NO170580B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170580B
NO170580B NO883262A NO883262A NO170580B NO 170580 B NO170580 B NO 170580B NO 883262 A NO883262 A NO 883262A NO 883262 A NO883262 A NO 883262A NO 170580 B NO170580 B NO 170580B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
mol
group
compound
methyl
Prior art date
Application number
NO883262A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883262L (no
NO883262D0 (no
NO170580C (no
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Elisabeth Dewitte
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO883262D0 publication Critical patent/NO883262D0/no
Publication of NO883262L publication Critical patent/NO883262L/no
Publication of NO170580B publication Critical patent/NO170580B/no
Publication of NO170580C publication Critical patent/NO170580C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I)
hvori
n er 1, 2, 3 eller 4,
R er et hydrogenatom eller halogenatom
R' som er identisk med R er et hydrogenatom eller halogenatom
Ri er enten H eller OH og R2 er H, eller R]_ og R2 representerer sammen en binding,
R3 er et hydrogenatom eller ( Ci_^)-alkyl, og
R4 er H eller OH,
såvel som tautomere former av disse forbindelser og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer. Det karak-teristiske ved oppfinnelsen er at en forbindelse (II)
hvori R, R' , R]_ og R2 har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X-(CH2)n'-R5 hvori X er en avgående gruppe og R5 er en cyan-gruppe (n' er 1, 2 eller 3), en ftalimidogruppe eller en gruppe (NR3-Trit) hvor R3 er H eller (cl-4)-alkyl og Trit er trifenylmetyl-gruppen {n' er 2, 3 eller 4), hvoretter den oppnådde forbindelse (III) hvori R, R', , R2, n og R5 har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel (når R5 er Cjyj) eller hydrolyseres i nærvær av hydrazin (når R5 er ftalimido) eller saltsyre (når R5 er NR3Trit) og endelig omsettes den oppnådde forbindelse (IV)
hvori R, R', R±, R2. n og R3 har den ovennevnte betydning, med enten 2-klorpyrimidin eller 2-metyltio-pyrimidinon-4 i en et protisk eller aprotisk løsningsmiddel og, om ønsket, omdannes en erholdt fri baseform av forbindelsene til deres syreaddisj onssalter.
Disse trekk ved oppfinnelsen er angitt i patentkravet.
For reaksjonsforløpet vises til det vedføyde reaksjonsskjerna.
Utgangsforbindelsene (II) er piperidiner beskrevet i litteraturen, se US patentskrift 2.804.422 og belgisk patentskrift 836.394.
Forbindelsene X-(CH2)n'-R5 er beskrevet av J. D. Billimoria og K. 0. Lewis. J. Chem. Soc. 1404, 1968.
Forbindelsene (I) hvori R-|_ og R2 danner en binding kan likeledes oppnås fra tilsvarende forbindelser (I) hvori R-^ er OH og R2 er H, ved dehydratisering i sterkt surt miljø.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Analyser og spektra i R og MNR bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
a,a-difenyl-1[[ 2-(2-pyrimidinylamino)-etyl]-piperidin-4-metanol.
1.1. 2-[2-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]etyl]-IH, 2H-isoindoldion-l,3.
En blanding av 15 g (0,056 mol) a,a-difenylpiperidin-4-metanol, 14,5 g (0,056 mol) 2-(2-brometyl)-1H,2H-isoindoldion-1,3 og 6,7 g (0,063 mol) natriumkarbonat i 150 ml metylisobutylketon holdes i 5 timer ved tilbakeløps-temperaturen.
Etter avdamping av løsningsmiddelet opptas resten i vann og kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår en olje som krystalliserer etter rensing på silikakolonne. Man oppnår et produkt som smelter ved 160 - 169°C.
1.2. 1-(2-aminoetyl)-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol.
I 12 timer omrøres ved vanlig temperatur en oppløsning av II, 7 g (0,026 mol) av det foregående derivat i 200 ml metanol inneholdende 1,3 ml hydrazin. Man inndamper til tørrhet, resten opptas i vann og surgjøres med saltsyre. Uoppløselig substans frafiltreres hvoretter man ekstraherer med metylenklorid. Den vanlige fase gjøres alkalisk, ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes.
Man oppnår et hvitt produkt som smelter ved 164 - 166°C.
1.3. a,a-difenyl-1-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-piperidin-4-metanol. 2 g (6,4-10~<3> mol) 1-(2-aminoetyl)-a,a-difenylpiperidin-4-metanol med 0,75 g (6,5-IO-<3> mol) 2-klor-pyrimidin og 0,56 g natriumbiarbonat i 25 ml etanol holdes under tilbakeløp i 20 timer.
Blandingen inndampes under vakuum, resten opptas i metylenklorid og vann og den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Etter kromatografisk rensing av den resterende olje oppnås et fast produkt som smelter ved 7 6°C.
Eksempel 2
2-[2- [4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]1-piperidinyl]-etyl] amino]-lH-pyrimidinon-4.
2.1 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etannitril.
En blanding av 28,7 g (0,1 mol) 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-piperidin, 11,7 g (0,11 mol) natriumkarbonat, 6,3 ml
(0,1 mol) 2-klor-etannitril, noen krystaller, av natrimjodid
i 150 ml* metylisobutylketon varmes under tilbakeløp i 4 timer.
Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i metylenklorid og vann og den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Den resterende olje krystalliserer i isopropyleter
(Smp = 114 - 116°C).
2.2 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etanamin.
Man hydrogenerer 11,0 g (3,4-IO-<2> mol) av det foregående produkt i oppløsning i 150 ml etanol mettet med ammoniakk ved 80°C i nærvær av Raney-nikkel under et hydrogentrykk på 60 bar.
Etter avsluttet hydrogenabsorbsjon frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet.
Den resterende olje destilleres (kokepunkt = 180°C under
0,05 mm kvikksølv).
2.3 2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl)-1-piperidinyl]-etyl]-amino]-lH-pyrimidinon-4.
Man oppvarmer ved tilbakeløp i 4 8 timer under argonatmosfære, 2.0 g (1,4-10~<2> mol) S-metyl-tiourasil, 4,6 g (1,4-10~<2> mol) 2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]-etanamin i 75 ml toluen. Løsningsmiddelet avdampes og den resterende olje renses ved kromatografering på silikakolonne.
Man fremstiller hydrokloridet i isopropanol.
(Smp = 234 - 237°C).
Eksempel 3
2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidinyl-1]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
3.1 4-[bis-(4-fluorfenyl)-metylen]-N-metyl-l-piperidin-etanamin.
Man oppvarmer under tilbakeløp 14,3 g (0,05 mol) 4-[bis-(4-fluorofenyl)-metylen]-piperidin, 9,5 g (0,025 mol) 2-brom-N-metyl-N-(trifenyImetyl)-etanamin i oppløsning i 75 ml toluen.
Etter avsluttet reaksjon avkjøles blandingen og bunnfallet frafiltreres. Filtratet inndampes og den resterende olje opptas i 250 ml IN HCl. Blandingen oppvarmes ved 50°C i en time, settes bort over natten og bunnfallet frafiltreres. gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes.
Man oppnår produktet i form av en olje som anvendes i rå form for den etterfølgende syntese.
3.2 2-[[2- [4-[bis-(4-fluorfenyl) -metylen]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
Under tilbakeløp under argon i 48 timer oppvarmes 1 g (2,9-IO-<2> mol) av det foregående amin i oppløsningen i 150 ml toluen med 0,5 g (2,9-IO-<2> mol) S-metyl-tiourasil. Løsningen inndampes til tørrhet og den resterende olje renses ved kromatografering på en silikakolonne. Man oppnår et produkt som smelter ved 164 - 165°C.
Eksempel 4
(4-difenylmetylen)-N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)-1-piperidin-etanamin.
4.1 1-[2-(metylamino-etyl)-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol. En blanding av 26,7 g (0,1 mol) a,a-difenyl-piperidin-4-metanol, 3 8 g (0,1 mol) N-metyl-N-trityl-2-brom-2-etanamin, 8,4 g (0,1 mol) natriumbikarbonat i 400 ml metylisobutylketon oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen filtreres deretter kokende og filtratet settes bort og det oppnådde bunnfall frafiltreres og tørkes.
Smp = 202 - 205°C.
Bunnfallet opptas i 300 ml IN HC1 og omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur. Man frafiltrerer bunnfallet og vasker det med vann.
