NO170580B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170580B NO170580B NO883262A NO883262A NO170580B NO 170580 B NO170580 B NO 170580B NO 883262 A NO883262 A NO 883262A NO 883262 A NO883262 A NO 883262A NO 170580 B NO170580 B NO 170580B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- mol
- group
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FDFHVVHRBTXNIS-UHFFFAOYSA-O C[S+]=C(NC=C1)NC1=O Chemical compound C[S+]=C(NC=C1)NC1=O FDFHVVHRBTXNIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKBOQQLHUJMCTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 QKBOQQLHUJMCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- AMYXLVPJMIBVSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzhydrylidenepiperidin-1-yl)ethyl]-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(C)CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMYXLVPJMIBVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HKLBVEMKBFLRIN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCN(CC#N)CC1 HKLBVEMKBFLRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNNDVUIRYOMMG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 WLNNDVUIRYOMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGODLMIKHANPCP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methyl-n-tritylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N(CCBr)C)C1=CC=CC=C1 DGODLMIKHANPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQOKCKCAKNXFS-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCNCC1 NLQOKCKCAKNXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNQGZBGAQFPCY-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCNCC1 KNNQGZBGAQFPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- -1 N-methyl-N-trityl-2-bromo-2-ethanamine Chemical compound 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XCBRQKMHQPWSGQ-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)C1CCNCC1 XCBRQKMHQPWSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I)
hvori
n er 1, 2, 3 eller 4,
R er et hydrogenatom eller halogenatom
R' som er identisk med R er et hydrogenatom eller halogenatom
Ri er enten H eller OH og R2 er H, eller R]_ og R2 representerer sammen en binding,
R3 er et hydrogenatom eller ( Ci_^)-alkyl, og
R4 er H eller OH,
såvel som tautomere former av disse forbindelser og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer. Det karak-teristiske ved oppfinnelsen er at en forbindelse (II)
hvori R, R' , R]_ og R2 har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X-(CH2)n'-R5 hvori X er en avgående gruppe og R5 er en cyan-gruppe (n' er 1, 2 eller 3), en ftalimidogruppe eller en gruppe (NR3-Trit) hvor R3 er H eller (cl-4)-alkyl og Trit er trifenylmetyl-gruppen {n' er 2, 3 eller 4), hvoretter den oppnådde forbindelse (III) hvori R, R', , R2, n og R5 har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel (når R5 er Cjyj) eller hydrolyseres i nærvær av hydrazin (når R5 er ftalimido) eller saltsyre (når R5 er NR3Trit) og endelig omsettes den oppnådde forbindelse (IV)
hvori R, R', R±, R2. n og R3 har den ovennevnte betydning, med enten 2-klorpyrimidin eller 2-metyltio-pyrimidinon-4 i en et protisk eller aprotisk løsningsmiddel og, om ønsket, omdannes en erholdt fri baseform av forbindelsene til deres syreaddisj onssalter.
Disse trekk ved oppfinnelsen er angitt i patentkravet.
For reaksjonsforløpet vises til det vedføyde reaksjonsskjerna.
Utgangsforbindelsene (II) er piperidiner beskrevet i litteraturen, se US patentskrift 2.804.422 og belgisk patentskrift 836.394.
Forbindelsene X-(CH2)n'-R5 er beskrevet av J. D. Billimoria og K. 0. Lewis. J. Chem. Soc. 1404, 1968.
Forbindelsene (I) hvori R-|_ og R2 danner en binding kan likeledes oppnås fra tilsvarende forbindelser (I) hvori R-^ er OH og R2 er H, ved dehydratisering i sterkt surt miljø.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Analyser og spektra i R og MNR bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
a,a-difenyl-1[[ 2-(2-pyrimidinylamino)-etyl]-piperidin-4-metanol.
1.1. 2-[2-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]etyl]-IH, 2H-isoindoldion-l,3.
