PT99280B - Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -3- um mecanismo de acção complexo que, apesar dos vastos estudos empreendidos, ainda não está completamente esclarecido. A curto prazo, as sulfonilureias estimulam a primeira fase de libertação da insulina, i.e., a libertação de insulina pré-formada das células beta. Embora as sulfonilureias sejam os agentes mais vulgarmente usados na diabetes do Tipo 2, a sua utilidade tem limitações próprias. Uma importante desvantagem destes compostos reside no facto do seu efeito principal se expressar com concentrações basais ou baixas de glucose no sangue, não afectando as alterações pós-prandiais. A Patente Na 4659731 descreve e reivindica di-hidro-indolos de fórmula
A na qual X é halogéneo, alcoxi C1-4, alquilo ou aliloxi ou, quando R é um fenilo substituído ou não-substituído, X pode também representar um átomo de hidrogénio e R é um alquilo C^.g linear ou ramificado, cicloalquilo C3_g, alquilo C1_^l alcenilo C3_6, benzilo não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes halogéneo, metilo, metoxi e metilenodioxi, ou fenilo substituído de fórmula -C6H4-Y em que Y é hidrogénio, halogéneo, alquilo linear ou ramificado ou alcoxi C1_6 linear ou ramificado e seus sais com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula A dizem-se antagonistas poderosos dos adreno-receptores a2, 3ue podem ser usados para o tratamento da depressão (isoladamente ou em combinação com um produto que inibe os mecanismos de absorção neuronal), no tratamento da hipotensão, no tratamento do íleo paralítico pós-operatório, no tratamento dã asma, no tratamento da obesidade, no tratamento da diabetes e no tratamento da impotência.
73167 DRH/TAB/AC/3 7742/026 -4- A patente não inclui dados referentes a testes de qualquer composto especifico. Entre os compostos descritos encontra-se um composto de fórmula B, no qual X é hidrogénio e R é fenilo :
isolado como sal fumarato de p.f. 212#5-215°C.
Nalguns dos nossos trabalhos anteriores (J. Med. Chem. 1988, 31. 944), descreve-se a síntese e a avaliação farmacológica, particularmente como antagonistas dos adreno-receptores «2/ ãe uma série de 2-imidazolinilindolinas substituídas de fórmula C
Entre os compostos de fórmula C preparados e testados encontra-se o composto de fórmula B atrás referido, isolado como sal hidrocloreto de p.f. 208-209°C. Verificou-se que este composto era 0,5 vezes tão potente quanto o idazoxano como um antagonista dos adreno-receptores a2 no teste do dueto deferente da ratazana.
Estendemos agora a nossa investigação aos compostos desidro anáologos e mostrámos que o análogo directo do composto de fórmula B, embora possua apenas uma fraca actividade antagonista dos adreno-receptores a2 (°/007 vezes tão potente quanto o idazoxano), possui inesperadamente um nível significativo de actividade antidiabética.
De acordo com o invento, proporciona-se o uso de compostos de fórmula 1 (segue fórmula 1) 73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -5-
1 em que R1 é hidrogénio ou hidroxi, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e 2- ou R é n-alquilo C^-j, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, -piridilo, 3-piridilo ou-CgH^-R4 (em que R4 é hidrogénio hidroxi) ; ou dos seus sais não-tóxicos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes.
Os compostos de fórmula 1, em que R^, R2, R3, n e R são definidos como anteriormente, são novos, com excepção do composto de fórmula 1 em que R1, R2 e R3 são hidrogénio, n é 1 e R é metilo (J. Med.Chem. 1987, 30, 1555-1562, descrito como possuindo fraca actividade como antagonista dos adreno-receptores a2.
Num segundo aspecto do invento, proporcionam-se compostos de fórmula 1 em que R1 é hidrogénio ou hidroxi, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e R é n-alquilo C1-3, em particular n-propilo, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou hidroxi), com a condição de, quando R1, R2 e R3 são hidrogénio e n é 1, R não ser metilo, e seus sais não-tóxicos.
