PT726898E

PT726898E - Compostos de fenilindole

Info

Publication number: PT726898E
Application number: PT94931520T
Authority: PT
Inventors: Henrik Pedersen; Jens Kristian Perregaard; Ejner K Moltzen; Kim Andersen; Klaus Peter B Ges; Andre Pernet; Barbara Bopp; Darcy Mulford; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CN1134149A; KR960705814A; PL314181A1; IL111394A0; SI0726898T1; DE69426462T2; NO961746D0; SK53496A3; NO309038B1; PL176391B1; IL111395A0; EP0726898A1; ATE198199T1; AU683700B2; WO1995012591A1; SK281761B6; US5703087A; NZ275086A; KR100350550B1; JPH09506083A

Description

Í26Ô38 r ί__ò

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE FENILINDOLE" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com uma classe de novos compostos de fenilindole relacionados com o neuroléptico atípico sertindole (1-[2-[4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]-piperidin-1-il]etil]2-imidazolidinona), sendo contudo substituídos na posição 4 e/ou 5 do anel de imidazolidinona. Os referidos compostos ou um seu sal ou pró-fármaco são úteis como antipsicóticos, antidepressivos, antihipertensivos e/ou no tratamento de efeitos secundários extrapiramidais induzidos por fármacos antipsicóticos e de sintomas negativos da esquizofrenia.

Antecedentes da invenção A patente tJS Ns 4,710,500 correspondente à EP 200,322 B descreve genericamente derivados de l-aril-3-(4-piperidil)-, 1-aril-3-(1-piperazinil)- ou l-aril-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)indole opcionalmente substituídos na posição 5 possuindo substituintes hidrogénio ou alquilo, alcenilo ou certos heterociclo-alquilos inferiores no átomo de azoto no grupo piperidilo, piperazinilo ou tetrahidropiridilo.

Demonstrou-se que a maior parte dos compostos são antagonistas de dopamina de actuação a nível central potentes e de actuação prolonyada in vivo, e em conformidade são úteis no tratamento de psicoses, e demonstrou-se que todos os compostos são antagonistas fortes de receptores 5-HT2 de actuação a nível central in vivo indicando efeitos no tratamento da depressão, efeitos secundários extrapiramidais induzidos por fármacos 1

U antipsicóticos e de sintomas negativos da esquizofrenia. A actividade antipsicótica de um composto, i.e. o composto neuroléptico atípico sertindole (nome INN recomendado), (1— [2 — [4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]-etil]-2-imidazolidinona, está descrito na patente US N2 5,112,838 correspondente à EP 392,959A.

Na nossa Publicação do Pedido de Patente Internacional Na WO 92/00070 verificou-se que uma subclasse de compostos de 3-(4-piperidilo) , incluindo o sertindole, apresentava actividade ansiolítica. Além disso, está descrito que os referidos compostos de 3-(4-piperidilo) são úteis no tratamento da hipertensão, abuso de fármacos e doenças cognitivas.(Publicações das Patentes Internacionais Nas WO 92/15301, WO 92/15302 e WO 92/15303).

Estudos de metabolismo mostraram que em seres humanos existe um metabolito circulante maioritário do composto antipsicótico sertindole. Crê-se que a prevenção da formação do referido metabolito maioritário possa ser vantajosa.

Em conformidade, o objecto da invenção é proporcionar novos fármacos que tenham um perfil farmacológico semelhante ao do sertindole, fármacos esses em que, contudo, seja atrasada ou impedida a formação do referido metabolito.

Sumário da invenção

Verificou-se agora que o referido metabolito maioritário do sertindole é o composto 1-[2-[4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indo-3-il]piperidin-l-il]etil]-1,3-dihidroimidazol-2-ona que é estruturalmente idêntico ao sertindole excepLo pela ligação dupla no anel de 1, 3-dihidroimidazol-2-ona. Além disso, verificou-se que uma classe de novos compostos de fenilindole relacionados com o sertindole, em que a transformação metabólica do anel de imidazolidinona num anel de 1,3-dihidroimidazolidin- 2 Γ LCj }^S», 2-ona é atrasada ou bloqueada, apresenta um perfil de actividade farmacológica semelhante ao do sertindole.

Em conformidade, a presente invenção relaciona-se com compostos novos de Fórmula I

em que R^-R4 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, deutério, C1-4 alquilo, e C1-4 alcoxi inferior, com a condição de que todos os quatro substituintes não podem ser hidrogénio; ou pelo menos um par de substituintes (Rl,R2 ou R2,R4) constitui um grupo oxo e, se só estiver presente um grupo oxo, os outros dois substituintes são seleccionados do grupo acima referido definido para R^R4, com a condição de que não podem ser ambos hidrogénio; ou R1 e R2 e/ou R2 e R4, respectivamente, estão ligados entre si para formar um anel espiro com 3-8 membros; ou um seu sal de adição de ácido.

Noutro aspecto a invenção relaciona-se com um método para a preparação dos compostos novos de Fórmula I. 3

Ainda noutro aspecto a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo um composto novo de Fórmula I conjuntamente com um veículo ou diluente adequado farmaceuticamente aceitável.

Ainda noutro aspecto a invenção relaciona-se com a utilização dos compostos de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose, depressão, sintomas negativos da esquizofrenia, hipertensão ou efeitos secundários extrapiramidais induzidos por fármacos antipsicóticos.

Verificou-se que os compostos da invenção apresentam um perfil farmacológico semelhante ao do sertindole, ao mesmo tempo que não são susceptíveis ou são menos susceptíveis à transformação do anel de imidazolidinona num anel de 1,3-dihidroimidazol-2-ona, transformação essa que ocorre em relação ao sertindole. 0 perfil farmacológico dos compostos da invenção indica que são úteis no tratamento das doenças acima referidas.

Descrição pormenorizada da invenção

Alguns dos compostos de Fórmula geral I podem existir como os seus isómeros ópticos, e esses isómeros ópticos também estão abrangidos pela invenção.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos utilizados na invenção são sais formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Exemplificativos desses sais orgânicos são os com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossul fónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno sulfónico e teofilino acético, bem como as 8- 4 r u j halogenoteofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina. Exemplificativos desses sais inorgânicos são os com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico.

