WO2010072144A1 - 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用 - Google Patents

取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用 Download PDF

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王冠
张桂森
杨相平
解鹏
张林杰
徐祥清
王玉梅
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative and to the use in the preparation of analgesic drugs. Background technique
  • Severe acute and chronic pain refers to a variety of injurious stimuli that cause nociceptors to excite, transmit the messenger's impulse through noxious information, and transmit to the central nervous system to cause nociceptive and painful sensations. Severe acute and chronic pain, including tumor pain, postoperative pain, and various recurrent acute and chronic pains, plaguing tens of millions of patients is a major clinical problem.
  • Clinically used analgesic drugs can be broadly classified into the following three categories: 1) non-steroidal anti-inflammatory analgesics, 2) opioid analgesics, and 3) other non-opioid analgesics, including local anesthetics, antibiotics Depressive drugs, anti-epileptic drugs, etc.
  • opioid analgesics are mainly used for acute pain and cancer pain.
  • the side effects of opioid analgesics such as addiction, respiratory depression, and decreased gastric motility, limit its widespread use.
  • Therapeutic effects of opioid analgesics or non-anti-inflammatory analgesics are difficult to satisfy in the treatment of various chronic non-cancer pains and neuropathic pain. Therefore, it is a major research target in the field of analgesia to find a broad-spectrum analgesic drug that can maintain a strong analgesic effect and overcome many side effects of opioid analgesics and non-anti-inflammatory anti-inflammatory analgesics. And innovative drug research hotspots.
  • the object of the present invention is to provide a class of substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivatives which overcome the drawbacks of existing drugs such as addiction, respiratory depression and reduction of gastric motility, and solve clinical problems.
  • R represents a d-C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted by halogen, amino or hydroxy;
  • Ri R 2 and R 3 represent 11, halogen, hydroxy, unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkyl, or unsubstituted or halogen-substituted 4 alkoxy, respectively, and when R 3 is different H atom;
  • R4 represents H, halo, hydroxy, unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy group halogen 4 ⁇ , ⁇ 1 ⁇ 0 (1 ⁇ 4 alkyl), -NHSO ⁇ D-alkyl) or -NHSOCd-hospital base);
  • X represents CH 2 , S or NH
  • d and C 2 are chiral carbon atoms, and the compound is (1RS, 2SR:), (1RS, 2RS), (1R, 2S), (1S, 2S), (1R, 2R) or (1S, 2R) one of six isomers;
  • a pharmaceutical composition comprising a substituted phenyl group according to the present invention A piperazine aryl alkanol derivative or an enantiomer, salt or hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method of treating pain in a mammal comprising administering to a subject in need thereof a substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative, an enantiomer thereof, a salt thereof, according to the present application. Or hydrate.
  • d- 4 alkyl and d- 6 alkyl refer to a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 and 1 to 6 carbon atoms, respectively, and may be, for example, methyl or ethyl.
  • Base n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • d- 4 alkoxy refers to the group -O-CM alkyl, wherein d- 4 alkyl is as defined above.
  • halogen in the context of the present invention means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the term "mammal” includes humans.
  • the substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative of the present invention is a compound having the following structural formula:
  • C ⁇ BC 2 is a chiral carbon atom, and the compound is (1RS, 2SR), (1RS, 2RS) (1R, 2S) (1S, 2S) ( ⁇ , 211) or (18, 210 six isomers)
  • One of the bodies; and R, Ri R 2 , R 3 and Ar are as defined above.
  • the group R represents a Ce-alkyl group which is unsubstituted or substituted by halogen, amino or hydroxy.
  • R may represent an unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkyl, preferably unsubstituted or fluorine-substituted C r C 4 alkyl, more preferably unsubstituted dC 4 alkyl such as methyl, Ethyl, n-propyl and n-butyl.
  • the radicals Ri, R 2 and R 3 may each represent a halogen, preferably fluorine or chlorine, more preferably chlorine.
  • R 2 and R 3 may also represent an unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkyl group, preferably represents an unsubstituted or fluorine-substituted dC 4 alkyl, more preferably methyl or trifluoromethyl methyl.
  • the groups, and R 3 may also represent unsubstituted C r C 4 , respectively.
  • Alkoxy preferably methoxy.
  • Ar represents a group of the following groups
  • R4 represents H, halogen, hydroxy, unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkyl, unsubstituted or halogen-substituted dC 4 alkoxy, -NHCOCd-alkyl), -NHSO ⁇ d-alkyl) Or -NHSOCd-alkyl);
  • X represents CH 2 , S or NH.
  • the group may represent 11, halogen, hydroxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, -NHCOCd-alkyl), -NHSO ⁇ d-alkyl) or - NHSOCd-alkyl).
  • the group R4 may represent H, fluorine, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -NHCOCHs, -NHS0 2 CH 3 or -NHSOCH 3 .
  • the compound according to the present invention can be used in the form of a free base, and can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • the salt may be an acid addition salt such as an acid addition salt formed from a suitable inorganic or organic acid.
  • suitable inorganic acids include hydrohalic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and phosphoric acid.
  • suitable organic acids include carboxylic acids, phosphonic acids, sulfonic acids or sulfamic acids, such as acetic acid, propionic acid, caprylic acid, capric acid, dodecanoic acid, glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutyric acid, gluconic acid, Glucose monocarboxylic acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, glucose diacid, galactose acid; amino acids, such as valley Acid, aspartic acid, N-methylglycine, acetyl glycine, N-acetylaspartamide and N-acetylcysteine; pyruvic acid, acetoacetic acid, phosphoserine, 2- or 3-glycerol phosphate , glucose-6-phosphate, glucose-1-phosphate, fructose-1,6-diphosphat
  • the salt is preferably a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a trifluoroacetate or methanesulfonic acid.
  • the salt may contain 0.5-3 in each molecule thereof. Crystal water of the molecule.
  • the substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative is a compound selected from the group consisting of a salt or a hydrate thereof:
  • IV -3 (lRS, 2SR)-5-G-hydroxy-2-C4-H2-methoxyphenyl) piperazinyl)propyl)-1 -benzimidazol-2-one
  • IV -4 (lRS , 2RS)-5-G-hydroxy-2-C4-H2-methoxyphenyl)piperazinyl)propyl)-1 ⁇ -benzoimidazole-2-one
  • IV-5 (lRS, 2SR)-6 -(l-hydroxy-2-(4-(3-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl)propyl)-3H-benzothiazol-2-one and
  • preferred compounds are compounds selected from the group consisting of salts or hydrates thereof:
  • the compounds of the present invention can be synthesized by the following methods: Synthetic route -
  • R CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9
  • R 1 H, C1, CH 3 0, CF 3
  • R 2 H, CH 3 0
  • the target compounds I -1 to I -26 can be obtained by the method of Synthetic Route 1.
  • the phenylalkanone O.lmol was dissolved in 200 ml of a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate (volume ratio: 1:1), and 0.2 mol of solid copper bromide was added thereto under stirring at room temperature, and the reaction was refluxed for 12 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness.
  • the residue was evaporated to dryness eluted with petroleum ether (2 ⁇ 100ml), and the insolubles were removed, and the petroleum ether phase was combined and evaporated to give an oil. Phenyl ketone, yield: 75 ⁇ 90%.
  • the hydrochloride salt of 1-aralkyl-4-benzoylalkylpiperazine (4.0 mmol) was dissolved in 30 ml of methanol, and sodium borohydride (8.4 mmol) was added portionwise, and the mixture was stirred at room temperature until the reaction was completed.
  • the ethyl ester was recrystallized to obtain (1RS, 2SR)-1-substituted phenyl-2-(4-substituted phenylpiperazinyl)alkyl-1-ol (I) hydrochloride, yield: 25 ⁇ 35 (1RS, 2RS)-1-substituted phenyl-2-(4-substituted phenylpiperazinyl)alkyl-1-ol (1) hydrochloride, yield: 25 ⁇ 35%.
  • the target compounds II -1 and II -2 can be obtained by the method of Synthetic Route 2.
  • a general guide to the synthetic route 2 method (referred to as General Law 2):
  • the temperature was 0 ° C, and the benzoheterocyclic ketone compound (30 mmol), AlCl 3 (27 g, 0.20 mol) was added to 30 ml of disulfide. In the carbon, stir for 20 minutes. The temperature was controlled to 0 ° C, and 2-chloropropionyl chloride (45 mmol) was added dropwise with vigorous stirring. After the dropwise addition was completed, the reaction was stirred for 10 minutes, and the temperature was slowly raised to 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into a 150 ml of ice-water mixture, and the mixture was combined with methylene chloride (3 ⁇ 50 ml).
  • the substituted phenylpiperazine (O.Olmol) and the 2-chloroalkanoyl benzoheterocyclic ketone compound (O.Ollmol) were stirred in a solvent of 100 ml of acetonitrile at room temperature for 10 minutes. Further, triethylamine (0.03 mol) was added and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled, and the solvent was evaporated.
  • the mixture was adjusted to pH 10 with a 10% aqueous NaOH solution, and extracted with chloroform (3 ⁇ 50 ml). The organic phase was combined, washed with brine (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. Chromatography separation and purification (neutral A1 2 0 3 ), elution with dichloromethane, to obtain the threo isomer and the erythro isomer.
  • the amino group is first protected with a trifluoroacetyl group, reacted with oxalic acid to obtain the corresponding acid chloride, and then subjected to an acylation reaction with benzene under the action of aluminum trichloride. It is then reduced by aluminum isopropoxide, deprotected, and finally cyclized with aryl nitrogen mustard, and purified by neutral alumina chromatography to obtain the target compound (111).
  • the target compounds III-1 to 111-2 can be obtained by the method of Synthesis Scheme 3.
  • the benzoheterocyclic compound is used as a starting material, and the acylation reaction with 2-chloropropionyl chloride is carried out under the action of A1C1 3 to obtain the corresponding a-chloroaralkyl ketone compound. Further, a condensation reaction with the substituted phenylpiperazine is carried out, and finally, the target compound (IV) is obtained by reduction.
  • the target compounds IV-1 to IV-6 can be obtained by the method of Synthetic Route 4.
  • the substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative according to the present invention exhibits a strong anti-pain writhing reaction and has analgesic activity on a mouse chemical pain-acting pharmacological model. Hot plate pharmacological model tests in mice have also shown that the compounds have an analgesic effect.
  • Compound 1-20 had significant analgesic effect and better oral absorption.
  • Compound I -20 has no drug resistance after multiple administrations, has low drug dependence potential, is negative for Ames test, has a large therapeutic index, and has potential value as a new non-addictive analgesic.
  • substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivative of the present invention has low toxicity and a small side reaction. Accordingly, one embodiment of the invention includes the use of the substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivatives in the preparation of an analgesic.
  • the present invention relates to substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivatives which may also be useful in the preparation of other disorders of the central nervous system.
  • neuropathic pain mania, anxiety, various depressions, schizophrenia, Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), Alzheimer's disease, senile dementia, Alzheimer's type dementia, memory impairment, executive loss, vascular dementia and other dementias, as well as dysfunctional diseases associated with intelligence, learning or memory.
  • PD Parkinson's disease
  • HD Huntington's disease
  • Alzheimer's disease senile dementia
  • Alzheimer's type dementia memory impairment
  • executive loss vascular dementia and other dementias
  • dysfunctional diseases associated with intelligence learning or memory.
  • the derivative of the present invention can be administered to a patient in need of such treatment by oral administration, injection or the like in the form of a composition.
  • the daily dose for administration is generally 0.1 to 3 mg/kg (oral) or 0.02 to 2 mg/kg (injection), which can be determined by the physician based on clinical test results and the patient's condition and age.
  • composition includes a therapeutically effective amount of a derivative of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is a conventional carrier in the pharmaceutical field, for example: a diluent, an excipient such as water, etc.; a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone or the like; a filler such as starch, etc.; a cracking agent such as carbonic acid Calcium, sodium bicarbonate; lubricants such as calcium stearate or magnesium stearate.
  • a diluent an excipient such as water, etc.
  • a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone or the like
  • a filler such as starch, etc.
  • a cracking agent such as carbonic acid Calcium, sodium bicarbonate
  • lubricants such as calcium stearate or magnesium stearate.
  • other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or
  • composition of the present invention can be prepared by a conventional method in the medical field, wherein the active ingredient is contained in an amount of from 0.1% by weight to 99.5% by weight.