Num terceiro aspecto do invento proporcionam-se compostos de fórmula l (segue fórmula 1) -6- 73167 DRH/TAB/AC/3 77 4 2/02 6
em que R1 é hidrogénio ou hidroxi, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3 e R é 2-piridilo, 3-piridilo ou -CgH4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou hidroxi); e seus sais não-tóxicos.
Num quarto aspecto do invento, proporcionam-se compostos de fórmula 1, em que R1 é hidrogénio ou hidroxi na posição 4, R2 e R3 são ambos hidrogénio, ou um de R2 e R3 é metilo e o outro é hidrogénio, n é 1, 2 ou 3, e R é 2-piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou 3-hidroxi); e seus sais não tóxicos. O invento inclui igualmente composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula 1 ou um seu sal não-tóxico, juntamente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. São exemplos de sais não-tóxicos os sais de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfónico; ou de ácidos orgânicos como os ácidos acético, propiónico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico ou cinâmico.
Verificámos que os compostos de fórmula 1 exibem actividade antidiabética em testes efectuados em animais com doses possuindo poucas ou nenhumas propriedades antagonistas dos
73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -7- adreno-receptores α2 ao nível do pâncreas.
Os compostos de fórmula 1 têm uma acção primária durante a hiperglicemia, na medida em que melhoram a tolerância à glucose sem produzirem uma redução acentuada nos níveis basais de glucose no plasma. 0 invento inclui ainda um processo de tratamento da diabetes em que se administra uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1 ou de um seu sal não-tóxico a um doente que necessita deste tratamento. A frequência da administração das doses variará entre uma e três vezes por dia com uma dose entre 25 e 500 mg, de preferência 50 a 250 mg por dose.
Podem preparar-se os compostos de fórmula 1 em que R1 é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e n é n-alquilo C·^, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio), fazendo reagir compostos de fórmula 2
f? em que R1 e R são definidos como anteriormente e Z é C02E (em que E é metilo ou etilo); com trimetilalumínio e um composto de fórmula 3 H2N-CHR2 ( CH2 ) n-NHR3 3 em que R2, R3 e n são definidos como anteriormente.
Num processo alternativo, podem preparar-se os compostos de fórmula 1 em que R1 é hidrogénio.
73167 DRH/TAB/AC/3 7742/026 -8- R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e R é n-alquilo C-j^, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio), fazendo reagir compostos de fórmula 2
f? em que R1 e R são definidos como anteriormente e Z é CN ? com um sal tosilato de um composto de fórmula 3 H2N-CHR2(CH2)n-NHR3 3 em que R2, R3 e n são definidos como anteriormente; a uma temperatura de 150-200°C.
Os compostos de fórmula 1 em que R^ e/ou R4 são hidroxi podem ser prèparados fazendo reagir os compostos metoxi análogos de fórmula 1, em que R1 e/ou R4 são metoxi, com tribrometo de boro em diclorometano. Os referidos compostos metoxi podem ser preparados por qualquer dos processos gerais atrás indicados.
Podem preparar-se compostos de fórmula 2, em que Z é CN, R1 é hidrogénio ou metoxi, e R é n-alquilo C1_3, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou metoxi), a partir dos compostos análogos de fórmula 2, em que Z é C02E (em que E é metilo ou etilo), através, sucessivamente, de hidrólise no ácido correspondente (com, por exemplo, hidróxido de sódio em metanol), conversão no cloreto de ácido correspondente (por exemplo, por meio de reacção com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo em diclorometano à temperatura ambiente), conversão na amida (por reacção com amoníaco a 0-5°C em éter dietílico ou em diclorometano) e, finalmente, conversão no
73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -9 nitrilo (por desidratação com cloreto de tionilo em diclorometano e piridina).