Os pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser análogos aos pró-fármacos do sertindole descritos no nosso Pedido de Patente Internacional WO 92/06089, ou podem ser ésteres de ácidos carboxílicos em Ci-Cis formados com possíveis grupos hidroxilo.

Preferencialmente, ambos os substituintes de pelo menos um par de substituintes (r!,r2 ou r3,r4) são diferentes de hidrogénio ou conjuntamente constituem um grupo oxo.

De acordo com a invenção os novos compostos de fórmula I, são preparados por um método compreendendo: a) reacção da piperidina II não-substituída na posição 1 com um composto de fórmula III:

em que R^-R^ são como definidos anteriormente, e "hal" é cloro, bromo, ou iodo; b) redução de um composto oxo de Fórmula IV ou V a um correspondente derivado hidroxi ou metileno: 5

em que r!-R4 são como definidos anteriormente; c) reacção de um derivado de ureia VI com um grupo bifuncional VII, através da qual este grupo é inserido para formar a ponte etileno do composto I;

RJ R>

X

VII em que R4-R4 são como definidos anteriormente, e X e Y são cloro, bromo, iodo, Ci-6 alcoxi ou hidroxilo; d) reacção de um composto de Fórmula VIII com um álcool de Fórmula R^·' OH: 6

R1' é Ci_6 aril-Ci_ 6 definidos anteriormente, e cicloalquil-Ci-6 alquilo, em que R^-r4 são como alquilo, cicloalquilo alquilo, ou arilo; e) desprotecção de um composto de Fórmula IX, X ou XI:

7

II t em que R-^-R4 são como definidos anteriormente, e o grupo protector Z é trialquilsililo, benzilo, acilo, ou outro grupo protector que pode ser removido em condições não-ácidas; ou f) reacção de fecho de anel de um derivado de etileno diamina de Fórmula XII:

em que rí-r4 são como definidos anteriormente, utilizando ureia, fosgénio, carbonatos ou carbamatos de dialquilo para incorporar um grupo carbonilo para formar o anel heterocíclico da Fórmula I. A preparação do intermediário II está descrita em Perregaard et al. , J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101, e a preparação do intermediário III surge dos Exemplos. A alquilação de II com III é geralmente realizada a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como acetona, isobutil metil cetona ou N-metil-2-pirrolidona na presença de uma base tal como e.g. carbonato de potássio.

Os compostos οχο IV e V são convenientemente reduzidos aos correspondentes compostos hidroxi utilizando L1AIH4, AIH3, B2H6 ou um complexo de BH3 em condições suaves, tais como arrefecimento em solvente inertes como e.g. éter dietílico ou tetrahidrofurano secos. A preparação dos compostos oxo está descrita nos Exemplos. 8

I \J L-Cj

Os compostos com grupos bifuncionais VII são e.g. derivados do ácido oxálico. tais como cloreto de oxalilo ou ésteres do ácido oxálico ou derivados do ácido glioxílico. A reacção destes derivados com VI é convenientemente realizada em condições ácidas ou neutras. A reacção de um composto de Fórmula VIII com um álcool R-*-'OH é convenientemente realizada num solvente inerte, ou com o álcool como solvente à temperatura ambiente ou a temperatura elevada.

Os grupos protectores Z nas fórmulas IX-XI são removidos por métodos tais como clivagem de um grupo protector trialquilsililo com fluoreto de tetraalquilamónio num solvente inerte ou por hidrólise aquosa suave. Os grupos benzilo são removidos por hidrogenação catalítica utilizando e.g. Pd como catalisador. Os ésteres de ácidos carboxílicos são hidrolisados em condições neutras ou ácidas suaves bem conhecidas por um químico especialista na matéria. Os intermediários de Fórmulas IX-XI podem ser obtidos por métodos convencionais na arte.

Os compostos de Fórmula XII são preparados de acordo com os métodos descritos no Pedido de Patente Internacional Na WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029 ou tal como ilustrado na Secção Experimental. A reacção de XII com ureia, carbonatos ou carbamatos de dialquilo é geralmente realizada a temperaturas elevadas (100-200°C) com os componentes puros ou num solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, i\7-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametilfosfórica. 0 fosgénio como precursor carbonílico é utilizado a temperaturas baixas em solventes inertes tais como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico opcionalmente na presença de uma base, Lai como Lxietilainina ou carbonato de potássio.

Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção são facilmente preparados por métodos bem conhecidos na arte. Faz-se 9 Γ vi reagir a base com a quantidade calculada do ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscível com água, tal como acetona ou etanol, com isolamento do sal por concentração e arrefecimento, ou faz-se reagir com um excesso do ácido num solvente imiscível com água tal como éter etílico ou clorofórmio, separando-se directamente o sal desejado. Estes sais também podem ser preparados pelo método clássico de decomposição dupla de sais apropriados.

Os compostos de Fórmula geral I, os seus pró-fármacos e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de qualquer forma adequada, e.g. oralmente ou parentericamente, e os compostos podem ser apresentados em qualquer forma adequada para essa administração, e.g. na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injecção. Os pró-fármacos podem ser convenientemente administrados como preparações "depot" para injecção, dissolvidos em óleos adequados.

Uma dose diária eficaz de um composto de Fórmula geral I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é desde 10 μg/kg até 10 mg/kg de peso corporal.

Exemplos A seguir a invenção é adicionalmente ilustrada por meio de exemplos que não podem de forma alguma ser considerados como limitativos da invenção.

Todos os pontos de fusão foram determinados num aparelho Buchi SMP-200 e não estão corrigidos. Os espectros de ^-H RMN foram registados a 250 MHz num espectrómetro Brukei. AC 250. Utilizou-se clorofórmio (99,8% de D) ou sulfóxido de dimetilo (99,9% de D) deuterados como solventes. Utilizou-se TMS como padrão de referência interno. Os valores dos desvios químicos estão expressos em valores de ppm. Utiliza-se as seguintes 10 L-Zj -^1 abreviaturas para a multiplicidade dos sinais de RMN: s=singleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, h=hepteto, dd=dupleto duplo, dt=tripleto duplo, dq=quarteto duplo, tt=tripleto de tripletos, m=multipleto. EXEMPLO 1 (método b) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5-hidroxiimidazolidin-2-ona, 1 1-(2-Cloroetil) imidazolidino-2,5-diona, la A uma suspensão de glicina (49 g) em água (750 mL) adicionou-se hidróxido de sódio (39 g) e a mistura foi subsequentemente arrefecida a 0°C. Adicionou-se isocianato de 2-cloroetilo (75 g) gota a gota a 0-10°C durante 1/2 hora. A mistura foi agitada durante mais uma hora a 10°C. 0 pH foi ajustado para 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. O derivado de glicina precipitado foi separado por filtração, lavado com água e finalmente seco sob vácuo. Rendimento: 106 g, p.f. 146-149°C. Todo o derivado de glicina assim obtido foi suspenso em ácido clorídrico concentrado (520 mL) e aquecido a refluxo durante 20 minutos. O solvente ácido foi evaporado sob vácuo. 0 produto em bruto remanescente foi dissolvido em diclorometano e seco (MgS04 anidro). O diclorometano foi evaporado, e o produto cristalino foi recristalizado de acetato de etilo, dando 62 g do composto em epígrafe la. P.f. 112-114°C. 1-[2-[4-[5-Cloro-1-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il ]piperidin-l-il]etil]-5-hidroxiimidazolidin-2-ona, 1

Uma suspensão de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-lH-indole (45 g) (preparado tal como descrito em J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101), 1-(2-cloroetil)imidazolindino-2,5-diona, la (45 g), carbonato de potássio (40 g), e iodeto de potássio (10 g) foi aquecida a refluxo durante 5 horas em 11 Γ u

t isobutil metil cetona (MIBK) (400 mL). A mistura foi filtrada enquanto ainda quente, e a MIBK foi subsequentemente evaporada sob vácuo. 0 produto em bruto remanescente foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel usando uma mistura de acetato de etilo/etanol/trietilamina (90:10:4) como eluente. 0 derivado de hidantoína puro resultante foi recristalizado de acetato de etilo. Rendimento: 21 g, p.f. 165-166°C. O derivado de hidantoína assim obtido (7 g) foi dissolvido em THF seco (250 mL). Adicionou-se uma solução de LÍAIH4 (0,7 g) em THF seco (50 mL) gota a gota a 5-10°C. A mistura foi finalmente agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Após arrefecimento a 0°C adicionou-se cuidadosamente NaOH aquoso (1,2 mL) e água (3 mL). Os sais inorgânicos foram separados por filtração, os solventes evaporados sob vácuo e o sólido em bruto remanescente recristalizado de acetato de etilo. Rendimento 5,3 g do composto em epígrafe 1, p.f. 174-175°C. ^-H RMN (δ, CDCI3): 8,45 (s largo, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H) , 5,25 (s largo, 1H) , 5,15 (d, 1H) , 3,95 (d largo, 1H) , 3,60-3,50 (m, 1H) , 3,25 (d largo, 2H) , 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (t largo, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 3H) , 1,90-1,75 (m, 2H). EXEMPLO 2 (método e) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-líf-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4-hidroxiimidazolidin-2-ona, 2 1-[2-[4- [5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-imidazolidino-2,4-diona, 2a

Suspendeu-se cianato de potássio (30 g) em diclorometano (400 mL) , e adicionou-se ácido trifluoroacético (50 mL) goLa a gota a 5-8°C. Adicionou-se uma solução de 5-cloro-3-[1-(ΑΤΟ ianome ti 1-2-aminoet i1)-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-lH-indole (50 g) (Pedido de Patente Internacional Ng WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) em diclorometano (200 mL) com 12 \ arrefecimento, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada duas vezes com solução diluída de hidróxido de sódio fria, e a fase orgânica foi seca (MgS04 anidro), e o solvente foi evaporado sob vácuo dando 53 g do derivado de ureia em bruto, que foi aquecido a refluxo em etanol (700 mL) e ácido clorídrico concentrado (50 mL) durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada dando 33 g do sal cloridrato do composto em epígrafe 2a. O sal foi dissolvido numa mistura de metanol (150 mL) e trietilamina (33 mL) , e após alguns minutos a base livre cristalizou, dando 24 g do composto em epígrafe 2a. P.f. 208-210°C. 1-[2-[4-[5-Cloro-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il]piperidin-l-iljetil J -3- [N- (terc-butildimetilsilil) ]imidazolidino-2, 4-diona, 2b

Uma solução de 2a (8,24 g) em diclorometano (500 mL) , tetrahidrofurano (150 mL) e trietilamina (10 mL) foi aquecida a refluxo. Adicionou-se uma solução de cloreto de terc-butil-dimetilsililo (3,35 g) em diclorometano (100 mL) durante 15 minutos. Após 2 horas adicionou-se outra porção de cloreto de terc-butil-dimetilsililo (3 g) em diclorometano (50 mL) e trietilamina (10 mL) , a após mais 2 horas adicionou-se uma porção semelhante de cloreto de terc-butil-dimetilsililo. A mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e foi então evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (MgS04 anidro), e foi evaporada sob vácuo para dar 12,6 g do composto em epígrafe 2b em bruto como um óleo. 1- [2- [4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il ] piperidin-1-il]etil]-4-hidroxi-3-[N-(terc-butildimetilsilil)]imidazolidin-2-ona, 2c 13

V u κ. A uma solução de 2b (16,2 g) em éter (1 L) adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (1,62 g) em porções durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos. A reacção foi desactivada com água e hidróxido de sódio concentrado e a mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: trietilamina/etanol/acetato de etilo 4:4:100) deu 10,1 g do composto em epígrafe 2c. P.f. 154-155°C. 1 — [2—[4—[5—Cloro—1 —(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4-hidroxiimidazolidin-2-ona, 2

Arrefeceu-se a -53°C uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio, trihidrato (1,5 g) em tetrahidrofurano (600 mL). Adicionou-se uma solução de 2c (1,5 g) em tetrahidrofurano (300 mL) durante 15 minutos a -53°C. A mistura foi agitada a -53°C durante mais 90 minutos, e foi então arrefecida a -70°C e vertida em solução saturada de cloreto de sódio a 10°C. A mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04 anidro) e evaporada sob vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi redissolvido em acetato de etilo e foi agitado com solução saturada de cloreto de sódio, e depois adicionou-se amoníaco aquoso concentrado até pH 12. A fase orgânica foi seca (MgS04 anidro) e evaporada sob vácuo à temperatura ambiente. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: trietilamina/etanol/acetato de etilo 15:15:70) deu o composto em epígrafe, que foi cristalizado de acetato de etilo para dar 0,294 g de 2. P.f. 176-178°C. 1H RMN (δ, DMSO-dg·) : 7,70 (d, 1H) , 7,62-7,58 (m, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,47-7,34 (m, 3H), 7,1G (dd, 1H) , 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H) , 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H) , 3,13 (dd, 1H), 2,99 (d largo, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (t largo, 2H), 1,95 (d largo, 2H), 1,69 (q largo, 2H). 14 t EXEMPLO 3 (método d) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-líí-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5-metoxiimidazolidin-2-ona, fumarato 3

Uma solução de 1-Γ2-Γ4-Γ 5-cloro-l-(4-f luorof enil)-1/í-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5-hidroxiimidazolidin-2-ona (composto 1) (3 g) em metanol (1000 mL) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. O excesso de metanol foi evaporado sob vácuo. 0 produto em bruto remanescente foi dissolvido em acetona, e adicionou-se ácido fumárico (0,75 g). Por aquecimento o composto em epígrafe 3 cristalizou como o sal fumarato. Rendimento: 2,7 g, p.f. 126-127°C. ^ RMN (δ, DMSO-dtf) : 7,75 (d, 1H) , 7,65-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (s largo, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H) , 3,15 (s, 3H), 2,95 (t largo, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,05 (d largo, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H). EXEMPLO 4 (método a) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-líí-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ona, 4 N- (2-Benziloxietil)oxamida, 4a.

Uma solução de 2-benziloxietilamina (25 g) e carbonato de potássio (50 g) em diclorometano (500 mL) foi tratada gota a gota com clorooxoacetato de metilo (25 g) a 0°C. Após agitação durante 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob vácuo deu (2-benziloxietil)amino-oxoacetato de metilo como um óleo. Rendimento: 40 g. O óleo foi dissolvido em tetrahidrofurano, adicionou-se amoníaco aquoso concentrado (500 mL) seguido por refluxo durante 1/2 h. Após arrefecimento, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas 15

V í t foram secas sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu 4a como um material cristalino. Rendimento: 32 g. 2-(2-Benziloxietilamino)-1,1,2,2-tetradeuteroetilamina, 4b

Tratou-se uma suspensão de deutereto de alumínio e lítio (20 g) em tetrahidrofurano (600 mL) em porções com 4a (22 g). Após refluxo durante 16 h a mistura foi arrefecida e subsequentemente tratada com água (40 mL), hidróxido de sódio a 15% (20 mL) , e água (100 mL) . A mistura foi filtrada e o precipitado extraído com diclorometano (1000 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o óleo remanescente foi misturado com a fase de diclorometano. A secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente sob vácuo deu 4b como um óleo amarelo. Rendimento: 19 g. 1-(2-Cloroetil)-4,4,5, 5-tetradeuteroimidazolidin-2-ona, 4c.

Uma mistura de 4b (19 g) e ureia (7,5 g) foi aquecida a 180°C durante 1 h. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: metanol/acetato de etilo 1:4) deu l-(2-benziloxietil)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ona como um óleo. Rendimento: 13,2 g. 0 óleo foi dissolvido em etanol (200 mL) e adicionou-se Pd/C a 5% (3,5 g). A mistura foi tratada com 4 atm. de hidrogénio gasoso durante 16 h. A filtração e remoção do solvente deu 1-(2-hidroxietil)-4,4,5,5-tetradeutero-imidazolidin-2-ona como um óleo. Rendimento: 7,8 g. 0 óleo foi suspenso em tolueno seco (50 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (7 mL) e dimetil formamida (0,5 mL) seguidos por aquecimento a 7 0°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, adicionou-se solução saLurada de cloreto de sódio seguida por extracção com diclorometano. A secagem sobre sulfato de magnésio e tratamento com carvão deram, após remoção do solvente sob vácuo, o composto em epígrafe como um sólido cristalino. Rendimento: 7,4 g. 16 ρ ^ ^^ 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-iljetil]-4,4,5, 5-tetradeuteroimidazolidin-2-ona, 4

Uma mistura de 5-cloro-1-(4-fluorofeni1)-3-(4 -piperidinil)-lH-indole (12,5 g) , 4c (4,5 g) , carbonato de potássio (10 g), e iodeto de potássio (1 g) em isopropril metil cetona foi mantida a 95°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida, filtrada, e concentrada sob vácuo. A purificação por crornatografia em coluna (sílica gel, eluente: trietilamina/metanol/acetato de etilo 1:2:17) deu o composto em epígrafe como um sólido. A recristalização de etanol deu 7,8 g de 4 cristalino. P.f. 159-62°C. !h RMN (δ, CDC13): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H) , 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H) , 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H) , 1,90-1,69 (m, 2H). EXEMPLO 5 (método a) 1- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-fluorofenil) -l.H-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ona, 5. (2-Benziloxietil)aminoacetonitrilo, 5a.

Uma mistura de 2-benziloxietilamina (40 g) e trietilamina (50 mL) em tetrahidrofurano (500 mL) foi tratada gota a gota com cloroacetonitrilo (23 g) à temperatura ambiente. Após refluxo durante 2 h a mistura foi arrefecida e filtrada, adicionou-se água (400 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. 0 solvente foi removido sob vácuo, adicionou-se éter (400 mL) e a solução etérea foi tratada com sulfato de magnésio e carvão. A filtração e remoção do solvente sob vácuo deu 5a como um óleo amarelo. Rendimento: 39 g. 17 u (2-Benziloxietilamino)-2,1-dideuteroetilamina, 5b.

Uma suspensão de deutereto de alumínio e lítio (15 g) em tetrahidrofurano seco (400 mL) foi tratada em porções sob azoto gasoso com cloreto de alumínio (23 g) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1/2 h, adicionou-se gota a gota uma solução de 5a (29 g) em tetrahidrofurano (50 mL) seguida por refluxo durante 1 h. Após arrefecimento adicionou-se lentamente hidróxido de sódio a 15% (80 mL) seguido por adição de água (40 mL) . A mistura foi filtrada e o precipitado extraído com diclorometano (800 mL). O filtrado da filtração foi concentrado sob vácuo e o óleo remanescente misturado com a fase de diclorometano. A secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente sob vácuo deu uma mistura de 5b e 2- benziloxietilmetilamina, 22 g. A mistura foi utilizada directamente no passo seguinte. 1-(2-Cloroetil)-4, 4-dideuteroimidazolidin-2-ona, 5c. A mistura de 5b 2-benziloxietilmetilamina (22 g) e ureia (7,5 g) foi aquecida a 180°C durante 1 h. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: trietilamina/ metanol/acetato de etilo 5:2:93) deu 1-(2-benziloxietil)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ona como um óleo. Rendimento: 6,4 g. 0 óleo foi dissolvido em etanol (100 mL) e adicionou-se Pd/C a 5% (1,5 g). A mistura foi tratada com 4 atm. de hidrogénio gasoso durante 16 h. A filtração e remoção do solvente deu l-(2-hidroxietil)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ona como um óleo. Rendimento: 3,8 g. O óleo foi suspenso em tolueno seco (25 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (3,5 mL) e dimetil formamida (0,1 mL) seguidos por aquecimento a 70°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, adicionou-se solução saturada de cloreto de sódio seguida por extracção com diclorometano. A secagem sobre sulfato de magnésio, tratamento com carvão e remoção do solvente sob vácuo, deram o composto em epígrafe como um sólido cristalino. Rendimento: 4,1 g. 18 Γ 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4, 4-dideuteroimidazolidin-2-ona, 5.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 5c como material de partida. P.f. 159-62°C. !h RMN (δ, CDC13): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H) , 3,12-3,01 (m, 2H) , 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H). EXEMPLO 6 (método a) 1-[2-4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ona, 6

Azido-N- (2-benziloxietil)acetamida, 6a

Uma solução de 2-benziloxietilamina (15 g) e carbonato de potássio (40 g) em acetona (400 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de azidoacetilo a 20°C. Após agitação durante 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. Adicionou-se diclorometano (800 mL) , e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob vácuo deu um óleo amarelo que foi filtrado através de sílica gel com acetato de etilo. A remoção do solvente sob vácuo deu 6a como um óleo incolor. Rendimento: 22 g. (2-Benziloxietilamino)-2,2-dideuteroetilamina, 6b

Uma suspensão de deutereto de alumínio e lítio (10 g) em tetrahidrofurano (300 mL) foi tratada gota a gota com uma slução de 6a (14 g) em tetrahidrofurano (50 mL). Após refluxo durante 16 h, a mistura foi arrefecida e subsequentemente tratada com 19

água (20 mL), hidróxido de sódio a 15% (10 mL) , e água (50 mL). A mistura foi filtrada e o precipitado extraído com diclorometano (600 mL). 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o óleo remanescente misturado com a fase de diclorometano. A secagem sobre MgS04 e remoção do solvente sob vácuo deu 6b como um óleo amarelo. Rendimento: 9,4 g. 1-(2-Cloroetil)-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ona, 6c.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4c utilizando 6b como material de partida. l-[2-4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil7-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ona, 6.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 6c como material de partida. P.f. 160-62°C. RMN (δ, CDCI3): 7,64 (d, 1H) , 7,45-7,28 (m, 3H) , 7,24-7,09 (m, 3H) , 7,08 (s, lH) , 4,78 (s, 1H) , 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H) , 2,89-2,72 (m, 1H) , 2,57 (t, 2H) , 2,28-2,13 (m, 2H) , 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H). EXEMPLO 7 (método c) 1- [2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4-hidroxiimidazolidino-2,4-diona, 7a e 1- [2—[4—[5 — cloro-1-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5-hidroxiimidazolidino-2,4-diona, 7b. 5-Cloru-l- (4-LIlhjjl uLtíuil) -3-(1-(2 -uz tíldutíLll) plptízldhi-4-11 ] -1H-indole, 7c.

Suspendeu-se cianato de potássio (4,9 g) em diclorometano (50 mL) seguido pela adição de ácido trifluoroacético (4,4 mL) a 20 (Γ \ι L·, 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3— [1— (2 — aminoetil)piperidin-4-il]-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indole (10,8 g) (Pedido de Patente N2 WO 9215302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) em diclorometano (100 mL) seguida por agitação durante 6 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água (100 mL) e a mistura reaccional foi tornada alcalina com amónia concentrada. As fases foram separadas seguidas por extracção com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob vácuo deu um óleo denso que foi purificado por cromatografia "flash" (sílica gel, eluente: trietilamina/metanol/acetato de etilo 5:20:75). O composto em epígrafe foi isolado como um material cristalino, p.f. 161-63°C. Rendimento: 7,9 g. 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4-hidroxiimidazolidino-2,4-diona, 7a e 1-[2-[4-[5-cloro-1- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5-hidroxiimidazolidino-2,4-diona, 7b.

Uma mistura de 7 c (1,6 g) e monohidrato do ácido glioxílico (0,5 g) em ácido acético a 80% (25 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo seguida pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) . A extracção com diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente sob vácuo deu um óleo denso que foi separado por cromatografia "flash" (sílica gel, eluente: trietilamina/metanol/acetato de etilo 5:2:93). Fracção 1: 7a cristalino, p.f. 128-35°C. Rendimento: 0,2 g. RMN (δ, CDCI3): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 5,35 (s, 1H) , 3,78-3,56 (m, 2H) , 3,40-3,22 (m, 2H) , 3,00-2,54 (m, 3H) , 2,32-1,71 (m, 6H) . Fracção 2: 7b cristalino, p.f. 172-80°C.

Rendimento: 0,35 g. 1H RMN (δ, CDCI3) : 7,59 (d, 1H) , 7,48-7,29 (m, 3H) , 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H) , 4,20-4,06 (m, 1H), 3,37-3,01 (m, 3H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63(m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H) . 21 r u ^ EXEMPLO 8 (método a) 1- [2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona, 8. 2- (2-Benziloxietilamino)-1,1-dimetiletilamina, 8a. A uma mistura de brometo de 2-bromo-2-metilpropionilo (76 g) , K2CO3 (55 g) e diclorometano (700 mL) adicionou-se uma solução de 2-benziloxietilamina (50 g) em diclorometano (400 mL) a -10°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 h a mistura foi lavada com água (500 mL) e seca (MgS04) . A evaporação dos solventes sob vácuo deu N- (2-benziloxietil)-2-bromo-2-metilpropionamida como um óleo: 104 g.

Uma mistura da amida em bruto (104 g) , azida de sódio (23,6 g) e I\T-metil-2-pirrolidona (500 mL) foi aquecida a 50°C durante 22 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico (2 x 400 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (3 x 500 mL) e secas (Na2S04). A evaporação dos solventes sob vácuo deu 2-azido-N- (2-benziloxietil)-2-metilpropionamida como um óleo: 78 g·

Adicionou-se uma solução de 2-azido-i\7-(2-benziloxietil)-2-metilpropionamida (70 g) em THF (750 mL) a uma suspensão de L1AIH4 (20 g) em THF (500 mL) a 0°C durante 1 h. Após refluxo durante 4 h, a mistura foi arrefecida a 0°C, adicionou-se água (20 mL) e NaOH aquoso (20 mL) , os sais inorgânicos foram separados por filtração e os solventes foram secos. A evaporação dos solventes sob vácuo deu 8a como um óleo: 53 g. 22 1- (2-Cloroetil) -4,4-dimetilimidazolidin-2-ona, 8b.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4c utilizando 8a como material de partida. 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluoro£enil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona, 8 .

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 8b como material de partida: p.f. 142-144°C; !h RMN (δ, CDC13): 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H) , 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H). EXEMPLO 9 (método a) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona, 9. 1- (2-Benziloxietilamino)-5,5-dimetiletilimidazolidino-2,4-diona, 9a.

Uma mistura de 2-benziloxietilamina (50 g) , 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (97,5 g) e i\T-metil-2-pirrolidona (1 L) foi aquecida a 100°C durante 7 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (2 x 500 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 500 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (2 x 500 mL) , secas (Na2S04) e os solventes foram evaporados sob vácuo. A purificação do óleo remanescente por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etilo contendo 4% de trietilamina) deu 2- rp ι—j\ V ' (2-benziloxietilamino)-2-metilpropionato de etilo como um óleo: 30 g.

Uma mistura de 2-(2-benziloxietilamino)-2-metilpropionato de etilo (29 g) e ureia (8,5 g) foi aquecida a 180°C durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se água (250 mL) e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico (500 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (400 mL) e seca (Na2S04). A evaporação dos solventes sob vácuo deu 9a como um óleo: 28 g. 1-(2-Benziloxietil)-5,5~dimetilimidazolidin-2-ona, 9b.

Adicionou-se uma solução de 9a (28 g) em THF (250 mL) a uma suspensão de LÍAIH4 (8 g) em THF (250 mL) a 20-25°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi arrefecida a 0°C, adicionou-se água (10 mL) e NaOH aquoso (10 mL) , os sais inorgânicos foram separados por filtração e os solventes foram evaporados sob vácuo. O óleo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etilo) dando 9b como um óleo: 10 g. 1-(2-Cloroetil)-5, 5-dimetilimidazolidin-2-ona, 9c.

Dissolveu-se 9b (9 g) em etanol (150 mL) e adicionou-se Pd/C a 5% (2,0 g). A mistura foi tratada com 3 atm. de H2 gasoso durante 36 h. A filtração e remoção do solvente deu l—(2 — hidroxietil)- 5 , 5-dimetilimidazolidin-2-ona como um óleo. Rendimento: 5,1 g. O óleo foi suspenso em tolueno seco (50 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (5 mL) e dimetil formamida (0,5 mL) seguido por aquecimento a 70°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, adicionou-se solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) seguida por extracção com diclorometano (100 mL) . A fase orgânica foi seca (MgS04) e os solventes foram evaporados sob vácuo dando o composto em epígrafe como um óleo. Rendimento: 5 g- 24 f 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5,5-dimetilimidazoliãin-2-ona, 9.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 9c como material de partida. P.f. 146-148°C; 1H RMN (δ, CDCI3): 7,65 (d, 1H) , 7,45-7,30 (m, 3H) , 7,25-7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H) , 3,15 (s, 2H) , 3,20-3,05 (m, 2H) , 2,90-2,70 (m, 1H) , 2,60 (t, 2H) , 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H). EXEMPLO 10 (método f) 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-5,5-dimetilimidazolidino-2,4-diona, 10.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 9a utilizando 2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etilamina (preparada tal como descrito para compostos semelhantes em J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) como material de partida. O composto foi precipitado de acetato de etilo como o seu sal de trietilamónio. P.f. 140-142°C; 1H RMN (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H) , 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H) , 2,90-2,80 (m, 1H) , 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H). EXEMPLO 11 (método b) 1-(2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-4,5-dihidroxiimidazolidin 2 ona, 11

Uma solução de 7a (0,5 g) em tetrahidrofurano (25 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada em porções com L1AIH4 (15 mg) enquanto a temperatura era estritamente mantida a 0°C. Após 25 [P L·, ^ agitação durante 2 h a 0°C adicionou~se mais L1AIH4 (15 mg) em porções seguida por agitação durante 2 h a 0°C. A reacção foi desactivada com água/NaOH aquoso 4 N seguida por remoção do solvente sob vácuo. Adicionou-se cloreto de metileno (25 mL) e a solução resultante foi seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo. 0 óleo remanescente foi purificado por cromatografia "flash" (sílica gel, eluente: acetato de etilo/metanol/trietilamina 85:10:5). O composto em epígrafe foi obtido como um material cristalino, p.f. 190-92°C. Rendimento: 74 mg. RMN (DMSO-d5) δ 7,70 (d, 1H) , 7,65-7,50 (m, 2H) , 7,50-7,30 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H) , 2,60-2,20 (m, 3H) , 2,20-1,85 (m, 3H) , 1,85-1,60 (m, 2H) . EXEMPLO 12 3-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 12. 1-Azido-N- (2-benziloxietil) ciclopentano-l-carboxamida, 12a.

Adicionou-se cloreto de 1-azidocicplopentano-l-carbonilo (16,8 g) a uma mistura de 2-benziloxietilamina (14,7 g), K2CO3 (16,6 g) e acetona a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h a mistura foi filtrada, concentrada sob vácuo e após adição de água (100 mL) foi extraída com éter dietílico (2 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas (Na2SC>4) . A evaporação dos solventes deu 12a em bruto como um óleo: 22,3 g. 1-(2-Benzi 1oxietilaminometi1)ciclopentilamina, 12b.

Uma solução de 1-azido-iV- (2-benziloxietil)ciclopentano-l-carboxamida 12a em bruto (22,3 g) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionada a uma suspensão de LÍAIH4 (6 g) em tetrahidrofurano (100 mL). Após refluxo durante 2 h a mistura 26 Γ ^ ^^ foi arrefecida a 0°C e subsequentemente tratada com água (6 mL) , NaOH aquoso a 15% (6 mL) e água (6 mL). A mistura foi filtrada e o precipitado extraído com diclorometano (200 mL). A secagem das fases orgânicas combinadas (MgSC>4) e evaporação dos solventes sob vácuo deu o composto em epígrafe como um óleo: 18,7 g. 3-(2-Cloroetil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 12c.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4c utilizando 12b como material de partida. 3-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 12d.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 12c como material de partida: p.f. 176-178°C. !H RMN (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 3,40-3,30 (m, 4H) , 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H) , 2,55 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H) , 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 10H) . EXEMPLO 13 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 13. 1-(2-Benziloxiacetamido)ciclopentil-l-carboxamida, 13a.

Adicionou ac cloreto dc benziloxiacetilo (16,7 g) a uma mistura de 1-aminociclopentano-l-carboxamida (10,2 g) , K2CO3 (13,3 g) e acetona (150 mL) a -5 a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h a mistura reaccional foi filtrada. 0 precipitado foi extraído com éter dietílico (50 mL) 27 f u lavado com água (100 mL) e seco a 50°C sob vácuo durante 18 h para dar o composto em epígrafe como um material cristalino: 13,8 g. N- (1-Aminometilciclopentil) -N- (2-benziloxietil)amina, 13b.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 12b utilizando 13a como material de partida. 1-(2-Cloroetil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 13c.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4c utilizando 13b como material de partida. 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il ]piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, 13.

Este composto foi preparado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para a síntese de 4 utilizando 13c como material de partida: p.f. 143-145°C; 1H RMN (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,30-3,15 (m, 4H) , 3,15-3,05 (m, 2H) , 2,90-2,75 (m, 1H), 2,60 (t, 2H) , 2,35-2,20 (m, 2H) , 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H) .

Farmacologia

Os compostos utilizados na invenção foram testado3 de acordo com os seguintes métodos de ensaio bem conhecidos e fiáveis. 28 ^ L-Cj ^^

Inibição da Ligação de 3H-Cetanserina a Receptores de 5-HT2 em Córtex de Rato in vitro.

Por este método determina-se a inibição por fármacos da ligação de 3H-Cetanserina (0,5 nM) a receptores de 5-HT2 em membranas de rato in vitro. 0 método está descrito em Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Inibição da Ligação de 3H-Espiperona a Receptores de D2 de Dopamina em Corpo Estriado de Rato in vitro

Por este método determina-se a inibição por fármacos da ligação de 3H-espiperona (0,5 nM) a receptores D2 de dopamina membranas de corpo estriado de rato in vitro. O método e os resultados para compostos padrão estão descritos em Hyttel & Larsen (J. Neurochem., 44, 1615-1622, 1985). Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Inibição de guipazina A quipazina é um agonista de 5-HT2, que induz torções da cabeça em ratos. O ensaio é um ensaio in vivo para o efeito antagonista de 5-HT2 que mede a capacidade para inibir torções da cabeça induzidas por quipazina. 0 método e os resultados do ensaio para algumas substâncias de referência estão publicados por Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989, anexado). Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Catalepsia A avaliação de catalepsia é feita de acordo corn Arnt (Eux . J. Pharmacol., 90, 47-55 (1983)). 0 composto de teste é administrado s.c. em diferentes doses. 0 rato (170-240 g) é colocado numa rede metálica vertical (diâmetro da rede 12 mm) . 0 rato é considerado como cataleptogénico se permanece imóvel 29 t Γ durante mais do que 15 seg. Regista-se o número máximo de ratos que apresenta catalepsia dentro das primeiras 6 horas para cada grupo de dosagem. Os resultados são registados em fracções e o valor de ED50 é calculado por meio de análise log-probit. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 1 RESULTADOS DE LIGAÇÃO A RECEPTORES (valores de IC50 em nM) Composto Ne (¾] -Cetanserina ligada a 5-HT2 [^H]-Espiropendol ligado a Dopamina D2 1 1,4 5,5 3 1,5 '13 4 1,1 ' 8,3 5 0,69 5,9 6 0,98 : 7,6 7a 6,6 18 7b 9,8 23 8 2,0 18 9 1,7 14 10 12 20 11 2,5 18 12 4,7 19 13 4,5 30 sertindole 0,39 4,1 30 Γ u t

Tabela 2 ACTIVIDADE IN VIVO (valores de ED50 em μιηοΐ/kg) Composto N2 Inibição de Quipazina Catalepsia 2 horas (sc) 24 horas (po) 1-6 horas (sc) 1 0,099 0,085 39 3 17 4 0, 070 <0,0056 >45 5 0,055 0,0097 >45 6 0,020 0,012 30 7a >42 7b >21 8 0,035 0,013 >43 9 0,13 0,078 >43 10 0,33 >30 12 0,076 0,037 >40 13 0,088 0,45 >40 sertindole 0,035 0.039 >91

Verificou-se também que alguns dos compostos da invenção inibem o disparo de neurónios DA espontaneamente activos na área ventral tegmental do cérebro por tratamento oral de ratos repetido durante 21 dias. O ensaio que foi realizado de acordo com o método descrito por Skarsfeldt, T. e Perregaard, J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 613-614 é indicativo de efeitos antipsicóticos em seres humanos.

Resultados A Tabela 1 indica que, tal como o sertindole, os compostos da invenção têm afinidade para o receptor 5-HT2 de serotonina e para o receptor D2 de dopamina, respectivamente. Além disso, observa-se nos resultados dos ensaios in vivo na Tabela 2 que os compostos são substancialmente não-cataleptogénicos, potentes e antagonistas de 5-HT2 de acção prolongada in vivo. 31

Exemplos de Formulação

As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na arte.

Por exemplo: pode preparar-se comprimidos misturando o princípio activo com adjuvantes e/ou diluentes correntes e comprimindo subsequentemente a mistura numa máquina para comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e outros semelhantes. Pode ser utilizado qualquer outro adjuvante ou aditivos corantes, aromas, conservantes, etc. desde que sejam compatíveis com os princípios activos.

As soluções para injecção podem ser preparadas por dissolução do princípio activo e eventuais aditivos numa parte do veículo, preferencialmente água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilização da solução e enchimento em ampolas ou frascos adequados. Pode ser adicionado qualquer aditivo convencionalmente utilizado na arte, tal como agentes de tonicidade, conservantes, anti-oxidantes, etc.

Exemplos típicos de formulários para as formulações da invenção são como se segue: 1) Comprimidos contendo 5 miligramas de Composto 6 _calculado como a base livre: _

Composto 6 Lactose Amido de milho Hidroxipiropil celulose Celulose microcristalina Croscarmelose Sódica Tipo A Estearato de magnésio_ 5,0 mg 60 mg 30 mg 2.4 mg 19,2 mg 2.4 mg 0,84 mg 32 2) Comprimidos contendo 1 miligrama de Composto 8 calculado como a base livre: Composto 8 1,0 mg Lactose 46,9 mg Amido de milho 23,5 mg Povidona 1,8 mg Celulose microcristalina 14,4 mg Croscarmelose Sódica Tipo A 1,8 mg Estearato de magnésio 0,63 mg

3) Xarope contendo por mililitro: Composto 4 5,0 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulose 15 mg Glicerol 50 mg Metil parabeno 1 mg Propil parabeno 0,1 mg Etanol 0,005 mL Aroma 0,05 mg Sacarina sódica 0,5 mg Água ad 1 mL

4) Solução para iniecção contendo por mililitro: Composto 6 5,0 mg Sorbitol 5,1 mg Ácido acético 0,08 mg Água para iniecção ad 1 mL

Lisboa, 20 de Fevereiro de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 33

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fenilindole de fórmula geral I

em que R^-R^ são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, deutério, Ci_4 alquilo e C1-4 alcoxi inferior, com a condição de que todos os quatro substituintes não podem ser hidrogénio; ou pelo menos um par de substituintes (R^,R2 ou r3,r4) constitui um grupo oxo e, se só estiver presente um grupo oxo, os outros dois substituintes são seleccionados do grupo acima referido definido para rI-R^, com a condição de que não podem ser ambos hidrogénio; ou r! e R2 e/ou R^ e R^, respectivamente, estão ligados entre si para formar um anel espiro com 3-8 membros; ou um seu sal de adição de ácido. 1 m Ί·ί m Ί·ί

p ^
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos os substituintes de pelo menos um par de substituintes (R-*-,r2 ou R^ , r4 ) serem diferentes de hidrogénio ou conjuntamente constituírem um grupo oxo ou estarem ligados para formar um anel espiro.
Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de 1- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il]etil]-5-metoxiimidazolidin-2-ona, 1-[2-[4-[5-Cloro-l- (4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l-il]etil]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ona, 1- [2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lfí-indol-3-il]-piperidin-l-il]etil]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ona, 1- [2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-lfí-indol-3-il]-piperidin-l-il]etil]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ona, 1- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-f luorofenil) -lfí-indol-3-il] -piperidin-l-il]etil]-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona, 1- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-f luorofenil) -líí-indol-3-il] -piperidin-l-il]etil]-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona, 1-[2-[4-[5-Cloro-l-(4-fluorofenil)-LH-indol-3-il]-piperidin-l-il]etil]-5,5-dimetilimidazolidino-2,4-diona, 3- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-f luorofenil) -líí-indol-3-il] -piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona, ou 1- [2- [4- [5-Cloro-l- (4-fluorofenil) -líf-indol-3-il] -piperidin-l-il]etil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona.
4. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 2 Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose, depressão, sintomas negativos da esquizofrenia, hipertensão ou efeitos secundários extrapiramidais induzidos por fármacos antipsicóticos. Lisboa, 20 de Fevereiro de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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