En blanding av 15 g (0,056 mol) a,a-difenylpiperidin-4-metanol, 14,5 g (0,056 mol) 2-(2-brometyl)-1H,2H-isoindoldion-1,3 og 6,7 g (0,063 mol) natriumkarbonat i 150 ml metylisobutylketon holdes i 5 timer ved tilbakeløps-temperaturen.
Etter avdamping av løsningsmiddelet opptas resten i vann og kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår en olje som krystalliserer etter rensing på silikakolonne. Man oppnår et produkt som smelter ved 160 - 169°C.
1.2. 1-(2-aminoetyl)-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol.
I 12 timer omrøres ved vanlig temperatur en oppløsning av II, 7 g (0,026 mol) av det foregående derivat i 200 ml metanol inneholdende 1,3 ml hydrazin. Man inndamper til tørrhet, resten opptas i vann og surgjøres med saltsyre. Uoppløselig substans frafiltreres hvoretter man ekstraherer med metylenklorid. Den vanlige fase gjøres alkalisk, ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes.
Man oppnår et hvitt produkt som smelter ved 164 - 166°C.
1.3. a,a-difenyl-1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-piperidin-4-metanol. 2 g (6,4-10~<3> mol) 1-(2-aminoetyl)-a,a-difenylpiperidin-4-metanol med 0,75 g (6,5-IO-<3> mol) 2-klor-pyrimidin og 0,56 g natriumbiarbonat i 25 ml etanol holdes under tilbakeløp i 20 timer.
Blandingen inndampes under vakuum, resten opptas i metylenklorid og vann og den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Etter kromatografisk rensing av den resterende olje oppnås et fast produkt som smelter ved 7 6°C.
Eksempel 2
2-[2- [4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]1-piperidinyl]-etyl] amino]-lH-pyrimidinon-4.
2.1 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etannitril.
En blanding av 28,7 g (0,1 mol) 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-piperidin, 11,7 g (0,11 mol) natriumkarbonat, 6,3 ml
(0,1 mol) 2-klor-etannitril, noen krystaller, av natrimjodid
i 150 ml* metylisobutylketon varmes under tilbakeløp i 4 timer.
Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i metylenklorid og vann og den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Den resterende olje krystalliserer i isopropyleter
(Smp = 114 - 116°C).
2.2 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etanamin.
Man hydrogenerer 11,0 g (3,4-IO-<2> mol) av det foregående produkt i oppløsning i 150 ml etanol mettet med ammoniakk ved 80°C i nærvær av Raney-nikkel under et hydrogentrykk på 60 bar.
Etter avsluttet hydrogenabsorbsjon frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet.
Den resterende olje destilleres (kokepunkt = 180°C under
0,05 mm kvikksølv).
2.3 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl)-1-piperidinyl]-etyl]-amino]-lH-pyrimidinon-4.
Man oppvarmer ved tilbakeløp i 4 8 timer under argonatmosfære, 2.0 g (1,4-10~<2> mol) S-metyl-tiourasil, 4,6 g (1,4-10~<2> mol) 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etanamin i 75 ml toluen. Løsningsmiddelet avdampes og den resterende olje renses ved kromatografering på silikakolonne.
Man fremstiller hydrokloridet i isopropanol.
(Smp = 234 - 237°C).
Eksempel 3
2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidinyl-1]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
3.1 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-N-metyl-l-piperidin-etanamin.
Man oppvarmer under tilbakeløp 14,3 g (0,05 mol) 4-[bis-(4-fluorofenyl)-metylen]-piperidin, 9,5 g (0,025 mol) 2-brom-N-metyl-N-(trifenyImetyl)-etanamin i oppløsning i 75 ml toluen.
Etter avsluttet reaksjon avkjøles blandingen og bunnfallet frafiltreres. Filtratet inndampes og den resterende olje opptas i 250 ml IN HCl. Blandingen oppvarmes ved 50°C i en time, settes bort over natten og bunnfallet frafiltreres. gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes.
Man oppnår produktet i form av en olje som anvendes i rå form for den etterfølgende syntese.
3.2 2-[[2- [4-[bis-(4-fluorfenyl) -metylen]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
Under tilbakeløp under argon i 48 timer oppvarmes 1 g (2,9-IO-<2> mol) av det foregående amin i oppløsningen i 150 ml toluen med 0,5 g (2,9-IO-<2> mol) S-metyl-tiourasil. Løsningen inndampes til tørrhet og den resterende olje renses ved kromatografering på en silikakolonne. Man oppnår et produkt som smelter ved 164 - 165°C.
Eksempel 4
(4-difenylmetylen)-N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)-1-piperidin-etanamin.
4.1 1-[2-(metylamino-etyl)-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol. En blanding av 26,7 g (0,1 mol) a,a-difenyl-piperidin-4-metanol, 3 8 g (0,1 mol) N-metyl-N-trityl-2-brom-2-etanamin, 8,4 g (0,1 mol) natriumbikarbonat i 400 ml metylisobutylketon oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen filtreres deretter kokende og filtratet settes bort og det oppnådde bunnfall frafiltreres og tørkes.
Smp = 202 - 205°C.
Bunnfallet opptas i 300 ml IN HC1 og omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur. Man frafiltrerer bunnfallet og vasker det med vann.
Filtratet gjøres alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd-løsning, ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår et produkt som smelter ved 168 - 170°C.
4.2 1-[2-[metyl-(2-pyrimidinyl)-amino]-etyl]-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol.
Under argonatmosfære kokes under tilbakeløp 4,9 g (0,015 mol) 1- [2-(metylamino)-2-etyl]-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol, 1,7 g (0,015 mol) 2-klor-pyrimidin., 1,3 g natriumbikarbonat i 175 ml etanol. Kokingen under tilbakeløp opprettholdes i 24 timer, blandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes, resten opptas i eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man fremstiller hydrokloridet i etanol. Smp = 211 - 212°C.
Eksempel 5
4-(difenylmetylen)-N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)-piperidin-1-etanamin.
Hydrokloridet fra eksempel 4 opptas i 100 ml 6 N saltsyre og blandingen holdes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen avkjøles og helles ut på is. Blandingen gjøres alkalisk med natriumhydrooksyd, ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår et produkt som smelter ved 98 - 100°C.
Eksempel 6
2- [[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
6.1 a,a-bis-(4-fluorfenyl)-1-[2- [ (metyl)-(trifenylmetyl)-amino]-etyl]-piperidin-4-metanol.
Man fremstiller produktet ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i 4.1 fra 22,0 g (0,072 mol) a,a-bis-(4-fluor-fenyl) -piperidin-4-metanol , 27,6 g (0,072 mol) 2-brom-N-metyl-N-(trifenylmetyl)-etanamin, 6;7 g natriumbikarbonat og 200 ml metylisobutylketon. Smp = 100°C.
6.2 a,a-bis-(4-fluorfenyl)-1-[2- (metylamino)-etyl]-
Hydrolysen foretas som i 4.1 fra 41 g (0,068 mol) av det foregående produkt. Smp = 146 - 148°C.
6.3 2-[[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
Produktet fremstilles som beskrevet i 3.2 fra 7 g (0,02 mol) av det foregående produkt og 2,8 g (0,02 mol) S-metyl-tiourasil i 100 ml toluen. Smp = 166 - 167°C.
Forbindelser fremstilt som eksempler er gjengitt i den etter-følgende tabell. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en anti-serotoninaktivitet, (for reseptorer av type 5HT2).
Denne aktivitet påvises "in vitro" ved fortrengning av ligander som er spesifikt fiksert på de serotoninenergiske reseptorer (bindingstest) og "in vivo" ved antagonisme overfor sterotoninvirkningene både perifert (test OES) og sentralt (test AHT).
Test SBS
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser underkastes et fortrengningsforsøk med binding av spiroperidol til serotoninerge (5-HT2) reseptorer i rotte-hjernebark.
For dette forsøk fjernes rottehjerner hvor barken dissekeres og homogeniseres ved 0°C i 10 volum av en blanding som pr liter inneholder 50 millimol buffer Tris/HCl pH = 7,4, 120 millimol natriumklorid og 5 millimol kaliumklorid. Den homogene blanding sentrifugeres ved 40.000 xg i 10 minutter hvoretter man etter to gjentagelser fjerner den avsatte rest, denne vaskes og bringes i suspensjon i den samme buffer-blanding, homogenseres på nytt og sentrifugeres. For avslutning fortynnes den endelige rest i den samme buffer-blanding i forhold 100 mg fuktig vev for 1 ml buffer.
Man underkaster så vevet for en foreløpelig inkubasjon i 10 minutter ved 37°C i nærvær av 10 mikromol/1 .pargylin, deretter en inkubasjon i 20 minutter ved 37°C i nærvær av <3>H-spiroperidol (spesifikk aktivitet: 25,6 Ci pr millimol) ved konsentrasjon 0,3 nanomol/1 og forbindelsen som undersøkes i konsentrasjoner fra 0,001 - 100 mikromol/1.
Man tar ut delprøver på 1 ml som filtreres under vakuum, filtrene vaskes 2 ganger med 5 ml kald buffer og tørkes. Radioaktiviteten måles i toluen i nærvær av 5 g/l 2,5-difenyl-oksazol (PPO) og 0,1 g/l 1,4-bis-(5-fenyl-2-oksazolyl)-benzen (POPOP).
For å bedømme aktiviteten av forbindelsene etableres en kurve for prosentvis inhibering av den spesifikke binding av <3>H-spiroperidol som funksjon av konsentrasjonen av den for-trengende forbindelse. Man bestemmer grafisk den konsentrasjon IC50 som den konsentrasjon som inhiberer 50 % av den spesifikke binding.
Den spesifikke binding defineres som bindingen fortrengt av 100 mikromol/1 5.HT.
Konsentrasjonene IC50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er for de flestes vedkommende mellom 1 og 50 nanomol/1.
Test OES
Den anti-serotoninerge virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble likeledes påvist ved deres innvirkning på ødem frembragt i rotter av serotonin, ved metoden beskrevet av Maling og medarbeidere, J. Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300 - 310 (1974).
Dyrene er hannrotter av stammen CD (Ch. River, Frankrike) som veier 120 - 150 g, fastende i 18 timer og fordelt i ran-domiserte grupper.
Forbindelsene, bragt i oppløsning eller suspensjon "Tween 80" 1 %, tilføres oralt i mengder på 0,5 ml for .100 g kroppsvekt,
1 time før injeksjonen i fotsålen på en av baklabbene, av
1 ug serotonin (i oppløsning i sterilt fysiologisk serum, med et volum på 0,1 ml). Volumet av ødemet måles en time etter injeksjonen av serotonin ved hjelp av et kvikksølv-pletysmometer av typen Ugo Basile. DA40 (den dose som nedsetter volumet av ødemet med 40 % i forhold til kontrolldyrene) bestemmes grafisk.
DA40 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, bestemt ved oral tilførsel, er mellom 0,1 og 2 mg/kg.
Test AHT
Den anti-serotoninenerge virkning av forbindelsene ble studert med hensyn til virkning på antagonisme av "hode-vridning" (hodenikking) frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan (L-5-HTP) i mus i henhold til metoden beskrevet av Corne og medarbeidere, Br. J. Pharmacol. , .20., 106 - 120 (1962).
Mus (hannmus CD1, Charles River Frankrike, 18 - 22 g kroppsvekt) mottok produktene som skulle studeres i økende doser, eller løsningsmiddelet, med intraperitoneal eller oral tilførsel, samtidig med (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter før (oral tilførsel) en injeksjon av L-5-HTP i dose 250 mg/kg ved subkutan tilførsel. 45 minutter etter denne injeksjon av 5-HTP ble antallet hodevridninger opptelt for hver mus i et minutt.