Podem preparar-se compostos de fórmula 2 em que R1 é hidrogénio ou metoxi, R é n-alquilo n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2- -piridilo, 3-piridilo ou -C6H4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou metoxi), e Z é C02E (em que E é metilo ou etilo), a partir de compostos de fórmula 4
4 em que R1 e Z são definidos como anteriormente, por processos comuns de alquilação ou arilação consoante o adequado. Por exemplo, quando R é -C6H5, o composto de fórmula 4 faz-se reagir com bromobenzeno, em condições de refluxo, na presença de óxido de cobre e carbonato de potássio, em piridina, durante 48 a 120 horas.
Podem preparar-se compostos de fórmula 4 em que R1 é hidrogénio ou metoxi, e Z é C02Ê (em que E é metilo ou etilo) a partir dos compostos análogos de fórmula 4 em que Z é -C00H, por esterifiçação no éster metílico ou etílico, nomeadamente por refluxo com metanol, ou etanol, e ácido sulfúrico. 0 invento é ilustrado pelos exemplos que se apresentam a seguir. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de Buchi em tufeos capilares de vidro e não estão corrigidos. Os diversos compostos e intermediários foram examinados por cromatografia em camada fina em placas de sílica gel (Merck, Kieselgel 60 F254). Registaram-se os espectros de RMN num aparelho Jeol FX90.
73167 DRH/TAB/AC/3 774 2/0 26 -10 EXEMPLO 1 2-(2-imidazolin-2-il)-1-fenil-lH-indolo (a) Adicionou-se etilenodiamina (2 ml), gota a gota, a uma solução arrefecida (0-5°C) e agitada de trimetilalumínio (2M, 15 ml) em tolueno anidro (150 ml) numa atmosfera de árgon. Deixou-se depois aquecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de l-fenil-lH-indolo-2-carboxilato de etilo (8g ; Dolby L. J., Lord P. D., J. Org. Chem. 1969, 34 f 2988) em tolueno anidro (100 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas antes de se adicionar água (100 ml) gota a gota, à temperatura ambiente, com agitação vigorosa. Os sais inorgânicos foram removidos por filtração, tendo-se efectuado a extracção do filtrado com ácido clorídrico diluído. Obteve-se o produto basificando o extracto aquoso com solução de hidróxido de sódio e efectuando uma extracção com diclorometano.
Os extractos combinados foram lavados com água, secos (Na2S04) e evaporados obtendo-se um sólido branco (3,8 g). A purificação através de cromatografia em coluna em sílica, eluindo com amoníaco metanólico (5%) em diclorometano, produziu 2-(2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indolo: rendimento 2,3 g (29%); p.f. 180-182°C. 0 tratamento de uma solução em etanol de uma amostra da base livre com HC1 etéreo produziu o sal hidrocloreto; p.f. 263,5-265°C. (b) Aqueceu-se a 200°C, durante 2 horas, uma mistura agitada de l-fenil-lH-indolo-2-carbonitrilo (15 g) e monotosilato de etilenodiamina (17,6 g). Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a partição entre tolueno (100 ml) e ácido clorídrico diluído (400 ml). A camada aquosa foi extractada com éter dietílico, arrefecida num banho de gelo e seguidamente basifiçada com amoníaco concentrado e novamente extractada com diclorometano. Os extractos combinados de diclorometano foram lavados com água e secos, sendo o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em alumina neutra (grau III), eluindo com metanol a 1% em diclorometano, seguindo-se trituração com tolueno obtendo-se 2-(2-imidazolin-2--il)-1-fenil-lH-indolo sob a forma de um sólido brancos
