PT100620B

PT100620B - Derivados de tetra-hidrocarbazol, seu uso e preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100620B
Application number: PT100620A
Authority: PT
Inventors: Alberto Julio Kaumann; Francis David King; Laramie Mary Gaster; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1999-01-29
Also published as: LU90939I2; FI935842A0; UA41254C2; NO2005011I2; CN1034072C; NZ243288A; NO934800L; AU652842B2; BR1100460A; SK280906B6; AU1977592A; AP344A; PL171034B1; CN1069726A; CA2113726C; IL102322A; CZ286193A3; US5637611A; NO304774B1; US5464864A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a certos derivados do tetra-hidrocarbozol destinados a serem utilizados no tratamento de distúrbios caracterizados por uma vasodilatação excessiva, em particular no tratamento da enxaqueca.

A enxaqueca é uma doença não mortal de que sofre, segundo está relatado, um em cada dez indivíduos. O principal sintoma é a dor de cabeça; outros sintomas incluem vómitos e fotofobia. Correntemente, o tratamento mais largamente usado para a enxaqueca envolve a administração de ergotamina, di-hidro-ergotamina ou metissergido, que também são usados profilaticamente. Estas drogas são inter alia agonistas de receptores semelhantes a SHT^ mas também têm outras acções; o tratamento com elas está associado a um certo número de efeitos secundários prejudiciais. Além disso, alguns doentes sofrem de uma dor de cabeça de carência a seguir à cessação do tratamento com um produto da cravagem, como a ergotamina, que os leva a repetir o tratamento e que resulta numa forma de habitação. Mais recentemente têm sido propostos vários derivados da triptamina para potencial utilização no tratamento da enxaqueca.

Face ao exposto, existe claramente a necessidade de conseguir medicamentos eficazes e seguros para o tratamento da enxaqueca.

As patentes E.U.A. n²s 4.257.952, 4.172.834, 4.062.864 e 3.959.309 descrevem uma ampla classe de tetra-hidrocarbozois da fórmula:

R

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-3onde N=B é inter alia -NHR' ou -N^R” onde R' e R são alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou, em conjunto, formam um anel heterocíclico; R é inter alia hidrogénio; Q-l é inter alia hidrogénio, halogéneo, alcoxi inferior, ciano, -CO₂Ri ou -CONR2R3 (onde Rj^ pode ser hidrogénio, alquilo inferior ou CH₂Ar e R₂ e R₃ são hidrogénio, alquilo inferior ou, em conjunto, formam um anel heterocíclico); Q₂ inter alia hidrogénio, arilo-(alcoxi inferior), hidroxi, tri-halometilo, nitro ou alcanoílamino e Q₃ e Q₄ podem ser cada um inter alia, hidrogénio. A estes compostos são atribuídas actividades analgésicas, psicotrópicas e anti-histâminicas.

Agora, verificou-se surpreendentemente, que certos tetra-hidrocarbozois são agonistas e agonistas parciais em receptores semelhantes a 5HT^ e espera-se que tenham utilidade no tratamento de condições em que um agonista ou agonista parcial semelhante a 5-HTj^ está indicado, em particular em condições associadas a dores cefálicas como a enxaqueca, a síndroma de Horton (cluster headaches) e dores de cabeça associadas com distúrbios vasculares. Nesta descrição a expressão agonista semelhante a 5-HT-l será doravante usada de modo a incluir agonistas parciais a este receptor.

O presente invento portanto proporciona a utilização de compostos com a fórmula geral (I):

onde:

R¹ representa hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, alquilo Cj.g, alcoxi Cj_g, aril-alcoxi ^ci-g,

-CO₂R⁴, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶, alcanoílaminoC₁_g(CH₂)_n, ou alquilsulfonilamino C-L_g(CH₂)_n;

R⁴ representa hidrogénio, alquilo ou aril-alquilo Cy_g;

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-4R⁵ n

e R⁶ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo Cj-g/ ou R® e R^ θ® conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel;

representa 0, 1 ou 2; e e R³ representam, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo 0_χ_₆ ou benzilo ou, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel pirrolidino, piperidino ou hexa-hidro-azepino;

e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição em que está indicado um agonista semelhante a 5-ΗΤ_1ζ em particular o tratamento ou a profilaxia da enxaqueca.

invento também proporciona um processo de tratamento de uma condição em que está indicado um agonista semelhante a

5-HT_lz em particular a enxaqueca, que compreende a administração, a um indivíduo que dela necessite, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável.

Adequadamente R¹ representa hidrogénio, halogénio, ciano, hidroxi, alcoxi C-^g, aril-alcoxi C^g, -CO2R⁴, -(CH2)_nCONR⁵R⁶, ou - (CH2) nSO2NR⁵R⁶; e R² e R³ representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo 0χ_₆.

Deve-se compreender que os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos e que estes compostos existirão como isómeros ópticos (enantiómeros) . 0 invento portanto inclui todos estes enantiómeros e suas misturas, incluindo misturas racémicas.

Nos compostos da fórmula (I) um átomo de halogénio pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Um grupo ou porção alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. Os grupos arilo adequados incluem, por exemplo, anéis monociclícos ou biciclícos não saturados e anéis bicíclicos parcialmente saturados com até 12 átomos de carbono como fenilo, naftilo, e tetra-hidronaftilo. Quando R⁵ e R⁶ em conjunto com o átomo de azoto formam um anel

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este é preferivelmente um anel heterocíclico saturado com 5 a 7 membros que pode, opcionalmente, conter um outro heteroátomo escolhido entre oxigénio, enxofre ou azoto. Os anéis adequados incluem portanto pirrolidino, piperidino, piperazino e morfolino.

Nos anteriores compostos R-*· preferivelmente representa halogénio (por exemplo, bromo), CF₃, alcoxiC₁_₆ (por exemplo, metoxi), (CH₂)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH2)nSO2NR⁵R⁶, ou alcanoílamino C-L-g.Mais preferivelmente, R¹ representa um grupo ~(CH2)_nCONR⁵R⁶ onde n representa zero e R⁵ e R⁶ representam, cada um independentemente, hidrogénio, metilo, etilo ou propilo. Vantajosamente, R⁵ e R⁶ representam independentemente hidrogénio ou metilo.

Quando R¹ representa -CO2R⁴, então preferivelmente R⁴representa alquilo C1__g.

R² e R³ preferivelmente representam cada um hidrogénio, metilo ou etilo. Mais preferivelmente NR²R³ é -NH₂.

Para utilização de acordo com o presente invento o composto da fórmula (I) é preferivelmente um agonista parcial.

Os sais fisiologicamente aceitáveis adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, sais de adição de ácido como os formados com ácidos inorgânicos, a saber, os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico e ácidos orgânicos, a saber, os ácidos succínico, maleico, acético ou fumário. Outros sais fisiologicamente não aceitáveis, a saber, oxalatos podem ser usados, por exemplo, no isolamento de compostos da fórmula (I) e estão incluídos no âmbito deste invento. Também incluídos no âmbito do invento estão os solvatos e hidratos de compostos da fórmula (I).

Julga-se que os compostos da fórmula (I) onde R² e R³ representam ambos hidrogénio são novos. Portanto, num outro aspecto, o presente invento proporciona compostos da fórmula

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-6(IA):

onde é como anteriormente definido, e os seus sais.

presente invento proporciona ainda os compostos específicos seguintes que também se julga serem novos: Hidrocloreto de 3-amino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Hidrocloreto de (+)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hidrocloreto de (-)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hidrocloreto de 3-amino-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Hidrocloreto de 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Oxalato de 3-amino-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Hemioxalato de 3-amino-6-(N-metilcarboxamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-cianometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-(N-metilsulfonilamidoetil)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-n-butiloxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Oxalato de 3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hemioxalato de 3-amino-6-(N,N-dimetilcarboxamido)-1,2,3,4 -tetra-hidrocarbazol;

Hidrocloreto de 3-amino-6-(piperidin-l-ilcarbonil)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hidrcloreto de 3-amino-6-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hidrocloreto de 3-amino-6-(N,N-dietilcarboxamido)-l,2,3,474 053

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-7-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-amino-6-(acetamido)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; Oxalato de 3-amino-6-metanossulfonamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamidometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-metilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-etilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-n-propilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-i-propilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-dimetilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-benzilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-pirrolidinil-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Oxalato de 3-(N-(metil)etilamino)-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; e

Oxalato de 3-amino-6-(2-carboxamido-etil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um novo composto da fórmula (I), a saber, um composto de fórmula (IA) ou qualquer dos compostos supramencionados (na forma de base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável) para utilização como um agente terapêutico especialmente como agonista ou agonista parcial semelhante a 5-HT-l, por exemplo, para o tratamento da enxaqueca.

invento também proporciona um processo para a preparação de novos compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por processos conhecidos na arte para a preparação de

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A) Reacção de um composto da fórmula (II):

(onde R¹ é como aqui anteriormente definido) ou de um seu sal de adição de ácido com um composto da fórmula (III):

(onde R² e R³ são como aqui anteriormente definidos) ou um seu derivado com N protegido; ou

B) Reacção de um composto da fórmula (IV):

(onde R¹ é como aqui anteriormente definido para a fórmula (I) e Z é um grupo que se despede) como um composto da fórmula HNR²R³;

C) Reacção de um composto da fórmula (V):

(V)

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CT/mrp/P30104 com um agente de acilação ou de sulfonilação;

D) Conversão de um composto de fórmula (I) noutro composto da fórmula (I) a saber:

(i) para preparar um composto de fórmula (I) onde R¹representa -(CH2)nCONH2 ou CO2R⁴, hidrólise de um composto da fórmula (I) onde R-*· representa -(CH2)_nCN ou de um seu derivado com N protegido;

(ii) para preparar um composto de fórmula (I) onde representa -CONR⁵R⁶, aminação de um composto da fórmula (I) onde r! representa -CO₂H, ou de um seu derivado com N protegido; ou (iii) para preparar um composto da fórmula (I) onde um de R² e R³ é hidrogénio e o outro é alquilo Cj_g, alquilação de um composto (I) em que R² e R³ são ambos hidrogénio;

(iv) para preparar um composto de fórmula (I) onde R¹representa hidroxi, clivagem de um composto onde R¹ representa alcoxi ou aralcoxi;

seguido, caso seja necessário, de desprotecção de quaisquer átomos de azoto protegidos e, caso se queira, de formação de um sal.

processo (A), que é uma forma da síntese de indol de Fischer, pode ser realizado utilizando processos bem conhecidos na arte. Assim, a reacção pode ser efectuada num solvente, por exemplo um álcool como o etanol ou o butanol; ou em ácido acético a uma temperatura na gama de 0 a 150°C.

As hidrazinas da fórmula (II) que são usualmente empregadas como o sal hidrocloreto, são compostos conhecidos ou podem ser preparadas por processos convencionais.

Uma ciclo-hexanona da fórmula (III) pode ser preparada por oxidação do correspondente álcool cíclico usando um agente oxidante como o clorocromato de piridinio, o dicromato de piridinio, o óxido Cr (VI) de dipiridina, o hipoclorilo de sódio, o hipoclorilo de cálcio ou o dióxido de manganês.

grupo Z que se despede nos compostos da fórmula (IV) pode

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CT/ltirp/P30104 —10— ser, por exemplo, um átomo de halogeneo ou um grupo sulfoniloxi, a saber, o p-toluenossulfoniloxi ou o metanossulfoniloxi. 0 processo (B) pode ser realizado num solvente orgânico inerte como um álcool, a saber, metanol ou um éter, a saber, tetrahidrofurano e a uma temperatura na gama de 0 a 150’C. Os compostos da fórmula (IV) podem ser obtidos por reacção de uma hidrazina da fórmula (II) com um composto de ciclo-hexanona apropriadamente substituído. Quando Z é aciloxi ou sulfoniloxi pode este ser preparado a partir de um composto da fórmula (IV) em que Z seja hidroxi, usando procedimentos comuns. Os agentes de acilação e de sulfonilação adequados que podem ser usados no processo (C) incluem cloretos de ácido carboxílico e sulfónico (a saber, cloreto de acetilo ou cloreto de metanossulfonilo) ésteres alquílicos, ésteres activados e anidridos simétricos e mistos. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico como um haloalcano (a saber, diclorometano), uma amida (a saber, N,Ndimetilformamida); um éter (a saber, tetra-hidrofurano) ou uma amina terciária como a piridina. Em geral, também será usada uma base, a saber, trietilamina, dimetilaminopiridina ou um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura na gama de -10 a 100°C.

Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados por métodos análogos aos processos (A) e (B) aqui anteriormente descritos.

Em alternativa um composto da fórmula (V) pode ser obtido submetendo um composto da fórmula (I) em que R¹ é nitro a redução, a saber, por meio de hidrogenação catalítica.

É bem conhecido na arte química que a hidrólise de um nitrilo resulta inicialmente numa amida que pode depois ser hidrolisada para dar um ácido. Deve-se portanto compreender que o produto exacto do processo (Di) depende das condições de reacção escolhidas para a hidrólise. Para obter um composto onde R¹ represente H₂NCO- a hidrólise é efectuada preferivelmente usando peróxido de hidrogénio na presença de um hidróxido alcalino, a saber o hidróxido de sódio, num solvente como um

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álcool, a saber o metanol. Outros meios adequados de hidrólise incluem ácido acético e BF^; ou ácido fórmico e ácido bromidrico ou clorídrico. Para preparar um composto em que R¹ represente -COOH, pode ser usada hidrólise catalisada com ácido ou base.

O processo (Dii) pode ser efectuado fazendo reagir um composto da fórmula (I) onde R¹ é -CO₂H com uma amina HNR⁵R⁶, na presença de um agente de acoplamento, a saber a diciclo-hexilcarbodiimida ou o N,N-carbonildiimidazol. Alternativamente, o material de partida ácido carboxílico pode primeiramente reagir para formar um derivado activado do grupo carboxilo, por exemplo um cloreto de ácido, um anidrido de ácido ou um éster activado que depois reage directamente com uma amina HNR⁵R⁶. O ácido carboxílico pode também ser activado in situ por exemplo, por meio de tratamento com hexametilfosforo-tri-amida.

A alquilação de acordo com o processo (Diii) pode ser efectuada por meio de reacção de uma amina da fórmula (I) com um agente de acilação por exemplo, um anidrido como o anidrido acético ou propiónico para formar um intermediário onde um de R²ou R³ é C(O)alquiloC, seguida da redução do referido intermediário para dar o produto desejado. Outros reagentes e condições serão evidentes para os peritos na arte.

A clivagem de acordo com o processo (Div) pode ser efectuada por redução usando processos bem conhecidos na arte.

Deve-se compreender que em muitas das anteriores reacções será necessário proteger o grupo -NR²R³ quando um ou ambos os grupos R² e R³ representam hidrogénio. Grupos protectores de N adequados são bem conhecidos na arte e incluem, por exemplo, grupos acilo como os grupos acetilo, trifluoracetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou ftaloílo; e grupos aralquilo como benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo. Quando R² e R³ representam ambos hidrogénio, o átomo de azoto é preferivelmente protegido como a ftalimida. Os grupos protectores devem ser facilmente removíveis no final da sequência de reacções. A desprotecção do N pode ser efectuada

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CT/mrp/P30104 por processos convencionais, por exemplo, um grupo ftaloílo pode ser removido por reacção com hidrazina, um grupo acilo como o benzoílo pode ser clivado por hidrólise e um grupo aralquilo como o benzilo pode ser clivado por hidrogenólise.

Quando um composto da fórmula (I) é obtido como uma mistura de enantiómeros estes podem ser separados por processos convencionais, por exemplo, por reacção da mistura com um ácido opticamente activo adequado como o ácido d-tartárico, o ácido málico, o ácido 1-mandélico, o ácido 1-gulónico ou o ácido 2,3:4,6-di-0-isopropilideno-ceto-L-gulónico para dar dois sais diastereoméricos que podem ser separados, por exemplo por cristalização. Alternativamente as misturas de enantiómeros podem ser separadas por cromatografia, por exemplo, numa coluna quiral de HPLC.

Verificou-se que os compostos da fórmula (I) são agonistas e agonistas parciais em receptores semelhantes a SHTj e esperase que tenham utilidade no tratamento e/ou profiláxia da enxaqueca e de outras condições associadas a dor cefálica.

Para utilização em medicina, os compostos do presente invento são usualmente administrados como uma composição farmacêutica normal. O presente invento portanto proporciona, num outro aspecto, composições farmacêuticas que contêm um novo composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um transportador fisiologicamente aceitável.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por qualquer processo conveniente, por exemplo, administração oral, parentérica, bucal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica sendo as composições farmacêuticas adaptadas concordantemente.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas ou trociscos.

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Uma formulação líquida consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal fisiologicamente aceitável em transportador(es) líquido(s) aceitável(eis), por exemplo um solvente aquoso como a água, o etanol ou a glicerina ou um solvente não aquoso com o polietilenoglicol ou um óleo. A fórmula também pode conter um agente de suspensão, conservantes, ou agente corante ou aromatizante.

Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada usando quaisquer transportador(es) farmacêutico(s) adequado(s) rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. Exemplos destes transportador(es) incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos rotineiros de encapsulação. Por exemplo, pelotas contendo o ingrediente activo podem ser preparadas utilizando transportador(es) normais enchendo-se depois uma cápsula de gelatina dura com elas; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada utilizando quaisquer transportador(es) farmaceuticamente adequado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, enchendo depois uma cápsula de gelatina mole com a dispersão ou suspensão.

Composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal fisiologicamente aceitável num transportador aquoso estéril ou óleo aceitável parentericamente, por exemplo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidinona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Composições para administração nasal podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, geles e pós.

As formulações de aerossol compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são habitualmente apresentadas em quantidades unidose ou multidose em forma

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-14estéril num recipiente hermético que pode ter a forma de cartucho ou de recarga para utilização num dispositivo atomizador. Alternativamente, o recipiente hermético pode ser um dispositivo distribuidor unitário como um inalador nasal de unidose ou um distribuidor de aerosol equipado com uma válvula doseadora que se destina a ser descartada depois do recipiente estar vazio. Quando a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerosol, conterá um propulsor que pode ser um gás comprimido como o ar comprimido ou um propulsor orgânico como um fluorocloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem de aerosol também podem tomar a forma de uma bomba-pulverizador.

Composições apropriadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, trociscos e pastilhas nas quais o ingrediente activo é formulado com um suporte como açúcar e acacia, tragacanto ou gelatina e glicerina.

Composições para adminstração rectal têm convenientemente a forma de supositórios contendo uma base convencional para supositórios como a manteiga de cacau.

Composições adequadas para administração transdérmica incluem unguentos, geles e emplastros.

Preferivelmente, a composição está na forma de dose unitária como um comprimido, uma cápsula ou uma âmpola.

Cada unidade de dosagem para administração oral contêm preferivelmente de 1 a 250 mg (e para administração parentérica contem preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável calculado como a base livre.

Os compostos fisiologicamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados em regime de dosagem diária (para um doente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 10 mg e 400 mg, por exemplo, entre 10 e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular

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entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo, entre 1 e 25 mg do composto da fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.

DADOS BIOLÓGICOS

Teste do Receptor semelhante a 5-HT^

Veia Safena do Cão

Helicoides da veia safena do cão foram dispostos a 37°C em solução de Krebs modificada com uma força em repouso de 10 mN. A solução também continha 1 ^mole/l de cada uma cetanserina prazosina, atropina e mepiramina, 6 ^mole/l de cocaína e 200 Mmole/1 de ascorbato. Contracções quase isométricas foram medidas com transductores de força num polígrafo. Os tecidos foram expostos duas vezes à 5-hidroxitriptamina (5-HT) 2 ^mole/l seguindo-se lavagens. Uma curva cumulativa concentração efeito foi determinada, seguida por uma curva para a 5-HT na presença de mais alta concentração usada do composto em ensaio. As concentrações causadas pelo composto em ensaio foram comparadas com as causadas pela 5-HT. A actividade intrínseca do composto em ensaio foi calculada como a relação entre o efeito máximo induzido pelo composto em ensaio e o efeito causado por 2 gmole/l de 5-HT. A CE₅₀ do composto em ensaio foi estimada a partir da correspondente curva de efeito. Quando atingido o equilíbrio apropriado, as constantes de dissociação Kp foram estimadas pelo método de Marano e Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525).

Neste teste os compostos dos Exemplos 2, 4, 5, 6, 9, 10,

11, 13, 17, 18, 21 e 24 tinham CE₅₀ na gama de 0,1 a 15 micromole.

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ARTÉRIA BASILAR DO COELHO

PROCESSOS

Foram realizadas experiências em artérias intracrâneanas provenientes da artéria basilar isolada do coelho por um processo semelhante a um anteriormente descrito. (Parsons e Whalley, 1989. Eur. J. Pharmacol 174. 189-196).

Em resumo, os coelhos foram mortos com uma dose excessiva de anestésico (pentobarbitona de sódio). O cérebro inteiro foi rapidamente retirado e mergulhado numa solução de Krebs modificada arrefecida em gelo e a artéria basilar foi retirada com o auxílio de um microscópio de dissecação. A solução de Krebs tinha a composição seguinte (em mM) Na⁺ (120); K⁺ (5); Ca²⁺ (2,25); Mg²⁺ (0,5); Cl (98,5); SO4² (1); EDTA (0,04) equilibrada com 95% de O2/5% de C0₂. 0 endotélio foi removido esfregando suavemente o lúmen com um arame metálico fino. As artérias foram então cortadas em segmentos anelares (cerca de

4- 5 mm de largura) e dispostos para o registo da tensão isométrica em 50 ml de banhos de tecido numa solução de Krebs modificada com o suplemento adicional de (em mM) Na²⁺ (20); fumarato (10); piruvato (5); L-glutamato (5) e glucose (10). As artérias foram depois colocadas sob uma força de repouso de 3-4 mN e mantidas a 37°C, sendo a solução borbulhada com 95% de 0₂/5% de CO₂.

Depois de testes quanto à reactividade inicial com uma solução despolarisadora de KC1 90 mM e quanto à falta de relaxamento induzido pela acetilcolina da pré-contracção com

5- HT (10 mM), foram construídas curvas cumulativas concentração-efeito (2 nM-60 mM) para a 5-HT na presença de ascorbato 200 mM, cocaína 6mM, indometacina 2,8 mM, cetanserina lmM e prazosina lmM.

A seguir a um período de lavagem de 45-60 min, curvas cumulativas de concentração-efeito para os compostos em ensaio ou para a 5-HT (como controlo correspondente de tempo) foram

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CT/mrp/P30104 —17 — construídas na presença de ascorbato, indometacina, cocaína, cetaserina e prazosina.

Neste teste, os compostos dos Exemplos 2, 5, 6, 15, 17, 24, 25, 26, 28 e 29 tinham CE₅₀ da ordem de 0,04 a 15 micromole.

Exemplo 1

Hidrocloreto de 3-amino-6-ciano-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Uma solução em água (60 ml) de hidrocloreto de

4-aminociclo-hexanol (6,08 g, 0,04 mole) foi levada até pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Adicionou-se N-carboetoxiftalimida (8,76 g, 0,04 mole) e depois tetra-hidrofurano (até ser obtida uma solução homogénea). A solução límpida foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Durante este período de tempo precipitou um sólido branco. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e a solução aquosa remanescente foi extractada com acetato de etilo até a solução ficar límpida. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água, secos (MgSO₄) e concentrados para dar 4-ftalimidociclo-hexanol como um sólido branco (7,1 g).

Uma solução de 4-ftalimidociclo-hexanol (7,1 g, 0,029 mole) em diclorometano (250 ml) foi tratada com clorocromato de piridinio (8,6 g, 0,04 mole) e a resultante mistura escura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Eter dietílico (50 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada em keiselguhr. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SiO₂; CHCl₃/EtOAC) para dar

4-ftalimidociclo-hexanona como um sólido branco (6,4 g).

Hidrocloreto de 4-cianofenil hidrazina (4,41 g, 0,026 mole) foi dissolvido em ácido acético (100 ml) e juntou-se acetato de sódio (2 g). Adicionou-se 4-ftalimidociclo-hexanona (6,4 g,

0,026 mole) e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite.

O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo triturado com metanol para dar 3-ftalimido-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocar-

053

CT/mrp/P30104 —18— bazol como um sólido beige (5,3 g).

Uma suspensão do produto anterior (1 g) em etanol (40 ml) foi tratada com hidrazina em água (10 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite período de tempo este durante o qual os reagentes se dissolveram. 0 solvente foi removido no vácuo e o resíduo submetido a partição entre carbonato de potássio aquoso e acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com água, seca e concentrada sob vácuo para dar 3-amino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol como um sólido beige (500 mg). Este produto foi convertido no sal hidrocloreto para dar o composto em epígrafe p.f. 289°C. (dec.).

^ΧΗ RMN [250 MHZ, CD₃OD] δ 1,98-2,18 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m) , 2,77 (1H, dd), 2,98 (2H, m), 3,22 (1H, dd, 3,68 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,82 (1H, s).

Exemplo 2

Hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol produto do exemplo 1 (400 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se bicarbonato de di-t-butilo (500 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SiO₂; CHCl₃/EtOAC) para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (40 mg).

Uma mistura do anterior produto nitrilo (440 mg), peróxido de hidrogénio aquoso (30%, 0,5 ml) e hidróxido de sódio (aq) (20%, 0,5 ml) em metanol (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metabissulfito de sódio (100 mg) foi adicionado e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a camada de acetato de etilo foi separada, seca e concentrada sob vácuo para dar um sólido gomoso que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂; CHClg/EtOAc) para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxamido74 053

CT/mrp/P30104

-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol como um sólido branco (400 mg), p.f. 270°C (dec.).

produto anterior (400 mg; 0,0012 mole) foi dissolvido em dioxano (100 ml) e borbulhou-se HCI gasoso através da solução durante 20 minutos. Durante este período precipitou um sólido branco. O excesso de cloreto de hidrogénio foi varrido da solução borbulhando N₂ e o produto sólido, o hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (300 mg) p.f. 270°C (dec.).

¹H RMN [250 MHZ, DMSO-d⁶] δ. 1,96 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m) , 2,74 (1H, dd), 2,85 (2H, m), 3,12 (1H, dd) 1 sinal obscurecido por H₂O a cerca de 3,6, 7,08 (1H, s largo), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,87 (1H, s. largo), 7,99 (1H, s), 8,39 (3H, s largo).

Exemplo 3

Hidrocloreto de 3-amino-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção do hidrocloreto 4-metoxifenil-hidrazina (0,87 g, 5,0 mmole) com 4-ftalimidociclo-hexanona (1,22 g, 5,0 mmole) em etanol (20 ml) aquecida em refluxo durante 2 horas, seguida de arrefecimento e de remoção do sólido precipitado por filtração deram 3-ftalimido-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (1,62 g).

O produto anterior (1,57 g, 4,5 mmole) foi suspenso em etanol (100 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (23 ml) enquanto é agitado à temperatura ambiente. Após 30 min o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre K₂CO₃ (aq.) e EtOAc. A última camada foi separada, lavada com água, (MgSO₄) e evaporada até à secura. Este resíduo foi dissolvido em etanol e tratado com HCI etéreo até turvar e depois deixado em repouso durante a noite para dar o composto em epígrafe (0,95 g) p.f. > 250°C.

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CT/mrp/P30104 —20— ^XH RMN [250 MHz, DMSO-d⁶] £ 1,81-2,02 (1H, m) ,

m) , 2,65 (1H, dd), 2,82 (2H, m), 3,02 (1H, dd), 1 sinal obscurecido por H₂O a cerca de 3,5, 3,74 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,14 (1H, d), 8,16 (3H, s largo).

Exemplo 4

Hidrocloreto de 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção do hidrocloreto de 4-bromofenil-hidrazina (4,0 g;

18,1 mmole) com 4-ftalimidociclo-hexanona (4,39 g, 18,1 mmole) em refluxo com n-butanol durante 20 min seguida de arrefecimento filtração e evaporação do filtrado até à secura deram 3-ftalimido-6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol como um sólido cor de laranja (7,45 g).

Este produto (0,33 g, 0,83 mmole) foi suspenso em etanol (13 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (3 ml) e depois deixado sob a agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado sólido foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura e submetido a partição entre K₂CO₃ (aq.) e acetato de etilo. Após a separação da camada orgânica, lavagem com água, secagem (MgSO₄) e evaporação até à secura, o resíduo foi dissolvido em MeOH e tratado com HC1 gasoso. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cristalizado em etanol/acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor creme (0,15 g), p.f. 308-310°C.

^XH RMN [250 MHZ, DMSO-d⁶] 5 1,91 (1H, m), 2,10-2,26 (1H, m) , 2,63 (1H, dd), 2,84 (2H, m), 3,04 (1H, dd), 3,50, (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,15 (2H, s largo), 11,12 (1H,S).

Exemplo 5

3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Hidrocloreto de 4-carboxamidofenil-hidrazina (2,87 g) e 4-

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-ftalimidociclo-hexanona (3,00 g) foram misturadas em ácido acético e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi neutralizada utilizando solução aquosa de carbonato de potássio e o sólido amarelo assim obtido foi filtrado, lavado com água e seco. A purificação por cromatografia em coluna (SiO₂;CHCl₃/CH₃OH) deu 3-ftalimido-6-carboxamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (2,8 g).

produto anterior (1,0 g) foi suspenso em etanol (10 ml) e adicionou-se hidrato de hidrazina (5 ml). Foi obtida uma solução limpida e a mistura foi deixada sob agitação durante a noite para dar um precipitado. Toda a mistura foi evaporada até à secura, lavada com solução aquosa de K₂CO₃ e água, para deixar o composto em epígrafe, o 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,44 g), como mono-hidrato, p.f. 146-148°C.

¹H RMN [250 MHz, DMSO-d⁶] A 1,49-1,77 (1H, m), 1,83-2,03 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 sinal obscurecido por H₂0 a cerca de 3,1, 7,03 (1H, s largo), 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, s largo), 7,98 (1H, s).

Exemplo 6

Hidrocloreto de (+)- e (-)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Processo 1 (±)-3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol foi separada nos seus enantiómeros utilizando HPLC quiral: (coluna de chiralcel” OD 4,6 mm, eluição com hexano/etanol 85:15). 0 enantiómero ( + ) foi recolhido primeiramente e tinha p.f. = 150-152'C e [a]_D ²⁵= +70,1 (em metanol, o,41% p/v). 0 enantiómero (-) tinha p.f. 150-152’C e [a]_D ²⁵= -79,4 (em metanol, 0,40% p.v.) enantiómero (+) foi convertido no hidrocloreto de amina progenitor por tratamento com HC1 gasoso em dioxano para dar o

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-22enantiómero (+) de hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol, p.f.=248-251°c, [a]_D ²⁵= +26,2 (em metanol, 0,50% p/v). 0 enantiómero (-) de 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol foi analogamente convertido no enantiómero (-) de hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol, p.f .=248-251°C, [Qí]q25= -28,6 (em metanol, 0,50% p.v.).

Processo 2 (±)-6-carboxamido-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol foi tratado com um equivalente de ácido 2,3:4,6-di-0-isopropilideno-2-ceto-L-gulónico em metanol para dar o sal do enantiómero (+), com rendimento de 38% (em relação ao racemato) e 84% de excesso enantiómero (ee). Este material foi recristalizado duas vezes em metanol para dar o sal do enantiómero (+) com um rendimento global de 25% (em relação ao racemato) e mais de 98% de ee. Este produto foi convertido no sal hidrocloreto primeiramente por meio de tratamento com base aquosa e a base livre precipitada foi tratada com HC1 aq. 2M em metanol, para dar o hidrocloreto de (+)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol.

Exemplo 7

Oxalato de 3-amino-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (2,16 g) com hidrocloreto de 4-tolil-hidrazina (1,41 g) e subsequente desprotecção do produto pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epígrafe que foi convertida no sal oxalato (0,23 g), p.f. 272-275°C.

Exemplo 8

Oxalato de 3-amino-6-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (0,37 g) com hidrocloreto de 4-etoxicarbonilfenil-hidrazina (0,33 g) e

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subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epigrafe. Esta foi convertida no sal oxalato (0,11 g), p.f. 230-240°C (dec.).

Exemplo 9

Hemioxalato de 3-amino-6-(N-metilcarboxamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,20 g) com hidrocloreto de 4-(N-metilcarboxamido)-fenil-hidrazina (1,00 g) e subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do produto em epigrafe e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epigrafe. Esta foi convertida no sal hemioxalato (0,22 g), p.f. 227°C (dec.).

Exemplo 10

Oxalato de 3-amino-6-cianometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,05 g) com o hidrocloreto de 4-cianometilfenil-hidrazina (0,79 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epigrafe, que foi tratada com ácido oxálico para dar o sal oxalato (0,49 g), p.f. 219-224°C.

Exemplo 11

Oxalato de 3-amino-6-(N-metilsulfonamidometil )-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (0,42 g) com hidrocloreto de 4-(N-metilsulfonamidometil)fenil-hidrazina (0,44

g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epigrafe. Esta foi tratada com ácido oxálico para dar o sal oxalato (0,15 g), p.f.

218-222°c (dec.).

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Exemplo 12

Oxalato de 3-amino-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (6,7 g) com hidrocloreto de 4-clorofenil hidrazina (4,93 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epígrafe, que foi tratada com ácido oxálico para dar o sal oxalato (2,77 g) (dec.) >220°C.

Exemplo 13

Oxalato de 3-amino-6-trifluorometil-l, 2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,14 g) com hidrocloreto de 4-trifluorometilfenil-hidrazina (1,00 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epígrafe (0,40 g). Esta foi tratada com ácido oxálico para dar o sal oxalato, p.f. 212-213°C.

Exemplo 14

Oxalato de 3-amino-6-n-butiloxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,12 g) com hidrocloreto de 4-n-butiloxifenil-hidrazina (1,00 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epígrafe. Esta foi tratada com ácido oxálico para dar o sal oxalato (0,4 g), p.f. 227-229°C.

Exemplo 15

Oxalato de 3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,00 g) com hidrocloreto de 4-sulfonamidofenil-hidrazina (1,08 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3,

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—25— deram a base livre do composto em epígrafe. Esta foi convertida no sal oxalato (0,090 g), (dec) >200°C.

Exemplo 16

Oxalato de 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,28 g) com hidrocloreto de 4-nitrofenil-hidrazina (1,00 g) e a subsequente desprotecção pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do composto em epígrafe, que foi convertida no sal oxalato (0,25 g), p.f. 275-277°C.

Exemplo 17

Hemioxalato de 3-amino-6-(N,N-dimetilcarboxamido)-l, 2,3,4-tetra-hidrocarbazol

3-amino-6-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (260 mg, 1,0 mmole) foi suspenso em THF anidro (5 ml) e juntou-se bicarbonato de di-terc-butilo (320 mg, 1,5 mmole). Após 10 min obteve-se uma solução límpida. A mistura foi deixada sob agitação durante 20 h, depois o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e seco (MgSO₄). Após remoção do acetato de etilo, o resíduo foi triturado com éter e hexano para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (310 mg).

produto acima (556 mg, 1,55 mmol) foi suspenso em etanol (5 ml) e juntou-se NaOH 2M (3 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora e evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em água e neutralizado com ácido acético, quando o 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol se separou por precipitação como um sólido branco (425 mg). Uma solução do anterior produto (400 mg, 1,2 mmole) em DMF seco (8 ml) foi tratada com hexametilfósforo-triamida (198 mg, 1,2 mmole) e arrefecida a -10°C.

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-26Dimetilamina gasosa foi borbulhada dentro da mistura durante 10 min. a esta temperatura e depois adicionou-se, gota a gota, tetracloreto de carbono (185 mg, lm2 mmole) em atmosfera de azoto. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e depois removeu-se o DMF sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com salmoura, e seca (MgSO₄). 0 solvente foi removido sob vácuo, o óleo residual foi triturado com éter e hexano e o sólido foi recristalizado em tolueno para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-(N,N-dimetilcarboxamido)-1,2,3,

4-tetra-hidrocarbazol (198 mg).

Este produto (180 mg, 0,53 mmole) foi dissolvido em dioxano (5 ml) e borbulhou-se HC1 gasoso através da solução para precipitar um óleo. O solvente foi removido sob vácuo e o óleo foi dissolvido em água e tratado com uma solução de K₂CO₃ para levar o pH até 12. A base livre amina foi então extractada com acetato de etilo, seca (MgSO₄) e evaporada até à secura. 0 óleo resultante foi dissolvido em metanol e tratado com ácido oxálico para dar o composto em epígrafe como um sólido rosa claro (140 mg) p.f. = 190-195°C.

Exemplo 18

Hidrocloreto de 3-amino-6-(piperidin-l-il-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (175 mg) com piperidina e o produto subsequentemente desprotegido pelo processo descrito no exemplo 17, deram o composto em epígrafe, p.f. = 246-249°C (55 mg).

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-27Exemplo 19

Hidrocloreto de 3-amino-6-(pirrolidin-l-il-carbonil)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (140 mg) com pirrolidina e o produto subsequentemente desprotegido pelo processo descrito no exemplo 17, deram o composto em epígrafe, p.f. = 201-212°C (81 mg).

Exemplo 20

Hidrocloreto de 3-amino-6-(N,N-dietilcarboxamido)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (105 mg) com dietilamina, e a desproteção do produto, como descrita no exemplo 17, deram o composto em epígrafe, p.f. = 200-205°C (50 mg).

Exemplo 21

Oxalato de 3-amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de 4-ftalimidociclo-hexanona (1,2 g) com hidrocloreto de 4-(acetamido)-fenil-hidrazina (1,0 g) e a subsequente desproteção do produto pelo processo descrito no exemplo 3, deram a base livre do produto em epígrafe (570 mg). Uma parte deste produto (50 mg) foi tratada com ácido oxálico em metanol para dar o sal oxalato que amolece a >170°C (38 mg).

Exemplo 22

Oxalato de 3-amino-6-metanossulfonamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

3-ftalimido-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (4,00 mg) foi dissolvido em acetato de etilo quente (130 ml). À solução

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arrefecida foi adicionado níquel Raney e a mistura foi hidrogenada a uma pressão inicial de 268,8 kPa (39 psi) à temperatura ambiente durante 4 horas. Após separação dos materiais insolúveis por filtração, o filtrado foi evaporado até à secura e extractado duas vezes com metanol aquoso a 20% e os extractos foram combinados e reduzidos em volume para dar o 3-ftalimido-6-amino-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,31 g).

produto anterior (0,50 g) foi dissolvido em piridina recém— destilada (30 ml) e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,28 g) e 4-dimetilaminopiridina (46 mg). A mistura foi aquecida com agitação a 50°C durante 5 horas e depois evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água salmoura e bicarbonato de sódio aquoso, depois seco (MgSO₄) e evaporado até à secura para dar um sólido amarelo claro que foi recristalizado em etanol aquoso para dar 3-ftalimido-6-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,27 g).

composto anterior foi suspenso em etanol (15 ml) e adicionou-se hidrato de hidrazina (2,72 g). Depois de agitação durante 25 min. à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada até à secura, submetida a partição entre água e acetato de etilo e a camada aquosa foi re-extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos (MgSO₄) e evaporados para dar um sólido amarelo claro. Este foi dissolvido em metanol e tratado com ácido oxálico (89 mg). A adição de éter deu lugar à cristalização do composto em epigrafe (50 mg) p.f. 230-233°C.

Exemplo 23

Hidrocloreto de 3-amino-6-carboxamidometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

3-amino-6-cianometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (2,5 g) e bicarbonato de di-t-butilo (3,63 g) foram agitados em THF (56 ml) durante 2 horas. 0 THF foi evaporado e o resíduo foi

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submetido a partição entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. A fase aquosa foi re-extractada com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (MgSO₄) e evaporados até à secura para deixar um sólido que foi triturado com éter/hexano (20%) para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-cianometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol como um sólido branco sujo (3,44 g).

O produto anterior (7,0 g) foi dissolvido em DMSO (70 ml) e foi adicionado peróxido de hidrogénio (100 volume, 3,5 ml). Depois de agitação durante uma hora juntou-se mais peróxido (8,5 ml) e a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de potássio (0,84 g) e a mistura foi agitada durante a noite e por mais 20 horas. A mistura de reacção foi vertida em água (500 ml) e o sólido branco resultante foi separado por filtração e recristalizado com metanol para dar 3-t-butiloxicarbonilamino-6-carboxamidometil-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (5,42 g).

produto anterior (500 mg) foi dissolvido em dioxano seco (30 ml) e borbulhou-se HC1 gasoso durante 20 min. através da solução. A solução resultante e a goma depositada foram evaporadas até à secura e tratadas com solução aquosa de carbonato de potássio. Esta foi extractada com acetato de etilo e os extractos foram combinados, secos (MgS0₄) e evaporados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com ácido oxálico em excesso. A adição de éter levou à cristalização do produto em epígrafe (250 mg), p.f. = 257-260°C.

Exemplo 24

Hidrocloreto de 3-metilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Hidrocloreto de 4-cianofenil hidrazina (20,2 g) e

4-benzoil-oxiciclo-hexanona (25,9 g) foram dissolvidos em ácido acético glacial (400 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. Depois de deixar arrefecer, a mistura foi

053

CT/mrp/P30104 filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio para dar um precipitado sólido que foi purificado por cromatografia (Sio₂; hexano/acetato de etilo) para dar 3-benzoiloxi-6-ciano-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (18 g). Este produto (11,6 g) foi suspenso em etanol (230 ml) e tratado com solução aquosa de hidróxido de potássio a 2,5% (120 ml) e aquecido em refluxo durante 1 hora. A mistura arrefecida foi neutralizada com ácido acético glacial e evaporada para dar um resíduo sólido que foi lavado com água e seco para dar 3-hidroxi-6-ciano-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (6,6 g).

O produto anterior (3,57 g) foi dissolvido em piridina seca (35 ml) e tratado com cloreto de tosilo (3,51 g) em piridina seca (35 ml) e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento a solução foi vertida em água (500 ml), extractada com acetato de etilo e este último extracto foi lavado com HC1 2M, seco (MgSO₄) e evaporado até à secura. A purificação por cromatografia (SiO₂; hexano/acetato de etilo) deu 3-tosiloxi-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,53 g).

Este produto (0,40 g) foi dissolvido em metilamina a 33% em álcool (25 ml) e aquecido a 100°C num recipiente estanque de aço durante 1,5 hora. Após arrefecimento, a mistura foi evaporada até à secura e purificada por cromatografia (SiO₂; clorofórmio/metanol) para dar 3-metilamino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,13 g).

O anterior produto (0,12 g) foi dissolvido em THF (10 ml) e reagiu com bicarbonato de di-terc-butilo (0,36 g) em THF (3 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi evaporada até à secura, submetida a partição entre solução de bicarbonato de sódio 2M e acetato de etilo e o extracto orgânico foi seco e evaporado para dar um sólido branco. Este foi triturado com éter/hexano para dar 3-t-butiloxicarbonilmetilamino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,14 g).

Este produto (0,14 g) foi dissolvido em metanol (15 ml) e

053

CT/mrp/P30104 tratado com uma mistura de hidróxido de sódio aquoso a 20% (0,20 ml) e peróxido de hidrogénio a 30% (0,20 ml) e toda a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se metabissulfito de sódio (38 mg) e a solução foi evaporada até à secura e cromatografada (SiO₂; clorofórmio/10% de NH₄OH em metanol) para dar 3-metilamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,12 g). 0 anterior composto (0,11 g) foi dissolvido em metanol (10 ml) e tratado com ácido clorídrico 3M à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura, e submetida a destilação azeotrópica com etanol para dar um sólido que foi recristalizado em metanol/éter para dar o composto em epígrafe, p.f. 327-328°C (80 mg).

RMN [250 MH_Z, MeOH-d⁴] d 1,98-2,20 (1H, m), 2,29-2,49 (1H, m), 2,75-2,90 (5H, S + m), 2,90-3,09 (2H, m), 3,52-3,69 (1H, m) , 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, s).

Exemplo 25

Oxalato de 3-etilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Mono-2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (2,00 g) foi misturado com etilamina anidra (10,0 g) e benzeno (10 ml) e a mistura foi arrefecida a 5°C. Uma solução de tetracloreto de titânio (0,95 g) em benzeno (10 ml) foi adicionada gota a gota e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e evaporada até à secura para dar um óleo que foi dissolvido em etanol (30 ml). A esta solução foi adicionado catalisador de paládio em carbono (100 mg) e a mistura foi hidrogenada à pressão de 344,7 kPa (50 psi) durante a noite. O catalisador foi separado por filtração e o etanol evaporado para deixar o 2',2'dimetiltrimetilenocetal de 4-etilamino-ciclo-hexanona como um óleo (2,0 g).

Este composto (0,80 g) foi dissolvido em ácido fórmico (20 ml) e a solução foi aquecida a 90°C durante 1 hora. 0 ácido fórmico foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre

Ί4 053

CT/mrp/P30104 clorofórmio e ácido clorídrico 1M. A camada aquosa foi evaporada até à secura para dar 4-etilamino-ciclo-hexanona (0,40 g).

Uma mistura do anterior produto (0,40 g) e hidrocloreto de

4-carboxamidofenil hidrazina (0,60 g) em ácido acético glacial (20 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. 0 ácido foi evaporado sob vácuo ficando um óleo que foi purificado por cromatografia (SiO₂; CHCl₃/10% de NH₃ em MeOH) para dar um óleo (0,50 g). Parte deste produto (150 mg) foi dissolvida em metanol e tratada com ácido oxálico. A solução foi tratada com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino, p.f. 165-170°C (100 mg).

¹H RMN [250 MH_Z, DMSO-d⁶] d 1,25 (3H, t), 1,81-2,05 (1H, m) , 2,20-2,38 (1H, m) , 2,61-2,79 (1H, m) , 2,79-2,94 (2H, m) , 2,98-3,28 (3H, dd + s), 3,41-3,60 (1H, m), 7,08 (1H, s largo), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,82 (1H, s largo), 8,00 (1H, s), 11,12 (1H, s).

Exemplo 26

Oxalato de 3-n-propilamino-6-carboxamido-l ,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Propilamina (1,81 g) foi dissolvida em metanol (12,5 ml) e juntou-se HC1 1,5 M em metanol (6,6 ml) com arrefecimento. Após 1 minuto, adicionou-se mono-2',2^/-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (1,0 g) seguido, após mais 10 minutos, por cianoboro-hidreto de sódio (0,23 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado e tratado com HC1 1M (10 ml) com arrefecimento. 0 resíduo foi digerido para formar uma solução que foi lavada com éter, basifiçada até pH 12 com hidróxido de sódio aquoso e extractada com diclorometano. Este extracto foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgSO^) e evaporada até à secura. A cromatografia (SiO₂; clorofórmio/metanol/amónia) deu 2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 4-n-propilamino-ciclo-hexanona

ΊΑ 053

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(0,72 g).

Este produto (0,66 g) foi hidrolisado para dar a cetona que reagiu com hidrocloreto de 4-carboxamidofenil hidrazina e convertido no sal oxalato como se descreveu no exemplo 25 para dar o composto em epígrafe (0,44 g) p.f. > 168°C (dec.).

Exemplo 27

Oxalato de 3-i-propilamino-6-carboxamido-l ,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de isopropilamina (9,54 g) com mono-2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (2,0 g) pelo processo descrito no exemplo 25 deu 2',2^/-dimetiltrimetileno cetal de 4-i-propilaminociclo-hexanona (2,38 g). Este produto (0,66 g) foi hidrolisado e reagiu com hidrocloreto de 4-carboxamidofenil-hidrazina (0,45 g) e a mistura foi trabalhada como acima se descreveu para dar a base livre do composto ém epígrafe (0,34 g). Esta foi convertida no oxalato, p.f. > 235°C (dec.).

Exemplo 28

Oxalato de 3-dimetilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Dimetilamina (10,0 g) reagiu com mono-2',2 ·-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (2,0 g) pelo processo descrito no exemplo 25 para dar 2',2^,-dimetiltrimetilenocetal de 4-dimetilamino-ciclo-hexanona (0,72 g). Este produto (0,72 g) foi hidrolisado e reagiu com hidrocloreto de 4-carboxa- midofenil-hidrazina (0,74 g) e o produto foi convertido no sal oxalato como acima se descreveu para dar o composto em epígrafe (0,20 g), p.f. 99-101°C.

^XH RMN [250 MH_Z, DMSO-d⁶] d 1,83-2,05 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m) 2,72-3,00 (9H, 2m + s), 3,07-3,22 (1H, dd), 3,50-3,68 (1H,

053

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-34m), 7,05 (1H, s largo), 7,27 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, s largo), 8,00 (1H, s), 11,11 (1H, s).

Exemplo 29

Oxalato de 3-benzilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de benzilamina (0,59 g) com mono-2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (1,0 g) e subsequente redução da imina com cianoboro-hidreto de sódio pelo processo descrito no exemplo 26 deu o 2',2'-dimetiltrimetileno cetal de 4-benzilamino-ciclo-hexanona (0,54 g). Este produto (0,52 g) reagiu com hidrocloreto de 4-carboxamidofenil-hidrazina (0,34 g) e o produto foi tratado com ácido oxálico para dar o composto em epígrafe, p.f. > 190°C dec (0,11 g).

Exemplo 30

Oxalato de 3-pirrolidinil-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

A reacção de pirrolidina (15,6 g) com mono-2',2^/-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (2,0 g) pelo processo descrito no exemplo 25 deu o 2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 4-pirrolidinil-ciclo-hexanona (1,74 g). Este produto (1,70 g) foi hidrolisado e reagiu com hidrocloreto de 4-carboxamidofenil-hidrazina (1,70 g) e o produto foi tratado com ácido oxálico como acima se descreveu para dar o composto em epígrafe (32 mg), p.f. > 190°C (dec.).

Exemplo 31

A reacção de N-metiletilamina (13,0 g) com mono-2',2

Oxalato de 3-(N-metiletilamino)-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra

-hidrocarbazol

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-dimetiltrimetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (2,0 g) pelo processo descrito no exemplo 25 deu 2',2'-dimetiltrimetilenocetal de 4-(N-metiletilamino)-ciclo-hexanona (1,71 g). Este produto (0,86 g) foi hidrolisado e reagiu com hidrocloreto de 4-carboxamido-fenil-hidrazina (0,52 g) e foi processado como acima se descreveu para dar o composto em epígrafe (76 mg) p.f. > 130°C (dec.).

Exemplo 32

Oxalato de 3-amino-6-(2-carboxamido-etil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol

Uma mistura de ácido 4-nitrocinâmico (22,5 g) e cloreto de tionilo (20,8 g) em benzeno (160 ml) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura cor de laranja resultante foi filtrada e evaporada para dar o cloreto de ácido (22,9 g). Este foi dissolvido com diclorometano (1 1) e borbulhou-se com amoníaco gasoso, com arrefecimento abaixo de 20°C e agitação. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo quente e a solução foi agitada com solução de hidroxido de sódio 1M. A fase orgânica resultante foi seca, filtrada e evaporada para deixar um resíduo que foi amassado com acetato de etilo para dar 4-nitrocianamamida como um sólido cristalino (18,6 g). Este produto (18,6 g) foi suspenso em etanol (11) e hidrogenado utilizando catalisador de Pd-C (6,6 g) a 344,7 kPa (50 psi) durante 1 hora. A mistura resultante foi filtrada e evaporada até à secura, proporcionando a 4-aminofenilpropionamida (17,1 g).

Ácido clorídrico concentrado (4 ml) foi adicionado lentamente, com arrefecimento e agitação, à 4-aminofenilpropionamida (0,80 g) mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A esta pasta foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,37 g) em água (2 ml), gota a gota durante 15 minutos, seguindo-se agitação durante mais 15 minutos. A solução turva assim formada foi adicionada por partes a uma solução arrefecida e agitada de cloreto estanoso (2,19 g) e em conclusão HCI (4

053

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ml), e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Após filtração, o volume da solução foi reduzido até se formar um precipitado inorgânico. Este foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. A goma residual foi cristalizada com ácido acético para dar hidrocloreto 4-hidrazinofenil propionamida em bruto (1,05 g).

Uma mistura do produto anterior (1,05 g) e 4-ftalimidociclo-hexanona (1,18 g) em ácido acético (40 ml) foi aquecida em refluxo durante 40 minutos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de carbonato de potássio e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgSO₄) e evaporada até à secura e o resíduo foi cromatografado (SiC^; CE^C^/MeOH) para dar 3-ftalimido-6-carboxamidoetil-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol (0,70 g).

Este produto (0,70 g) foi dissolvido em metanol (50 ml) tratado com hidrato de hidrazina (1,0 ml) e aquecido em refluxo durente 30 minutos. A mistura foi evaporada até à secura e depois submetida a partição entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de potássio. A fase orgânica foi seca (MgSO₄) e evaporada até à secura e o resíduo foi dissolvido em etanol e tratado com ácido oxálico (83 mg) em etanol.Formou-se um sólido que foi recristalizado em etanol para dar o composto em epígrafe (110 mg), p.f. 232-5°C.

Formulações farmacêuticas

Exemplo A

Um comprimido para administração oral foi preparado combinando:

Mg/comprimido

Composto da fórmula (I) Lactose

Amido

Crospovidona

Celulose microcristalina Estearato de magnésio

100

153

330 mg num comprimido de 9 mm.

053

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Exemplo B

Uma injecção para administração parentérica foi preparada com o seguinte:

Composto da fórmula (I) Ácido cítrico 1 M Hidróxido de sódio (qb) Água para injecção BP % p/p

0,50% (p/v)

30% (p/v) para pH 3,2 até 100 ml

O composto da fórmula (I) é dissolvido no ácido cítrico e o pH regulado lentamente até pH 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. A solução é depois aumentada com água até 100 ml, esterilizada por filtração e encerrada em ampolas e frascos com tamanhos apropriados.

Claims

1 - USO onde:

R¹ representa hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, alquilo Cy-g, alcoxi Cy-g, aril(alcoxi C^-ç)/ -CO₂R⁴, -(CH2)nCN, -(CH2)nC0NR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶, alcanoílamino C^_g(CH₂)_n, ou alquilsulfonilamino C₁_₆(CH₂)_n;

R⁴ representa hidrogénio, alquilo C^.g ou aril(alquilo 0χ_₆),· r5 _e r6 representam, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo ou R⁵ e R⁶ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel;

n representa 0, 1 ou 2; e r² e R³ representam, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo C_1-6 ou benzilo ou, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel pirrolidino, piperidino ou hexa-hidro-azepino;

ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma situação em que está indicada um agonista semelhante a 5-HTj.

2 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a situação ser enxaqueca.

3 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por R¹ representar halogéneo, CF3, alcoxi C-L-g, -(CH2)nCN, ~(CH2 )nCONR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶ OU alcanoí lamino e R⁵ e R⁶ serem definidos como anteriormente.

4 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 3, ca74 053

CT/mrp/P30104 racterizado por R¹ ser um grupo -(CH₂)_nCONR⁵R⁶ onde n é zero e R⁵ e R⁶ representarem cada um independentemente, hidrogénio, metilo ou etilo.

5 - Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 , caracterizado por R² e R³ representarem, cada um independentemente, hidrogénio, metilo ou etilo.

6 - Composto caracterizado por ter a fórmula (IA): onde R¹ é definido como anteriormente, ou um seu sal.

7 - Composto de fórmula (I), caracterizado por ser escolhido entre:

3-amino-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

(+)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

(-)-3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-(N-metilcarboxamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-cianometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-(N-metilsulfonamidometil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-n-butiloxi-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-sulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-(Ν,Ν-dimetilcarboxamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-(piperidin-l-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-amino-6-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

Ί& 053

CT/mrp/P30104 t

-40Λ 3-amino-6-(N,N-dietilcarboxamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazo 3-amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; 3-amino-6-carboxamidometil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-metilamino-6-carboxamido-l ,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-etilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-n-propilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-i-propilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-dimetilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-benzilamino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-pirrolidinil-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol;

3-(N-(metil)etilamino)-6-carboxamido-l,2,3,4-tetra-hidrocarba zol; e

3-amino-6-(2-carboxamidoetil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol; ou um seu sal.

8 - Processo para a preparação de um novo composto da fórmula (I), caracterizado por compreender:

A) a reacção de um composto da fórmula (II):

onde R¹ é definido como anteriormente, ou um seu sal de adição de ácido, com um composto da fórmula (III):

onde R² e R³ são definidos como anteriormente, ou um seu derivado N-protegido; ou

74 053

CT/mrp/P30104

B) a reacção de um composto da fórmula (IV):

onde R¹ é definido como para a fórmula (I) e Z é um grupo que se despede, com um composto da fórmula HNR²R³;

C) a reacção de um composto da fórmula (V):

2 3 com um agente de acilação ou de sulfonilação;

D) a conversão de um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I) a saber;

(i) para preparar um composto da fórmula (I) onde R¹representa -(CH2)nCONH2 ou CO2R⁴, a hidrólise de um composto da fórmula (I) onde R¹ representa -(CH2)_nCN ou um seu derivado N-protegido;

(ii) para preparar um composto de fórmula (I) onde representa -CONR⁵R⁶, a aminação de um composto da fórmula (I) onde R¹ representa -CO₂H, ou um seu derivado N-protegido; ou (iii) para preparar um composto da fórmula (I) onde um de R² e R³ é hidrogénio e o outro é alquilo C^_g, a alquilação de um composto (I) em que R² e R³ são ambos hidrogénio;

(iv) para preparar um composto da fórmula (I) onde R¹representa hidroxi, a clivagem de um composto em que R¹representa alcoxi ou aralcoxi;

seguido, caso seja necessário, pela desprotecção de quaisquer átomos de azoto protegidos e, caso se deseje, pela formação de um sal.

10 - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um portador fisiologicamente aceitável.