silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1), čímž se získá 1-[3-(difenylmethoxy)propyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 10,3 gramu (51,3 %)
K roztoku 9 gramů báze ve 150 mililitrech etheru se přidá roztok 7,4 M plynného chlorovodíku v ethanolu. Vyloučená sraženina se,odfiltruje a překrystalizuje z octanu ethylnatého, čímž se získá chlorhydrát ,l-r[ 3-(dif enylmethoxy )propyl]-3-(3-methoxyfenyl) pyrrolidinu.
Celkový výtěžek produktu: 39 % teplota tání 109 - 110 °C (7,4 gramu)
Elementární analýza
C27H32C1NO2 = 438'01)
C % H % Cl % N %
vypočteno 74 nalezeno 73 ,04 7,36 ,85 7,43 8,09 8,14 3,20 2,96
NMR spektrum (CDC13) δ = 2,0 - 2,7 (komplex, 4H) 2,9-4,2 (multiplet, 12H) 5,3 (singlet, 1H)
6,6 - 7,5 (multiplet, 14H).
Příklad 7
1-[ 3 - (difenylmethoxy)-2-propyl] - 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát stupeň a)
1- (difenylmethoxy)-2-brompropan
Směs 12,4 gramu (50 milimolů) bromdifenylmethanu, 6,4 gramu (60 milimolů) uhličitanu sodného a 8,3 gramu (60 milimolů)
2- brompropanolu (připraveného podle R.F. Nystroma: J. Am. Chem. Soc. 1959, 8L, 610) se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 2 hodin, načež se na této teplotě potom ještě udržuje po dobu dalších 8 hodin. Po vychladnutí reakční směsi se tato vyjme etherem a etherový extrakt se promyje vodou. Organická fáze se potom odpaří za účelem odehnání rozpouštědla. Rezultující zbytek se destiluje k získání l-(difenylmethoxy)-2-brompropanu, který se použije v následujícím stupni bez přečištění.
Výtěžek produktu: 10,5 gramu (69 %) teplota varu (při 53 Pa): 120 - 130 ’C ,
-11CZ 279282 B6 stupeň b)
1- [ 3-(difenylmethoxy)-2-propyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát
Ke směsi 6,1 gramu (34,4 milimolu) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, 9,5 gramu (68,8 milimolu) uhličitanu draselného, 150 mililitrů dimethylformamidu a několika krystalů jodu se rychle přidá roztok 10,5 gramu(34,4 milimolu) l-(difenylmethoxy)-2-brompropanu v 50 mililitrech dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 60 °C po dobu 14 hodin. Nerozpustné minerální podily.se odfiltrují a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku.
Rezultující zbytek se vyjme 5 N kyselinou chlorovodíkovou a promyje etherem. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje 5 N roztokem louhu sodného. Směs se potom extrahuje methylenchloridem. Takto získaný organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a nakonec zahustí k suchu. Získaný olejovitý zbytek se potom nechá protéci sloupcem silikagelu (za použití eluční soustavy,tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1).
Takto se získá 3,9 gramu oleje, který se rozpustí ve 100 mililitrech etheru. K získání roztoku se přidá roztok 0,96 gramu (10,6 milimolu) kyseliny oxalové ve 20 mililitrech acetonu. Oxalát 1-[3-)difenylmethoxy-2-propyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu se odfiltruje a překrystalizuje z acetonu.
Výtěžek produktu: 2,2 gramu teplota tání: 119 - 121 °C
Elementární analýza C29H33NO6 = 491/58) vypočteno nalezeno
NMR spektrum (CDC13)
(11 %)
c % H % N %
70,86 6,77 2,85
70,80 6,57 3,00
δ =1,4 (dublet, 2H)
2,0-2,7 (komplex, 2H)
2,9-4,2 (komplex, 10H z nichž 2 nahraditelné CF3COOD)
5,3 (singlet, 1H)
6,6 - 7,7 (multiplet, 14H).
Příklad 8
1-(2-(difenylmethoxy)ethyl)-2-fenylpyrrolidin, oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se ze 14,6 gramu (50 milimolů) 1-(difenylmethoxy)-2-bromethanu, 7,3 gramu (50 milimolů) 2-fenylpyrrolidinu a 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu 1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-2-fenylpyrrolidin.
-12CZ 279282 B6
Výtěžek produktu: 9 gramů (50%)
Oxalát 1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-2-fenylpyrrolidinu se připraví obvyklým způsobem.
Teplota tání produktu: 90 - 94 °C (aceton)
Elementární analýza C27H29NO5 = 447/53) vypočteno nalezeno
C % H %
72,46 6,53
72,73 6,30
N %
3,13
2,95
Příklad 9
1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát stupeň a)
1-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethan
Směs 49,5 gramu (0,175 molu) brom-bis(4-fluorfenyl)methanu, 22,4 gramu (0,21 molu) uhličitanu sodného a 26,9 gramu (0,21 molu) 2-bromethanolu se míchá při teplotě 130 “C po dobu 15 hodin. Po ochlazení se reakční směs vyjme etherem.
Takto získaná etherová fáze se promyje, vysuší nad síranem sodným a potom se zahustí k suchu. Destilací rezultujícího zbytku se získá l-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethan.
Výtěžek produktu.:.. 41,9 gramu (69,4 %) teplota varu' (při 27 Pa): 119 - 123 °C stupeň b)
1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, oxalát
Ke směsi 3,9 gramu (0,022 molu) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, 6,1 gramu (0,044 molu) uhličitanu draselného a 110 mililitrů dimethylformamidu se rychle přidá roztok 7,2 gramu (0,022 molu) 1-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethanu ve 20 mililitrech dimethylformamidu. Tato směs se potom, míchá po dobu 16 hodin při teplotě 80 ”C, načež se zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku.
Rezultující zbytek se vyjme etherem a extrahuje roztokem 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodní fáze se promyje etherem a zalkalizuje 10 N roztokem louhu sodného. Zalkalizovaná vodná fáze se potom extrahuje methylenchloridem.
Takto získaný organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahusti k suchu. Tímto způsobem se získá 9,6
-13CZ 279282 B6 gramu olejovitého zbytku, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1), čímž se získá 1-[2-[bis-(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl] -3- (3-methoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 4,5 gramu (48 %)
Za účelem převedení získaného produktu se oxalát se k roztoku 4,3 gramu báze, získané výše uvedeným způsobem, ve 30 mililitrech acetonu přidá roztok 0,9 gramu kyseliny oxalové v 10 mililitrech acetonu. Vyloučená sraženina oxalátu se odfiltruje a překrystalizuje .z acetonu.
Výtěžek produktu: 3,5 gramu teplota tání: 133 - 135 °C
Elementární analýza C28H29F2NO6 = 513>54)
' c % H % F % N %
vypočteno 65,49 5,96 7,40 2,73
nalezeno 65,37 5,73 7,30 3,01
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ = 1,7 - 2,6 ppm (komplex, 2H)
3,0 - 4,0 ppm [s pikem u 3,7 ppm] (komplex, 12H)
5.6 ppm (singlet, 1H)
6.7 - 7,6 ppm (multiplet, 12H)
11,1 ppm (rozšiř, pík, 2H, zaměnit.kyselinou trifluoroctovou)
Příklad 10 ..
1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
K roztoku 120,2 gramu (0,678 molu) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu ve 2 litrech dimethylformamidu se po částech přidá 29,8 gramu (0,746 molu) suspenze (60 %) hydridu sodného v oleji. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 45 C po dobu jedné hodiny. Potom se přidá roztok 244,1 gramu (0,746 molu) l-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethanu (připraveného podle příkladu 9) ve 400 mililitrech dimethylformamidu a rezultující směs se zahřívá na teplotu 80 “C po dobu 9 hodin.
Potom se přidá ještě 24,4 gramu l-[bis(4-fluorfenyl)methoxy] -2-bromethanu a v zahřívání reakčni směsi se pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Reakčni směs se potom zahustí za sníženého tlaku. Rezultující zbytek se vyjme vodou a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá olej, který sepřečistí filtraci na sloupci silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené octanem ethylnatým).
-14CZ 279282 B6
Takto získaný 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJethyl]-3-(3methoxyfenyl)pyrrolidin se uvede do roztoku v 500 mililitrech ethanolu. K takto získanému roztoku se přidá roztok 69,8 gramu (0,602 molu) kyseliny fumarové ve 150 mililitrech ethanolu a směs se odpaří k suchu.