73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -11- rendimento 16,6 g (90%) ; p.f. 180/5-182°C. Preparou-se o sal hidrocloreto da forma atrás descrita: rendimento 16,3 g (95%); p.f. 263,5-265,5°C. EXEMPLO 2 2-(2-imidazolin-2-il)-l-(2-piridil)-lH-indolo
Aqueceu-se em refluxo, durante 48 horas, uma suspensão de lH-indolo-2-carboxilato de metilo (5,04 g), 2-bromopiridina (3,3 ml), carbonato de potássio (7,9 g) e óxido de cobre (II) (3,9 g) em piridina seca (80 ml). Removeu-se o solvente in vacuo e adicionou-se diclorometano ao resíduo. Após filtração, removeu-se de novo o solvente in vacuo e purificou-se o óleo castanho resultante por cromatografia em coluna em sílica, eluindo com éter dietílico em éter de petróleo (p.e. 40-60°C). Obteve-se o l-(2-piridil)-lH-indolo-2-carboxilato de metilo como um sólido branco: rendimento: 4,74g (65%). RMN (CDC13) 3,7 (3H,S,CH3), 7,46 (8H, m, Ar-H), 8,60 (lH,m,Ar-H). 0 éster anterior foi convertido em 2-(2-imidazolin-2-il)-l--(2-piridil)-lH-indolo utilizando o processo geral descrito no Exemplo l(a), usando trimetilalumínio e etilenodiamina e foi recristalizado em acetato de etilo: rendimento 30%; p.f. 158-159°C. EXEMPLO 3 2-(2-imidazolin-2-il)-1-fenil-lH-indol-4-ol a) 2-(2-imidazolina-2-il)-4-metoxi-l-fenil-lH-indolo.
Aqueceu-se em refluxo, durante 18 horas, uma solução de ácido 4-metoxi-lH-indolo-2-carboxílico (16 g; Blaikie K. G., Perkin W. H., J. Chem. Soc. Trans. 1924, 125, 296) em metanol (400 ml) e ácido sulfúrico concentrado (16 ml). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi vertido uma solução de carbonato de sódio. Efectuou-se a extracção do precipitado resultante com diclorometano, lavaram-se com água os extractos orgânicos combinados, secou-se e removeu-se o solvente in vacuo. Recolheu-se 4-metoxi-lH-indolo-2-carboxilato de metilo (15,37g) como um sólido castanho claro. Uma porção (7,11 g) deste sólido foi arilada com bromobenzeno utilizando o processo geral descrito -12- 73167 DRH/TAB/AC/37742/026 no Exemplo 2 obtendo-se 4-metoxi-l-fenil-lH-indolo-2-carboxilato de metilo (6,229), do qual se converteu 5,01g em 2-(2-imidazolin--2-il)-4-metoxi-l-fenil-lH-indolo (2,74g) por tratamento com trimetilalumlnio e etilenodiamlna, conforme o descrito no Exemplo l(a). Seguidamente, converteu-se uma porção desta base no sal hidrocloreto e recristalizou-se obtendo-se um sólido branco com um ponto de fusão de 247-248°C. b) 2-(2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indol-4-ol.
Adicionou-se, gota a gota, tribrometo de boro (1,34 ml) a uma solução agitada do sal hidrocloreto de 2-(2--imidazolin-2-il)-4-metoxi-l-fenil-lH-indolo (1,15 g) em diclorometano seco (100 ml) a -78°C sob árgon. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e seguidamente arrefecida até -78°c antes de extinção com metanol (5,5 ml). A mistura reaccional foi vertida numa solução diluída de hidróxido de sódio e extractada com diclorometano, tendo-se seguidamente acidificado a camada aquosa com ácido clorídrico concentrado e rebasificou-se com solução de amoníaco. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração, lavado com água, seco e purificado por cromatografia em coluna em sílica. A eluição com amoníaco metanólico a 5% em diclorometano produziu 2-(2-imidazilin-2-il)-l-fenil-lH-indolo-4-ol, que foi convertido no seu sal hidrocloreto utilizando cloreto de hidrogénio etéreo, rendimento 0,65 g (60%); p.f.>270°C. EXEMPLO 4 2-(2-Imidazolin-2-il)-1-metil-lH-indolo
Aqueceu-se em refluxo, durante 24 horas, uma suspensão agitada de lH-indolo-2-carboxilato de metilo (5,0 g), sulfato de dimetilo (9 ml) e carbonato de potássio (10,4 g) em acetona seca (200 ml). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de amoníaco a 5% (50 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a partição entre diclorometano e água. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente obtendo-se l-metil-lH-indolo-2-carboxilato de metilo (5,4 g) como um sólido branco; IV (CHBr3) max 1695 cm”·*·. 0 éster foi tratado com
73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -13-etilenodiamina e trimetilalumínio, conforme descrito no Exemplo l(a). A purificação por cromatografia em coluna em sílica, eluindo com amoníaco metanólico a 5% v/v em diclorometano, produziu 2-(2-imidazolin-2-il)-1-metil-lH-indolo como um sólido branco. 0 sal hidrocloreto foi preparado como no Exemplo 3 e depois recristalizado em etanol/éter dietílico ; pf 290-295°C (decomp) (Literatura pf 260-280°C (decomp) D.J.Hlasta, D.Luttinger, M.H.Perrone, M.J.Silbernagel, S.J.Ward e D.R. Haubrich, J. Med. Chem. 1987, 30, 1555). EXEMPLO 5 2—(2—imidazolin—2—il)-1-propil-lH-indolo
Agitou-se, a 60°C e durante 30 minutos, uma suspensão de 1H--indolo-2-carboxilato de metilo (5,0 g) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,3 g) em dimetilsulfóxido seco. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente antes de se adicionar 1-bromopropano (2,85 ml) e seguidamente aquecida a 60-80°C durante 3 horas. A mistura reaccional arrefecida foi vertida em ácido clorídrico diluído e submetida a extracção com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e secos (MgS04) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, e eluição com éter dietílico a 10% v/v em éter de petróleo (p.e. 40-60°C) produziu l-propil-lH-indolo-2-car-boxilato de metilo (5,23 g) na forma de um óleo límpido; RMN (CDCI3) 50,93 (3H,t,J=7Hz,C-CH3), 1,82 (2H,sext,J=7Hz,C-CH2-C), 3,89 (3H,S,OCH3), 4,52 (2H,t,J=7Hz,N-CH2), 7,15 (4H,m,Ar-H), 7,67 (1H,m,Ar-H). 0 éster foi convertido em hidrocloreto de 2-(2-imidazolin-2-il)-l-propil-lH-indolo utilizando trimetilalu-mínio e etilenodiamina, conforme descrito no Exemplo l(a); p.f. 186,5-187°C. A Tabela 1 apresenta outros exemplos de compostos do invento, todos eles com a estrutura geral da fórmula 1 e preparados pelos processos indicados dos Exemplos anteriores. -14-
-14- ÊL jçT n Processo Ponto de Fusão °C 73167 DRH/TAB/AC/3 7742/026 TABELA 1
Exemplo R R1 R2 R3 6 fenilo H metilo H 1 l(a) 167—169a 7 fenilo H H metilo 1 l(a) 158-160a 8 fenilo H H H 2 l(a) 218-219b 9 fenilo H H H 3 l(a) 161-163° 10 3-piridilo H H H 1 2 >250° 11 3-hidroxi- fenilo H H H 1 3 145-165d 12 2-propenilo H H H 1 5 210-211b 13 ciclo- propilmetilo H H H 1 5 151-152° 14 2-propenilo H H H 2 5 107-108° a sal tartarato b sal hidrocloreto c base livre d base livre (solvatada)
Os compostos do invento foram examinados quanto à sua capacidade de induzir a secreção de insulina utilizando um método de teste in vitro baseado no de Ostenson et al (Am.J.Physiol 1989 257 E439-443).
Isolaram-se ilhéus de ratazanas Wistar fêmea (peso corporal 180-300 g) que tinham acesso livre a alimentos e água. O isolamento dos ilhéus foi realizado por uma técnica comum de digestão da colagenase e os ilhéus individuais foram recolhidos com uma pipeta de vidro de extremidade muito fina ao microscópio de dissecação.