  • novel substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivatives and physiologically acceptable salts thereof according to the present invention have analgesic effects on various types of pain, including various nociceptive pains, acute pain, chronic pain, neuropathic pain , mental pain and mixed pain.
  • novel substituted phenylpiperazine aryl alkanol derivatives and physiologically acceptable salts thereof according to the present invention have very useful pharmaceutical properties and good tolerance, especially as novel analgesic drugs. These compounds are non-addictive central analgesics, have no significant sedative effects in animal tests, have minimal toxic side effects and a high safety index.
  • a-bromopropiophenone was prepared according to the synthesis and post-treatment methods in General Method 1.
  • A- bromopropiophenone (2.56 g, 0.012 mol) and 3-trifluoromethylphenylpiperazine (2.30 g, O.Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C 4.15 g, 0.03 was added.
  • Mol) and potassium iodide C 0.17 g, 1 mmol), and refluxed for 5 hours.
  • Acid salt 0.45 g, yield 30.6%, melting point: 197 ⁇ 199 ° C; (1RS, 2RS)-1-phenyl-2-(4-(3-chlorophenyl) piperazinyl) propyl alcohol (I -4) hydrochloride 0.47 g, yield 32.0%, melting point: 236 ⁇ 238 °C.
  • A-bromopropiophenone (2.56 g, 0.012 mol) and B 2,3-dimethylphenylpiperazine (1.90 g, O.Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C4.15 g was added. 0.03 mol) and potassium iodide C 0.17 g, 1 mmol), and the mixture was heated under reflux for 5 hours. According to the workup in the above-mentioned procedure, 1-phenyl-2-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazinyl)propanone hydrochloride 3.12 g was obtained.
  • the hydrochloride salt was 0.46 g, yield 31.7%, melting point: 221 ⁇ 223 ° C; (1RS, 2RS) small phenyl-2-(4-(4-methoxyphenyl) piperazinyl) propan-1 - a hydrochloride of the alcohol (I-8) 0.44 g, a yield of 30.3 %, melting point: 246 to 248 °C.
  • A-bromo-4-methoxypropiophenone was prepared by the synthesis and post-treatment of the general method using 4-methoxypropiophenone as a raw material. Dissolve a-bromo-4-methoxypropiophenone (2.77 g, 0.012 mol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O.Olmol) in 50 ml of acetone solvent, add anhydrous potassium carbonate (4.15 g, 0.03 mol) and potassium iodide (0.17 g, 1 mmol) were reacted under reflux for 5 hours. According to general procedure A to give 1- (4-methoxyphenyl) - 2 - (4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl) propan-1-one hydrochloride 3.26 g, yield 83.4%.
  • A-bromo-4-methanesulfonamidopropiophenone was prepared by the synthesis and post-treatment of the general method using 4-methanesulfonamidopropiophenone as the starting material. Dissolve a-bromo-4-methanesulfonamidopropiophenone (3.67 g, 0.012 mol) and 3-trifluoromethylphenylpiperazine (2.30 g, O. Olmol) in 50 ml of acetone solvent, add anhydrous Potassium carbonate (4.15 g, 0.03 mol) and potassium iodide (0.17 g, 1 mmol) were reacted under reflux for 5 hours.
  • a-bromo-propiophenone was prepared according to the synthesis and post-treatment methods of General Method 1.
  • A-Bromopropiophenone (2.56 g, 0.012 mol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O.Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C 4.15 g, 0.03 was added.
  • Mol) and potassium iodide C 0.17 g, 1 mmol
  • refluxed for 5 hours According to the post-treatment operation in General Procedure 1, 3.13 g of 1-phenyl-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)propan-1-one hydrochloride was obtained in a yield of 86.7 %.
  • a-bromo-benzophenone was prepared according to the synthesis and post-treatment methods of General Method 1.
  • A-bromobutanone (2.27 g, 0.012 mol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O. Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C 4.15 g was added. 0.03 mol), potassium iodide (O. g, 1 mmol), and refluxed for 5 hours.
  • the post-treatment operation in General Procedure 1 3.21 g of 1-phenyl-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)-1-one hydrochloride was obtained in a yield of 85.6 %.
  • a-bromo-p-pentanone was prepared according to the synthesis and post-treatment methods of General Method 1.
  • A-Bromophenone (2.41 g, 0.012 mol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O. Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C4.15 g, 0.03 was added.
  • Mol) and potassium iodide C 0.17 g, 1 mmol
  • the reaction was refluxed for 5 hours.
  • 3.20 g of 1-phenyl-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)pentan-1-one hydrochloride was obtained in a yield of 82.3 %.
  • a-bromo-benzohexanone was prepared by the synthesis and post-treatment methods of General Method 1.
  • A-Bromophenone (3.06 g, 0.012 mol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O. Olmol) were dissolved in 50 ml of acetone solvent, and anhydrous potassium carbonate C4.15 g, 0.03 was added.
  • 1-phenyl-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)hexan-1-one hydrochloride (yield: 3.43 g) was obtained.
  • Aluminum isopropoxide (0.82 g, 0.004 mol) was dissolved in a mixed solvent of 6.6 g of isopropyl alcohol and 10 ml of toluene, and (S)-2-(2-G-carbonyl-1-phenyl)propyl)isoindole was added.
  • the ruthenium-1,3-dione (2.8 g, O. Olmol) was slowly warmed to 60 ° C, and the reaction was kept for 72 hours. The mixture was cooled and dried with EtOAc EtOAc.
  • the compound C17.2 g, 0.0845 mol) obtained in the above step 1) was dissolved in 300 ml of dichloromethane, and 1 ml of pyridine was added thereto, and the reaction liquid was cooled to 0 to 3 ° C in an ice water bath, and oxalyl chloride (25.8 g, 0.203) was added dropwise. Mol). After completion of the dropwise addition, the mixture was slowly warmed to room temperature for 3 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained (R)-N-trifluoroacetyl-2-aminopropanoyl chloride can be directly used in the next reaction.
  • the (R)-N-trifluoroacetyl-2-aminopropanoyl chloride prepared above was dissolved in 40 ml of dichloromethane, 160 ml of benzene was added, and the reaction liquid was cooled to 0 to 3 ° C in an ice water bath, and chlorination was added in portions.
  • Aluminum (24.7 g, 0.185 mol) was reacted for 2 hours, and the temperature was slowly raised to room temperature, and the reaction was continued for 12 hours.
  • reaction mixture was poured into 500 ml of ice water and 120 ml of 1N hydrochloric acid mixed solution, stirred for 10 minutes, and separated, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (100 ml), and the organic phase was combined, washed with saturated brine, dried and concentrated. Separated and purified by alumina column chromatography to obtain a pure product of 14.72 g, yield 71.0 %.
  • hydrochloride salt of propyl)indol-2-one (IV-1), 0.55 g, yield 32.9 %, melting point: 213 ⁇ 215 °C; (lRS, 2RS)-5-(l-hydroxy-2 -(4-(3-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)propyl)indol-2-one hydrochloride (IV-2) hydrochloride 0.5 g, yield 30.5 %, melting point: 237 ⁇ 239 ° C. (lRS, 2SR)-5-(l-hydroxy-2-(4-(3-(2-methoxyphenyl) piperazinyl)propyl)indol-2-one hydrochloride :
  • 5-(2-Chloropropyl)-1H-benzimidazole-2-one was prepared by the synthesis and post-treatment of 1H-benzimidazol-2-one as the starting material. Dissolving 5-(2-chloropropyl)-1H-benzimidazol-2-one (2.47 g, O.Ollmol) and 2-methoxyphenylpiperazine (1.92 g, O.Olmol) in 100 ml of acetonitrile Triethylamine (3.04 g, 0.03 mol) was added, and the mixture was refluxed for 3 hours.
  • 6-(2-Chloropropyl)-3H-benzothiazol-2-one was prepared by the synthesis and post-treatment of 3H-benzothiazol-2-one as the starting material. Dissolve 6-(2-chloropropyl)-3H-benzothiazol-2-one (2.66 g, O.Ollmol) and 3-trifluoromethylphenylpiperazine (2.30 g, O.Olmol) in 100 ml Triacetamide (3.04 g, 0.03 mol) was added to acetonitrile, and the mixture was refluxed for 3 hours.
  • 6-(1-oxo-2-(4-(3-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl)propyl)-3H-benzothiazole is obtained by the workup in the second method.
  • 2-ketone hydrochloride 4.10 g, yield 86.9%.
  • 6-G-oxo-2-(4-(3-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl)propyl)-3H-benzothiazol-2-one hydrochloride (1.89 g, 4 mmol) was dissolved in 50 ml of a methanol solution, and sodium borohydride C 0.15 g (8.4 mmol) was added in portions, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 20 The compound prepared in Example 1 as an active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, uniformly stirred, dried, pulverized, sieved, added with magnesium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 250 mg and has an active ingredient content of 25 mg.
  • Example 20 The compound prepared in Example 1 as an active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, uniformly stirred, dried, pulverized, sieved, added with magnesium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 250 mg and has an active ingredient content of 25 mg.
  • Example 20 The compound prepared in Example 1 as an active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, uniformly stirred, dried, pulverized, sieved, added with magnesium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 250 mg and has an active ingredient content of 25 mg.
  • Example 20 The compound prepared in Example 1 as an active ingredient is mixed with sucrose and corn star
  • Kunming mice clean grade KM mice were purchased from Shanghai Slack Laboratory Animals Inc., and were kept in the ordinary environment.
  • the compound was formulated into a solution of 4 mg/ml, 2 mg/ml, and 1 mg/ml with water for injection, and the control group and the administration group were administered by subcutaneous injection into the neck.
  • the drug-administered group was administered in three different doses of 10 mg/kg, 20 mg/kg and 40 mg/kg, respectively.
  • Aspirin was used as a positive control drug, and the experiment was performed using the acetic acid writhing method.
  • mice Thirty mice were taken, half male and half female, weighing between 18 and 23 grams. They were divided into five groups: negative control group, positive control group, low dose group, middle dose group and high dose group, as follows:
  • Negative control group saline 0.2ml
  • the compound was formulated into a solution of 4 mg/ml, 2 mg/ml, and 1 mg/ml with water for injection, and the control group and the administration group were administered by subcutaneous injection into the neck.
  • the drug-administered group was administered in three different doses: 10 mg/kg, 20 mg/kg, and 40 mg/kg, respectively.
  • mice were placed on a hot plate at 55.5 °C to test the basal pain threshold 2 to 3 times.
  • the basic pain threshold was 5 to 30 s, and the unqualified mice were eliminated.
  • Thirty qualified mice were divided into five groups: negative control group, positive control group, low dose group, middle dose group and high dose group, as follows:
  • mice were injected subcutaneously into the neck to test the sample solution (10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg).
  • the positive control group was injected subcutaneously with morphine (2 mg/kg). After 1 hour, the mice in each group were tested for pain threshold. Post-medication pain threshold. Calculate the pain threshold increase rate according to the following formula:
  • Pain rate % ⁇ Average basal pain threshold ⁇ X l 00% ° Partial compound test results: See Table 4 for details. Table 4. Compound mouse hot plate method screening results
  • Receptor competition experiments were divided into total combined tubes, non-specifically bound tubes, and sample tubes.
  • the test tube was separately added with the test compound (final concentration of 10-5 M), incubated at 37 ° C for 30 min, and then the reaction was stopped by an ice bath. Vacuum filtration was performed on a Millipore sample collector via GF/C (Whatman) glass fiber filter paper.
  • a bacterial back-mutation assay of Compound I-20 against Salmonella histidine auxotrophic mutants TA97, TA98, TA100 and TA102 (purchased from MolTox) was performed using the conventional method of Ames.
  • Different concentrations of the drug solution were prepared in double distilled water at doses of 5, 50, 500, 1000, 5000 ⁇ /dish.
  • the standard plate infiltration method was used to determine the direct effect of the drug without metabolic activity.
  • the composition of the top layer of the test was: 2.0 ml top layer, 0.1 ml drug solution, 0.1 ml bacteria solution, and 0.5 ml phosphate buffer solution.
  • the pre-culture was used to measure the mutagenic effect of the drug by metabolic activation.
  • the composition of the top layer of the test was: 2.0 ml top layer, 0.1 ml drug solution, 0.1 ml bacteria solution, and 0.5 ml S 9 mixture.