Filtratet gjøres alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd-løsning, ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår et produkt som smelter ved 168 - 170°C.
4.2 1-[2-[metyl-(2-pyrimidinyl)-amino]-etyl]-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol.
Under argonatmosfære kokes under tilbakeløp 4,9 g (0,015 mol) 1- [2-(metylamino)-2-etyl]-a,a-difenyl-piperidin-4-metanol, 1,7 g (0,015 mol) 2-klor-pyrimidin., 1,3 g natriumbikarbonat i 175 ml etanol. Kokingen under tilbakeløp opprettholdes i 24 timer, blandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes, resten opptas i eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man fremstiller hydrokloridet i etanol. Smp = 211 - 212°C.
Eksempel 5
4-(difenylmetylen)-N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)-piperidin-1-etanamin.
Hydrokloridet fra eksempel 4 opptas i 100 ml 6 N saltsyre og blandingen holdes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen avkjøles og helles ut på is. Blandingen gjøres alkalisk med natriumhydrooksyd, ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår et produkt som smelter ved 98 - 100°C.
Eksempel 6
2- [[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
6.1 a,a-bis-(4-fluorfenyl)-1-[2- [ (metyl)-(trifenylmetyl)-amino]-etyl]-piperidin-4-metanol.
Man fremstiller produktet ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i 4.1 fra 22,0 g (0,072 mol) a,a-bis-(4-fluor-fenyl) -piperidin-4-metanol , 27,6 g (0,072 mol) 2-brom-N-metyl-N-(trifenylmetyl)-etanamin, 6;7 g natriumbikarbonat og 200 ml metylisobutylketon. Smp = 100°C.
6.2 a,a-bis-(4-fluorfenyl)-1-[2- (metylamino)-etyl]-
Hydrolysen foretas som i 4.1 fra 41 g (0,068 mol) av det foregående produkt. Smp = 146 - 148°C.
6.3 2-[[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-1-piperidinyl]-etyl]-metylamino]-lH-pyrimidinon-4.
Produktet fremstilles som beskrevet i 3.2 fra 7 g (0,02 mol) av det foregående produkt og 2,8 g (0,02 mol) S-metyl-tiourasil i 100 ml toluen. Smp = 166 - 167°C.
Forbindelser fremstilt som eksempler er gjengitt i den etter-følgende tabell. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en anti-serotoninaktivitet, (for reseptorer av type 5HT2).
Denne aktivitet påvises "in vitro" ved fortrengning av ligander som er spesifikt fiksert på de serotoninenergiske reseptorer (bindingstest) og "in vivo" ved antagonisme overfor sterotoninvirkningene både perifert (test OES) og sentralt (test AHT).
Test SBS
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser underkastes et fortrengningsforsøk med binding av spiroperidol til serotoninerge (5-HT2) reseptorer i rotte-hjernebark.
For dette forsøk fjernes rottehjerner hvor barken dissekeres og homogeniseres ved 0°C i 10 volum av en blanding som pr liter inneholder 50 millimol buffer Tris/HCl pH = 7,4, 120 millimol natriumklorid og 5 millimol kaliumklorid. Den homogene blanding sentrifugeres ved 40.000 xg i 10 minutter hvoretter man etter to gjentagelser fjerner den avsatte rest, denne vaskes og bringes i suspensjon i den samme buffer-blanding, homogenseres på nytt og sentrifugeres. For avslutning fortynnes den endelige rest i den samme buffer-blanding i forhold 100 mg fuktig vev for 1 ml buffer.
Man underkaster så vevet for en foreløpelig inkubasjon i 10 minutter ved 37°C i nærvær av 10 mikromol/1 .pargylin, deretter en inkubasjon i 20 minutter ved 37°C i nærvær av <3>H-spiroperidol (spesifikk aktivitet: 25,6 Ci pr millimol) ved konsentrasjon 0,3 nanomol/1 og forbindelsen som undersøkes i konsentrasjoner fra 0,001 - 100 mikromol/1.
Man tar ut delprøver på 1 ml som filtreres under vakuum, filtrene vaskes 2 ganger med 5 ml kald buffer og tørkes. Radioaktiviteten måles i toluen i nærvær av 5 g/l 2,5-difenyl-oksazol (PPO) og 0,1 g/l 1,4-bis-(5-fenyl-2-oksazolyl)-benzen (POPOP).