Após a selecção inicial, os ilhéus foram recolocados num tampão estéril fresco (uma solução salina fisiológica mantida tamponada a pH 7,4 com bicarbonato/C02)e lavados três vezes com
73167 DRH/TAB/AC/3 7742/026 -15- 10ml deste tampão. Seguidamente foram lavados mais duas vezes com lOml de tampão estéril suplementado com penicilina (400 Ul/ml) e estreptomicina (200 μg/ml). Finalmente, os ilhéus foram ressuspensos em 20ml de meio de cultura de tecidos RPMI-1640 contendo penicilina e estreptomicina, e transferidos para placas de cultura estéreis.
Os ilhéus foram cultivados durante 24 horas a 37°C numa atmosfera de 5% de 002:95% de ar com uma humidade de 100%. Após o período de cultura, foram lavados em lOml de solução salina fisiológica tamponada (pH 7,4) e recolocados em suspensão em mais 10 ml desta solução, sendo seguidamente pré-incubados a 37°C durante 30 minutos antes de serem usados nas experiências.
Para cada experiência, colocaram-se, com a pipeta, grupos de três ilhéus individuais em 0,5 ml de tampão contendo glucose e o composto de teste em concentrações de 16,7 mM e 100 μΜ, respectivamente. As soluções de teste foram incubadas a 37°C durante 60 minutos, e depois colheram-se amostras para ensaio da insulina por uma técnica comum de rádioimunoensaio.
Os resultados foram expressos na forma de aumento percentual da secreção de insulina acima do controlo que continha glucose 16.7 mM, mas não o composto de teste. A Tabela 2 dá os resultados para um certo número de compostos do Invento. TABELA 2
Aumento % da secreção de insulina na presença de glucose 16.7 mM e composto de teste 100 μΜ
Exemplo Na 1 4 6 10 12 % de aumento da secreção de insulina 33% 71% 40% 81% 29%
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As composições farmacêuticas podem estar numa forma adequada para administração oral ou rectal. As composições orais podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, granulado ou preparações liquidas como elixires, xaropes ou suspensão.
Os comprimidos contêm um composto de fórmula 1 ou um seu sal deste não-tóxico, misturado com excipientes adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser diluentes inertes como o fosfato de cálcio, celulose microcristalina, lactose, sacarose ou dextrose; agentes de granulação e de desintegração como o amido; agentes ligantes como o amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia; e agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou o talco.
As composições na forma de cápsulas podem conter o composto ou um seu sal não-tóxico, misturado com um diluente sólido inerte como o fosfato de cálcio, lactose ou caulino numa cápsula de gelatina dura.
Por razões de comodidade e de exactidão de dosagem, é vantajoso utilizar as composições numa forma de dosagem unitária. Para a administração oral, a forma de dosagem unitária contém de 25 a 500 mg, de preferência 50 a 250 mg, do composto de fórmula 1 ou de um seu sal não-tóxico. 0 invento é ilustrado adicionalmente pelos seguintes exemplos de composições em que todas as partes são em peso :
Exemplo I
Uma mistura de uma parte de 2-(2-imidazolin-2-il)-1-fe-nil-lH-indolo e quatro partes de celulose microcristalina juntamente com 1% de estearato de magnésio é transformada em comprimidos, convenientemente os comprimidos terão as dimensões adequadas para conterem 20, 50, 100 ou 250 mg do ingrediente activo.
Exemplo II
Enchem-se cápsulas de gelatina dura com uma mistura de -17- 73167 DRH/TAB/AC/37742/026 uma parte de 2-(2-imidazolina-2-il)-l-fenil-lH-indolo e quatro partes de lactose seca por pulverização, juntamente com 1% de estearato de magnésio. Convenientemente, as cápsulas conterão 25, 50, 100 ou 250 mg do ingrediente activo.
Exemplos III e IV
Fazem-se variar as formulações dos Exemplos I e II substituindo o 2-(2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indolo por 2-(2--imidazolin-2-il)-1-(2-piridil)-lH-indolo.
Exemplos V e VI
Fazem-se variar as formulações dos Exemplos I e II substituindo o 2-(2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indolo por 2-(2--imidazolin-2-il)-1-(3-piridil)-lH-indolo.
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REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula 1
na qual R1 é hidrogénio ou hidroxi, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e R é n-alquilo C-^3, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -CgH4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou hidroxi) desde que, quando R1, R2 e R3 são hidrogénio e n é 1, R não seja metilo, ou dos seus sais não tóxicos ? caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula 2
2 na qual R1 é hidrogénio ou metoxi, R é n-alquilo C1_3, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -CgH4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou metoxi) e Z é C02E (em que E é metilo ou etilo) ou CN ; a) quando Z é C02E com trimetilalumínio e um composto de fórmula 3 H2N-CHR2(CH2)n-NHR3 na qual R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, e
Claims (7)
- 73167 DRH/TAB/AC/37742/026 -19 n é lf 2 ou 3 ; ou b) guando Z é CN ; com um sal tosilato de um composto de fórmula 3, na qual R2, R3 e n são definidos como anteriorraente, a uma temperatura de 150 a 200°C ; e, seguidamente, quando no composto resultante de fórmula 1, R1 e/ou R4 são metoxi, a reacção do composto com tribrometo de boro em diclorometano para dar o composto de fórmula 1 em que R1 e/ou R4 são hidroxi.
- 2 - Processo de preparação de um composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, na qual R1 é hidrogénio ou hidroxi, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, n é 1, 2 ou 3, e R é n-alquilo C-j^, em particular n-propilo, n-alcenilo C2_3/ ciclopropilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou -CgH4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou hidroxi) ; desde que, quando R1, R2 e R3 são hidrogénio e n é 1, R não seja metilo; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula 2, na qual R1 é hidrogénio ou metoxi, R é n-alquilo C-j^, n-alcenilo C2_3, ciclopropilmetilo, 2--piridilo, 3-piridilo ou -CgH4-R4 (em que R4 é hidrogénio ou metoxi), Z é CN, com um sal tosilato de um composto de fórmula 3 H2N-CHR2(CH2)n-NHR3 na qual R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou metilo, e n é 1, 2 ou 3, a uma temperatura de 150 a 200a C; e seguidamente, quando, no composto resultante de fórmula 1, R1 e/ou R4 são metoxi, a reacção do composto com tribrometo de boro em diclorometano para dar o composto de fórmula 1 em que R1 e/ou R4 são hidroxi. -20- 73167 DRH/TAB/AC/37742/026
- 3 - Processo de acordo coxu a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por os materiais de partida serem de molde a produzir 2-(2-imidazolin-2-il)-1-fenil-lH-indolo ; 2-(2-imidazolin-2-il)-1-(2-piridil)-lH-indolo ou 2-(2-imidazolin-2-il)-1-(3-piridil)-lH-indolo.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por os materiais de partida serem de molde a produzir 2-(2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indol-4-ol ; 2-(4-metil-2-imidazolin-2-il)-l-fenil-lH-indolo ; 2-(l-metil-2-imidazolin-2-il)-1-fenil-lH-indolo ; 1-fenil-2-(1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-il)-lH-indolo ; 1-fenil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-diazepin-2-il)-lH-indolo ? 1- (3-hidroxifenil)-2-(2-imidazolin-2-il)-lH-indolo ; 2- (2-imidazolin-2-il)-l-(2-propenil)-lH-indolo ; l-ciclopropilmetil-2-(2-imidazolin-2-il)-lH-indolo ou 1-(2-propenil)-2-(1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-il)-lH-indolo.
- 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de fórmula 1 de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, na forma purificada, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a composição farmacêutica ser formulada na forma de doses unitárias.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por as doses unitárias conterem entre 25 e 500 mg do composto de fórmula 1 ou dos seus sais não tóxicos. Lisboa, 18. 8Ur. ,/>1 Por RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED
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