  • the measured liquid, bacterial solution and S 9 mixed solution were shaken at 35 ° C for 30 minutes, and after incubation, the experiment was carried out according to the standard plate in-depth method. Each dose group was set to 3 dishes, and each strain was counted twice without the metabolic activation of the drug or by the drug metabolism activation system (_S 9 or + S 9 ).
  • 1-20 has no obvious affinity with opioid receptor subtypes, ⁇ , ⁇ , and belongs to non-opioid analgesic pathway; 1 -20 Ames test is negative, treatment index is large, and it has research and development as a new non-opioid analgesic drug. The potential value.

Description

说 明 书
取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、 包含该衍生物的药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及一种新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物以及在制备镇痛药物中的应用。 背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋， 通过伤害性信息 传递信使的冲动， 传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。 严重的急慢性疼痛包 括肿瘤疼痛、 术后疼痛、 各种反复发作的急慢性疼痛等， 困扰着数以千万计的患者， 是目前临床一大难题。
临床使用的镇痛药物大致可分为以下三类： 1 ) 非甾体消炎镇痛药、 2) 阿片类镇 痛药、 和 3) 其他非阿片类的镇痛药， 包括局部麻醉药、 抗抑郁药、 抗癫痫药等。
目前，针对急性疼痛和癌症疼痛临床主要应用阿片类镇痛药。阿片类镇痛药物的成 瘾性、 呼吸抑制及胃蠕动减少等副作用限制了它的广泛使用。 在各种慢性非癌症疼痛 和神经性疼痛的治疗方面， 阿片类镇痛药或非 体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满 意。 因此， 寻找既能保持强镇痛效应， 又能克服阿片类镇痛药和非 体消炎镇痛药的 诸多副作用， 安全用于临床的广谱镇痛药物， 已经成为镇痛领域的主要研究目标和创 新药研究热点方向。
近年来， 国外的一些大制药公司， 如默克公司和辉瑞公司等， 纷纷投巨资开发新 型非成瘾性中枢镇痛剂， 并取得了一定的进展。 例如， 2005年美国 FDA批准钙离子通 道拮抗剂 - Ziconotide上市，用于治疗其他药物无效或耐受的严重慢性疼痛，该药物存 在易引起体位性低血压等副作用。
现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求， 尤其是对于某些癌症 疼痛、 严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛， 目前还没有合适的、 安全有效的镇痛药 物， 因此需要不断地开发化学结构新颖的、 毒副作用小、 治疗范围广、 安全用于临床 的非成瘾性镇痛类药物， 以满足不同疼痛患者的需要。 同时， 非阿片类镇痛药物具有 日益发展的巨大市场， 如有新颖的镇痛药物问世， 亦将产生很大的社会效益和经济效 πϊ-。 发明内容
本发明的目的是提供一类取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 以克服现有药物具有成瘾 性、 呼吸抑制及胃蠕动减少等副作用的缺陷， 并解决临床难题。
根据本申请的一个方面， 其提供具有以下通式的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，
Figure imgf000004_0001
其巾：
R代表未取代的或被卤素、 氨基或羟基取代的 d—C6烷基；
Ri R2和 R3分别代表11、 卤素、 羟基、 未取代的或被卤素取代的 d-C4烷基、 或 者未取代的或被卤素取代的 ^ 4烷氧基， 且 、 和 R3不同时为 H原子；
Ar代表:
Figure imgf000004_0002
中的一种;
其巾：
R4代表 H、 卤素、 羟基、 未取代的或被卤素取代的 d-C4烷基、 未取代的或被 卤素取代的 ^ 4烷氧基、 ^1^0(^1 4烷基)、 -NHSO^d- 烷基)或者 -NHSOCd- 院基)；
X代表 CH2、 S或 NH;
条件是： 该结构通式中 d和 C2为手性碳原子， 且该化合物为 (1RS，2SR：)、 (1RS，2RS)、 （1R，2S)、 （ 1S，2S)、 （ 1R，2R)或（ 1S，2R)六种异构体中的一种；
及其盐和水合物。 根据本申请的另一个方面， 其提供一种药物组合物， 包含根据本发明的取代苯基 哌嗪芳烷醇衍生物或其对映异构体、 盐或水合物以及药物学可接受的载体。
根据本申请的又一个方面， 其提供根据本申请的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物或其 对映异构体、 盐或水合物在制备镇痛药中的应用。
根据本申请的再一个方面， 其提供一种治疗哺乳动物疼痛的方法， 其包括向有此 需要的个体给药根据本申请的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、 其对映体、 盐或水合物。 具体实施方式
在本发明中， 术语 "d_4烷基"和 "d_6烷基"分别是指具有 1至 4个和 1至 6 个碳原子的支链或直链烷基， 例如可以是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 叔丁基、 正戊基和正己基。
术语 "d_4烷氧基"是指基团 -O-CM烷基， 其中 d_4烷基如上所定义。
术语 "卤素"在本发明的范畴内是指氟、 氯、 溴或碘原子。
在本发明中， 术语 "哺乳动物"包括人。
本发明所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物为具有以下结构通式化合物：
Figure imgf000005_0001
其中 C^B C2为手性碳原子， 且该化合物为 (1RS，2SR)、 (1RS,2RS) (1R,2S) ( 1S,2S) ( ^，211)或（18，210六种异构体中的一种； 以及 R、 Ri R2、 R3和 Ar如上所定义。
在根据本发明的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物的一个实施方案中，基团 R代表未取 代的或被卤素、氨基或羟基取代的 — Ce烷基。优选地， R可以代表未取代或被卤素 取代的 d-C4烷基，优选为未取代的或被氟取代的 CrC4烷基，更优选未被取代的 d-C4 烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基和正丁基。
在根据本发明的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物的一个实施方案中， 基团 Ri、 R2和 R3可以分别代表卤素， 优选为氟或氯， 更优选为氯。 基团 、 R2和 R3还可分别代表 未被取代的或被卤素取代的 d-C4烷基， 优选代表未被取代的或被氟取代的 d-C4烷 基，更优选为甲基或三氟甲基。另外，基团 、 和 R3还可分别代表未被取代的 CrC4 烷氧基， 优选为甲氧基。 在根据本发明的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物中， Ar代表以下基团中的
Figure imgf000006_0001
其巾 :
R4代表 H、 卤素、 羟基、 未取代的或被卤素取代的 d-C4烷基、 未取代的或被 卤素取代的 d-C4烷氧基、 -NHCOCd- 烷基)、 -NHSO^d- 烷基)或者 -NHSOCd- 烷基)； 以及
X代表 CH2、 S或 NH。
根据本发明的一个实施方案，基团 可以代表11、卤素、羟基、 CrC4烷基、 CrC4 烷氧基、 -NHCOCd- 烷基)、 -NHSO^d- 烷基)或者 -NHSOCd- 烷基)。 根据本发 明的再一个实施方案， 基团 R4可代表 H、 氟、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 -NHCOCHs、 -NHS02CH3或 -NHSOCH3。
根据本发明的化合物可以游离碱的形式使用， 也可以药物学可接受的盐或其水合 物的形式使用。 所述盐可以是酸加成盐， 例如由合适的无机酸或有机酸形成的酸加成 盐。 合适的无机酸的实例包括氢卤酸， 如盐酸、 硫酸、 溴氢酸、 三氟醋酸以及磷酸。 合适的有机酸的实例包括羧酸、 膦酸、磺酸或氨基磺酸， 如乙酸、 丙酸、 辛酸、 癸酸、 十二烷酸、 羟基乙酸、 乳酸、 2-羟基丁酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖单羧酸、 富马酸、 琥珀 酸、 己二酸、 庚二酸、 辛二酸、 壬二酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 葡萄糖二酸、 半 乳糖二酸； 氨基酸类， 如谷氨酸、 天冬氨酸、 N-甲基甘氨酸、 乙酰基氨基乙酸、 N- 乙酰天冬酰胺和 N-乙酰半胱氨酸； 丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、 2-或 3-甘油磷酸、 葡萄糖 -6-磷酸、葡萄糖 -1-磷酸、果糖 -1,6-双磷酸、马来酸、羟基马来酸、 甲基马来酸、 环己烷羧酸、 金刚烷羧酸、 苯甲酸、 水杨酸、 1-或 3-羟基 -萘基 -2-羧酸、 3，4，5-三甲氧 基苯甲酸、 2-苯氧基苯甲酸、 2-乙酰氧基苯甲酸、 4-氨基水杨酸、 邻苯二甲酸、 苯乙 酸、 苯乙醇酸、 肉桂酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖醛酸、 甲磺酸或乙磺酸、 2-羟基乙磺酸、 乙烷 -1,2-二磺酸、 2-、 3-、 或 4-甲基苯磺酸、 甲基硫酸、 乙基硫酸、 十二烷基硫酸、 甲磺酸、 N-环己基氨基磺酸、 N-甲基、 N-乙基、 或 N-丙基 -氨基磺酸， 或其它有机酸， 如抗坏血酸。 其中， 所述盐优选为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸 根据本发明的一个实施方案， 所述盐在其每个分子中可以含有 0.5-3分子的结晶 水。
根据本发明， 所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物为选自以下组中的化合物或其盐和 水合物:
I -1 (1RS,2SR)- 1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -2 (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -3 (1RS,2SR)- 1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -4 (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -5 (1RS,2SR)- i -苯基 -2—(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -6 (1RS,2RS)- i -苯基 -2—(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -7 (1RS,2SR)- 1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -8 (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -9 (1RS,2SR)- 1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -10 (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -11 (1RS,2SR)- 1 -(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇、
I -12 (1RS,2RS)- 1 -(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇、
I -13 (1RS,2SR)- 1 -(4-甲氧基苯基) -2-^ 2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇、
I -14 (1RS,2RS)- 1 -(4-甲氧基苯基) -2-^ 2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇、
I -15 (1RS,2SR)- 1-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -16 (1RS,2RS)- 1-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -17 (1RS,2SR)- 1-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -18 (1RS,2RS)- 1-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -19 (1RS,2SR)- 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -20 (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、 I -21 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇、
I -22 (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇、
I -23 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇、
I -24 (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇、
I -25 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇、
I -26 (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇、
II -1 (1R，2S)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
II - 2 (1S，2S)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
III- 1 ( 1S,2R)- 1 -苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇、
III-2 (1R，2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
IV- 1 (lRS，2SR)-5-G-羟基 -2-(4- H2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮、
IV-2 (lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮、
IV -3 (lRS，2SR)-5-G-羟基 -2-C4- H2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基 )-1Η-苯并咪唑 -2-酮、 IV -4 (lRS，2RS)-5-G-羟基 -2-C4- H2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基 )-1Η-苯并咪唑 -2-酮、 IV -5 (lRS，2SR)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮 以及
IV -6 (lRS，2RS)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮。 上述化合物的化学结构式如表 1所示:
Figure imgf000008_0001
L
Figure imgf000009_0001
3/X3d o/oioz OAV
Figure imgf000010_0001
S.0/600ZN3/X3d o/oioz OAV
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
在上述化合物中， 优选的化合物为选自以下组中的化合物或其盐和水合物:
I -1 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -13 (lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
I -20 (1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇以及
III-2 (1R，2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成: 合成路线-
R-
Figure imgf000013_0001
a. CuBr2, CHC13， EtOAc b. CH3COCH3， K2C03 c. NaBH4， C2H5OH
d. 1)A1203柱层析分离， 2) HC1/C2H50H Ar:苯环或取代的苯环
R: CH3， C2H5， C3H7， C4H9 R1 : H，C1， CH30， CF3 R2: H， CH30
R,: H,C 0, C 以芳烷酮化合物为起始原料， 在溴化铜作用下， 发生 a -溴化反应， 得到相应的 a -溴化芳烷酮化合物，再与取代的苯基哌嗪进行縮合反应，经还原制备目标化合物（ I )。
采用合成路线一的方法可获得目标化合物 I -1至 I -26。
合成路线一方法的通用指南 （简称通法一）：
(1RS,2SR) -1-取代苯基 -2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基 -1-醇（ I ) 盐酸盐及