Rezultující zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje a překrystalizuje ze směsi ethanolu a vody. Takto se získá fumarát 1-[2/[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu.
Výtěžek produktu: 216-,2 gramu (59 %) teplota tání: 142 - 144 °C
Elementární analýza C30H31F2NO6
C % H % F % N %
vypočteno 66,78 5,79 7,04 2,60
nalezeno 67,15 5,77 7,00 2,65
Příklad 11
1-(2-difenylmethoxyethyl)-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se za použití
8,7 gramu (30 milimolů) l-(difenylmethoxy)-2~bromethanu, 5,3 gramu (30 milimolů) 2-(3-methoxyfeny)pyrrolidinu (připraveného podle J.H.Shorta J. Org. Chem. 1958, 23 , 1281) a 8,3 gramu (60 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu 1- ( 2-difenylmethoxyethyl)-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 6,2 gramu(53 %) i
Fumarát 1-(2-difenylmethoxyethyl)-2-(3-metoxyfenyl)pyrrolidinu se získá obvyklým způsobem.
Teplota tání fumarátu: 134 - 135 °C (aceton - ethanol).
Elementární analýza
C30H33NO6 (M= 503’60) i i
C % ' í H % N %
vypočteno 71,55 6,61 2,78
nalezeno 71,80 6,58 2,85
Příklad 12
1-[3-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]propyl]-3-(3-methoxyfeny1)pyrrolidin, fumarát
-15CZ 279282 B6 stupeň a)
1-[bis(4-fluorfenyl)methoxy J-3-brompropan
Směs 36,9 gramu (0,130 molu) brombis(4-fluorfenyl)-methanu,
21,7 gramu (0,156 molu) 3-brompropanolu, 16,6 gramu (0,156 molu) uhličitanu sodného a několika krystalů jodidu draselného se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí a takto ochlazená reakční směs se vyjme vodou a extrahuje etherem.
Takto získaná etherová fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a nakonec zahustí k suchu. Destilací zbytku se získá 1-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-3-brompropan.
Výtěžek produktu: 30,5 gramu (68 %) teplota varu (při 20 Pa): 134 - 140 °C stupeň b)
1-[3-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJpropylJ-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
Ke směsi 8,8 gramu(50 milimolů) 3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného a 250 mililitrů dimethylformamidu se rychle přidá roztok 17 gramů (50 milimolů) l-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJ-3-brompropanolu v 50 mililitrech dimethylformamidu. Získaná směs se potom míchá po dobu 10 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se potom zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku.
Rezultující zbytek se vyjme etherem a potom se extrahuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná fáze se promyje etherem, zalkalizuje 10 N roztokem louhu sodného a extrahuje methylenchloridem.
Organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu, přičemž se získá 17,4 gramu olejovitého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v poměru 1/1). Takto se získá 1-[3-[bis(4-fluorfenyl) methoxyJpropyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 12,3 gramu (56 %)
Fumarát 1-[3-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJpropylJ-3-(3-methoxyfenyl) pyrrolidinu se získá obvyklým způsobem.
Teplota tání fumarátu: 103 - 104 °C (isopropanol)
Elementární analýza C31H33F2NO6 = 553,60)
C % H % F % N %
vypočteno 67,26 6,01 6,86 2,53
nalezeno 67,55 6,12 6,82 2,82
-16CZ 279282 B6
Příklad 13
1-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin, maleát
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se za použití 17,5 gramu (60 milimolů) l-(difenylmethoxy)-2-bromethanu, 10,6 gramu (60 milimolů) 3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidinu (J.R. Dice a D.V. Lopiekes; US patent 2.975.193) a 16,6 gramu (120 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtrací na sloupci silikagelu 1-[2-difenylmethoxy)ethyl)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin. Tento se převede na maleát obvyklým způsobem.
Výtěžek produktu:- 7,1 gramu (24 %) teplota táni: 97 - 99 °C (aceton - ether).
Elementární analýza C30H33NO6 = 503,60) vypočteno nalezeno
71,55 6,61 2,78
71,53 6,53 2,71
Příklad 14
1-2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy)ethyl)-3-(3-isopropoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
Postupuje se stejně jako v příkladě 9, přičemž se za použití 16,4 gramu (50 milimolů) l-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethanu, 10,3 gramu (50 milimolů) 3-(3-isopropoxyfenyl)pyrrolidinu a 13,8 gramu (100 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu l-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy)ethyl )-3-(3-isopropoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu : 16,4 gramu (73 %
Fumarát 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy)ethyl)-3-isopropoxyfenyl) pyrrolidinu se získá obvyklým způsobem.
Teplota tání fumarátu: 121 - 124 °C (ethanol - voda)
Elementární analýza C32H35F2NO6 = 567,63)
C % H % F % N %
vypočteno 67,71 6,22 6,69 2,47
nalezeno 67,65 6,20 6,66 2,40
3-(3-isopropoxyfenyl)pyrrolidin se připraví metodou, popsanou A
Ebnotherem a K. Hasspacherem (švýcarský patent 526536), přičemž se vychází ze 3-isopropoxybenzaldehydu.
-17Teplota varu (při 67 Pa): 110 - 114 °C
Příklad 15
1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-3-(3,5-dimethoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se za použití
14,8 gramu(45 milimolů) 1-[bis(4-fluorfenylmethoxy]-2-bromethanu, 9,4 gramu (45 milimolů) 3-(dimethoxyfenyl)pyrrolidinu a 12 gramů (86 milimolů) uhličitanu draselného získá po chromatografii na sloupci silikagelu (za použiti soustavy, tvořené směsí chloroformu a methanolu v poměru 9/l)l-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl] -3-(3,5-dimethoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 9,5 gramu (46 %)
Fumarát 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-3-(3,5-dimethoxyfe-
nyl)pyrrolidinu se získá obvyklým způsobem.
Teplota tání fumarátu: 106 - 108 °C (aceton - ether).
Elementární analýza
r31H33F2NO7 = 569,60)
C % H % F % N %
vypočteno 65,37 5,84 6,67 2,45
nalezeno 65,35 5,82 6,57 2,40
3-(3,5-dimethoxyfenyl)pyrrolidin se připraví metodou A. Ebnóthera a K. Hasspachera (švýcarský patent 526536), přičemž se vychází ze 3,5-dimethoxybenzaldehydu.
Teplota varu (při 53 Pa): 132 - 138 °C.
Příklad 16
1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin, fumarát
Postupuje se stejně jako v příkladě 9, přičemž se za použití
9,8 gramu(30 milimolů) l-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]-2-bromethanu, 5,3 gramu (30 milimolů) 2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu a 8,3 gramu (60 milimolů) uhličitanu draselného získá po filtraci na sloupci silikagelu 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin.
Výtěžek produktu: 6,7 gramu (52 %)
Fumarát 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-2-(3-methoxyfenyl) pyrrolidinu se získá obvyklým způsobem. ...
Teplota tání fumarátu: 134 - 136 °C (aceton)

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy l-[(diarylmethoxy)alkylJpyrrolidinů a piperidinů obecného vzorce I ve kterém
X znamená vodík nebo atom fluoru,
Alk znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující dva nebo tři atomy uhlíku
R^ a R2 znamenají vodík nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
n znamená číslo 4 nebo 5, jakož i jejich minerálních nebo organických solí, vyznačený tím, že se derivát obecného vzorce IV (IV)
X kde X a Alk mají výše uvedený význam, kondenzuje s arylpyrrolidinem nebo arylpiperidinem obecného vzorce V
HN (CH,)n kde Rlř R2 a n mají výše uvedený význam, v přítomnosti alkalického činidla, zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany a hydridy alkalických kovů, jakými jsou sodík a draslík, v inertním rozpouštědle při reakční teplotě, vymezené teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla a získaný produkt se popřípadě převede na sůl reakcí s minerální nebo organickou kyselinou.
2. Způsob přípravy l-[2-(difenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyfenyl) pyrrolidinu podle nároku 1,vyznačený tím, že se kondenzuje l-(difenylmethoxy)-2-bromethan s 3-(3-methoxyfenyl) pyrrolidinem v dimethylformamidu a v přítomnosti uhličitanu draselného po dobu 13 hodin při teplotě 80 ’C.
3. Způsob přípravy l-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]-3-(3methoxyfenyl)pyrrolidinu, podle nároku 1, vyznačený tím, že se kondenzuje 1-[bis(4-fluorfenyl)methoxyJbromethan s 3-(3-methoxyfenyljpyrrolidinem v dimethylformamidu při teplotě 80 ,’C po.· dobu více než deseti hodin v přítomnosti hydridu sodného.