For å bedømme aktiviteten av forbindelsene etableres en kurve for prosentvis inhibering av den spesifikke binding av <3>H-spiroperidol som funksjon av konsentrasjonen av den for-trengende forbindelse. Man bestemmer grafisk den konsentrasjon IC50 som den konsentrasjon som inhiberer 50 % av den spesifikke binding.
Den spesifikke binding defineres som bindingen fortrengt av 100 mikromol/1 5.HT.
Konsentrasjonene IC50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er for de flestes vedkommende mellom 1 og 50 nanomol/1.
Test OES
Den anti-serotoninerge virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble likeledes påvist ved deres innvirkning på ødem frembragt i rotter av serotonin, ved metoden beskrevet av Maling og medarbeidere, J. Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300 - 310 (1974).
Dyrene er hannrotter av stammen CD (Ch. River, Frankrike) som veier 120 - 150 g, fastende i 18 timer og fordelt i ran-domiserte grupper.
Forbindelsene, bragt i oppløsning eller suspensjon "Tween 80" 1 %, tilføres oralt i mengder på 0,5 ml for .100 g kroppsvekt,
1 time før injeksjonen i fotsålen på en av baklabbene, av
1 ug serotonin (i oppløsning i sterilt fysiologisk serum, med et volum på 0,1 ml). Volumet av ødemet måles en time etter injeksjonen av serotonin ved hjelp av et kvikksølv-pletysmometer av typen Ugo Basile. DA40 (den dose som nedsetter volumet av ødemet med 40 % i forhold til kontrolldyrene) bestemmes grafisk.
DA40 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, bestemt ved oral tilførsel, er mellom 0,1 og 2 mg/kg.
Test AHT
Den anti-serotoninenerge virkning av forbindelsene ble studert med hensyn til virkning på antagonisme av "hode-vridning" (hodenikking) frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan (L-5-HTP) i mus i henhold til metoden beskrevet av Corne og medarbeidere, Br. J. Pharmacol. , .20., 106 - 120 (1962).
Mus (hannmus CD1, Charles River Frankrike, 18 - 22 g kroppsvekt) mottok produktene som skulle studeres i økende doser, eller løsningsmiddelet, med intraperitoneal eller oral tilførsel, samtidig med (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter før (oral tilførsel) en injeksjon av L-5-HTP i dose 250 mg/kg ved subkutan tilførsel. 45 minutter etter denne injeksjon av 5-HTP ble antallet hodevridninger opptelt for hver mus i et minutt.
For hver behandling ble gjennomsnitt av hodevridninger, så vel som prosentvis variasjon i forhold til kontrolldyrene, beregnet.
Fra kurven for virkning-dosering bestemmes DA50 (50 % aktiv dose eller den dose som nedsetter gjennomsnittsantallet av hodevridninger med 50 % i forhold til kontrolldyrene) ved den grafiske metode til Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 51, 261) .
DA50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,05 og 2 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 0,1 og 4 mg/kg ved oral tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan anvendes for behandling av migrene, angst, depresjoner, fedme, betennelse, astma, allergier, vaskulære og gastrointestinale spasmer, hypertensjon og biodplateaggregation, og som anti-emetiske midler.
Enkelte forbindelser har også en anti-histaminvirkning.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan tilføres oralt eller parenteralt, eventuelt i assosiasjon med vanlige passende hjelpestoffer.
Daglig dose kan være fra 5 - 200 mg.
I det følgende er resultater for de antiserotoninerge egenskaper oppsummert for et representativt utvalg av forbindelser (I).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med den generelle formel (I) hvori n er 1, 2, 3 eller 4, R er et hydrogenatom eller et halogenatom,R' som er identisk med R er et hydrogenatom eller et halogenatom,R]_ er enten H eller OH og R2 er H, eller R]_ og R2
    representerer sammen en binding, R3 er et hydrogenatom eller (0^-4)-alkyl, og R4 er H eller OH, såvel som tautomere former av forbindelsene og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori R, R' , R^_ og R2 har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X-(CH2)n'-R5 hvori X er en avgående gruppe og R5 er en cyangruppe (n' er 1, 2 eller 3), en ftalimidogruppe eller en gruppe NR3 Trit hvor R3 er H eller (C1_4)-aikyl og Trit er trifenylmetylgruppen (n' er 2, 3 eller 4), hvoretter den oppnådde forbindelse med formel (III) hvor R, R', R]_, R2, n og R5 har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel (når R5 er CN) eller hydrolyseres i nærvær av hydrazin (når R5 er ftalimido) eller saltsyre (når R5 er en NR3Trit) og endelig omsettes den oppnådde forbindelse (IV) hvori R, R', Ri, R2, n og R3 har den ovennevnte betydning med enten 2-klorpyrimidin eller 2-metyltiopyrimidinon-4 i et protisk eller aprotisk løsningsmiddel og, om ønsket, omdannes en erholdt fri baseform av forbindelsene til deres syreaddi-sjonssalter.
NO883262A 1987-07-23 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater NO170580C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8710408A FR2618436B1 (fr) 1987-07-23 1987-07-23 Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883262D0 NO883262D0 (no) 1988-07-22
NO883262L NO883262L (no) 1989-01-24
NO170580B true NO170580B (no) 1992-07-27
NO170580C NO170580C (no) 1992-11-04

Family

ID=9353448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883262A NO170580C (no) 1987-07-23 1988-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4853387A (no)
EP (1) EP0301936B1 (no)
JP (1) JPS6440479A (no)
KR (1) KR890002103A (no)
AT (1) ATE83482T1 (no)
AU (1) AU600378B2 (no)
CA (1) CA1305482C (no)
DE (1) DE3876711T2 (no)
DK (1) DK412888A (no)
FI (1) FI883483A (no)
FR (1) FR2618436B1 (no)
HU (1) HU198476B (no)
IL (1) IL87175A (no)
NO (1) NO170580C (no)
NZ (1) NZ225525A (no)
PT (1) PT88088B (no)
ZA (1) ZA885369B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
DK0520882T3 (da) * 1991-06-27 1995-12-11 Synthelabo Derivater af 2-aminopyrimidin-4-carboxamid, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678268B1 (fr) * 1991-06-27 1993-09-03 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE123025T1 (de) * 1992-07-03 1995-06-15 Synthelabo 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica.
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
US8921394B2 (en) * 2010-04-27 2014-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2019005883A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617393A (en) * 1985-07-19 1986-10-14 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
FR2620121B1 (fr) * 1987-09-09 1990-01-05 Synthelabo ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR890002103A (ko) 1989-04-08
NZ225525A (en) 1990-05-28
AU600378B2 (en) 1990-08-09
HUT47269A (en) 1989-02-28
FR2618436B1 (fr) 1989-10-27
FI883483A0 (fi) 1988-07-22
EP0301936A1 (fr) 1989-02-01
PT88088B (pt) 1995-03-01
NO883262L (no) 1989-01-24
JPS6440479A (en) 1989-02-10
FR2618436A1 (fr) 1989-01-27
US4853387A (en) 1989-08-01
AU1971788A (en) 1989-01-27
EP0301936B1 (fr) 1992-12-16
DK412888A (da) 1989-01-24
IL87175A (en) 1993-04-04
NO883262D0 (no) 1988-07-22
ZA885369B (en) 1989-03-29
ATE83482T1 (de) 1993-01-15
PT88088A (pt) 1989-06-30
CA1305482C (en) 1992-07-21
DE3876711D1 (de) 1993-01-28
IL87175A0 (en) 1988-12-30
NO170580C (no) 1992-11-04
DK412888D0 (da) 1988-07-22
DE3876711T2 (de) 1993-07-01
HU198476B (en) 1989-10-30
FI883483A (fi) 1989-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3833116B2 (ja) ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
AU2004281214B2 (en) Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
JP3108719B2 (ja) 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
JPH03291275A (ja) 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
CA2267500A1 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
AU3944593A (en) 4-(4&#39;-piperidinyl or 3&#39;-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
NO170580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
JPH04312528A (ja) ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用
EP0406739A2 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
NZ248776A (en) Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
US5639775A (en) 4-[4&#39;-piperodinyl or 3&#39;-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
JP2004010617A (ja) アザ二環式ロートマーゼ阻害剤
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5057524A (en) 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
US5192763A (en) [(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
PT99280B (pt) Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JPH0558633B2 (no)