(1RS,2RS) -1-取代苯基 -2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基 -1-醇（ I ) 盐酸盐的制备：
1) a -溴代苯烷酮的制备
苯烷酮 O.lmol溶解于 200ml的氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂中 (体积比 1 : 1), 室温搅 拌下， 加入固体溴化铜 0.2mol， 回流反应 12小时。 冷却反应液至室温， 过滤， 滤液浓 縮至干， 剩余油状物用石油醚 (2x100ml)热抽提， 去除不溶物， 合并石油醚相， 蒸干得 油状物， 冷却析晶得 a -溴代苯烷酮， 收率： 75〜90%。
2) 1-取代苯基 -4-苯甲酰烷基哌嗪盐酸盐的制备
取代苯基哌嗪（O.Olmol)和 a -溴代苯烷酮 (0.012mol)， 溶解于 50ml丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)， 碘化钾 C0.15g， l.Ommol), 升温回流反应 5小时。 冷 却反应液， 过滤， 滤液蒸干， 加入乙酸乙酯 150ml， 用水 (1x50ml)洗涤， 饱和食盐水 水 (1x50ml)洗涤， 干燥， 过滤， 滤液用 HC1/C2H50H(5N)调 pH = 2， 过滤析出的固体， 乙醇 /水或乙醇 /乙酸乙酯重结晶， 得 1-芳烷基 -4-苯甲酰烷基哌嗪的盐酸盐， 收率 80〜 90%。
3) (1RS，2SR)和 (1RS，2RS)-1-取代苯基 -2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基 -1-醇（ I ) 盐酸盐的 制备
将 1-芳烷基 -4-苯甲酰烷基哌嗪的盐酸盐 (4.0mmol)溶解于 30ml甲醇溶液中，分批 加入硼氢化钠 (8.4mmol)， 混合后室温搅拌至反应完全。 冰水冷却， 控温 <20°C条件下 滴加 3N盐酸调至 PH=4， 搅拌 0.5小时。 再用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性， 加入水 10ml, 旋蒸去除甲醇。 重量比为 10 %的 NaOH 水溶液调 PH=10， 用乙酸乙酯萃取 (2x20ml),合并有机相，用饱和食盐水 20ml洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤， 蒸除乙酸乙酯至干， 得油状物， 经柱层析分离纯化 (中性 A1203)， 二氯甲烷洗脱分离， 得苏式异构体和赤式异构体。分别将苏式异构体和赤式异构体溶解于适量的乙酸乙酯 中， 用 HC1/C2H50H (5N)调 pH = 2， 过滤析出的固体， 乙醇 /水或乙醇 /乙酸乙酯重结 晶， 分别得到 (1RS，2SR)-1-取代苯基 -2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基 -1-醇（ I ) 盐酸盐， 收 率： 25〜35%； (1RS，2RS)-1-取代苯基 -2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基 -1-醇 (； I ) 盐酸盐， 收率： 25〜35%。
合成路线二:
Figure imgf000015_0001
e.邻笨二 軒， CH3OH f. pyndine, ClCOCOCl,CH2Cl2 g. J¾1C13 enzene CH2Cl2 h. Al(i-PrOH)3/ ι-PrOH, Toluene i. NH2NH2 H20 J · CH3CN' Et3N
k. A½(¾ HC1/C2H50H
以 S-2-氨基丙酸为原料， 首先用邻苯二甲酸酐保护氨基， 与草酸反应制得相应的 酰氯。 所得酰氯化合物在三氯化铝作用下， 与苯进行付克酰基化反应， 经异丙醇铝还 原， 脱保护， 与芳基氮芥环合反应， 最后经中性氧化铝层析分离纯化制备目标化合物 ( 11 )。
采用合成路线二的方法可获得目标化合物 II -1和 II -2。 合成路线二方法的通用指南 （简称通法二）：
(1RS，2SR)和 (1RS，2RS)-G-羟基 -2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂环酮类化合物 (IV) 盐酸盐的制备
1 ) 2-氯烷酰基苯并杂环酮化合物的制备
控温 0°C， 将苯并杂环酮类化合物 (30mmol)， AlCl3(27g, 0.20mol)加到 30ml二硫 化碳中， 搅拌 20分钟。 继续控温 0°C， 激烈搅拌下， 滴加 2-氯丙酰氯 (45mmol)， 滴加 完毕后搅拌反应 10分钟， 缓慢升温至 50°C， 反应 2小时。 将反应液倾倒入 150ml冰 水混合物中， 二氯甲烷萃取 (3x50ml)， 合并有机相， 用 50ml饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 减压蒸干溶剂， 析出固体， 用少量乙酸乙酯洗涤， 过滤， 干燥称重得相应的 2-氯烷酰基苯并杂环酮化合物， 收率 90〜95 %。
2) (1RS,2SR) 和 (1RS，2RS)-(1-氧代 -2 4-C3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂环酮类化合 物的制备
取代苯基哌嗪 (O.Olmol)和 2-氯烷酰基苯并杂环酮化合物 (O.Ollmol), 力口到 100ml 乙腈溶剂中， 室温下搅拌 10分钟。 再加入三乙胺 (0.03mol)升温回流反应 3小时。 冷 却反应液， 蒸干溶剂， 加入氯仿 200ml， 用水 (1x50ml)洗涤， 饱和食盐水水 (1x50ml) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干溶剂得固体， 用少量乙酸乙酯洗涤， 过滤干燥得 (1RS，2SR) 1RS，2RS)M1-氧代 -2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂环酮类化合物， 收率 85〜90%。
3 ) (1RS，2SR;>和 (1RS，2RS)-G-羟基 -2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂环酮类化合物 (IV) 盐酸盐的制备
将 (1RS，2SR)((1RS，2RS)) -(1-羟基 -2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂环酮类化 合物 (4.0mmol)溶解于 50ml甲醇醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (8.4mmol)， 混合后室温 搅拌至反应完全。 冰水冷却， 控温 <20°C条件下滴加 3N盐酸， 调至 PH=4， 搅拌 0.5 小时。 再用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性， 加入水 10ml， 旋蒸去除甲醇。用重量比为 10%NaOH水溶液调 pH=10， 氯仿萃取 (3x50ml)， 合并有机相， 用饱和食盐水 20ml洗 涤， 加入无水硫酸镁干燥有机相， 过滤， 蒸除溶剂得油状物， 经柱层析分离纯化 (中性 A1203)， 二氯甲烷洗脱分离， 得苏式异构体和赤式异构体。 分别将苏式异构体和赤式 异构体溶解于适量的乙醇中， 用 HC1/C2H50H (5N)调 pH = 2， 过滤析出的固体， 乙醇 或乙醇 /水重结晶， 分别得到 (1RS，2SR)-(1-羟基 -2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯并杂 环酮类化合物 (IV) 盐酸盐， 收率： 25〜35%； (1RS，2RSH 羟基 -2-(4-0取代苯基)哌嗪 基)丙基)苯并杂环酮类化合物 (IV) 盐酸盐， 收率： 25〜35%。 合成路线三：
Figure imgf000017_0001
(i?)-2-aminopropanoic acid
Figure imgf000017_0002
1. CF3COOC2H5, Et3N, CH3OH m. pyridine, C1C0C0C1,CH2C12 n. A1C13, benzene/CH2Cl2
0. NaBH4, CH3OH p. i-PrOH, HC1/H20 q. NaC03,NaHC03, C2H5OH r. A190,, HC C9HsOH
以 R-2-氨基丙酸为原料，首先用三氟乙酰基保护氨基，与草酸反应得相应的酰氯， 然后在三氯化铝作用下， 与苯进行付克酰基化反应。 再经异丙醇铝还原， 脱保护， 最 后与芳基氮芥环合， 经中性氧化铝层析分离纯化得到目标化合物 (111)。
采用合成路线三的方法可获得目标化合物 III-1至 111-2。
合成路线四:
Figure imgf000018_0001
(1RS, 2RS) HC1
(1RS, 2SR) HC1
(IV) s. 2-氯丙酰氯， A1C13, CS t. K2C03, KI, CH3COCH3
u. Al(i-PiOH)3, i-PrOH v. 1)A1203柱层析分离， 2) Η01/(¾Η5ΟΗ
R,: H， CF, R^: H， OCH^
Figure imgf000018_0002
以苯并杂环化合物为起始原料， 在 A1C13作用下， 与 2-氯丙酰氯进行付克酰基化 反应， 得到相应的 a -氯化芳烷酮化合物。 再与取代的苯基哌嗪发生縮合反应， 最后， 经还原得到目标化合物 (IV)。
采用合成路线四的方法可获得目标化合物 IV-1至 IV-6。
在小鼠化学品致痛药理模型上， 根据本发明的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物显示较 强的抗疼痛扭体反应作用， 具有镇痛活性。 小鼠的热板药理模型试验也表明化合物具 有镇痛作用。
动物模型研究结果表明， 化合物 1 -20 具有明显镇痛作用， 口服吸收较好。 化合 物 I -20多次用药后不显耐药性， 药物依赖性潜力很低， Ames试验阴性， 治疗指数较 大， 具备作为新型非成瘾性镇痛剂开发的潜在价值。
另外， 本发明的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物毒性较低， 神经副反应小。 因此， 本发明的一个实施方案包括所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物在制备镇痛剂 中的应用。 本发明涉及所取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱 性疾病的药物。 例如： 用于治疗神经性疼痛、 躁狂症、 焦虑症、 各种抑郁症、 精神分 裂症、 帕金森病 （ PD )、 亨廷顿舞蹈病 （HD)、 阿尔茨海默氏病、 老年性痴呆、 阿 尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆， 以及与智力、 学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、 注射等方式施用于需要这种治疗的 患者。 给药日剂量一般为 0.1〜3mg/kg (口服)或 0.02〜2mg/kg (注射） ， 可根据临床实 验结果及患者的病情、 年龄等因素由医师决定。
所述组合物包括治疗有效量的本发明的衍生物和医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体， 例如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合剂 如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙、 碳 酸氢钠； 润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。 另外， 还可以在组合物中加入其他辅助剂 如香味剂和甜味剂。 用于口服时， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊 等； 用于注射时， 可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成 分的含量为 0.1重量％〜99.5重量％。
本发明涉及的新型取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的盐对各种类型 的疼痛具有镇痛作用， 包括各种伤害感受性疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神经性疼痛、 精神性疼痛和混合性疼痛等。 它特别包括但不限于： 手术后疼痛、 神经原性疼痛、 中 枢性痛、 躯体痛、 内脏痛、 慢性后背痛、 颈和腰痛、 癌症痛、 炎症疼痛、 糖尿病性神 经痛、 坐骨神经痛、 紧张性头痛、 丛集性头痛、 每日慢性头痛、 疱疹神经痛、 面部和 口腔神经痛以及肌筋膜痛综合征、 假性肢痛、 残肢痛和截瘫痛、 牙痛、 耐阿片样物质 疼痛、 包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、 心绞痛、 骨盆疼痛、 膀胱炎以及 阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼痛、 月经前期疼痛综合症。 中风后疼痛、 过 敏性肠综合征、 劳累和分娩疼痛、 分娩后疼痛、 因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛 和骨损伤性疼痛。
本发明涉及的新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的盐具有非常 有用的药学性质及良好的耐受性， 尤其是作为新型镇痛药物的应用。 该类化合物为具 有非成瘾性的中枢镇痛剂， 动物试验无明显镇静作用， 具有很小的毒副作用和较高的 安全指数。
以下将参考具体的实施例对本发明进行阐述， 但应理解的是， 这些实施例仅是用 于说明本发明， 而绝非是对本发明范围的限定。 实施例 1
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -1 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -2 ) 盐酸盐的制备
以苯丙酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代苯丙酮。 将 a - 溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol) 和 3-三氟甲基苯基哌嗪 (2.30g， O.Olmol)溶解于 50ml丙 酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回流反应 5 小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮 盐酸盐 3.30g， 收率 82.5 %。
将 1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.60g，4mmol)溶解于 30ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol)， 混合后室温搅拌 3小时。 按 通法一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1- 醇（ I -1)的盐酸盐 0.54g， 收率 33.8 %， 熔点： 214〜216°C ; (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(3- 三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（1 -2)的盐酸盐 0.49g， 收率 30.6 %， 熔点： 248〜250 °C。 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
元素分析: C20H23F3N2O HCl H2O (理论值0 /。： C 57.35,H 6.26, N 6.69， C1 8.46; 实 验值0 /o C 57.31， H 6.24， N 6.70， C1 8.47) ； MS: m/z 364.18 (M+) 'HNMR (DMSO-de): S0.99(d， 3H), 3.22-3.99(m, 8H， A-H), 4.03-4.07(m, 1H, NCH), 4.73(d, 1H, J=10.0Hz, CHOH), 7.14-7.17(d,lH, Ar-H), 7.27-7.50(m, 8H， Ar-H), 9.71(br, 1H, HC1)
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
元素分析： C20H23F3N2O'HCl'H2O (理论值％: C 57.35,H 6.26, N 6.69, C1 8.46; 实 验值0 /o C 57.38， H 6.27， N 6.71， C1 8.48) ； MS: m/z 364.18 (M+)
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H), 3.30-4.02(m, 8H， A-H), 5.55(m， 1H, NCH), 6.14(s: 1H, CHOH), 7.15-7.47(m, 8H, Ar-H), 10.95(br, 1H, HC1)。 实施例 2
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -3 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ I -4) 盐酸盐的制备
将 a -溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol) 和 3-氯苯基哌嗪 (1.97g， O.Olmol)溶解于 50ml 丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸 盐 3.07g， 收率 84.0%。
将 1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.46g， 4mmol)溶解于 30ml甲醇 溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法一中 的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -3)的盐酸盐 0.45 g， 收率 30.6%， 熔点： 197〜199°C ; (1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基) 丙小醇（ I—4)的盐酸盐 0.47g， 收率 32.0%， 熔点： 236〜238°C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S0.99(d， 3H, J=6.8Hz )， 3.19-3.99(m, 8H， A-H), 4.74(d, 1H, J=10.0Hz， CHOH), 5.03(br, 1H, NCH), 6.86(d， 1H, J=8.0Hz)， 6.97 (d, 1H, J=8.0Hz)， 7.06(s, 1H), 7.26(t, 1H, J=8.0Hz), 7.33-7.44(m, 5H, Ar-H), 9.89(br， 1H, HC1)
MS： m/z 330.15(M+) (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.04(d， 3H, J=6.8Hz )， 3.26-3.98(m, 8H， A-H), 5.50(br, 1H, NCH), 6.13(d, 1H, J=4.0Hz, CHOH), 6.87(d, 1H, J=8.0Hz)， 6.99 (d， 1H, J=8.0Hz), 7.07(s, 1H), 7.27(t, 1H, J=8.0Hz), 7.29-7.46(m, 5H， Ar-H), 10.68(br, 1H, HC1)
MS： m/z 330.15(M+)。 实施例 3
(1RS，2SR)小苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙小醇 （ 1 -5 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙小醇 （ 1 -6) 盐酸盐的制备
将 a -溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol) 禾 B 2,3-二甲基苯基哌嗪 (1.90g， O.Olmol)溶解 于 50ml丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温 回流反应 5小时。按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 基)丙小酮盐酸盐 3.12g， 收率 86.9 %。
将 1-苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.44g， 4mmol)溶解于
30ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol)， 混合后室温搅拌 3小时。 按 通法一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1- 醇（ I -5)的盐酸盐 0.44 g，收率 30.5 %，熔点： 237〜239°C ; (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(2，3- 二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（I -6)的盐酸盐 0.39g， 收率 27.1 %， 熔点： 259°C (dec.)。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMS0- ): S1.04(d， 3H), 2.18(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.09-3.57(m, 8H， A-H), 3.62-3.67(m, 1H, NCH), 4.73(d, 1H, J=10.0Hz， CHOH), 6.91-6.95(dd, 2H, J=7.6Hz, J=3.2Hz), 7.08(t,lH, J=7.6Hz), 7.34-7.45(m, 5H, Ar-H), 9.66(br， 1H, HC1)
MS： m/z 324.2(M+);
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐： 'HNMR (DMSO-de): S1.08(d， 3H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.18-3.77(m, 8H， A-H), 5.52-5.54(m, 1H, NCH), 6.11-6.13(m, 1H, CHOH), 6.94-7.46(m, 8H， Ar-H), 10.49(br, 1H, HC1)
MS： m/z 324.2(M+)。 实施例 4
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -7) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -8 ) 盐酸盐的制备
将 a -溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol) 和 4-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回 流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基) 丙 -1-酮盐酸盐 3.05g， 收率 84.5 %。
将 1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.44g， 4mmol)溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（I -7) 的盐酸盐 0.46 g， 收率 31.7%， 熔点： 221〜223°C ; (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(4-甲氧基 苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -8)的盐酸盐 0.44g， 收率 30.3 %， 熔点： 246〜248°C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.00(d， 3H, J=6.8Hz), 3.16-3.60(m, 6H， A-H), 3.62-3.74(m,
3H, A-H, NCH), 3.70(s, 3H, OCH3), 4.73(d, 1H, J=10.0Hz, CHOH), 6.88(d， 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.8Hz)， 7.33-7.45(m,5H, Ar-H), 9.80(br， 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+) (1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.05(d， 3H, J=6.8Hz), 3.30-3.83(m, 9H， A-H, NCH), 3.71(s, 3H, OCH3), 5.56(s， 1H, CHOH), 6.89(d， 2H, J=8.8Hz), 7.05(d, 2H, J=8.8Hz), 7.28(t, 1H, J=7.2Hz), 7.38(t, 2H, J=7.2Hz), 7.45(d, 2H, J=7.2Hz), 11.03(br, 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+) 实施例 5
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -9) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -10) 盐酸盐的制备
将 a -溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol) 和 3-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回 流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基) 丙 -1-酮盐酸盐 2.97g， 收率 82.3 %。
取 1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.44g， 4mmol)，溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 (； I -9) 的盐酸盐 0.40 g， 收率 27.6%， 熔点： 214〜216°C ; (1RS，2RS)小苯基 -2-(4-(3-甲氧基 苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -10)的盐酸盐 0.38g， 收率 26.2%， 熔点： 225〜227°C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S0.99(d， 3H, J=7.2Hz), 3.13-3.57(m, 6H， A-H), 3.63-3.68(m,lH: J=7.2Hz, NCH), 3.72(s, 3H, OCH3), 3.82-4.02(m, 2H, A-H), 4.73(d, 1H, J=10.0Hz, CHOH), 6.48(dd， 1H, J=8.8Hz, J=2.0Hz), 6.53(t, 1H, J=2.0Hz), 6.59(dd， 1H, J=8.8Hz, J=2.0Hz), 7.16(d, 1H, J=8.8Hz), 7.33-7.45(m,5H, Ar-H), 9.76(br, 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+)。
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.05(d， 3H, J=6.8Hz), 3.20-3.41(m, 4H， A-H), 3.54-3.57(m,lH:
NCH), 3.63-3.90(m, 4H， A-H), 3.73(s, 3H, OCH3), 5.54(s, 1H, CHOH), 6.45(dd， 1H, J=8.0Hz, J=2.0Hz), 6.54(t， 1H, J=2.0Hz), 6.59(dd， 1H, J=8.0Hz, J=2.0Hz), 7.16(d, 1H, J=8.0Hz), 7.28(t, 1H, J=7.2Hz), 7.38(t, 2H, J=7.2Hz), 7.45(d, 2H, J=7.2Hz), 10.83(br, 1H: HC1)
MS： m/z 326.2(M+)。 实施例 6
(lRS，2SR)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -11 ) 盐酸盐和
(11^，21^)小(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇 （ I -12) 盐酸盐的制备 以 4-氟苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代对氟苯丙酮。 将 a -溴代对氟苯丙酮 (2.77g， 0.012mol)和 3-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回 流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-(4-氟苯基 )-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌 嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 3.06g， 收率 80.8 %。
将 1-(4-氟苯基 )-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.52g， 4mmol)溶解于 30ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol)， 混合后室温搅拌 3小时。 按 通法一中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 小醇（ I—11)的盐酸盐 0.43 g， 收率 28.3 %， 熔点： 203〜205°C ; (lRS，2RS)-l-(4-氟苯 基 )-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -12)的盐酸盐 0.39g， 收率 25.7%， 熔点： 232〜234°C。 (lRS，2SR)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.02(d， 3H, J=6.8Hz), 3.09-3.63(m, 9H， A-H, NCH), 3.75(s,
3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.69(d， 1H, J=10.0Hz, CHOH), 6.78-7.45(m, 8H， Ar-H),
9.87(br, 1H， HC1)
MS： m/z 344.2 (M+)。
(lRS，2RS)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.07(d， 3H, J=6.8Hz), 3.12-3.68(m, 8H， A-H), 3.75(s, 3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.66-4.68(m, 1H, NCH), 5.50(br, 1H, CHOH), 6.78-7.47(m, 8H Ar-H )， 10.79(br, 1H, HC1)
MS： m/z 344.2 (M+)。 实施例 7
(lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基 2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -13 ) 盐酸盐和 (lRS，2RS)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -14) 盐酸盐
以 4-甲氧基苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代 -4-甲氧 基苯丙酮。 将 a -溴代 -4-甲氧基苯丙酮 (2.77g， 0.012mol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml 丙酮溶剂中， 加入无水碳酸钾 (4.15g，0.03mol)和碘化钾 (0.17g， lmmol), 升温回流反应 5 小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-(4-甲氧基苯 基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 3.26g， 收率 83.4%。
将 1-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.56g， 4mmol)溶 解于 30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol),混合后室温搅拌 3小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪基)丙小醇（ I -13)的盐酸盐 0.49 g，收率 31.2%，熔点： 199〜201 °C； (lRS，2RS)-l-(4- 甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -14)的盐酸盐 0.44g， 收率 28 %， 熔点： 224〜226°C。 (lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.01(d， 3H, J=6.8Hz), 3.11-3.61(m, 9H， A-H, NCH), 3.76(s,
3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.67(d, 1H, J=10.0Hz, CHOH), 6.89-7.05(m, 6H， Ar-H),
7.33(d, 2H, J=8.4Hz), 9.69(br， 1H, HC1)
MS： m/z 356.2 (M+);
(lRS，2RS)-l-(4-甲氧基苯基 2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H, J=6.8Hz), 3.10-3.66(m, 8H， A-H), 3.74(s, 3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.66(m， IH, NCH),5.49(s, IH, CHOH), 6.89-7.05(m, 6H， Ar-H), 7.32-7.37(m, 2H, Ar-H )， 10.74(br, IH, HCl)
MS： m/z 356.2 (M+)。 实施例 8
(lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -15)盐酸盐和 (lRS，2RS)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -16) 盐酸盐 以 4-乙酰氨基苯丙酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代 -4- 乙酰氨基苯丙酮。将 a -溴代 -4-乙酰氨基苯丙酮 (3.24g， 0.012mol)和 3-三氟甲基苯基哌 嗪 C2.30g， O.Olmol),溶解于 50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化 钾 (0.17g， lmmol), 升温回流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-(4-乙酰 氨基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 3.88g， 收率 85.1 %。
将 1-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基）哌嗪基）丙 -1-酮盐酸盐 (1.82g， 4mmol)溶解于 30ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol)， 混合后室温搅 拌 3 小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3- 三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（I -15)的盐酸盐 0.54g， 收率 29.5 %， 熔点： 211〜213 °C ; (lRS，2RS)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -16)的盐 酸盐 0.51 g， 收率 27.9 %， 熔点： 245〜247°C。 (lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S0.97(d， 3H), 2.35(s, 3H), 3.20-4.0 l(m, 8H， A-H), 4.03-4.10(m, IH), 4.75(d, IH, J=10.0Hz)， 6.80-7.98(m, 8H， Ar-H)， 9.89(br, IH, HCl), 10.12(s, IH)
MS : m/z 421.2(M+); (lRS，2RS)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H), 2.37(s, 3H), 3.22-4.04(m, 8H， A-H), 4.05-4.15(m, IH), 6.21(s, IH, CHOH), 6.77-8.01(m, 8H， Ar-H)， 9.92(br, IH, HCl), 10.53(s, IH) MS： m/z 421.2(M+)。 实施例 9
(lRS，2SR)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -17 ) 盐酸 盐和 (lRS，2RS)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -18 ) 盐酸盐的制备
以 4-甲磺酰胺基苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代 -4- 甲磺酰胺基苯丙酮。将 a -溴代 -4-甲磺酰胺基苯丙酮 (3.67g， 0.012mol)和 3-三氟甲基苯 基哌嗪 (2.30g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾 (4.15g，0.03mol)和碘 化钾 (0.17g， lmmol), 升温回流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-(4-甲 磺酰胺基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 4.02g， 收率 81.7 %。
将 1-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.97g， 4mmol)溶解于 30ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol)， 混合后室温搅 拌 3 小时。 按通法一中的后处理操作， 得 (lRS，2SR)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3- 三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（I -17)的盐酸盐 0.60g， 收率 31.4 %， 熔点： 222〜224 °C ; (lRS，2RS)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（ I -18)的 盐酸盐 0.55g， 收率 28.8 %， 熔点： 243〜245 °C。
(lRS，2SR)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S0.99(d， 3H), 2.82(s, 3H), 3.21-3.99(m, 8H， A-H), 4.03-4.62(m,
2H), 4.74(d, 1H, J=10.0Hz), 6.43-7.98(m, 8H, Ar-H), 9.93 (br， 1H, HC1)
MS： m/z 457.2(M+);
(lRS，2RS)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.07(d， 3H), 2.83(s, 3H), 3.18-4.0 l(m, 8H， A-H), 4.04-4.76(m,
2H), 6.17(s, 1H), 6.49-8.12(m, 8H， Ar-H)， 10.43 (br， 1H, HC1)
MS： m/z 457.2(M+)。 实施例 10
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -19 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （ 1 -20 ) 盐酸盐的制备
以苯丙酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代-苯丙酮。 将 a - 溴代苯丙酮 (2.56g， 0.012mol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol),溶解于 50ml丙酮 溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol), 升温回流反应 5小 时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸 盐 3.13g， 收率 86.7 %。
将 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-酮盐酸盐 (1.44g， 4mmol)溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸 盐（ I -19)的盐酸盐 0.49g，收率 33.8 % ,熔点： 206〜208°C ; (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐（ I -20)的盐酸盐 0.42g， 收率 28.9 %， 熔点： 238〜 240°C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): 50.97(m, 3H), 3.35-3.61(m, 9H)， 3.73(s, 3H, OCH3), 4.64(d, 1H: J=10.0Hz， CHOH), 6.90-7.11 (m, 4H， Ar-H), 7.28-7.40(m, 5H， Ar-H)
MS： m/z 326.2 (M+);
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H, J=6.8Hz), 3.19-3.76(m, 9H， A-H), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.56(s, 1H, CHOH), 6.89-7.06(m, 4H， Ar-H), 7.25-7.47(m, 5H， Ar-H ), 10.92(br, 1H， HC1)
MS： m/z 326.2 (M+)。 实施例 11
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇 （ 1 -21 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇 （ 1 -22 ) 盐酸盐的制备
以苯丁酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代-苯丁酮。 取 a - 溴代苯丁酮 (2.27g， 0.012mol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol),溶解于 50ml丙酮 溶剂中， 加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)， 碘化钾 (O. g, lmmol), 升温回流反应 5小 时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-酮盐酸 盐 3.21g， 收率 85.6 %。
取 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-酮盐酸盐 (1.50g， 4mmol)，溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇盐酸 盐( I -21)的盐酸盐 0.46 g，收率 30.5 %，熔点： 206〜208°C； (1RS，2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇盐酸盐（ I -22)的盐酸盐 0.40g， 收率 27.2 %， 熔点： 224〜 226 °C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇盐酸盐
iHNMR (DMSO-de): 50.48(t, 3Η, J=7.2Hz), 1.43-1.5 l(m， 1H)， 1.78-1.85(m, 1H)， 3.03-3.37(m, 9H)， 3.78(s, 3H, OCH3), 4.76(d, 1H, J=9.6Hz， CHOH), 6.88-7.05(m, 4H， Ar-H), 7.34-7.50(m, 5H, Ar-H), 9.51(br, 1H, HC1)
MS： m/z 340.2 (M+);
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁 -1-醇盐酸盐
iHNMR (DMSO-de): δ0.51(ΐ, 3Η, J=7.2Hz), 1.58-1.65(m, 1H), 1.82-1.91(m, 1H)， 3.16-3.80(m, 9H), 3.82(s, 3H, OCH3), 5.52(s, 1H, CHOH), 6.90-7.06(m, 4H， Ar-H), 7.26-7.52(m, 5H， Ar-H), 10.32(br, 1H, HC1)
MS： m/z 340.2 (M+)。 实施例 12
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇 （ 1 -23 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇 （ 1 -24 ) 盐酸盐的制备
以苯戊酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代-苯戊酮。 将 a - 溴代苯戊酮 (2.41g， 0.012mol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶 剂中，加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)和碘化钾 C0.17g， lmmol),升温回流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-酮盐酸盐 3.20g, 收率 82.3 %。
将 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-酮盐酸盐 (1.56g， 4mmol)溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇盐酸 盐( I -23)的盐酸盐 0.47g，收率 30.1 % ,熔点： 215〜217°C ; (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇盐酸盐（ I -24)的盐酸盐 0.39g， 收率 25.6 %， 熔点： 222〜 224 °C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): 50.57(t, 3Η, J=7.2Hz), 0.96-1.02(m, 1H), 1.34-1.40(m, 1H)， 1.66-1.72(m, 1H), 3.10-3.65(m, 9H), 3.79(s, 3H, OCH3), 4.76(s, 1H, J=10.0Hz， CHOH), 6.89-7.07(m, 4H, Ar-H), 7.33-7.50(m, 5H, Ar-H), 9.75(br, 1H, HC1)
MS： m/z 354.2 (M+);
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇盐酸盐
iHNMR (DMSO-de): δ0.57(ΐ, 3Η, J=7.2Hz), 0.61-0.69(m, 1H), 0.94-1.02(m, 1H)， 1.53-1.61(m, 1H), 1.77-1.86(m, 1H), 3.25-3.64(m, 9H)， 3.82(s, 3H, OCH3), 5.58(s, 1H, CHOH), 6.90-7.07(m, 4H， Ar-H), 7.26-7.52(m, 5H， Ar-H), 10.72(br, 1H, HC1)
MS： m/z 354.2 (M+)。 实施例 13
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇 （ 1 -25 ) 盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇 （ I -26 ) 盐酸盐的制备
以苯己酮为原料， 按通法一中的合成及后处理方法制备 a -溴代-苯己酮。 将 a - 溴代苯己酮 (3.06g， 0.012mol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 50ml丙酮溶 剂中，加入无水碳酸钾 C4.15g，0.03mol)，碘化钾 (O. g, lmmol),升温回流反应 5小时。 按通法一中的后处理操作， 得到 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-酮盐酸盐 3.43g, 收率 85.1 %。
将 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-酮盐酸盐 (1.61g， 4mmol)溶解于 30ml 甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小时。 按通法 一中的后处理操作， 得到 (1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇盐酸 盐（ I -25)的盐酸盐 0.50g，收率 30.9 %，熔点： 206〜208°C ; (1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇盐酸盐（ I -26)的盐酸盐 0.44g， 收率 27.2 %， 熔点： 230〜 232 °C。
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇盐酸盐（ I -25)的盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S0.46(m， 1H), 0.60(t， 3H, J=7.2Hz), 0.94-1.05(m, 3H), 1.38-1.44(m, 1H), 1.74-1.78(m, 1H), 3.20-3.63(m, 9H)， 3.81(s, 3H, OCH3), 4.81(s, 1H, J=9.6Hz， CHOH), 6.89-7.06(m, 4H, Ar-H), 7.34-7.50(m, 5H, Ar-H), 9.59(br, 1H, HC1) MS： m/z 368.3 (M+);
(1RS,2RS)- 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己 -1-醇盐酸盐（ I -26)的盐酸盐
iHNMR (DMSO-de): S0.54-0.61(m， 4H)， 0.95-1.03(m, 3H), 0.94-1.02(m, 1H)，
1.52-1.59(m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 3.20-3.79(m, 9H)， 3.82(s, 3H, OCH3), 5.55(s， 1H, CHOH), 6.90-7.07(m, 4H， Ar-H), 7.26-7.5 l(m, 5H， Ar-H), 10.5 l(br, 1H, HC1)
MS： m/z 368.3 (M+)。 实施例 14
(1 ，28) -1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇 （Π -l ) 盐酸盐和
(1S，2S)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （Π -2) 盐酸盐的制备
1 ) (S 2-G，3-二羰基异吲哚)丙酸的制备
将 (S)-2-氨基丙酸 (4.45g， 0.05mol)、 邻苯二甲酸酐 (7.40g， 0.05mol)、 三乙胺 0.8ml 加到 150ml甲苯中， 升温至回流， 反应 24小时。 冷却， 蒸除溶剂， 加入水 50ml， 并 用乙酸乙酯萃取 (3x 50ml)。 乙酸乙酯层经饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 蒸 除溶剂， 得白色固体 9.9g， 收率为 90.3 %。
MS : m/z 219.1。
2) (S)-2 2-(l-羰基 -1-苯基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮的制备
将 S 2-C1，3-二羰基异吲哚)丙酸 C5.04g， 0.023mol)溶解于 40ml二氯甲烷中， 滴加 0.02gDMF， 搅拌 10分钟。 冰水浴降温， 控制温度小于 10°C， 将草酰氯的二氯甲烷溶 液 (6.35g， 0.046mol, 10ml)滴加到上述溶液中， 滴加完毕， 缓慢升温至室温， 反应 20 小时。减压蒸除溶剂，加入氯仿 2 x 20ml共沸除去过量的草酰氯，得白色固体物 5.4g。
将上述固体溶解于 50ml干燥的二氯甲烷中， 加入氯化铝 (6.14g， 0.046mol), 搅拌 反应 10分钟。冰水浴降温，控制温度小于 10°C，滴加苯的二氯甲烷溶液 (2.7g， 0.035mol, 30ml) 滴加完毕， 缓慢升温至室温， 反应 24小时。将反应液倒入冰水中搅拌， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (2x 50ml)， 合并有机相， 经饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 过 滤， 蒸除溶剂， 用乙酸乙酯重结晶得目标产物 3.5g， 收率： 54.5 %。
3 ) (S)-2 2-(l-羟基 -1-苯基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮的制备
将异丙醇铝 (0.82g， 0.004mol)溶解于 6.6g异丙醇和 10ml甲苯的混合溶剂中， 加 入 (S)-2-(2-G-羰基 -1-苯基)丙基)异吲哚 -1，3-二酮 (2.8g， O.Olmol), 缓慢升温至 60°C， 保 温反应 72小时。 冷却， 1N的盐酸 50ml萃灭， 分液， 水相用乙酸乙酯 50ml萃取， 合 并有机相， 经饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 蒸除溶剂， 剩余物经中性氧化 铝层析纯化， 二氯甲烷 /甲醇洗脱， 得 (S)-2-(2-(l-羟基小苯基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮 2.37g, 收率： 84.3 %。
4) (S)-2-氨基 -1-苯丙醇的制备
将 (S)-2-(2-(l-羟基 -1-苯基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮 (5.0g， 0.018mol)溶解于 40ml甲醇 中， 加入水合肼 (1.8g， 0.018mol)， 缓慢升温至 40°C， 反应 0.5小时。 蒸干溶剂， 加入 乙酸乙酯 40ml搅拌， 分液， 有机相经饱和食盐水洗， 干燥， 蒸除溶剂得 (S)-2-氨基 -1- 苯丙醇 2.2g， 收率： 80.9 %。
5 ) (1R，2S)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇（Π -1)和 (1S，2S)小苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 ( II -2)盐酸盐的制备
将 (S)-2-氨基 -1-苯丙醇 (0.75g， 4mmol) , N，N-二 (2-氯乙基 )-2-甲氧基苯胺 (1.00g， 4mmol)溶解于 20ml乙醇中， 加入碳酸氢钠 (0.68g， 8mmol), 升温回流反应 12小时。 冷却， 过滤， 蒸除溶剂得油状物 1.7g， 经中性氧化铝层析分离纯化得目标产物。 分别 溶解于乙醇， 用 HC1/C2H50HC5N)酸化成盐得 C1R，2S 1-苯基 -2-C4-C2-甲氧基苯基)哌嗪 基)丙小醇（ II -1)的盐酸盐 0.095g， 收率： 6.5 %， 熔点： 210〜212°C ; (1R，2S)小苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙小醇（Π -2)盐酸盐 0.37g， 收率： 25.5 % , 熔点： 226〜 228 °C。
(1 ，28) -1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.01(d， 3H, J=6.0Hz)， 3.11-3.63(m, 9H， A-H, NCH), 3.80(s,
3H, OCH3), 4.73(d, 1H, J=9.6Hz， CHOH), 6.91-7.04(m, 4H， Ar-H), 7.36-7.43(m, 5H， Ar-H), 9.72(br, 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+)
[ a ]D 20= 42.8°
(1S，2S)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H, J=6.8Hz), 3.20-3.77(m, 9H， A-H, NCH), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.57(s, 1H, CHOH), 6.89-7.06(m, 4H， Ar-H), 7.28(t, 1H, J=7.6Hz), 7.38(t, 2H, J=7.6Hz), 7.46(m, 2H, J=7.6Hz), 10.97 (br, 1H， HC1)
MS： m/z 326.2(M+)
[ a ]D 20= 4.5 ° 。 实施例 15
(18，211) -1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇 （III-l ) 盐酸盐和
(1R，2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 （III-2) 盐酸盐的制备
1 ) (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基丙酸的制备
将 (R)-2-氨基丙酸 (8.9g， O. lmol)溶解于 100ml 甲醇中， 加入 1，1，3，3-四甲基胍
(15.6g, 0.136 mol)o 室温下， 滴加三氟乙酸乙酯 (18.5g， 0.13 mol), 完毕后搅拌反应 5 小时。 蒸除大部分溶剂， 将剩余物倒入 100ml水中， 用 12ml浓盐酸酸化， 用乙酸乙 酯萃取 (3x 60ml)， 合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮析晶，用 160ml 正己烷混洗， 过滤， 干燥称重得： 18.0g， 收率： 97.3 %。 MS : m/z 185.1
2) (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基丙酰氯的制备
将上述步骤 1 ) 中制得的化合物 C17.2g， 0.0845mol)溶解于 300ml二氯甲烷中， 加 入吡啶 lml， 冰水浴冷却反应液至 0〜3°C， 滴加草酰氯（25.8g， 0.203mol)。 滴加完毕 后，缓慢升温至室温反应 3小时，减压蒸除溶剂，加入苯 50ml X 2共沸蒸除残留溶剂。 所得 (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基丙酰氯可直接用于下一步反应。
3) (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基苯丙酮的制备
将如上制得的 (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基丙酰氯溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入苯 160ml, 冰水浴冷却反应液至 0〜3 °C， 分批加入氯化铝 （24.7g， 0.185mol)， 反应 2小 时， 缓慢升温至室温， 继续反应 12小时。 将反应液倾倒入 500ml冰水及 120ml 1N的 盐酸混合溶液中， 搅拌 10分钟， 分液， 水相经二氯甲烷萃取 100ml X 2， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 干燥浓縮后， 经氧化铝柱层析分离纯化得纯品 14.72g， 收率 71.0 %。
4) (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基苯丙醇的制备
将如上制得的 (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基苯丙酮（11.8g， 0.048mol)溶解于 120ml 甲 醇中， 搅拌 10min。水浴冷却下， 保持温度在 10〜20°C， 将硼氢化钠（1.90g， 0.050mol) 分批加到上述反应液中， 加毕后， 室温反应 1小时。 用 2N盐酸调反应液 ra = 7左右， 减压蒸除甲醇， 加入水 50ml， 再用 10 %氢氧化钠水溶液 (重量比）调 ra〉9， 乙酸乙酯 萃取 100ml X 2， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 干燥， 蒸除溶剂得 (R)-N-三氟乙酰 基 -2-氨基苯丙醇 11.8g， 收率 99 %。
5) (R)-2-氨基苯丙醇盐酸盐的制备
将如上制得的 (R)-N-三氟乙酰基 -2-氨基苯丙醇 (11.8g， 0.0477mol)溶解于 100ml异 丙醇中， 冰水浴控温 <10°C下， 滴加浓盐酸 70ml， 缓慢升温至 40°C， 反应 15小时。 减压蒸除溶剂（水浴温度 <60°C)， 加入苯 100ml X 2共沸除水， 再加入无水乙醇 120ml X 2共沸，蒸干得白色固体，经乙醇重结晶，干燥称重得 (R 2-氨基苯丙醇盐酸盐 6.7g， 收率 74.9 %。
6 ) (1R,2R)- 1 -苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 - 1 -醇盐酸盐和 ( 1 S，2R)- 1 -苯基 -2-(4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐的制备
将如上制得的 (R)-2-氨基苯丙醇盐酸盐 (5.63g， 0.03mol), N，N-二 -(2-氯乙基 )-2-甲氧 基苯胺 (7.44g， 0.03mol)， 碳酸氢钠 (2.52g， 0.03mol)， 碳酸钠 (3.18g， 0.03mol)加到 160ml 无水乙醇中， 升温回流反应 15 小时。 稍冷， 过滤除去无机盐， 滤液减压蒸干得油状 物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲浣 /甲醇洗脱得 (1S，2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧 基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 (111-1)， 溶解于 15ml乙酸乙酯中， HC1/C2H50H(5N)酸化成盐， 过滤干燥， 再经乙醇重结晶得 0.46g， 收率 4.22 %， 熔点： 218〜220°C ; 分离纯化得 (1R，2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇 (111-2)， 溶解于 80ml乙酸乙酯中， HC1/C2H50H(5N)酸化成盐， 过滤干燥， 再经乙醇重结晶得 4.82g， 收率 44.3 %， 熔点： 236〜238°C。
(1R，2R 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐：
iHNMR (DMSO-dg): S1.01(d， 3H, J=6.8Hz), 3.11-3.65(m, 9H， A-H, NCH), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.73(d, 1H, J=10.0Hz， CHOH), 6.91-7.03(m, 4H， Ar-H), 7.35-7.43(m, 5H， Ar-H), 9.63(br, 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+)
[ a ]D20= -43.1 ° (1R，2R 1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇盐酸盐
iHNMR (DMSO-de): S1.06(d， 3H, J=6.8Hz), 3.17-3.79(m, 9H， A-H, NCH), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.54(s, 1H, CHOH), 6.89-7.04(m, 4H， Ar-H), 7.28(t, 1H, J=7.2Hz), 7.38(t, 2H, J=7.2Hz), 7.45(m, 2H, J=7.2Hz), 10.72 (br， 1H, HC1)
MS： m/z 326.2(M+)
[ a ]D 20= -4.3° 。 实施例 16
(lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮 （IV-1 ) 盐酸盐和 (lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮 （IV-2) 盐酸盐 以吲哚 -2-酮为原料， 按通法二中的合成及后处理方法制备 5-(2-氯丙基) -吲哚 -2- 酮。 将 5-(2-氯丙基) -吲哚 -2-酮 (2.46g， O.Ollmol)和 2-甲氧基苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol) 溶解于 100ml乙腈中， 加入三乙胺 (3.04g，0.03mol)， 升温回流反应 3小时。 按通法二 中的后处理操作， 得到 5-(1-氧代 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮盐酸 盐 3.66g， 收率 88.0%。
将 5-G-氧代 -2-C4-CH2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮盐酸盐 C1.66g， 4mmol) 溶解于 50ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅拌 3小 时。按通法二中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪 基）丙基）吲哚 -2-酮 (IV-1)的盐酸盐 0.55g， 收率 32.9 % , 熔点： 213〜215 °C ; (lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮 (IV-2)的盐酸盐 0.5 lg， 收率 30.5 %， 熔点： 237〜239°C。 (lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): 51.01(d, 3H, J=6.8Hz)， 2.82-3.75(m, 11H), 3.81(s, 3H, OCH3), 4.61(d， 1H, J=10.0Hz)， 6.73-7.30(m, 7H, Ar-H), 9.69(br， 1H, HC1), 10.21(s, 1H, CO丽） MS : m/z381.2(M+) (1RS，2RS 5-(1-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮盐酸盐：
iHNMR (DMSO-de): S1.08(d， 3H, J=6.8Hz)， 2.79-3.78(m, 11H), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.5 l(s, 1H), 6.83-7.3 l(m, 7H, Ar-H), 10.13(s, 1H, CO丽)， 11.02(br, 1H, HC1)
MS : m/z 381.2(M+) 实施例 17
(lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮（IV-3 )盐 酸盐和（lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮 ( IV-4) 盐酸盐的制备
以 1H-苯并咪唑 -2-酮为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备 5-(2-氯丙基) - 1H-苯并咪唑 -2-酮。 将 5-(2-氯丙基)- 1H-苯并咪唑 -2-酮 (2.47g， O.Ollmol)和 2-甲氧基 苯基哌嗪 (1.92g， O.Olmol)溶解于 100ml乙腈中， 加入三乙胺 (3.04g，0.03mol)， 升温回 流反应 3小时。 按通法二中的后处理操作， 得到 5-(1-氧代 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌 嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮盐酸盐 3.73g， 收率 89.5 %。
将 5-(1-氧代 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮盐酸盐 (1.67g， 4mmol)溶解于 50ml甲醇溶液中， 分批加入硼氢化钠 (0.15g， 8.4mmol), 混合后室温搅 拌 3小时。 按通法二中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯 基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮 (IV-3)的盐酸盐 0.57g， 收率 34.0%， 熔点： 221〜 223 °C ; (lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮 (^-4)的盐酸盐0.5(^， 收率 29.8 %， 熔点： 242〜244°C。
(lRS，2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮盐酸盐： iHNMR (DMSO-de): S1.00(d， 3H, J=6.8Hz)， 2.62-3.95(m, 11H), 3.81(s, 3H, OCH3),
4.67(d, 1H, J=10.0Hz)， 6.03-7.30(m, 9H, Ar-H), 9.96 (br， 1H, HC1)
MS： m/z382.2(M+)
(lRS，2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮盐酸盐： iHNMR (DMSO-d6): 51.07(d, 3H), 2.53-3.87 (m， 11H), 3.83(s, 3H, OCH3), 5.53(s, 1H):
6.01-7.31(m, 9H, Ar-H), 11.13(br, 1H， HC1)
MS： m/z 382.2 (M+)。 实施例 18
(lRS，2SR)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮 （IV-5 ) 盐酸盐和 (lRS，2RS)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2- 酮 （IV-6) 盐酸盐的制备
以 3H-苯并噻唑 -2-酮为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备 6-(2-氯丙基) - 3H-苯并噻唑 -2-酮。将 6-(2-氯丙基 )-3H-苯并噻唑 -2-酮 (2.66g， O.Ollmol)和 3-三氟甲基 苯基哌嗪 (2.30g， O.Olmol)溶解于 100ml乙腈中， 加入三乙胺 (3.04g，0.03mol)， 升温回 流反应 3小时。 按通法二中的后处理操作， 得到 6-(1-氧代 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基) 哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮盐酸盐 4.10g， 收率 86.9%。
将 6-G-氧代 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮盐酸盐 (1.89g，4mmol)溶解于 50ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠 C0.15g， 8.4mmol)，混合后 室温搅拌 3小时。 按通法二中的后处理操作， 得到 (lRS，2SR)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三 氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮 (IV-5)的盐酸盐 0.61g， 收率 32.2%， 熔 点： 217〜219°C ; (lRS，2RS)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯 并噻唑-2-酮(1¥-6)的盐酸盐0.57§， 收率 30%， 熔点： 235〜237°C。
(lRS，2SR)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮盐酸 iHNMR (DMSO-de): S1.01(d， 3H, J=6.8Hz)， 2.59-3.99(m, 11H), 4.65(d， 1H, J=10.0Hz), 6.28-8.34(m, 8H, Ar-H), 10.04 (br, 1H, HC1)
MS： m/z437.1 (M+)
(lRS，2RS)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮盐酸 iHNMR (DMSO-de): ^MR (DMSO-d6): S1.09(d， 3H, J=6.8Hz), 2.44-3.96(m, 11H): 5.52(br, 1H), 6.31-8.43(m, 8H, Ar-H), 11.18(br, 1H, HC1)
MS： m/z437.1 (M+)。 实施例 19
片剂： 实施例 1中制备的的化合物 25mg
蔗糖 155mg
玉米淀粉 65mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法： 将作为活性成分的在实施例 1中制备的的化合物与蔗糖、 玉米淀粉混 合， 加水湿润， 搅拌均匀， 干燥， 粉碎过筛， 加入硬脂酸镁， 混合均匀， 压片。 每片 重 250 mg， 活性成分含量为 25mg。 实施例 20
针剂： 实施例 8中制备的的化合物 10mg
注射用水 990mg 制备方法： 将活性成分溶解于注射用水， 混合均匀， 过滤， 将所获得的溶液在无 菌条件下分装于安瓿瓶中， 每瓶 100mg， 活性成分含量为 lmg/瓶。 实施例 21
化合物小鼠醋酸扭体法体内镇痛作用
1、 实验动物：
昆明种小鼠， 清洁级 KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司， 普通环境内伺养。
2、 实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成 4mg/ml、 2mg/ml、 lmg/ml溶液， 对照组及给药组均 采用动物经颈部皮下注射给药。
3、 实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药， 分别为 10mg/kg、 20mg/kg和 40mg/kg。
4、 实验方法：
以阿斯匹林为阳性对照药物， 采用醋酸扭体法进行实验。
5、 具体实验操作：
取小鼠 30只， 雌雄各半， 体重在 18-23克之间。 将其分为五组， 分别为： 阴性 对照组、 阳性对照组、 低剂量组、 中剂量组和高剂量组， 具体如下：
阴性对照组 生理盐水 0.2ml
阳性对照组 阿斯匹林 200mg/kg
低剂量组 受试药物 1 Omg/kg
中剂量组 受试药物 20mg/kg
高剂量组 受试药物 40mg/kg 小鼠先经灌胃给药测试样品 （10mg/kg, 20mg/kg， 40mg/kg), 阴性对照组口服生 理盐水（20ml/kg)， 阳性对照组口服阿斯匹林（200mg/kg)， 1小时后各组小鼠分别 ip 0.7 %乙酸 10ml/kg， 间隔 5 min后记录各组小鼠在 15min内出现的扭体反应次数， 按 下列公式计算各给药组的扭体反应抑制率。 阴性对照组平均扭体次数-经处理组平均扭体次数
阴性对照组平均扭本次数
6、 部分化合物多剂量给药实验结果： 详见表 3 表 3.化合物小鼠醋酸扭体法筛选结果
Figure imgf000042_0001
注： *表示？值<0.05, **表示？值<0.01 实施例 22
化合物小鼠热板法体内镇痛作用
1、 实验动物：
昆明种小鼠， 清洁级 KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司， 普通环境内伺养。 2、 实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成 4mg/ml、 2mg/ml、 lmg/ml溶液， 对照组及给药组均 采用动物经颈部皮下注射给药。
3、 实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药， 分别为： 10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg。
4、 实验方法：
以吗啡为阳性对照药物， 采用热板法进行实验。
5、 具体实验操作： 取小鼠 30〜40只， 雌雄各半， 体重在 18-23克之间。 首先， 分别将小鼠置于 55.5 °C的热板上测试 2〜3次基础痛阈值，基础痛阈值 5〜30s为合格，淘汰不合格的小鼠。 取 30只合格小鼠将其分为五组， 分别为： 阴性对照组、 阳性对照组、 低剂量组、 中 剂量组和高剂量组， 具体如下：
阴性对照组 直接测试基础痛阈值
阳性对照组 吗啡 0.2mg/ml 0.2ml
低剂量组 受试药物 lmg/ml 0.2ml
中剂量组 受试药物 2mg/ml 0.2ml
高剂量组 受试药物 4mg/ml 0.2ml
小鼠经颈部皮下注射测试样品溶液 (10mg/kg， 20mg/kg， 40mg/kg)，阳性对照组皮 下注射吗啡 （2 mg /kg)， 1小时后各组小鼠分别测痛阈值作为给药后痛阈值。 按下面 的公式计算痛阈提高率：
^,^ ^^-, , 处理后痛阈-平均基础痛阈 ―
痛闳提尚率％= ^平均基础痛阈 ^ X l 00%° 部分化合物实验结果： 详见表 4 表 4.化合物小鼠热板法筛选结果
Figure imgf000043_0001
注： *表示 I^ <0.05， **表示 l <0.01
实施例 23
化合物与阿片受体亚型 μ、 δ、 κ 的竞争性结合实验 应用放射性配体结合实验测定化合物对阿片受体亚型 μ、 δ、 κ 的竞争结合能 力， 来验证该类化合物的镇痛途径属非阿片类。
受体竞争实验分为总结合管、 非特异性结合管及试样管。 总结合管中加入 30 g 膜蛋白、 [3H]Diprenorphine (终浓度为 0.4nM)， 用 50mM Tris-HCl (pH7.4)调节终体 积至 200 L; 相对应的非特异结合管中另加 10 μ Μ Naloxone; 试样管分别加入待测 化合物 （终浓度为 10-5M), 37°C温育 30min， 然后置冰浴终止反应。 在 Millipore样 品收集器上经 GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。 用冰冷的 50mM Tris-HCl (pH7.4) 冲洗滤纸三次， 每次 4ml, 滤纸烘干后置于 0.5ml Eppendorf管， 加 0.5ml 亲脂闪烁液， Beckman LS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。 每一浓度为 三复管， 每一独立实验重复 3— 4次。 各试样管特异性结合 CPM值=各试样管总结合 CPM值 -非特异性管 CPM值。 [待测化合物对阿片受体不同亚型的竞争结合抑制率(％) = ( 100%—试样管特异性结合 （CPM值） /溶剂组特异性结合 （CPM值）） X 100%。 各试药每次试验做双三复管取均值， 重复实验 2次以上， 数据以平均值士 SE表示， 用方差分析法作统计学比较。测定的 4个化合物对阿片受体三种不同亚型均无高亲和 力， 实验结果见表 5。 表 5. 化合物与阿片受体亚型 μ 、 δ 、 κ 的竞争性结合实验结果
化合物 测试浓度 μ δ Κ
(mol/L) (%) (%) (%) 纳络酮 It)-6 100 100 100
I -1 10-5 ΊΙΠ ±11 0 2.7士 0.9
I -20 10-5 13.4士2.1 0 8.9士 0.2
II -2 10—5 5.3士0.9 12.8士0.8 36.5士1.6
ΙΙΙ-2 10-5 25.1士 1.3 16.8士2.3 40.0士 0.6
—— ΰΡ—— """"" όϊοΤδ 5
实施例 24
化合物 I -1和 I -20急性毒性研究：
化合物 I -1进行序贯法之限度实验 （《药物安全性评价》 Shayene C Gad著， 范玉 明等译， 第一版， 化学工业出版社， 2006， 110-140。）， 小鼠 po 的 LD5Q剂量大于 2000mg/kg o
1 -20采用 Bl iss法（《药物评价实验设计与统计学基础》刘昌孝、 孙瑞元著， 第 一版， 军事医学科学出版社， 1993， 80-90) 统计， 小鼠 po的 LD5。为 674mg/kg。 实施例 25
I -20细菌回复突变试验
采用 Ames试验常规方法， 进行化合物 I -20对鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变 株 TA97、 TA98、 TA100和 TA102 (购自 MolTox公司） 的细菌回复突变试验。
观察时间： 37 °C培养 48小时后， 进行计数。
用重蒸馏水配制不同浓度的药液， 剂量为 5、 50、 500、 1000、 5000μ§/皿。
标准平板渗入法用来测定药物不经代谢活性的直接作用， 其测试顶层的组成为： 2.0ml顶层、 0.1ml药液、 0.1ml菌液、 0.5ml磷酸缓冲液。
预培养则用于测药物经代谢活化作用的诱变作用， 其测试顶层的组成为： 2.0ml 顶层、 0.1ml药液、 0.1ml菌液、 0.5mlS9混合液。
所测得药液、 菌液、 S9混合液先经 30分钟 35 °C振摇， 温孵后， 再按标准平板深 入法进行实验。 每个剂量组设 3皿， 每个菌株， 不经药物代谢活化或经药物代谢活化 系统 （_S9 or + S9) 重复 2次， 计算回变菌落数 X士 SD。
结果： 实验包括 -S9和十 S9两个部分， 在无 S9测试系统中 TA98和加 S9测试系统 中 ΤΑ97 5000μ§/皿有抑菌作用。 其它剂量对所有菌株均无抑菌作用， 生长背景良好。 所有测试剂量无论在无 S9或加 S9实验系统中， 均未引起任何菌落回变数明显增加， Ames试验阴性。 上述结果表明， 1 -20具有明显镇痛作用， 口服吸收较好。 1 -20与阿片受体亚 型 、 δ、 κ无明显亲和作用， 属非阿片类镇痛途径； 1 -20 Ames试验阴性， 治疗指数 较大， 具备作为新型非阿片类镇痛新药研究开发的潜在价值。

Claims

权 利 要 求 书
1、 具有以下通式的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，
Figure imgf000046_0001
其中:
R代表未取代的或被卤素、 氨基或羟基取代的 — C6烷基；
Ri 1 2和 分别代表11、 卤素、 羟基、 未取代的或被卤素取代的 -C4烷基、 或 者未取代的或被卤素取代的 ^-。4烷氧基， 且 、 和 不同时为 H原子；
Ar代表：
Figure imgf000046_0002
中的一种;
其巾 :
R4代表 H、 卤素、 羟基、 未取代的或被卤素取代的 -C4烷基、 未取代的或被 卤素取代的 ^-^烷氧基、 -！^^^^-^烷基)、 -NHS02(CrC4烷基)或者 -NHSO(CrC4 院基)；
X代表 CH2、 S或顧；
条件是： 该结构通式中 和 C2为手性碳原子， 且该化合物为 (1RS,2SR)、 (1RS,2RS)、 （1R,2S)、 （ 1S,2S)、 （ 1R,2R)或（ 1S,2R)六种异构体中的一种；
及其盐和水合物。
2、 根据权利要求 1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其中 R代表未取代或被 卤素取代的 -C4烷基， 优选为未取代的或被氟取代的 -C4烷基， 更优选未被取代 的 C1-C4焼基。
3、 根据权利要求 1或 2所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其中 、 R2和 R3 分别代表卤素， 优选为氟或氯， 更优选为氯。
4、 根据权利要求 1或 2所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其中 、 和 R3 分别代表未被取代的或被卤素取代的 -C4烷基， 优选代表未被取代的或被氟取代的 d-C4烷基， 更优选为甲基或三氟甲基。
5、 根据权利要求 1或 2所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其中 Ri、 R2和 R3 分别代表未被取代的 CrC4烷氧基， 优选为甲氧基。
6、 根据权利要求 1或 2所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其中 R4代表 H、 卤 素、 羟基、 -C4烷基、 -C4烷氧基、 -NHCO(CrC4烷基)、 -NHS02(CrC4烷基)或者 -NHSO(CrC4烷基)；优选代表 H、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、 -NHCOCH3、 -NHSO2CH3或 -NHSOCH3。
7、根据权利要求 1-6之一所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其中所述盐为盐酸 盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
8、根据权利要求 Ί所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其中所述盐可以含有 0.5-3 分子的结晶水。
9、 根据权利要求 1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其为选自以下组中的化 合物或其盐或水合物：
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、 (1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2SR)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2RS)-l-(4-氟苯基 )-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2SR)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、 (lRS,2RS)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1RS,2RS)- 1-(4-乙酰氨基苯基 )-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2SR)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS，2RS)-l-(4-甲磺酰胺基苯基) -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、 (1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁小醇、
(1RS，2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊 -1-醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊小醇、
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己小醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己小醇、
(1R，2S)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1S，2S)-1-苯基 -2-(4- (2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1S,2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1R,2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(lRS,2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) B引哚 -2-酮、 (lRS,2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚 -2-酮、 (lRS,2SR)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基) -1H-苯并咪唑 -2-酮、 (lRS,2RS)-5-(l-羟基 -2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基 HH-苯并咪唑 -2-酮、 (lRS,2SR)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮、 以及 (lRS,2RS)-6-(l-羟基 -2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基) -3H-苯并噻唑 -2-酮。
10、 根据权利要求 1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物， 其为选自以下组中的化 合物或其盐或水合物：
(1RS,2SR)-1-苯基 -2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙小醇、
(lRS,2SR)-l-(4-甲氧基苯基) -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、
(1RS,2RS)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇、 以及
(1R,2R)-1-苯基 -2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙 -1-醇。
11、 一种药物组合物， 其包含治疗有效量的权利要求 1〜10任一项所述的取代苯 基哌嗪芳烷醇衍生物、 其盐或水合物以及药物学上可接受的载体。
12、权利要求 1〜10任一项所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物在制备用于治疗疼 痛的镇痛药物中的应用。
13、 根据权利要求 12所述的应用， 其中所述疼痛包括伤害感受性疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神经性疼痛、 精神性疼痛和混合性疼痛。
14、 一种治疗哺乳动物疼痛的方法， 其包括向有此需要的个体给药根据权利要求 1〜10任一项所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、 其盐或水合物。
15、 根据权利要求 14所述的方法， 其中所述疼痛包括伤害感受性疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神经性疼痛、 精神性疼痛和混合性疼痛。
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