For hver behandling ble gjennomsnitt av hodevridninger, så vel som prosentvis variasjon i forhold til kontrolldyrene, beregnet.
Fra kurven for virkning-dosering bestemmes DA50 (50 % aktiv dose eller den dose som nedsetter gjennomsnittsantallet av hodevridninger med 50 % i forhold til kontrolldyrene) ved den grafiske metode til Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 51, 261) .
DA50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,05 og 2 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 0,1 og 4 mg/kg ved oral tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan anvendes for behandling av migrene, angst, depresjoner, fedme, betennelse, astma, allergier, vaskulære og gastrointestinale spasmer, hypertensjon og biodplateaggregation, og som anti-emetiske midler.
Enkelte forbindelser har også en anti-histaminvirkning.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan tilføres oralt eller parenteralt, eventuelt i assosiasjon med vanlige passende hjelpestoffer.
Daglig dose kan være fra 5 - 200 mg.
I det følgende er resultater for de antiserotoninerge egenskaper oppsummert for et representativt utvalg av forbindelser (I).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med den generelle formel (I) hvori n er 1, 2, 3 eller 4, R er et hydrogenatom eller et halogenatom,R' som er identisk med R er et hydrogenatom eller et halogenatom,R]_ er enten H eller OH og R2 er H, eller R]_ og R2representerer sammen en binding, R3 er et hydrogenatom eller (0^-4)-alkyl, og R4 er H eller OH, såvel som tautomere former av forbindelsene og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori R, R' , R^_ og R2 har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X-(CH2)n'-R5 hvori X er en avgående gruppe og R5 er en cyangruppe (n' er 1, 2 eller 3), en ftalimidogruppe eller en gruppe NR3 Trit hvor R3 er H eller (C1_4)-aikyl og Trit er trifenylmetylgruppen (n' er 2, 3 eller 4), hvoretter den oppnådde forbindelse med formel (III) hvor R, R', R]_, R2, n og R5 har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel (når R5 er CN) eller hydrolyseres i nærvær av hydrazin (når R5 er ftalimido) eller saltsyre (når R5 er en NR3Trit) og endelig omsettes den oppnådde forbindelse (IV) hvori R, R', Ri, R2, n og R3 har den ovennevnte betydning med enten 2-klorpyrimidin eller 2-metyltiopyrimidinon-4 i et protisk eller aprotisk løsningsmiddel og, om ønsket, omdannes en erholdt fri baseform av forbindelsene til deres syreaddi-sjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8710408A FR2618436B1 (fr) | 1987-07-23 | 1987-07-23 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO883262D0 NO883262D0 (no) | 1988-07-22 |
NO883262L NO883262L (no) | 1989-01-24 |
NO170580B true NO170580B (no) | 1992-07-27 |
NO170580C NO170580C (no) | 1992-11-04 |
Family
ID=9353448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO883262A NO170580C (no) | 1987-07-23 | 1988-07-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4853387A (no) |
EP (1) | EP0301936B1 (no) |
JP (1) | JPS6440479A (no) |
KR (1) | KR890002103A (no) |
AT (1) | ATE83482T1 (no) |
AU (1) | AU600378B2 (no) |
CA (1) | CA1305482C (no) |
DE (1) | DE3876711T2 (no) |
DK (1) | DK412888A (no) |
FI (1) | FI883483A (no) |
FR (1) | FR2618436B1 (no) |
HU (1) | HU198476B (no) |
IL (1) | IL87175A (no) |
NO (1) | NO170580C (no) |
NZ (1) | NZ225525A (no) |
PT (1) | PT88088B (no) |
ZA (1) | ZA885369B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP0522914A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-13 | Synthelabo | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
DK0520882T3 (da) * | 1991-06-27 | 1995-12-11 | Synthelabo | Derivater af 2-aminopyrimidin-4-carboxamid, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse |
FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2678268B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-09-03 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
ATE123025T1 (de) * | 1992-07-03 | 1995-06-15 | Synthelabo | 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica. |
FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
US8921394B2 (en) * | 2010-04-27 | 2014-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
WO2019005883A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4617393A (en) * | 1985-07-19 | 1986-10-14 | American Home Products Corporation | 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility |
FR2620121B1 (fr) * | 1987-09-09 | 1990-01-05 | Synthelabo | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1987
- 1987-07-23 FR FR8710408A patent/FR2618436B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-07-12 EP EP88401809A patent/EP0301936B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-12 DE DE8888401809T patent/DE3876711T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-12 AT AT88401809T patent/ATE83482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-21 IL IL87175A patent/IL87175A/xx unknown
- 1988-07-22 FI FI883483A patent/FI883483A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-22 NZ NZ225525A patent/NZ225525A/xx unknown
- 1988-07-22 KR KR1019880009228A patent/KR890002103A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-22 DK DK412888A patent/DK412888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-22 ZA ZA885369A patent/ZA885369B/xx unknown
- 1988-07-22 HU HU883882A patent/HU198476B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 JP JP63184458A patent/JPS6440479A/ja active Pending
- 1988-07-22 US US07/223,076 patent/US4853387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 NO NO883262A patent/NO170580C/no unknown
- 1988-07-22 PT PT88088A patent/PT88088B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 CA CA000572857A patent/CA1305482C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 AU AU19717/88A patent/AU600378B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR890002103A (ko) | 1989-04-08 |
NZ225525A (en) | 1990-05-28 |
AU600378B2 (en) | 1990-08-09 |
HUT47269A (en) | 1989-02-28 |
FR2618436B1 (fr) | 1989-10-27 |
FI883483A0 (fi) | 1988-07-22 |
EP0301936A1 (fr) | 1989-02-01 |
PT88088B (pt) | 1995-03-01 |
NO883262L (no) | 1989-01-24 |
JPS6440479A (en) | 1989-02-10 |
FR2618436A1 (fr) | 1989-01-27 |
US4853387A (en) | 1989-08-01 |
AU1971788A (en) | 1989-01-27 |
EP0301936B1 (fr) | 1992-12-16 |
DK412888A (da) | 1989-01-24 |
IL87175A (en) | 1993-04-04 |
NO883262D0 (no) | 1988-07-22 |
ZA885369B (en) | 1989-03-29 |
ATE83482T1 (de) | 1993-01-15 |
PT88088A (pt) | 1989-06-30 |
CA1305482C (en) | 1992-07-21 |
DE3876711D1 (de) | 1993-01-28 |
IL87175A0 (en) | 1988-12-30 |
NO170580C (no) | 1992-11-04 |
DK412888D0 (da) | 1988-07-22 |
DE3876711T2 (de) | 1993-07-01 |
HU198476B (en) | 1989-10-30 |
FI883483A (fi) | 1989-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
AU2004281214B2 (en) | Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics | |
JP3108719B2 (ja) | 新規なn−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー;これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物 | |
JP2786480B2 (ja) | 1―インドリルアルキル―4―(置換ピリジニル)ピペラジン | |
US4891376A (en) | 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy | |
CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
JPH03291275A (ja) | 新規の(1−ナフチル)ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
CA2267500A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
AU3944593A (en) | 4-(4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
NO170580B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
JPH04312528A (ja) | 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6− テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用 | |
EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
WO2005030754A1 (en) | Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity | |
EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
NZ248776A (en) | Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods | |
US5641772A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
US5639775A (en) | 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
JP2004010617A (ja) | アザ二環式ロートマーゼ阻害剤 | |
AU619049B2 (en) | New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it | |
US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
US5192763A (en) | [(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
PT99280B (pt) | Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas | |
US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
JPH0558633B2 (no) |