CS895409A 1988-09-23 1989-09-22 Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů CZ279282B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8812430A FR2636946B1 (fr) 1988-09-23 1988-09-23 ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ540989A3 CZ540989A3 (en) 1994-11-16
CZ279282B6 true CZ279282B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=9370298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895409A CZ279282B6 (cs) 1988-09-23 1989-09-22 Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4957927A (cs)
EP (1) EP0360685B1 (cs)
JP (1) JPH02121964A (cs)
AR (1) AR246255A1 (cs)
AT (1) ATE101132T1 (cs)
AU (1) AU617530B2 (cs)
CA (1) CA1327364C (cs)
CZ (1) CZ279282B6 (cs)
DD (1) DD284875A5 (cs)
DE (1) DE68912860T2 (cs)
DK (1) DK468389A (cs)
ES (1) ES2062071T3 (cs)
FR (1) FR2636946B1 (cs)
HU (1) HU208422B (cs)
IE (1) IE63648B1 (cs)
IL (1) IL91689A0 (cs)
MA (1) MA21631A1 (cs)
NO (1) NO893764L (cs)
NZ (1) NZ230744A (cs)
OA (1) OA09135A (cs)
PT (1) PT91783B (cs)
SU (1) SU1757462A3 (cs)
TN (1) TNSN89103A1 (cs)
YU (1) YU170189A (cs)
ZA (1) ZA897212B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
ZA911813B (en) * 1990-08-09 1991-12-24 Sankyo Co (benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5578639A (en) * 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5747523A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
JP4932994B2 (ja) * 1999-04-07 2012-05-16 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン 抗癌性カルシウムチャンネル遮断薬
JP2006512278A (ja) * 2001-06-13 2006-04-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法
JP6017964B2 (ja) 2010-03-01 2016-11-02 ティーエーユー・セラピューティクス・エルエルシー 癌診断および撮像

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MA21631A1 (fr) 1990-04-01
YU170189A (en) 1991-02-28
TNSN89103A1 (fr) 1991-02-04
CA1327364C (fr) 1994-03-01
DD284875A5 (de) 1990-11-28
OA09135A (fr) 1991-10-31
AR246255A1 (es) 1994-07-29
FR2636946B1 (fr) 1990-11-02
NZ230744A (en) 1991-06-25
FR2636946A1 (fr) 1990-03-30
US4957927A (en) 1990-09-18
HUT52049A (en) 1990-06-28
EP0360685A1 (fr) 1990-03-28
ATE101132T1 (de) 1994-02-15
JPH02121964A (ja) 1990-05-09
PT91783A (pt) 1990-03-30
HU208422B (en) 1993-10-28
ES2062071T3 (es) 1994-12-16
DK468389D0 (da) 1989-09-22
AU4169089A (en) 1990-03-29
IE893050L (en) 1990-03-23
ZA897212B (en) 1991-03-27
CZ540989A3 (en) 1994-11-16
IL91689A0 (en) 1990-06-10
DK468389A (da) 1990-03-24
AU617530B2 (en) 1991-11-28
DE68912860D1 (de) 1994-03-17
IE63648B1 (en) 1995-05-31
NO893764D0 (no) 1989-09-22
EP0360685B1 (fr) 1994-02-02
SU1757462A3 (ru) 1992-08-23
PT91783B (pt) 1995-08-09
DE68912860T2 (de) 1994-08-11
NO893764L (no) 1990-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU656615B2 (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CZ279282B6 (cs) Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů
EP0867183A1 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
JP2016006059A (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
JPH02152966A (ja) ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JPS62273969A (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
HU213391B (en) Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0243905B1 (de) 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPH0375542B2 (cs)
NO170580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
JPS63258473A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体および該化合物を含有する治療剤
CN104936950A (zh) 1h-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作为p2y12拮抗剂的用途
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
FI86174C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner.
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
US6262060B1 (en) Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application
DK156650B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinderivater, som isaer har en antiarytmisk virkning og modvirker blodpladeaggregation
JPH06102660B2 (ja) 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物
JPH06726B2 (ja) 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤
DE4108527A1 (de) Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung