NO309038B1 - Fenylindolforbindelser - Google Patents
Fenylindolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO309038B1 NO309038B1 NO961746A NO961746A NO309038B1 NO 309038 B1 NO309038 B1 NO 309038B1 NO 961746 A NO961746 A NO 961746A NO 961746 A NO961746 A NO 961746A NO 309038 B1 NO309038 B1 NO 309038B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- fluorophenyl
- indol
- ethyl
- piperidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 Phenylindole compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- GZKLJWGUPQBVJQ-KNXIQCGSSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC([2H])([2H])CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-KNXIQCGSSA-N 0.000 claims description 2
- VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 0.000 claims description 2
- CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-one Chemical compound COC1CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NC4(CCCC4)C3)=O)CC2)=C1 UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- LBWVARIQNSNHHF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C4(CCCC4)CNC3=O)CC2)=C1 LBWVARIQNSNHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-ZXSHKXLLSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4,5,5-tetradeuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])C([2H])([2H])NC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-ZXSHKXLLSA-N 0.000 claims 1
- PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 claims 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 abstract description 10
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 3
- KVPBAVSLBHFLKY-UHFFFAOYSA-N 1-azido-n-(2-phenylmethoxyethyl)cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCNC(=O)C1(N=[N+]=[N-])CCCC1 KVPBAVSLBHFLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound CNCCOCC1=CC=CC=C1 SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-CBTSVUPCSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CN(CCCl)C(=O)N1 YGSFFDHIYYOVHV-CBTSVUPCSA-N 0.000 description 1
- DVLQYHYQJJIUBE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CN(CCCl)C(=O)N1 DVLQYHYQJJIUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCCl YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 0.000 description 1
- OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCCl OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCO PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVSFPRMRVMFQO-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-n-(2-phenylmethoxyethyl)cyclopentan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCNC1(CN)CCCC1 LFVSFPRMRVMFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(O)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)CCCC1 YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTJWTNMTZJFLF-UHFFFAOYSA-N 1-azidocyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound [N-]=[N+]=NC1(C(=O)Cl)CCCC1 VXTJWTNMTZJFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XZBHDVNQGUSVID-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethylamino)acetonitrile Chemical compound N#CCNCCOCC1=CC=CC=C1 XZBHDVNQGUSVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOXJFUMVQYEPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethylamino]acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCNCC#N)CC2)=C1 DJOXJFUMVQYEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azido-n-(2-phenylmethoxyethyl)acetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methyl-n-(2-phenylmethoxyethyl)propanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dimethylidenecyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CC(=C)C(=C)C=1O BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDJSSMAWKZLQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-n-(2-phenylmethoxyethyl)propane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)CNCCOCC1=CC=CC=C1 PCDJSSMAWKZLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound N1C(=O)N(CCCl)CC11CCCC1 JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClCCN1C(=O)CNC1=O MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVZAIBLBVMRAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NC=C3)=O)CC2)=C1 UWVZAIBLBVMRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-LNLMKGTHSA-N 4,4,5,5-tetradeuterio-1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])NC(=O)N(CCO)C1([2H])[2H] HBAIZGPCSAAFSU-LNLMKGTHSA-N 0.000 description 1
- GBFLXQGYBQHEHR-KXGHAPEVSA-N 4,4,5,5-tetradeuterio-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])C([2H])([2H])NC(=O)N1CCOCC1=CC=CC=C1 GBFLXQGYBQHEHR-KXGHAPEVSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 4,4-dideuterio-1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CN(CCO)C(=O)N1 HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 4,4-dideuterio-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC([2H])([2H])CN1CCOCC1=CC=CC=C1 GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- NNTWKXKLHMTGBU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound OC1NC(=O)NC1O NNTWKXKLHMTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DIYSGAJOUIQBMR-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCOCC1=CC=CC=C1 DIYSGAJOUIQBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCNCC2)=C1 YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100063435 Caenorhabditis elegans din-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010064950 Head titubation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-phenylmethoxyethyl)oxamide Chemical compound NC(=O)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Sewing Machines And Sewing (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en klasse nye fenylindol-forbindelser som er beslektet med det atypiske nevroleptiske sertindol (1- [2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lff-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl] 2-imidazolidinon) , som imidlertid er substituert i 4- og/eller 5-stillingen på imidazolidinonringen. Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske sammen-setninger omfattende slike forbindelser og anvendelser av slike forbindelser ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning. Nevnte forbindelser eller et salt derav er nyttige som antipsykotiske midler, antidepressanter, antihypertensive midler og/eller ved behandling av ekstrapyramidale bivirkninger indusert av antipsykotiske medisiner og negative symptomer på schizofreni.
Bakgrunnen for oppfinnelsen
US patent 4,710,500 som tilsvarer EP 200,322 B beskriver generelt eventuelt 5 substituerte l-aryl-3-(4-piperidyl)-,l-aryl-3(1-piperazynyl)-eller l-aryl-3-(1,2,3,6)-tetra-hydro-4-pyridyindolderativer som har hydrogen eller alkyl, alkenyl eller visse heterosykliske lavere alkylsubsti-tuenter på nitrogenatom i et piperidyl, piperazinyl- eller tetrahydropyridyl-gruppen.
De fleste forbindelsene har vist seg å være kraftige og langvarige sentralt virkende dopaminantagonister in vivo, og følgelig er de nyttige i behandlinger ved psykoser, og alle forbindelsene viste seg å være sterke sentraltvirkende 5-HT2 reseptor-antagonister in vivo og antydet virkninger
ved behandling av depresjon, ekstrapyramidale bivirkninger indusert av antipsykotiske medisiner og negative symptomer på schizofreni. Den antipsykotiske aktivitet av en forbindelse, det vil si den atypiske nevroleptiske forbindelse
sertindol (anbefalt INN-navn), 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl) - lH-indol-3] yl] piperdin-l-yl] etyl] -2-imidazolidinon,
er beskrevet i US-patentet nr. 5,112,838, korresponderende til EP 392,959A] .
I vår internasjonale patentsøknad nr. WO 92/00070 beskriver vi at en underklasse av 3-(4-piperidyl)-forbindelsene inklusive sertindol, hadde anxiolytisk aktivitet. Videre er blitt rapportert at nevnte 3-(4-piperidyl) forbindelser er nyttige ved behandling av hypertensjon, stoffmisbruk og kognitive forstyrrelser. (Internasjonal patentsøknad nr.
(WO 92/15301, WO 92/15302 og WO 15303).
Metabolistiske studier har vist at en sirkulerende hovedmetabolitt av den antipsykotiske forbindelse forekommer i mennesker. Man tror at forhindring av dannelsen av nevnte hovedmetabolitt kan være fordelaktig.
Følgelig er hensikten med foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe nye medisiner som har en lignende farmakologisk profil som sertindol, men hvor imidlertid dannelsen av nevnte metabolitt enten er forsinket eller forhindret.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er nå blitt funnet at nevnte sirkulerende hovedmetabolitt av sertindol er forbindelsen 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on, som er strukturelt identisk med sertindol med unntak av dobbeltbindingen i 1,3-dihydroimidazol-2-on-ringen. Videre har man funnet at en klasse av nye fenyl-indolforbindelser beslektet med sertindol, hvor den meta-boliske omforming av imidazolidinonringen til en 1,3-di-hydroimidazol-2-one-ring er forsinket eller blokkert, viser seg å vise en lignende farmakologisk profil som sertindol.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse nye forbindelser med den generelle formelen I.
hvorav R1-R4 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, deuterium, C1_4-alkyl og C±_ 4 lavere alkoksy, med det forbehold at alle fire substituenter ikke kan være hydrogen; eller i det minste et par av substituentene (R<1>, R<2 >eller R<3>, R<4>) utgjør en oksogruppe, og hvis bare en oksogruppe er tilstede er de andre to substituenter valgt fra ovennevnte gruppe definert for R<1> - R<4>, med det forbehold at de ikke begge kan være hydrogen;
eller R<1> og R<2> og/eller R<3> og R<4>, respektive, er bundet sammen og danner en 3-8 leddet spiroring; eller et syre-addisjonssalt derav.
I enda et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende ny forbindelse med formel I sammen med et egnet farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsstoff.
I et enda ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av psykose, depresjon, negative symptomer av schizofreni, hypertensjon eller ekstrapyramidale bivirkninger indusert av antipsykotiske medisiner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å oppvise en farmakologisk profil som ligner sertindols, mens de ikke er tilbøyelige eller mindre tilbøyelige til transformasjon av imidasolidinon-ringen til en 1,3-dihydroimidazol-2-on-ring, hvilken tranformasjon finner sted med hensyn til sertindol. Den farmakologiske profil av forbindelsene ifølge oppfinnelsen indikerer at de er nyttige ved behandling av ovennevnte forstyrrelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Noen av forbindelsene med den generelle formel I forekommer som optiske isomerer derav, og slike optiske isomerer er også omfattet av oppfinnelsen.
Uttrykkene C-^ alkyl, Cx_4 alkoksy, betegner sådanne for-grenede eller uforgrenede grupper som har ett til fire karbonatomer i seg. Eksempler på slike grupper metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, l-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoksy, etoksy, 1-propoksy eller lignende.
De farmasøytiske akseptable syreaddisjoner salter av forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er salter dannet med ikke-toksikse organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er saltene med maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, embonsyre, ravsyre, oksalsyre, bis-metylensalisylcylsyre, metansulfonsyre, etandi-sulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, sitrakonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palm-itinsyre, itakonsyre, glykolsyre, para-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre og teofyllineddiksyrer,samt 8-halogen-teofyllinene, for eksempel 8-brom-teofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er saltene med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
Fortrinnsvis er begge substituenter eller i det minste et par av substituentene (R<1>, R<2> eller R<3>, R<4>) begge forskjellige fra hydrogen eller utgjør sammen en oksogruppe.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved en metode som omfatter: a) å omsette det 1-umettede piperidin II med en forbindelse med formel III:
hvor R<1->R<4> er som tidligere definert og "hal" er klor, brom, eller jod; b) å redusere en oksoforbindelse med formel IV eller V til et tilsvarende hydroksy eller metylenderivat:
hvor R1-R<4> er tidligere definert;
c) å omsette et urinstoff-derivat VI med en bifunksjonell gruppe VII, hvorved denne gruppe innsettes for å danne
etylenbroen i forbindelse I:
hvor R<1>_R<4> er som definert tidligere, og X og Y er klor, brom, jod, Cx_6 alkoksy eller hydroksy; f) ringlukningreaksjon av et etylendiamin-derivat med formel XII:
hvor Rx<->R<4> er som tidligere definert, i det man anvender urinstoff, fosgen, dialkylkarbonat eller karbamater for å inkorporere en karbonylgruppe for å danne den heterosykliske ring med formel I.
Fremstilling av mellomprodukt II er beskrevet i Perregaard et al.,J. Med.Chem. 1992, 35, 1092-1101, og fremstilling av mellomprodukter III fremkommer fra eksemplene. Alkyleringen av II med III utføres generelt ved forhøyede temperaturer i et inert løsningsmiddel, så som aceton, metyl, isobutyl keton eller N-metyl-2-pyrrolidon i nærvær av en base, som f.eks. kaliumkarbonat.
Fremstilling av okso-forbindelsene er beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med bif vinks jonelle grupper VII er f .eks. oksalsyrederivater så som oksalylklorid eller oksalsyre estere eller glypksylsyre-derivater. Reaksjonen av disse derivater med VI utføres med letthet under sure eller nøytrale betingelser.
Forbindelser med formel XII fremstilles i henhold til metodene beskrevet i den internasjonale patentsøknad nr. WO 92/15302, Chem.Abstr. 117 (1992) 247029 eller som vist i det eksperimentelle avsnitt. Omsetningen av XII med urinstoff, dialkylkarbonater eller karbamater utføres normalt ved høye temperaturer (100-200°C) enten med bare kompo-nenten eller et inert aprotisk løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, N-metyl-2-pyrrolidinon eller heksametyl-fosforsyre-triamid. Fosgen som karbonylforløper anvendes ved lave temperaturer i inerte løsningsmidler, så som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, eventuelt i nærvær av en base, så som trietylamin eller kaliumkarbonat.
Syreaddisjonsaltene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved letthet med fremgangsmåter som er velkjent i faget. Basen omsettes enten ved den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et vannoppløselig løsningsmiddel, så som aceton eller etanol, med isolasjon av saltet ved konsen-trasjon og avkjøling, eller omsettes med et overskudd av syren i et løsningsmiddel som er uoppløselig i vann, så som etyleter eller kloroform, og det ønskede salt separeres direkte. Disse salter kan også fremstilles ved den
klassiske metode med dobbel spaltning av egnede salter.
Forbindelsene med den generelle formel I, og de farma-søytiske akseptable syreaddisjonsalter derav administreres på en egen måte, f.eks. oralt eller parenteralt, og forbindelsene kan fremstilles i enhver egnet form for sådan administrasjon, f.eks.i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper eller løsninger eller dipersjoner for injeksjon. Prodrogene kan med fordel administreres som
depot-preparater for injeksjon, oppløst i egnede oljer.
En effektiv daglig dose av en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er fra 10 Mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt.
Eksempler
I det følgende illustreres oppfinnelsen ytterligere ved hjelp av eksempler som ikke på noen måte må oppfattes som begrensende for oppfinnelsen.
Alle smeltepunkter ble bestemt på et Buchi SMP-20-apparat, og de er ukorrigert. <X>H NMR-spektrene ble nedtegnet ved 250 MHz på et Bruker AC 250-spektrometer. Deuterert kloroform (98,8%D) eller dimetylsulfoksyd (99,9%D) ble anvendt som løsningsmidler. TMS ble anvendt som indre referanse-standard. Kjemiske skiftverdier uttrykkes i ppm-verdier. Følgende forkortelser anvendes for multiplisitet av NMR signalene: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, h=heptett, dd=dobbel dublett, dt=dobbel triplett, dq=dobbel kvartett, tt=triplett av tripletter, m=multiplett].
Eksempel 1 ( metode b)
1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lffindol-3-yl]piperidin-1-yl]-5-hydroksyimidazolidin-2-on, 1.
1- ( 2- kloretyl) midaBolin- 2, 5- dion, la.
Til en suspensjon av glysin (49 g) i vann (750 ml) ble det tilsatt natriumhydroksyd (39 g), og blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C. 2-Kloretylisocyanat (75 g) ble tilsatt dråpevis ved 0-10°C i løpet av en 1/2 time. Blandingen ble omrørt i ytterligere en time ved 10 °C. pH-verdien ble justert til 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Det utfelte glysinderivatet ble filtrert, vasket med vann og til slutt tørket i vakuum. Utbytte: 106 g, smp: 146-149 °C. Hele det således erholdte glysinderivatet ble suspendert i konsentrert saltsyre (520 ml) og oppvarmet ved tilbake-løpstemperaturen i 20 min. Det sure løsningsmiddel ble inndampet i vakuum. Det gjenværende råprodukt ble oppløst i diklormetan og tørket (vannfritt MgS04) . Diklormetanet ble inndampet, og det krystallinske produkt ble omkrystal-lisert fra etylacetat, hvilket ga 62 g av tittelforbindelsen la. Smp: 112-114 °C.
1- [ 2- [ 4- [ 5- klor- l- ( 4- f 1 uorfenyl) - 1H- indol 3 - yl ] pi per i din 1 - yl ] e tyl 7-5- hydrokeyimi daeol i din - 2- on, 1.
En suspensjon av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-(piperidinyl)-1H-indol (45 g) (fremstilt som beskrevet i J.Med.CHem. la 1992, la, 35, 1092-1101), 1-(2-kloroetyl)imidazsolidin-2,5-dion, (45 g) kaliumkarbonat (40g), og kaliumjodid (10 g) ble oppvarmet i 5 timer i metylisobutylketon (MIBK)
(400 ml). Blandingen ble filtrert mens den var het, og MIBK ble deretter inndampet i vakuum. Det gjenværende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, hvilket ga en blanding av etylacetat/etanol/etylamin (90:10:4) som eluent. Det resulterende rene hydantoinderivat ble omkrys-tallisert fra etylacetat. Utbytte: 21 g, Smp: 165-166°C. Det således erholdte hydantoinderivat (7 g) ble oppløst i tørt THF (250 ml). En løsning av LiAIH4 (0.7g) i tørt THF (50 ml) som ble tilsatt dråpevis ved 5-10 °C.
Blandingen ble deretter omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Etter avkjøling til 0°C ble vandig NaOH
(1,2 ml) og vann (3 ml) forsiktig tilsatt. Uorganiske salter ble filtrert vekk, løsningsmidlene ble inndampet i vakuum og det gjenværende ubehandlede faste stoff omkrysta-llisert fra etylacetat. Utbytte 5.3 g av tittelforbindelsen 1, Smp: 174-175 °C. <X>H NMR (6, CDC13: 8.45 (-bredde s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.30 (m. 3H) , 7.25-7.10 (m,3H) 7.05 (s,lH) 5.25 (bredde s, 1H) 5.15 (d, 1H) 3.95 (bredde d, 1H) 3.60-3.50 (m, 1H) 3.25 (bredde d, 2H), 3.05 (t, 2H) , 2.85 (tt, 1H) 2.75 (bredde t, 1H) 2.55-2.35 (m,-
2H) , 2.20-2.205 (m, 3H) 1.90-1.75 (m, 2H) .
Eksempel 2 ( metode e)
1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3yl]piperidin-1-yl] etyl] -4-hydroksyimidazolidin-2-on, 2 .
1- [ 2- [ 4- [ 5- klor- l - ( 4- fluorfenyl) - 1H- indol- 3- yl] piperidin- 1-yljetyl]- imidazolidin- 2, 4- dion, 2a.
Kaliumcyanat (30 g) ble suspendert i diklormetan (400 ml) , og trifluoreddiksyre (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5-8 °C. En løsning av 5-klor-3-[1-(N-cyanometyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-lH-indole (50 g) (Internasjonal patentsøknad nr. WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029)i diklormetan (200 ml) ble tilsatt under avkjøling og blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med kald fortynnet natriumhydroksydløsning, og den organiske fasen ble tørket (vannfri MgS04) , og løsningsmiddelet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 53 g ubehandlet urinstoff-derivat, som ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol (700 ml) og konsentrert saltsyre (50 ml) i en time. Etter av-kjøling ved værelsestemperatur ble blandingen filtrert og ga 33 g av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen 2a. Saltet ble oppløst i en blanding av metanol (150 ml) og trietylamin (33 ml), og etter noen få minutter krystal-liserte den frie base seg, og ga 24 g av forbindelsen. Smp:208-210°C.
1- [ 2- [ 4- [ 5- klor- l- ( 4- f 1 uorfenyl) - 1 H- indol - 3 - yl] piper i din - lyljetyl] - 3- [ N- ( terbutyldimetylsilyl] imidazolidin- 2. 4-dion, 2b.
En løsning av 2a (8.24 g) idiklormetan (500 ml) tetrahydrofuran (150 ml) og trietylamin (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp. En løsning av tert-butyldimetylsilyklorid
(3.35 g) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min. Etter 2 timer ble en annen porsjon av tert-butyldimetylsilylklorid (3 g) i diklormetan (50 ml) og trietylamin (10 ml) tilsatt, og etter ytterligere 2 timer ble en lignende porsjon av tert-butyldimetylsilylklorid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten, og deretter ble den inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vann og mettet saltvann. Den organiske fase ble tørket (vannfritt MgS04) , og ble inndampet i vakuum, hvilket ga 12.6 g av den ubehandlede tittel-forbindelse 2b som en olje.
1- 12-[ 4- [ 5- klor- l - ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol - 3 - yl ] piperidin- 1-yljetyl] - 4- hydroksy- 3- [ N- ( tert- butyldimtyleily) ] imidazBoli-din- 2- on, 2c.
Til en løsning av 2b (16.2 g) i eter (1 1) ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (1.62 g) i porsjoner i løpet av 40 min. ved væreIsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 20 min. Reaksjonen ble kvalt med vann og konsentrert natrium hydroksyd, og blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: tritylamin/etanol/etylacetat 4:4:100) ga 10.1 g av tittelforbindelsen 2c. Smp:154-155 °C.
1- [ 2-[ 4-[ 5- klor- l- ( 4- f luorfenyl) l- H- indol- 3- yl] piperidin- l-yl] etyl] - 4- hydroksy- imidazolidin- 2- on, 2 .
En løsning av tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1.5 g) i tetrahydrofuran (600 ml) ble avkjølt til -53°C. En løsning av 2c (1.5 g) i tetraydrofuran (300 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min. ved -53°C. Blandingen ble omrørt ved -50°C i ytterligere 90 min og deretter avkjølt i -70°C og helt på mettet natriumkloridløsning ved 10°C. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og den organiske fase ble vasket med mettet saltvann, tørket (vannfritt MgS04) og inndampet i vakuum ved værelsestemperatur. Residuet ble oppløst på nytt i etylacetat og rystet med mettet saltvann, og deretter ble konsentrert vandigammoniakk tilsatt til pH12. Den organiske fase ble tørket (vannfritt MgS04) og inndampet i vakuum ved værelsestemperatur. Rensing ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: trietylamin/etanol/etylacetat 15:15:70) ga tittelforbindelsen som ble krystallisert fra etylacetat for å gi 0.294 g av 2. Smp.: 176-178 °C. 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]etyl]-5-metoksyimidasolidin-2-on, fumarat 3.
<X>H NMR (6, DMSO-d<6>) 7.70 (d, 1H), 7.62-7.58 (m,2H), 7.47
(s. 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H) 7.00 (s, 1H), 5.82 (d, 1H) 5.02 (t, 1H) 3.56 dd, 1H), 3.28-3.17 (m,2H), 3.13 (dd, 1H), 2.99 (bredde d, 2H), 2.80 (tt, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (bredde t, 2H), 1.95 (bredde d, 2H), 1.69 (bredde q, 2H).
Eksempel 3 (metode d)
1- [2-[4-[5-klor-l-l(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]etyl]-5-metoksyimidazolidin-2-on, fumarat 3
En løsning av 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]-etyl]-5-hydroksymidazolidin-2-on (forbindelse 1) (3 g) i metanol (1000 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Overskuddet av metanol ble inndampet i vakuum. Det gjenværende råprodukt ble oppløst i aceton, og fumarsyre (0,75 g) ble tilsatt. Ved oppvarming krystal-liserte tittelforbindelsen 3 som fumaratsaltet.
Utbytte: 2.7 g, Smp: 126-127°C.
% NMR (6, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H) 7.50 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.15 (dd 1H), 6.65 (bred s, 1H) 6.60 (s, 2H), 5.10 (d, 1H) 3.60-3.45 (m, 1H) 3.40-3.15 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 2.95 (bredt, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.05 (bredd, 2H) 2.00-1.80 (m, 2H).
Eksempel 4 ( metode a)
1- [2-[4-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-
yl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, 4.
N-(2-Benzyloksyetyl) oksamid, 4a.
En løsning av 2-benzyloksyetylamin (25 g) og kaliumkarbonat (50 g) i diklormetan (500 ml) ble behandlet dråpevis med metylkloroksoacetat (25 g) ved 0 °C. Etter omrøring i 3 timer ved væreIsestemperatur ble blandingen vasket med vandig tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsnings-midlet i vakuum ga metyl-(2-benzyloksyetyl) aminoksoacetat som en olje. Utbytte: 4 0 g.
Oljen ble oppløst i tetrahydrofuran og konsentrert, vandig ammoniakk (500 ml) ble tilsatt etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i en halv time. Etter avkjøling ble fasene separert, den vandige ble ekstrahert i klormetan og de kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet ga 4a som et krystallinsk materiale. Utbytte: 32 g.
2- ( 2- BenzylokByetylamino) - 1, 1, 2, 2- tetradeuteroetylamin, 4b En suspensjon av litiumaluminiumdeuteride (20 g) i tetrahydrofuran (600 ml) ble behandlet porsjonsvis med 4a
(22 g). Etter oppvarming under tilbakeløp i 16 timer ble blandingen avkjølt og deretter behandlet med vann (40 ml), 15% natriumhydroksyd (20 ml) og vann (100 ml). Blandingen ble filtrert, og feiningen ble ekstrahert med diklormetan (1000 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende olje ble blandet med diklormetan fasen. Tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ga 4b som en gul olje. Utbytte: 19 g.
1-( 2- Kloretyl)- 4, 4, 5, 5- teradeuteroimidazolidin- 2- on 4c.
En blanding av 4b (19 g) og urinstoff (7.5 g) ble oppvarmet til 180 °C i en time. Rensing ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metanol/etylacetat 1:4) ga 1-(2-benzyloksyetyl) -4 , 4 , 5 , 5-tetradeuteroimidazolidin-2-on som en olje. Utbytte: 13.2 g. Oljen ble oppløst i etanol (200 ml), og 5% Pd/C (3.5 g) ble tilsatt. Blandingen ble behandlet med 4 atm. hydrogengass i 16 timer. Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet ga 1-(2-hydroksyetyl)-4,4,5,5-tetra-deuteroimidazolidin-2-on som en olje.
Utbytte: 7.8 g.
Oljen ble supendert i tørt toluen (50 ml) . Tionylklorid (7ml) og dimetylformamid (0.5 ml) ble tilsatt etterfulgt av oppvarming til 70°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, saltvann ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking over magnesiumsulfat og behandling med trekull ga etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum, tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff. Utbytte: 7.4 g.
1- [ 2- [ 4- [ 5- Klor- 1- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3yl] piperidin- 1-yl] etyl] - 4, 4, 5, 5- teradeuteroimidazolidin- 2- on, 4 .
En blanding av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indol (12.5 g), 4c (4.5 g), kaliumkarbonat (10 g), og kaliumjod (lg) i isopropylmetylketon) ble holdt ved 95°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi
(kiselgel, eluent: trietylamin/metanol/etylacetat 1:2:17)
ga tittelforbindelsen som et fast stoff. Omkrystallisasjon fra etanol ga 7.8 g av krystallin 4. Smp: 159-62°C.
<X>H, NMR (6 CDC13: 7.64 (d, 1H) 7.45-7.28 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.08 (s. 1H), 5.13 (s, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H) , 1.90-1.69 (m, 2H) .
Eksempel 5 ( metode a)
1-[2-[5-klor-l(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl]ety] 1-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, 5.
( 2- Benzyloksyetyl) aminoacetoni tril, 5a .
En blanding av 2-benzyloksyetylamin (40 g) og trietylamin (50 ml) i tetrahydrofuran (500 ml) ble behandlet dråpevis med kloracetonitril (23 g) ved værelsestemperatur. Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer ble blandingen av-kjølt og filtrert, vann (400 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklorometan. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, eter (400 ml) ble tilsatt, og eterløs-ningen ble behandlet med magnesiumsulfat og trekull. Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ga 5a en gul olje. Utbytte: 39 g.
2- ( 2- BenzylokByetylamino) - 1, 1- dideuteroetylamin, 5b
En suspensjon av litiumaluminiumdeuterid (15 g) i tørt tetrahydrofuran (400 ml) ble behandlet porsjonsvis under nitrogengass med aluminiumklorid (23 g) ved værelsestemperatur. Etter omrøring i en halv time ble en løsning av 5a (29 g) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble 15% natriumhydroksyd (80 ml) langsomt tilsatt etterfulgt av tilsetning av vann (40 ml) . Blandingen ble filtrert, og feiningen ble ekstraktert med diklormetan (800 ml). Filtratet fra filtreringen ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende olje ble blandet med diklorometanfasen. Tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmiddel i vakuum ga en blanding av 5b og 2-benzyloksyetylmetylamin, 22 g. Blandingen ble anvendt direkte i neste trinn.
1-( 2- Kloretyl)- 4, 4- dideuteroimidazolidin- 2- on, 5c.
Blandingen av 5b og 2-bensyloksyetylmetylamin (22 g) og urinstoff (7.5 g) ble oppvarmet til 180°C i en time. Rensing ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: trityl-amin/metanol/etylacetat 5:2:93) ga 1-(2-benzyloksyetyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on som en olje. Utbytte: 6.4 g. Oljen ble oppløst i etanol (100 ml), og 5% Pd/C (1.5 g) ble tilsatt. Blandingen ble behandlet med 4 atm.
av hydrogengass i 16 timer. Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet ga 1-(2-hydroksyetyl)-4,4-dideutero-imidasolidin-2-on som en olje. Utbytte:3.8 g. Oljen ble suspendert tørt toluen (25 ml). Tionylklorid (3.5 ml) og dimetylformamid (0.1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming til 70 °C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, saltvann ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med diklorometan. Tørking over magnesium sulfat, behandling med trekull og fjerning av løsningsmidler i vakuum, ga tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff.
Utbytte: 4.1 g.
1-[ 2-[ 4- [ 5- Klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3- yl] piperidin- 1-yl] etyl] 4, 4- dideuteroimidazolidin- 2- on 5.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4, i det man anvendte 5c som utgangsmateriale.
Smp.: 159-62 °C.
<1>H NMR (6 CDC13):7.64 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H, 7.24-7.09 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.45 (s, 1H) 3.56 (s, 2H) 3.38 (t, 2H) 3.12-3.01 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H) , 2.11-1.98 (m, 2H) , 1.90-1.69 (m, 2H) .
Eksempel 6 ( metode a)
1-[2-[4-[5-Klor-l(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]etyl-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, 6.
Azido- N- ( 2 - bensylokeyetyl) acetamid, 6a.
En løsning av 2-benzyloksyetylamin (15 g) og kaliumkarbonat (40 g) i aceton (400 ml) ble behandlet dråpevis med azido-acetylklorid ved 20 °C. Etter omrøring i 3 timer i værelsestemperatur ble blandingen filtrert og konsentrert i vakuum. Diklormetan (800 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmid-delet i vakuum ga en gul olje som ble filtrert gjennom kiselgel med etylacetat. Fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ga 6a som en fargeløs olje. Utbytte: 9.4 g.
2- ( 2- BenBylokByetylamino) - 2, 2- dideuteroetylamin, 6b.
En løsning av litiumaluminiumdeutride (10 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble dråpevis behandlet med en løsning av 6a (14 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Etter oppvarming ved tilbakeløp i 16 timer ble blandingen avkjølt og deretter behandlet med vann (20 ml), 15% natriumhydroksyd (10 ml), og vann (50 ml). Blandingen ble filtrert, og feiningen ble ekstrahert med diklormetan (600 ml) . Filtratet ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende olje ble blandet med diklormetanfasen. Tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmidler i vakuum ga 6b som en gul olje. Utbytte: 9.4 g.
1- ( 2- Kloretyl) - 5, 5- dideuteroimidazolidin- 2- on, 6c .
Denne forbindelse ble fremstilt med en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4c idet man anvendte 6b som utgangsmateriale.
1-[ 2-[ 4-[ 5- Klor- l-( 4- fluorfenyl) - lH- indol- 3- yl] piperidin- 1-yl] etyl] 5, 5- dideuteroimidasolidin- 2- on, 6.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4 under anvendelse av 6c som utgangsmateriale. Smp.: 160-62 °C. 1H NMR (6, CDC13):7.64 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.41 (s, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 3.12-3.01 (m, 2H) , 2.89-2.72 (m, 1H) , 2.57 (t, 2H), 2.28-2.13 (ra, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 2H).
Eksempel 7 ( metode c)
1-[2-[4-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]etyl]-4-hydroksyimidazolidin-2,5dion,7a og 1-[1-[4-[5-klor-1-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5 hydroksyimidazolidin-2,4-dion, 7b.
5- klor- l-( 4- fluorfenyl)- 3- [ 1- ( 2- ureidoetyl) piperidin- 4- yl]
- 1H- indol, 7c.
Kaliumcyanat (4.9 g) ble suspensert i doklorometan (50 ml) etterfulgt av dråpevis tilsetning av trifluoreddiksyre (4.4 ml) ved 0°C. En løsning av 3-1-(2-aminoetylpiperdin-4-yl]-5-clor 1-(4-fluorfenyl)-1H-indol (10.8 g) (patentsøknad nr. WO 9215302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) i diklormetan (100 ml), ble tilsatt dråpevis etterfulgt av omrøring i 4 timer ved værelsestemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk. Fasene ble separert etterfulgt av estraksjon med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel i vakuum ga en tung olje som ble renset ved flashkromatografi (kiselgel, eluent:trietylamin/metanol/etylacetat 5.20.75). Tittelforbindelsen ble isolert som et krystallinsk materiale, smp.: 161-163 °C. Utbytte 7.9 g.
1-[2[-4-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl] piperidin-l-yl] -4-hydroksyimidazolidin-2.5 dion, 7a, og 1-[-2-[-4-[5-klor-1(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-y]piperidin-l-yl] etyl]-5-hydroksyimidazolidin-2.4-dion, 7b.
En blanding av 7c (1.6 g) og glyoksylsyremonohydrat (0.5 g) in 80% eddiksyre (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum etterfulgt av tilsetning av mettet vandig natriumkarbonat løs-ning (100 ml). Ekstraksjon med diklormetan, tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av løs-ningsmidler i vakuum ga en tung olje som ble separert ved flashkromatografi (kiselgel, trietylamin/metanol/etyl-
acetat/ 5:2:93).
Fraksjon 1: Krystallin 7a, smp. 128-35°C. Utbytte: 0.2 g. <X>H NMR (6CDC13): 7.59(d, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 7.24-7.08 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 3.71-3-56 (m, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.00-2.54 (m, 3H), 2.321.71 (m, 6H).
Fraksjon 2: Krystallin 7b, smp.: 170-80°C. Utbytte: 0.35 g. <1>H NMR (6, CDCI3) : 7.59 (d, 1H) , 7.48-7.29 (m, 3H) , 7.28-7.12 (m, 3H) 7.09 (s, 1H), 5.09 (s, 1H) , 4.20-4.06 (m, 1H) , 3.37-3.01 (m, 3H) , 3.00-2.82 (M, 1H) , 2.81-2.63 (m, 1H) , 2.61-2.42 (M, 2H) , 2.32-2.04 (M, 3H) , 1.98-1.74 (m, 2H) .
Eksempel 8 ( metode a)
1- [2-[4-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl] piperidin-l-yl] etyl] -4,4-dimetylimidazolidin-2-on. 8.
2- (2-Benzyloksyetylamino)-1,1-dimetyletylamin, 8a.
Til en blanding av 2-brom-2-metylpropionylbromid (76 g), K2C03 (55 g) og diklorometan (700 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-bensyloksyetylamin (50 g) i diklormetan (500 ml) ved 10°C. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 time ble blandingen vasket med vann (500 ml) og tørket (MgS04) . Inndampning av løsningsmiddelet i vakuum ga N-(2-benzyloksyetyl)-2-brom-2-metylpropionamid som en olje: 104 g.
En blanding av det ubehandlede amid (104 g) , natriumazid (23.6 g) og N.metyl-2-pyrrolidon (500 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 22 timer. Etter avkjøling ved værelsestemperatur ble vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (2 x 400 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann (3 x 500 ml) og tørket (Na2S04) . Inndampning av løsningsmiddelet i vakuum ga 2-azid-N-(2-bensyloksyetyl)-2-metylpropionamid som en olje: 78 g.
En løsning av 2-azid-N(2-Benzyloksyetyl)-2-metylpropionamid (70 g) i THF (750 ml) ble tilsatt til en suspensjon av
LiAIH4 (20 g) i THF (500 ml) ved 0 °C i løpet av en time. Etter oppvarming ved tilbakeløp i 4 timer, ble blandingen avkjølt til 0 °C, vann (20 ml) og vandig NaOH (20 ml) ble tilsatt, de uorganiske salter ble filtrert vekk, og løsningsmidlene ble tørket. Inndampning av løsningsmiddelet i vakuum ga 8a som en olje: 53 g.
1-(2-Kloretyl)-4,4-dimetylimidazolidin-2-on, 8b.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4c av 8a som utgangsmateriale.
1-[ 2- [ 4- [ 5- Klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3- yl] piperidin- l-yl] etyl] - 4, 4- dimetylimdasolidin- 2- on, 8.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4, idet man anvendte 8b som utgangsmateriale: Smp 142-144°C; <1>H NMR (CDC13) 6 7.65 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.70 (M, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-2.00, 1.90-1.70 (m, 2H, 1.30 (s, 6H) .
Eksempel 9 ( metode a)
1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lff-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-]5,5-dimetylimidazolidin-2-on, 9.
1- ( 2- BenzylokByetyl) - 5, 5- dimetylimidasolidin- 2, 4- dion, 9a.
En blanding av 2-benzyloksyetylamin (50 g), etyl 2-brom-2-metylpropionat (97.5 g) og N-metyl-2-pyrrolidon (1 1) ble oppvarmet til 100°C i 7 timer. Blandingen ble avkjølt ved værelsestemperatur, vann ble tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (4 x 500 ml) og saltvann (2 x 500 ml) , tørket (Na2S04) , og løsningsmid-delet ble inndampet i vakuum. Rensing av den gjenværende olje ved kolonnekromatografi på kiselgel (etyl acetat innholdende 4% trietylamin) ga etyl-2-(2-benzyloksyetylamin) 2-(2-benzyloksyetylamin)-2-metylpropionat som en olje (29 g) som en olje: 30 g. En blanding av etyl 2-(2-benzyloksytylamin)-2-metylpropionat (29 g) og urinstoff (85
g) ble oppvarmet i 180°C i en time. Etter avkjøling ved værelsestemperatur ble vann (250 ml) tilsatt, og den
resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (500 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann (400 ml og tørket (Na2S04) . Inndampning av løsningsmidlene i vakuum ga 9a som en olje: 28 g.
1- ( 2 - Benzyloksyetyl) - 5, 5- dimetylimidazolidin- 2- on, 9b.
En løsning av 9a (28 g) in THF (250 ml) ble tilsatt til en suspensjon av LiAIH4 (8 g)i THF (250 ml) ved 20-25 °C. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1 time, ble blandingen avkjølt til 0°C, vann (10 ml) og vandig NaOH (10 ml) ble tilsatt, de uorganiske salter ble filtrert og løsnings-midlene ble inndampet i vakuum. Rensing av en gjenværende olje ble utført ved kolonnekromatografi på kiselgel (etyl acetat) hvilket ga 9b som en olje: 10 g.
1-( 2- Kloretyll)- 5, 5- dimetylimidazolidin- 2- on, 9c.
9b (9 g) ble oppløst i etanol (150 ml) og 5% Pd/C (2.0 g)ble tilsatt. Blandingen ble behandlet med 3 atm. H2_gass i 36 timer. Filtrering og fjerning av løsningsmiddel ga 1-(2-hydroksetyl)-5,5-dimetylimidazolidin-2-on som en olje. Utbytte: 5.1 g.
Oljen ble suspendert i tørt tolulen (50 ml). Tionylklorid (5 ml) og dimetyl formamid (0.5 ml) ble tilsatt etterfulgt av oppvarming til 70 °C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, saltvann (100 ml) ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Den organiske fase ble tørket (MgS04), og løsningsmidlene ble inndampet i vakuum,
hvilket ga tittelforbindelsen som en olje.
Utbytte: 5g.
1- [ 2- [ 4- [ 5- klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3- yl-] piperidin-l- yl] etyl]- 5, 5- dimetyl- imidazolidin- 2- on, 9.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4 under anvendelse av 9c som utgangspunkt. Smp 146-148 °C; XYL NMR (CDC13) 6 7.65 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H),4.70 (s, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.15 (s, 2H) , 3.20-3.05 m, 2H) , 2.90-2.70 (m, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 2.35-220 (m, 2H) , 2.15-2.00 (m, 2H) , 1.95-1.70 (m, 2H) , 1.30 (S, 6H).
Eksempel 10 ( metode f)
1-[2-[4-[5-Klor-l-(fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] -5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dion, 10.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 9 a under anvendelse av 2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl] piperidin-l-yl]etylamin, fremstilt som beskrevet for lignende forbindelser i (J.Med.Chem. 1992, 35, 4813-4822) som utgangsmateriale. Forbindelsen ble ved utfelt ved tilsetning av trietylammoniumsalt fra etylacetat.
Smp 140-142°C <X>H NMR (CDC13) 6 D 7.65 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H)3.65 (q, 6H) 3.45 (t, 2H) 3.20-3.05 (m, 2H) , 2.90-2.80 (m, 1H) , 2.70 (t, 2H) , 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H) 1.50 (t, 9H), 1.45 (s, 6H).
Eksempel 11 ( metode b)
1-[-2[-4[-5-klor-l-[4-fluorfenyl)-lHindol-3yl]piperidin-l-yl] etyl]4,5-dihydroksyimidazolidin-2-on, 11.
En løsning av 7a (0.5 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet porsjonsvis med LiAlH4 (15 mg) mens temperaturen ble holdt ved nøyaktig 0°C. Etter om-røring i 2 timer ved 0°C. Reaksjonen ble kvalt med vann/vandig 4 NaOH etterfulgt av fjerning av løsningsmidlet i vakuum. Metylenklorid (25 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved flashkro-matograf i (kiselgel, eluent:etylacetat/metanol/trietylamin 85.10:5). Tittelforbindelsen ble erholdt som et krystallinsk materiale, Smp. 190-92°C. Utbytte: 74 mg. <X>H NMR (DMS0-d6) 5 7.70 (d, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.55-3.05 (m, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 3H), 2.20-1.85 (m, 3H) 1.85-1.60 (m, 2H).
Eksempel 12
3-[2-[4-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-1.3-diazaspiro[4.4]nonan-2-on, 12.
1- Azido- N- ( 2- bensyloksyetyl) cyklopentan- l- karboksamid, 12a.
1-Azidocyklopentan-l-carbonylklorid (16.8 g) ble tilsatt til en blanding bestående av 2-benzyloksyetylamin (14.7g), K2C03 (16.6 g) og aceton ved 0°C. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer ble blandingen filtrert, konsentrert i vakuum og etter ytterligere tilsetning av vann (100 ml) ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av løsningsmidlene ga det ubehandlede 12a som en olje: 22.3 g.
1- ( 2- benByloksyetylaminometyl) cyklopentylamin, 12b.
En løsning av det ubehandlede 1-azido-N-(2-benzyloksyetyl)cyclopentan-l-karboksamid 12a. (22.3 g) i tetrahydrofuran (100 ml)ble det tilsatt en løsning av LiAlH4 (6 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Etter omrøring i 2 timer, ble blandingen avkjølt til 0°C deretter behandlet med vann (6 ml) 15 % vandig NaOH (6 ml) og vann (6 ml) timer ved 0°C. Blandingen ble filtrert, og feiningen ble extrahert med diklormetan (200 ml). Tørking av de kombinerte organiske faser (MgS04) og inndampning av løsningsmidlene i vakuum ga tittelforbindelsen som en olje: 18.7 g.
3-( 2- kloretyl)- 1, 3- diazaspiro[ 4, 4] nonan- 2- on, 12c.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4c under andvendelse av 12b som utgangsmateriale.
3- [ 2-[ 4-[ 5- klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3- yl] piperidin-lyl] etyl]- 1, 3 diazaspiro [ 4. 4] nonan- 2- on, 12d.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4 under anvendelse av 12c som utgangsmateriale: Smp 176-178°C; -"-H NMR (CDC1<3>)6 7.65 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05(s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.55 (M, 10H).
Eksempel 13
1- [ 2- [ 4- [ 5- Klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3 - yl] piperidin- l-yl] etyl]- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] nonan- 2- on, 13.
1-( 2- Benzyloksyacetatamid)- cyklopentyl- l- karboksamid, 13a.
Benzyloksyacetylklorid (16.7 g) ble tilsatt en blanding av aminocyklopentan-l-karboksamid (10.2 g), K2C03 (13.3 g) og aceton (150 ml) ved -5 til 0°C. Etter omrøring i værelsestemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert. Felningen ble ekstrahert med dietyleter (50 ml) vasket med vann (100 ml) og tørket ved 50°C i vakuum i 18 timer, hvilket ga tittelforbindelsen som et krystallinsk materiale: 13.8 g.
N- ( 1- aminometylcyklopentyl) - N- ( 2- Benzyloksyetyl) amin, 13b.
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 12b i det man anvendte 13a som utgangsmateriale.
1-( 2- Kloretyl)- 1, 3 diazaspirol[ 4. 4] nonan- 2- on, 13c.
Denne forbindelse ble fremstilt ved en framgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet for syntesen av 4c i det man anvendte syntesen av 13b som utgangsmateriale.
1- [ 2-[ 4-[ 5- Klor- l- ( 4- f luorfenyl) - 1H- indol- 3 - yl] piperidin- l-yl] etyl]- 1, 3- diazaspiro [ 4. 4] nonan- 2- on, 13.
Denne fremgangsmåte ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten beskrevet med syntesen av 4 i det man anvendte syntesen av 13c som utgangsmateriale:smp 143-145°C; <1>H NMR (CDC13) 6 7.65 (d, 1H) , 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 2.90-2.75 (m, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.95-1.50 (m, 10H).
Farmakologi
Forbindelsene som ble anvendt i oppfinnelsen, ble testet i henhold til følgende velkjente og pålitelige testmetoder.
Hemming av <3>H-ketanserin-bindinger-til 5-HT-reseptorer i rotte cortex in vi tro.
Ved denne metode bestemmes hemmingen med medisiner av bindingen av <3>H-Ketanserin (0,5 nM) til 5-HT2-reseptorer i membraner fra rotte in vitro. Metoden er beskrevet i Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126-129, 1987. Resultatene er vist i Tabell 1.
Hemming av <3>H-Spiperon.binding til dopamin D2_reseptorer i corpus striaturn fra rotte in vitro
Ved denne metode bestemmes hemmingen av medisiner av bindingen av <3>H-spiperon (0.5 nM) til dopamin D2reseptorer i membraner fra corpus striatum fra rotte in vitro.
Metoden og resultatene for standard forbindelser er beskrevet i Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985). Resultatene er vist i Tabell 1.
Quipazin-hemming
Quipazin er en 5-HT2agonist, som induserer hodevridninger hos rotte. Testen er en in vivo test for 5-HT2-antagonis-tistisk effekt og måler evnen til å hemme quipazin-induserte hoderystninger. Metoden og testresultatene for noen referanse substanser er publisert av Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989, vedlagt). Resultatene er vist i tabell 2.
Katalepsi
Vurdering av katalepsi gjøres i henhold til Arnt (Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)). Testforbindelsene gir s.c. i forskjellige doser. Rotten (170-240 g) anbringes på et vertikalt wire-gitter (maskediameter 12 mm). Rotten ansees å være kataleptogen hvis den forblir i immobil i mer enn 15 sek. Det maksimale antall antall rotter som viser katalepsi innen de første 6 timer, nedtegnes for hver dosegruppe. Resultatene er angitt i brøkdeler, og en ED50 verdi beregnes ved hjelp av log-probit-analysene. Resultatene er vist i tabell 2.
Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vist seg å hemme avfyring av spontant aktive DA-nevroner i i det ventrale pigmentale området i hjernen ved 21 dager gjentatt oral behandling av rotter. Testen som ble utført i henhold til metoden beskrevet av Skarfeldt, T. og Perregaard, J. , Eur.J. Farmacol. 1990, 182, 613-614 er indikativ for antipsykotiske virkninger hos mennesker.
Resultater
Det fremgår av tabell 1 at, på samme måte som sertindol, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen affinitet for sero-tonin 5-HT2_reseptoren henholdsvis dopamin D2reseptoren. Videre kan man se fra in vivo testdataene i tabell 2 at forbindelsene hovedsakelig er ikke-kataleptogene, kraftige og langvarige 5-HT2 antagonister in vivo.
Formulerings eksempler
De farmasøytiske formuleringer for oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle framgangsmåter i faget.
For eksempel: Tabletter kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med vanlige adjuvanter og/eller fortyn-ningstoffer og deretter presse blandingen i en konven-sjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvanter eller diluenter omfatter: maisstivelse, laktose, talkum, magnesium stearat, gelatin, gummi og lignende.Enhver annen adjuvant eller ytterligere fargestoffer, aromastoffer, konserveringsstoffer etc. kan anvendes, forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av vehik-kelet, fortrinnsvis sterilt vann, instille løsningen til det ønskede volum, sterilisere løsningen og fylle den på egnede ampuller eller små flasker. Ethvert egnet additiv som normalt anvendes i faget kan tilsettes, så som tonisi-tetsmidler, konserveringsmidler, antioksydanter etc.
Typiske eksempler på resepter for formuleringene ifølge oppfinnelsen er som følger: 1) Tabletter inneholdene 5 mg av Forbindelse 6 beregnet som den frie base: 2) Tabletter inneholdende 1 milligram av Forbindelse 8 beregnet som den frie base:
Claims (5)
1. Fenylindolforbindelse
karakterisert ved den generelle formel 1
hvorav R<1->R<4> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, deuterium, C1_4-alkyl og C X_ A lavere alkoksy,
med det forbehold at alle fire substituenter ikke kan være hydrogen; eller i det minste et par av substituentene (R<1>, R2 eller R<3,>R<4>) utgjør en oksogruppe, og hvis bare en oksogruppe er tilstede, er de andre to substituenter valgt fra ovennevnte gruppe definert for R<1> - R4, med det forbehold at de ikke begge kan være hydrogen;
eller R<1> og R2 og/eller R<3> og R<4>, respektive, er bundet sammen og danner en 3-8 leddet spiroring; eller et syre-addisjonsalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at begge substituenter eller i det minste et av substituentparene (R3^2 eller R3, R4)
begge er forskjellige fra hydrogen eller utgjør tilsammen en oksogruppe eller er bundet sammen og danner en spiroring.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl] -5-metoksyimidazolidin-2-one, 1_ [2- [4- [5-klor-l- (4-fluorfenyl) -1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-one, 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-one, 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-one, 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl] -4,4-dimetylimidazolin-2-one, 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl] -5,5-dimetylimidazolin-2-one, 1-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dione, 3-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-one, eller 1- [2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl] etyl]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-one.
4. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge kravene 1-3 sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningstoff.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av psykoser, depresjon, negative symptomer på schizofreni, hypertensjon eller ekstrapyramidale bivirkninger indusert med antipsykotiske medisiner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK931234A DK123493D0 (da) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Compounds |
| PCT/DK1994/000407 WO1995012591A1 (en) | 1993-11-01 | 1994-10-28 | Phenylindole compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961746D0 NO961746D0 (no) | 1996-04-30 |
| NO961746L NO961746L (no) | 1996-06-28 |
| NO309038B1 true NO309038B1 (no) | 2000-12-04 |
Family
ID=8102507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO961746A NO309038B1 (no) | 1993-11-01 | 1996-04-30 | Fenylindolforbindelser |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703087A (no) |
| EP (1) | EP0726898B1 (no) |
| JP (1) | JP3898219B2 (no) |
| KR (1) | KR100350550B1 (no) |
| CN (1) | CN1134149A (no) |
| AT (1) | ATE198199T1 (no) |
| AU (1) | AU683700B2 (no) |
| CA (1) | CA2175498C (no) |
| CZ (1) | CZ291403B6 (no) |
| DE (1) | DE69426462T2 (no) |
| DK (2) | DK123493D0 (no) |
| ES (1) | ES2154303T3 (no) |
| FI (1) | FI116623B (no) |
| GR (1) | GR3035462T3 (no) |
| HK (1) | HK1013817A1 (no) |
| HU (1) | HUT76063A (no) |
| IL (2) | IL111394A (no) |
| LV (1) | LV12805B (no) |
| NO (1) | NO309038B1 (no) |
| NZ (1) | NZ275086A (no) |
| PL (1) | PL176391B1 (no) |
| PT (1) | PT726898E (no) |
| RU (1) | RU2156249C2 (no) |
| SI (1) | SI0726898T1 (no) |
| SK (1) | SK281761B6 (no) |
| WO (1) | WO1995012591A1 (no) |
| ZA (1) | ZA948589B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| WO2001021614A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-29 | H. Lundbeck A/S | 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| CA2781685C (en) * | 2009-12-11 | 2018-09-04 | Autifony Therapeutics Limited | Imidazolidinedione derivatives |
| JP5860042B2 (ja) * | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
| EP2649066B1 (en) | 2010-12-06 | 2015-10-21 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
| CN103596943B (zh) * | 2011-06-07 | 2016-10-12 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 |
| PL2788339T3 (pl) * | 2011-12-06 | 2016-09-30 | Pochodne hydantoiny przydatne jako inhibitory KV3 | |
| US9669030B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-06-06 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors |
| EP2852589B1 (en) | 2012-05-22 | 2021-04-28 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as kv3 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
-
1993
- 1993-11-01 DK DK931234A patent/DK123493D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-10-25 IL IL11139494A patent/IL111394A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-25 IL IL11139594A patent/IL111395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 DK DK94931520T patent/DK0726898T3/da active
- 1994-10-28 RU RU96110902/04A patent/RU2156249C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 WO PCT/DK1994/000407 patent/WO1995012591A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-28 AT AT94931520T patent/ATE198199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 DE DE69426462T patent/DE69426462T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 JP JP51296895A patent/JP3898219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 PT PT94931520T patent/PT726898E/pt unknown
- 1994-10-28 KR KR1019960702237A patent/KR100350550B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 PL PL94314181A patent/PL176391B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 SI SI9430356T patent/SI0726898T1/xx unknown
- 1994-10-28 ES ES94931520T patent/ES2154303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-28 CA CA002175498A patent/CA2175498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 EP EP94931520A patent/EP0726898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-28 HU HU9601144A patent/HUT76063A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-10-28 NZ NZ275086A patent/NZ275086A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 AU AU80577/94A patent/AU683700B2/en not_active Ceased
- 1994-10-28 SK SK534-96A patent/SK281761B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 CZ CZ19961248A patent/CZ291403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 US US08/635,905 patent/US5703087A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 CN CN94193987A patent/CN1134149A/zh active Pending
- 1994-11-01 ZA ZA948589A patent/ZA948589B/xx unknown
-
1996
- 1996-04-30 FI FI961844A patent/FI116623B/fi active IP Right Grant
- 1996-04-30 NO NO961746A patent/NO309038B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115091A patent/HK1013817A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400296T patent/GR3035462T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 LV LV010178A patent/LV12805B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
| US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU604165B2 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| JP3057109B2 (ja) | 新規インドール誘導体 | |
| EP1581492B1 (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| SK280899B6 (sk) | Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| DE69028934T2 (de) | Tetrahydrobenzimidazol-Derivate | |
| SK280881B6 (sk) | Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| NO309038B1 (no) | Fenylindolforbindelser | |
| AU639581B2 (en) | 1-(substituted pyridinylamino)-1h-indole-5-yl substituted carbamates, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| US5559246A (en) | Indole derivatives | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| DD291761A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydrobenzimidazol-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |