SA92130141B1 - مشتقات رباعي هيدروكربازول teterahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل - Google Patents

Abstract

يتعلق الإختراع الحالي باستخدام مركب له الصيغة العامة (I)، حيث Rl تمثل هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen أو trifluoromethyl أو nitro أو hydroxy أو C l-6 alkyl أو C l - 6 alkoxy أو 6-alkoxy aryl Cl أو CO2R4 -أو CH2)nCN)-أو -CONR5R6 (CH2)n أو SO2NR5r6CH2)n) - أو C1 - 6 alkanoylamino (CH2)n أو Cl - 6 alkylsulphonylamino (CH2)n وتمثل R4 هيدروجين أو Cl - 6 alkyl أو Cl - 6 alkyl aryl ، و R5 و R6 تمثل كل منها على حده هيدروجين أو C 1 - 6 alkyl ، أو r5 و R6 معا إلى جانب ذرة النيتروجين nitrogen التي ترتبطان بها تشكلان حلقة، و n تمثل صفر أو ١ أو ٢، و r2 و r3 تمثل كل منهما على حده هيدروجين أو alkyl6 -C 1 أو benzyl أو تشكلان إلي جانب ذرة النتروجين التي ترتبطان بها حلقة pyrrolidino أو piperidino أو hexahydroazepino ، أو أملاح من تلك المركبات المقبولة فسيولوجيا، وذلك في تصنيع دواء لعلاج حالات يظهر فيها عامل مساعد يشبه HTl -5 ، على سبيل المثال الصداع النصفي (الشقيقة) migraine . ويتم أيضا وصف مركبات جديدة للصيغة (I) وعمليات لتحضير هذه المركبات وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها.

Description

‎١ -‏ - استخدام مشتقات تتراهيدروكربازول ‎tetrahydrocarbazole‏ كعوامل مساعدة لمستقبل :5111 الوصف الكامل خلفية الاخترا يتعلق الإختراع الحالي بمشتقات تتراهيدروكربازول ‎tetrahydrocarbazole‏ نوعيّة للاستخدام في علاج إضطرابات تتميز بتوسع الأوعية الزائد ‎excessive vasodilatation‏ وبصفة خاصة في علاج الصداع النصفي (الشقيقة) ‎migraine‏ ‏© ويعتبر الصداع النصفي مرضاً غير مميت ‎non-lethal‏ والذي قد تبين أن فرداً ‎INE‏ منكل عشرة يعاني منه ويتمثل العرض الرئيسي لهذا المرض في الصداع أما باقي الأعراض فتشمل التقيؤ والخوف المرضي من الضوء ‎photophobia‏ . ويتضمن ‎Wa‏ علاج الصداع النصفي الأكثر استخداماً إعطاء إرجوت أمين ‎ergotamine‏ أو داي هيدرو أرجوت أمين ‎dihydroergotamine‏ أو ميثيسرجايد ‎Allg « methysergide‏ تستخدم أيضاً للوقاية ‎.prophylac‏ ‎٠‏ وتعتبر هذه العقاقير ضمن أشياء أخرى ‎inter alia‏ عوامل مساعدة لمستقبلات تشبه ,5111 ولكن لها ‎Lad‏ تأثيرات أخرىء ويرتبط العلاج بهذه العقاقير بعدد من الآثار الجانبية الغير مواتية (العكسية) ©0756 . بالإضافة إلي ذلك يعاني بعض المرضسي من ‎gla’‏ ارتدادي " ‎withdrawal headache‏ بعد التوقف عن المعالجة بمنتج إرجوت مثل إرجوت أمين مما يتسبب في قيام المرضي بتكرار العلاج مما يؤدي إلي شكل من الإدمان ‎addition‏ وحديثاً جداً تم اقتراح ‎VO‏ مشتقات تراي بتامين ‎tryptamine‏ متنوعة لاجل استخدامها في علاج الصداع النصفي . وعلى ضوء ما تقدم فانه يبدو واضحاً الحاجة لتوفير مركبات دوائية فعالة وآمنة لمعالجة الصداع النصفي . وتكشف براءات الاختراع الامريكية ذات الأرقام 47617467 ¢ 171474 ‎ETTATE‏ و 164 عن فئة كبيرة من مركبات رباعي هيدروكربازول ‎tetrahydrocarbazoles‏ التي لها ‎A‏ الصيغة : توت ‎R'‏ ‎N‏ ‎H‏

اس حيث 27 3 تكون ضمن أشياء أخرى عبارة عن 1018 - أو 1080187 حيث تكون نر 7 عبارة عن ألكيل صغير أو أريل = الكيل صغير أر ‎Geile x 2 al Lae 0S‏ ‎ROSS‏ ضمن أشياء أخرى عبارة عن هيدروجين وتكون ضمن أشياء أخرى عبارة ‏عن هيدروجين أو هالوجين أو الكو كسي صغير أو سياتو أن ‎COR‏ - أر ‎—CONRGR;‏ ‎٠‏ (حيث من الممكن أن تكون ‎Ry‏ عبارة عن هيدروجين أو الكيل صغير أو ‎CHAT‏ وتكون ‏يا[ و ‎Rs‏ عبارة عن هيدروجين أو الكيل صغير أر تشكلان معا حلقة غير متجانسة)؛ وتكون ‏,© ضمن أشياء أخرى عبارة عن هيد روجين أو اريل - (ألك و كسي صغير) أو هيدرو كسي ‏أو تراي هالوميثيل ‎trihalomethyl‏ أو نيترو أو الكانويل ‎alkanoylamino sal‏ ¢ و ‎Qs‏ و ‎Qs‏ ‏يمكن أن يكون كل منهما ضمن اشياء أخرى عبارة عن هيدروجين. وذكر سابقاً أن ‎dd‏ ‎٠‏ المركبات نشاط مسكن لل ¢ ‎analgetic‏ ومنبه ‎psychotropic is‏ ومضاد للحساسية ‎.anthistaminic ‏وصف عام للاختراع ‏وقدتم الآن وبطريقة مدهشة اكتشاف أن مركبات تتراهيدر وكربازولات محددة هي عوامل ‏مساعدة وعوامل مساعدة جزئية عند مستقبلات تشبه ,5111 ومن المتوقع أن تكون مفيدة في ‎ae‏ علاج الحالات الي يظهر فيها عامل مساعد أو عامل مساعد جزئي يشبه ,5111 وبصفة ‏حاصة الحالات المصحوبة ب 4 3 الرأس ‎Jee‏ الصداع النصفي ‎cephalic pain‏ والصداع ‏الععقودي ‎cluster headache‏ والصداع المصحوب بإضطرابات الأوعية الدموية ‎vascular‏ ‎disorders‏ وق هذا الوصف سوف يتم استخدام التعبير "عامل مساعد يشبه ,5111" فيما ‏يلي ليشتمل على العوامل المساعدة الجزيئية عند هذا المستقبل. ‎٠‏ وبالتالي يوفر الإختراع الحالي استخدام مركبات لا الصيغة العامة ‎HD)‏ ‎Q : ّ N=B

Qs N 904 8 ‏حيث:‎

اج تمثل هيدرو جين أو هالوجين أو تراي فلو روميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو نيترو أو هيدرو كسي ‎Cig of‏ الكيل أو © الكو كسي 0 اريل ‎Cis‏ الكوكسي أ ث0 - أن ‎—(CHy).CN‏ أر ‎(CHy)n CONR'R®‏ - أر ‎(CHpn SONR’R®‏ حار به الكائريل أمينر ‎(CHD‏ أو و ,© الكيل سلفونيل أمينو ‎(CH‏ وتمثل ‎RY‏ هيدروجين أو 6-6 الكيل ‎o‏ أو أريل ‎Lg‏ الكيل؛ ‎(RO‏ 85 تمثل كل منها على حده هيدروجين أو و6 الكيل؛ أر ‎RS JR’‏ معا إلي جانب ذرة النيتروجين الي ترتبطان بها تشكلان حلقة؛ و « تمثل صف أو ‎١‏ ‏أو 7» و ‎SRY‏ ث8 تمثل كل منهما على حده هيدروحين أو ‎Cu‏ ألكيل أو بتزيل أو تشكلان إل جانب ذرة التتروجين الي ترتبطان ‎Lg‏ حلقة بيروليدنيو ‎pyrrolidine‏ أو بيبريدينو ‎piperidino‏ أو هكساهيدرو ‎hexahydroazepino soul‏ » أو أملاح من تلك المركبسات ‎٠‏ المقبولة فسيولوجياً» وذلك في تصنيع دواء لعلاج حالات يظهر فيها عامل ساعد يشبه ,5-111 وبصفة خاصة في علاج الصداع النصفي « الشقيقة) وفي الوقاية منه. ويوفر الإختراع ‎Lf‏ طريقة لعلاج حالة يظهر فيها عامل مساعد يشبه ,111 - 5 وبصفة خاصة الصداع النصفي ‎ly‏ تشتمل على اعطاء مريض في حاجة لذلك العقار كمية فعالة من مركب له الصيغة (() أو ملحه المقبول من الناحية الفسيولوجية . ‎v0‏ وبشكل مناسب تمثل ‎RY‏ هيدروجين أو هالوجين أر سيانو أو هيدرو كسي ‎Cig al‏ الكوكسي أر ‎Jf‏ و © األكركسي أر ‎~COR*‏ أر ‎CONRR®‏ دولت) = أر ‎(CHyn 0274‏ — ¢ و 82و 83 كل منهما على حده يمل هيدروجين ‎sl‏ - .© الكيل. وسيتم إدراك أن المركبات الي لها الصيغة (آ) يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من المراكي ‎٠‏ الغير متمائلة ‎assymetric centres‏ وسوف تتواجد هذه المركبات (كأيزومرات) ضوئية كمتشاكلات ‎optical isomers‏ اينانثيومترات ‎enantiomers‏ : احد انواع المتشاكلات . وبالتالي فإن الإختراع يحتوي على كل هذه المتشاكلات والمخاليط مما في ذلك المخاليط ‎racimic ae J)‏ الخاصة 8 ‎oY‏

- 0 -— 1 في مركبات الصيغة ‎(I)‏ يمكن أن تكون ذرة المالوجين عبارة عن ذرة فلور أو كلور أو بروم أو يود. ويمكن أن يكون لمجموعة الألكيل أو جزء الأليكل سلسلة مستقيمة أو متفرعة. ض وتحتوي بجموعات الأريل المناسبة على سبيل المثال على حلقات غير مشبعة أحادية الحلقة أر ض ثنائية الحلقة وحلقات مشبعة ‎Uj‏ ثنائية الحلقة تحتوي على عدد من ذرات الكربون يصسل ٍِ م إل ‎١7‏ ذرة كربون مثل الفينيل ‎phenyl‏ والتافئيل ‎naphthyl‏ والتترا هيدر ونافثيل ‎tetrahydronaphthy!‏ عندما تشكل ‎R® JR’‏ مع ذرة النتروجين حلقة؛ فإنه من الفضل أن : تكون حلقة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ مشبعة تتكون من * إلي ‎١‏ أعضاء والي يمكن أن تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة أخرى تم اختيارها من أ وكسجين أو كبريت أو لتروجين. وبالتالي ‎ob‏ حلقات مناسبة تحتوي على بيروليدنو ‎pyrrolidine‏ وبيرادينور ٍ ‎piperidino ٠‏ وبيبرازينو ‎morpholino s+ 45 ; 4 y piperazino‏ . ومن المفضل أن تمثل ا في المركبات السابقة هالوجين (على سبيل المثال بيوم) أو ‎CFs‏ أر ‎SUT‏ 5 (على سبيل المثال ميشوكسي) أ ‎—=(CHp),CN‏ أر ‎—(CHy), SO;NR’R®‏ أو ,© الكوكسي - لامينو. ومن الفضل بشكل أكبر أن تمكل ل8 بجموعة 46 ,(:1©) - حيث تمثل « العدد صفر وتمثل ع و ‎JSR‏ على حده هيدررحين أو ميثيل أو إيشيل أو بروبيل . وعلى نحو مفيد تمثل ث8 و 8 كل على حده هيدرورحجحين أر عندما تكون أ عبارة عن “8-» ‎RY OB‏ من المفضل أن تكون عبارة عن 6-4 ألكيل. ومن المفضل أن تمثل ‎JSR? HR?‏ على حده هيدروجين أو ميثيل أو إيثيل. ومن اللفضل بشكل أكبر أن تكون 1118283 عبارة عن 17112-. وللاستخدام ‎Gb‏ للإختراع الحالي فإنه من المفضل أن يكون المركب الخاص بالصيغة )0( عبارة عن عامل مساعد جزئي. وسوف تظهر أملاح مناسبة مقبولة فسيولوجياً لهؤلاء المهرة في هذا المجال وتحتوي على سبيل المثال على أملاح إضافة حمضية مثل تلك الى تم تشكيلها من أحماض غير عضوية ؛ على سبيل المثال حمض هيدرو كلوريك ‎hydrochloric‏ أو ‎aa‏ كبريتيك ‎sulphuric‏ أو ‎SA‏

= - فوسفوريك ‎phosphoric‏ « وأحماض عضوية على سبيل المثال حمض ماليك ‎maleic‏ أو مض أسيتيك ‎acetic‏ أو حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ . ومن الممكن أن يتم اسستخدام أملاح أحرى غير مقبولة فسيولوجياً» مثل الأ وكسالات ‎oxalate‏ في عزل المركبات الخاصة بالصبغة رقم ‎))١(‏ ويتم تضمينها ضمن داخل ‎Jie‏ هذا الإختراع. ويتم ‎Caf‏ تضصمين ذوابات ‎solvates ©‏ وهيدرات ‎hydrates‏ م ركبات الصيغة (1) ضمن محال الإختراع. ‎NH;‏ اج ‎TIT ee‏ ‎N‏ ‎y |‏ حيث اي تكون كما تم تحديدها في هذه الوثيقة من قبل بشرط أن لا تكون أ هيدروجين أو هيدر وكسي أو ميشوكسي أو بزيل أوكسي وأملاح من ذلك المصدر. ويوفر الإختراع ‎SUH‏ بالإضافة إلي ذلك المكونات النوعية التالية ‎ly‏ يعتقد ‎UT‏ جديدة: ‎٠‏ ©- أمينو = سيانو ‎oY Om‏ 7 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ ‎3-Amino-6-cyano-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ ‎ll -7- )+(‏ كرب وكساميدو ‎OT‏ 7 7 4- تستراهيدرو كر بازول هيدر وكلوريد ‎(t)-3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ م (د) ‎lr‏ -1- كرب وكساميدو ‎OT‏ 7 7 4- تستراهيدرو كا بر بازول هيدر و ‎AS‏ ‎(-)-3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ ‎oy‏ أمينو 1 برومو ‎FY OV‏ 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد ‎3-amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ ‎٠‏ © - أمينو -1- ميثيل -1» ‎FY‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎oy‏ أمينو -1- ‎eS al‏ كربونيل ‎YO‏ 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛

ا ‎3-amino-6-ethoxycarbonyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎or‏ أمينو 1 ‎oN‏ ميثيل كرب وكساميدو) ‎»١-‏ 7 7 4 - تتراهيدرو كربازول هيمسي ‎i‏ وكسالات؛ ‎3-amino-6-(N-methyl carboxamido)-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hemioxalate‏ ‎٠‏ #- أمينو + - سيانوميثيل 1 7» 7 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-cyanomethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ + أمينو == ‎Ny‏ ميثيل سلفون أميدو ميثيل) = ‎OY‏ 7 4- تتراهيدرو كربازول أو كسالات» ‎-amino-6-(N-methylsulphonamidomethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ 3 #- أمينو = كلورو = ‎oF or‏ 4- تتراهيدرو كربازول ‎CST‏ ‎3-amino-6-chloro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ + أمينو 1 تراي فلورو ميئيل = 7» ‎oF‏ 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات» ‎3-amino-6-trifluoromethyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎ov‏ أمينو == «- بيوتيل أوكسي -١ء‏ 9 © 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-n-butyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Vo‏ ‎oy‏ أمينو -7- سلفون أميدو ‎or oY a=‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-sulphonamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ #- أمينو 1-1 ‎or oY »١-‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-nitro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎oT 1,‏ أمينو 1 ‎NWN)‏ داي ميثيل كرب وكساميدو ) = ‎FF‏ - تتراهيدرو كربازول هيمي أ و كسالات» ‎3-amino-6-(N,N-dimethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate‏ + أمينو = نيترو = ‎FY‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-amino-6-nitro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎oF vo‏ أمينو + - ‎SN Ny‏ داي مينيل كرب وكسامدر ) ‎AT‏ 7 4- تتراهيدرر كربازول أوكسالات؛

‎A -‏ - ‎3-amino-6-(N,N-dimethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate‏ لا أمينو 1 (بيبرادين لح يل كربونيل) ‎YY )١--‏ 6- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ ‎-amino-6-(piperidin- 1 -ylcarbonyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ 3 ْ و ©- أمينو -+- (بيروليدين ‎-١-‏ يل كربونيل) -1» 7» 7 = تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ ‎3-amino-6-(pyrrolidin-1 -ylearbonyl)-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ +- أمينو —1— ‎—N 0 Ny‏ داي إثيل كرب وكساميدر) = 7 ‎OF‏ 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد ‎3-amino-6-(N,N-diethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ٠١‏ + أمينو —1— (أسيتاميدو) - ‎oF oY‏ 4 - تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ ‎3-Amino-6-(acetamido)-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎٠#‏ أمينو == ميثان سلفون ‎or oy a=]‏ 4- تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ ‎3-amino-6-methanesulphonamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ و١ ‎lor‏ =$ وكساميدو ميثيل ‎YO‏ 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ ‎3-amino-6-carboxamidomethyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ 7 ميثيل أمينو -+- كرب وكساميدو =( ‎(FF‏ 4- تتراهيدرو كربازول أ وكسالات» ‎3-methylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎Jol -٠‏ أمينو -1- كرب وكساميدو ‎oF OY OV‏ 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-ethylamino-6-carboxamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Y.‏ ‎-٠‏ «- بروبيل أمييو -1- كرب و كساميدو ‎»١-‏ 7 7 = تتراهيدرو كربازول ‎(YS i‏ ‎3-n-propylamino-§-carboxamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ = 1- بروبيل أمينو + كرب وكساميد ‎١‏ 7؛ ‎OF‏ - تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ ‎3-i-propylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate Yo‏ ‎o\Y‏

و - *- داي ميشيل أمينو -1- كرب وكساميدو ‎Om‏ 7 7 4- تتراهيدرو كربازول ض أ و كسالات» و ‎3-dimethylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎Ls or‏ أمينو 1 - كرب وكساميدو ‎TY »١-‏ - تتراهيدرو كربازول أوكسالات» ‎3-benzylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate °‏ *- بيروليدينيل = كرب وكساميدو = ‎FF‏ 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ ‎3-pyrrolidinyl-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ #- (20- (ميثيل) إثيل أمينو) =1= كرب وكساميدو 1 7 7 4- تتراهيدرو كربازول أوكسا لات ‎3-(N-(methyl)ethylamino)-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Ve‏ ‎(pal, Ser) ov fy‏ 7 7 4- تتراهيدرو كربازول أ و كسالات» ‎3-amino-6-(2-carboxamidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ وفي مظهر أخر يوفر الإختراع الحالي مركب له الصيغة (1 )» على سبيل المثال مركب له ‎ve‏ الصيغة ‎(1A)‏ أو أي مركب من المركبات الى تم ذكرها بالاسم ‎lle‏ )3 صورة قاعدة حره أو كملح مقبول فسيولوجياً للاستخدام كعامل علاجي وبصفة خاصة كعامل ساعد أو كعامل مساعد جزئي يشبه ,5-117 على سبيل المثال لعلاج الصداع النصفي. ويوفر الإختراع أيضاً عملية لتحضير مركبات جديدة لا الصيغة (1). ومن الممكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (1) بطرق معروفة في هذا ‎JU‏ خاصة بتحضير ‎٠‏ مركبات التتراهيدرو كربازولات» على سبيل المثال: أ ) تفاعل مركب له الصيغة (11) : لج ‎TL Formula (IT)‏ ‎NHNH; :‏ ‎o\Y‏

ا ض (حيث ‎R!‏ تكون كما تم تحديدها هنا فيما سبق) أو ملح إضافة حمضي ‎ES AM‏ مركب له الصيغة (111): ٍ : ‏ض‎ NRE’ {ry Formula (III) ‏(حيث 82 و 83 تكونان كما تم تحديدهما هنا فيما سبق) أو مشتق محمي بمجموعة نتروجين‎ ; | ‏لذلك المركب؛ أو‎ ٠ (IV) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ (< ; R! 2 ; TILLY Formula (TV) : ) N ‏ا‎ H leaving ‏تكون كما م تحديدها في الصيغة (1) وتكون 27 عبارة عن مجموعة مغادرة‎ RIC ّ 2118283 ‏مع م ركب له الصيغة‎ group : ) 7( ‏ج) مفاعلة مركب له الصيغة‎ ١

HaN(CHy) NR?R?

Cr me : N : H ‏مجموعة‎ J) ) ial ‏أو عامل‎ ( acylating ‏اسيل ) أسيلة‎ is sash ‏مع عامل ) إدخحال‎ ‏ض‎ © sulphonylating ) ‏سلفونيل‎ ‏تحويل أحد مركبات الصيغة (1) إلى مركب آخر له الصيغة (1) على سبيل المثال:‎ (3 ‏تتم‎ «CaR" ‏أر‎ = (CH) CONH, ‏تمثل‎ R' ‏لتحضير مركب له الصيغة (0» حيث‎ ) 6 ‏أو مشتق محخمي‎ ~(CHp), CN ‏تخل‎ R' ‏لمر كب له الصيغة (1) حيث‎ Sb Ms ‏عملية‎ ‏بالنتروجين لذلك المركب» ر‎ ‏ض‎ 0١

"0 لتحضير م ركب له الصيغة )0 ‎٠.‏ حيث ‎CONR’R® Js R'‏ -) ينم عملية ‎el‏ ‎amination‏ (إضافة بجموعة أمين ) لمركب له الصيغة (1) حيث لج تفل ‎—CO,H‏ أر مشتق محمي بالنتروجين لذلك المركب» أر "0 ‎(T‏ لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون واحدة من ‎GRY‏ 83 عبارة عن هيدروجين 0 والأخرى تكون الكيل فيه من ‎١‏ - + ذرات كربون ‎(Cre)‏ تتم ‎ales‏ الكلة ‎alkylation‏ ‏إضافة بجموعة ألكيل) لمركب ‎(D)‏ فيه كل من 182 و 8 عبارة عن هيدروجين؛ و ¢( لتحضير مر كب له الصيغة )0 ¢ حيث ‎R'‏ تمثل هيدرو كسي نتم عملية انقسا مم (إنشطار) ‎cleavage‏ مركب حيث ‎R'‏ تمثل ألك و كسي أو أريل ألك و كسي ‎aralkoxy‏ ¢ ويتبع ذلك حسب الضرورة نزع حماية أي ذرة نتروجين محمية وحسب الرغبة عن ‎Gib‏ ‎٠‏ تكوين ملح. ومن الممكن أن يتم تنفيذ العملية (أ) وال تمثل صورة لتخليق إندول بطريقة فيشر ‎indole‏ ‎Fischer synthesis‏ » وذلك باستخدام طرق معروفة جيدا في هذا المحال . وبالتالي يكن أن يتم التفاعل في مذيب» على سبيل المثال كحول مثل الإيثانول أو البيوتانول أو حمض الخل ‎acetic acid‏ وعند درحة > ‎ol‏ في الحدود من صفر درجة مئوية ‎٠ J‏ درجة ‎A gts‏ ‎Vo‏ وتعتبر الهيدرازينات الي ‎wb‏ الصيغة ‎(II)‏ وال يم استخدامها عادة كملح هيدرو كلوريد مركبات معروفة أو من ‎Sal‏ أن يتم تحضيرها بطرق تقليدية . ومن الممكن أن يتم تحضير م ركب سيكل و هكسانون ‎cyclohexanone‏ له الصيغة ‎(HI)‏ عن طريق أكسدة الكحول الحلقي المناظر باستخدام عامل م ؤ كسد ‎Je‏ بير يدينيم كلورو كرومات ‎pyridinium chlorochromate‏ أو بيريدينيم داي كرومات ‎pyridinium dichromate‏ أو بريدين ‎٠‏ الكسيد الكروم ‎dipyridine Cr (VI) oxide‏ أو هيبو كلوريت الصوديوم ‎sodium hypochlorite‏ أو هيبو كلوريت الكالسيوم ‎calcium hypochlorite‏ أو ثان ‎manganese jk) JST‏ ‎.dioxide‏ ‏ومن الممكن أن تكون المجموعة المغادرة 7 في المركبات من بالصيغة ‎(IV)‏ على سبيل ‎JU‏ ‏ذرة هالوجين أو بجموعة سلفونيل أوكسي ‎sulphonyloxy‏ على سبيل ‎Jul‏ [- تولوين ‎oY‏

- ١٠ ‏سلفوئيل أوكسسي‎ Os ‏أو‎ ptoluenesulphonyloxy ‏سلفونيل أ ركسي‎

Se ‏في مذيب عضوي خحامل‎ (B) ‏ويمكن أن يتم تنفيذ العملية‎ . methanesulphonyloxy ‏كحول» على سبيل المثال الميثانول أو ايثر » على سبيل المثال تتراهيدروفيوران وعند درجة‎ ‏درجة مثوية. ومن الممكن أن يتم الحصول‎ V0 ‏حرارة في الحدود من صفر درجة مثوية إلي‎ ‏عن طريق مفاعلة هيدرازين له الصيغة (11) مع مركب‎ (IV) ‏على مركبات لها الصيغة‎ ٠ acyloxy ‏هكسانون حلقي مستبدل بشكل ملائم. عندما تكون 2 عبارة عن أسيل أ ركسي‎ 2 ‏حيث تكون‎ (IV) ‏فإن ذلك يمكن تحضيره من المركب‎ sulphonyloxy ‏أو سلفونيل أوكسي‎ ‏عبارة عن هيدرو كسي باستخدام طرق قياسية.‎

Gy ‏وتحتوي عوامل الاسيلة والسلفنة (لإضافة مجموعة أسيل ومجموعة سلفونيل) المناسبة‎ ‏أن يتم استخدامها في العملية (0) كلوريدات حمض كرب وكسيلي وحمض سلفويك‎ Se ‏سلفونيل‎ Ola ‏أو كلوريد‎ acetyl chloride ‏(على سبيل المثال كلوريد أسيتيل‎ ‏متمائلة‎ oly ably da Zin ‏واسترات‎ SOT ‏واسترات‎ (methanesulphonylchloride ‏ومختلطة. ومن الممكن أن يتم تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي مثل هالو ألكان (على سبيل‎

Fly ‏داي كلورو ميثان) وأميد (على سبيل المثال 18 188 - داي ميثيل فورماميد)‎ JU ‏مثل بيريدين. وعلى وجه العموم سوف‎ SO ‏(على سبيل المثال تتراهيد روفيوران) أو أمين‎ 5 ‏وداي ميثيل مينر‎ triethylamine ‏تراي إثيل أمين‎ JU ‏يتم أيضاً استخدام قاعدة» على سبيل‎ ‏أو كربونات أو بيكربونات فلزرات قلوبة. ومن الممكن‎ » dimethylaminopyridine ‏بيريدين‎ ‏درحة‎ ٠٠١ ‏درجة مثوية إلي‎ ٠١< ‏أن يتم تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة في الحدود من‎ ‏مئوية. | ض‎ ‏بطرق مشابمة للعمليتين (أ) و (ب) الي تم‎ (V) ‏ومن الممكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة‎ ‏سبق عاليه. وبشكل تبادي من الممكن أن يتم الحصول على مركب له‎ Ld ‏وصفهما‎ ‏حيث 8 تكون عبارة عن نيترو للاختزال» على‎ (I) ‏الصيغة (17) بتعريض مركب له الصيغة‎

Aad) ‏سبيل المثال عن طريق المدرجة‎ ‏الكيمياء أن التحلل المائي للنيتريل يعطي في البداية أميد والذي‎ Js ‏ومن المعروف جيداً في‎ ‏أن المنتج الصحيح من‎ alll ‏يمكن ان يتحلل مائياً بعد ذلك إلي حمض. وبالتالي فإنه من‎ vo

اس العملية )10( سوف يعتمد على ظروف التفاعل الي تم اختيارها للتحلل ‎JW‏ وللحصسول على مركب حيث ‎RD‏ - 1121400 فمن المفضل أن يتم إجراء التحلل المائي باسستخدام فوق أكسيد الهيدروجين في وجود هيدر وكسيد قلوي» على سببيل ‎Jl‏ هيدرو كسيد الصوديوم في مذيب كالكحول ‎Sn‏ مثل الميثانول. وتحتوي وسائل مناسبة أخرى للتحلل ‎٠‏ المائي على حمض الخل و ‎BE‏ حمض الفورميك وخمض اليد روبروميك أر حمض الهيدر و كلوريد. لتحضير مركب حيث ‎RY‏ تمثل 00011- فإنه من الممكن استخدام ‎J‏ مائي ‎as‏ بحمض أو بقاعدة محفزة. ومن الممكن إجراء العملية ( د 7) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (ا) حيث ‎OR‏ ‎COH‏ - مع أمين 1108786 في وجود عامل إقران» ( ازدواج ) ‎coupling agent‏ على سبيل .1 داي سيكلر هكسيل كربو داي أميد ‎dicyclohexylearbodiimide‏ أو ‎NN‏ = كربونيل داي إميدازول 2016وة1ه1تةانإههت:ة»-10,7 . وبشكل تبدلي» من الممكن أن يتم أولاً تفاعل مادة بدء التفاعل للحمض الكرب و كسيلي وذلك لتشكيل مشتق مط لمجموعة الكرب و كسيل؛ على سبيل المثال كلوريد حمض أو أهيدريد حمض أو استر منشّط والذي يتم بعد ذلك تفاعله مباشرة مع أمين 100858. ومن الممكن ‎Lal‏ أن يتم تنشيط الحخمض الكرب وكسيلي في ‎vo‏ موضعه على سبيل المثال بمعالجته باستخدام سداسي ميثيل فوسفور تراي أميد ‎‘hexamethylphosphoroustriamide‏ ‏ومن الممكن إجراء عملية إدخال بجموعة الألكيل طبقاً للعملية (د 7( عن طريق تفاعل أمين له الصيغة (1) مع عامل اسيلة » على سبيل المثال أتميدريد» مثل اسيتيك أو بروبيونمل أميدريد وذلك لتشكيل مركب وسيط تكون فيه واحدة من ‎RY HR‏ عبارة عن (60©- .» ألكيل يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ذرة كربون إلي ست ذرات كربون ‎(Co‏ وعقب ذلك يتم اختزال المركب الوسيط المذكور للحصول على المنتج المرغوب فيه. وسوف تكون الكواشف والظروف الأخرى واضحة لهؤلاء المهرة في هذا اجحال . ومن الممكن أن يتم أجراء عملية الإنشطار طبقا للعملية (د 4) عن ‎gb‏ الإختزال باستخدام طرق معروفة جيداً في هذا ‎JB‏

‎1g -‏ — وسوف يتم إدراك أنه في كثير من التفاعلات السابقة يكون من الضروري حماية المجمورعة ‎Ls - 3‏ تمثل مجموعة واحدة من المجموعتين 8 و ث8 أو كليهما هيدررجين. وتكون بجموعات النتروجين الحامية معروفة جيداً في هذا المحال وتحتوي على سبيل المثال على ‎Ole gas‏ أسيل ‎Jee‏ أسيتيل ‎acetyl‏ أو ‎Sh‏ فلورو أسيتيل ‎trifluoroacetyl‏ أو ‎ne.‏ ‏م ‎benzoyl‏ أو ميو كسي كر بونيل ‎methoxycarbonyl‏ أو +- بيوتو كسي كربونيلء ‎butoxycarbonyl‏ أو ‎Je‏ أوكسي كر بويل ‎benzyloxycarbonyl‏ أى ‎phthaloyl Ji‏ « وبجموعات أريل الكيل ‎aralkyl‏ مثل بزيل ‎benzyl‏ أو ثنائي فينيل ‎diphenylmethyl J‏ أر تراي فينيل ميثيل ‎triphenylmethyl‏ . عندما تمثل كلا من 182و 83 هيدروجين فإنه يكون من المفضل حماية كالفثال إعيد ‎phthalimide‏ ويجب أن تكون المجموعات الحامية ‎LU‏ ‎٠‏ للإزالة بسهولة عند ثماية سلسلة التفاعل. ومن الممكن أن يتم إجراء عملية إزالة حماية بجموعة التتروجين باستخدام طرق ‎lB‏ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة ‎JA‏ ‎phthaloy!‏ بالتفاعل مع الهيدرازين ومن الممكن أن يتم إنشطار بجموعة أسيل مثل البترويل عن طريق التحلل المائي ‎hydrolysis‏ و كذلك فإن بجموعة ‎LSU‏ مثل ‎id‏ يمكن إنشطارها عن طريق التحلل الهيدررجيي ‎-hydrogenolysis‏ ‎ao‏ عندما يتم الحصول على مركب له الصيغة )1( كخليط من المتشاكلات فإنه يمكن أن يسم فصلها بطرق تقليدية. على سبيل المثال بواسطة تفاعل المخلوط مع حمض مناسب نشيط ضوئيا ‎optically active‏ مثل حمض ل- ‎dtartaric acid bb‏ أو مض ‎-١‏ ماليك ‎1-malic acid‏ أو حمض ‎-١‏ مانديليك ‎acid‏ ع:اء1-0800 أو حمض ‎-١‏ جيولرنيك ‎I-gulonic‏ ‎acid |‏ أو حمض 7 ‎fr‏ داي = 0- أيزو بروبيل ادين -- كيتو - ,1- جيولونيك ‎2,3:4,6-di-O-isopropylidene-keto-L-gulonic acid +‏ لاعطاء ‎onal‏ من أملاح ثنائية ‎Sl‏ ‏الفراغي (التجاسم) والي يمكن أن يتم فصلها على سبيل المثال بالبلورة . وبشكل يمعكن ان يتم فصل المتشاكلات عن طريق الفصل الكروماتوجرافي؛ على سبيل المثال» باستخدام عمود كروماتوغرافيات سائلة تحت ضغط مرتفع نوع ‎HPLC‏ كيرال ‎chiral‏ .

- Vo —

وقد تم اكتشاف أن مركبات لها الصيغة )1( تمثل عوامل مساعدة وعوامل مساعدة جزئية عند

مستقبلات تشبه ,5117 ومن المتوقع أن تكون هذه المركبات مفيدة في علاج و/أو الوقاية من

الصداع النصفي و كذلك حالات أخرى مصحوبة بآلام الرأس.

وللإستخدام الطبى؛ يتم عادة إعطاء مركبات الإختراع الحالي كتركيبات صيدلانية قياسية. ‎٠‏ وبالتالي يوفر الإختراع الحالي في مظهر آخر تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب جديد له

الصيغة ‎DH‏ أو ملح هذه الت ‎ols‏ المقبول فسيولوجيا وماده حاملة مقبولة فسيولوجيا.

المثال عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو شدقياً ‎buccal‏ أو تحت اللسان أو عن

طريق الأنف أو عن طريق المستقيم أو عبر ‎Al‏ وتنم موائمة التركيبات الصيدلانية ‎Lab‏ ‎٠‏ لذلك.

ومن الممكن أن يتم صياغة المركبات الي لها الصيغة () وأملاحها المقبولة فسيولوجياً ولتي

تكون فعالة عندما تعطي عن طريق الم كسوائل» على سبيل المثال أشربة أو معلقات أو

مستحلبات أو أقراص أو كبسولات وحبوب إستحلاب معينية ‎lozenges‏

وتتألف عموما التركيبة السائلة من معلق أو محلول من المركب أو الملح المقبول فسيولوجيا في ‎vo‏ مادة أو في مواد حاملة سائلة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎SU Code‏ مثل الماء أو الإشانول أو

الجليسرين أو مذيب لا مائي مثل بولي إثيلين جليكول أو زيت. ومن الممكن أيضا أن تحتوي

التركيبة على عامل تعليق ‎suspending agent‏ ومادة حافظة ‎preservative‏ وعامل إكساب نكهة ‎preservative‏ وعامل إكساب لون ‎colouring‏

ومن الممكن أن يتم تحضير تركيبة قي صورة قرص باستخدام أي مادة أو مواد حاملة ‎vs‏ صيدلانية مناسبة يتم استخدامها بشكل روتيي لتحضير صيغ صلبة. وتحتوي أمثلة هذه المواد

الحاملة على إستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ونشا ولاكتوز وسكروز. وسليولوز.

ومن الممكن أن يتم ‎pad‏ تركيبة في صورة كبسولة باستخدام إجراءات تغليف روتينية.

على سبيل المثال» يمكن أن يتم تحضير حبات تحتوي على المكون الفعال بامستخدام مواد

حاملة قياسية ثم يتم تعبئتها في كبسولة من الجيلاتين الصلب» وبشكل تبادلي يمكن تحضير o\Y

- ١١ ‏مواد‎ (JE ‏مشتت أو معلق باستخدام أي مادة أو مواد حاملة صيدلانية مناسبة » على سبيل‎ ‏أو المعلق في‎ Coal ‏هذا‎ das ‏صمغية مائية أو سليولوز أو سيليكات أو زيوت م تتم‎ : .soft gelatin ‏كبسولة من الحيلاتين ! لأملس‎ ‏وتتألف تركيبات نمطية تعطي عن طريق القناة الهضمية من محلول أو معلق من الم ركب أر‎ ‏الملح المقبول فسيولوجيا في مادة حاملة مائية معقمة أو زيت مقبول للإعطاء عن طريق غير‎ ٠

J ‏أو بولي‎ polyethylene glycol ‏بولي إثيلين جليكول‎ JE ‏الهضمية؛ على سبيل‎ sla) ‏مادة دهنية ( أو زيت الفول‎ ( lecithin ‏أو ليستين‎ polyvinyl pyrrolidone ‏ببروليدوت‎ ‏وبشكل تبادلي من المكن أن يتم‎ . sesame oil ‏أو زيت السمسم‎ arachis oil ‏السوداني‎ ‏ثم يتم إعادة تكوين المحلول باستخدام مذيب مناسسب‎ lyophilised ‏تجفيف المحلول بالتجميد‎ ‏مباشرة قبل الإعطاء.‎ ٠ ‏ومن الممكن أن يتم صياغة تركيبات للإعطاء عن طريق الأنف بشكل تقليدي كأيروسولات‎ ‏على شكل رذاذ) ونقط ( رجلات ) على شكل هلام ومساحيق. وتشتمل صيغ‎ ( ‏دقيق من المادة الفعالة في مذيب مقبول فسيولوجياً‎ Glan ‏أو‎ Jobe ‏الأيروسولات نمطي على‎ ‏مائي أو لا مائي وتوجد عادة بكميات ذات جرعة فردية أو جرعة متعددة في شكل معقم يي‎ ‏أو عبوة للاستخدام مع‎ cartridge ‏شكل خحرطوشة‎ db ‏يمكن أن‎ ly ‏حاوية محكمة الغلق‎ ١ ‏وبشكل تبادلي من الممكن أن تكون الحاوية المحكمة الغلق‎ . atomising device ‏وسيلة ترذيذ‎ ‏مثل وسيلة الاستنشاق عن طريق الأنف ذات‎ unitary ‏عبارة عن وسيلة توزيع وحدوي‎

Et ‏الججرعة الواحدة أو وسيلة توزيع الأيروسول المجهزة بصمام قياسي والى يتم إعدادها‎ ‏يتم التخلص منها ممجرد أن تنتهي المحتويات الموجودة بداخل الحاوية. وحيث تشتمل صورة‎ ْ' ‏سوف تحتوي على وسيلة دفع وال يكن أن تكون‎ UB ‏الجرعة على وسيلة توزيع رذاذ‎ ‏مل‎ organic propellant ‏المضغوط أو وسيلة دفع عضرية‎ el bl ‏عبارة عن غاز مضغوط مثل‎ ‏فلورو كلورو = هيدر وكربون. ومن الممكن أن تأخذ صور جرعة الأيروسول شكل مضخة‎ ْ . pump-atomiser ‏ترذيذ‎ ‏وتحتري التركيبات الي تؤخذ عن طريق الشدق أو تحت اللسان على أقراص وأقراص‎ ‏وأقراص سكرية 5 حيث يتم تكوين المكون الفعال مع‎ lozenges ‏استحلاب معينية‎ Yo o\Y

_ 7 3 — مادة حاملة مثل السكر والصمغ العربي ‎acacia‏ أو صمغ الكثراء ‎tragacanth‏ أو الخيلاتين والجليسرين. وتكون التركيبات الى نعطي عن طريق المسنتيم ‎rectal‏ وبشكل تقليدي في صورة تحاميل تحتوي على قاعدة تحميلة تقليدية مثل زبدة الكاكار.

ه وتحتوي التركيبات المناسبة ‎sled‏ عبر الجليد ‎transdermal‏ على المراهم ‎OAL‏ والرقع. ومن المفضل أن تكون التركيبة في صورة وحدة جرعة ‎unit dose‏ مثل القرص أو الكبسولة أو الأمبول. وتحتوي كل وحدة جرعة للإعطاء عن طريق الفم وبشكل مفضل على من ‎١‏ ملغم إلي ‎Vor‏ ‏ملغم (وبالنسبة للإعطاء عن طريق غير القناة المضمية يفضل أن تحتوي كل وحدة جرعة على

‎٠‏ من ‎le)‏ إلي ‎Yo‏ ملغم ) من مركب له الصيغة (1) أو ملحه المقبول فسيولوجيا محسيبا كماعدة حرة. وسوف يتم بشكل طبيعي إعطاء مركبات الإختراع الحالي المقبولة فسيولوجيا في نظام جرعة يومي (بالنسبة للمريض البالغ) تبلغ على سبيل المثال بالنسبة للجرعة الي تعطي عن طريق الفم في حدود ما بين ‎١‏ ملغم إلي ‎50٠‏ ملغم والمفضل ان تكون ما بين ‎٠١‏ ملغم الى 00

‏و ملغم » على سبيل المثال ما بين ‎٠١‏ ملغم إلي ‎You‏ ملغم أو تكون الجرعة في حالة الإعطاء في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل في ما بين ‎»,١‏ ملغم إلي ‎٠٠١‏ ملغم » ومن المفضل أن تكون الجرعة ما بين ‎oy‏ ملغم إلي ‎٠‏ © ملغم » على سبيل المثال ما بين ‎١‏ ملغم ‎You‏ ملغم من م ركب الصيغة 0 أو ملحه المقبولة فسيولوجياً ‎Uys‏ كقاعدة حره ويتم إعطاء المر كب من مرة واحدة إلي 4 مرات في اليوم. وبشكل مناسب سوف يتم إعطاء المركبات لفترة من

‏العلاج المتصل» على سبيل الخال لمدة اسبوع أو أكثر. بيانات بيولوجية : اختبار مستقبل يشبه ,5-111 :

‎“VA =‏ الوريد الصافن لكلب ‎Dog Saphenous Vein‏ : تجهيز أجزاء حلزونية ‎Helicoids‏ من الوريد الصافن لكلب عند درجة حرارة تبلغ ‎TY‏ ‏درجة موية في محلول كربس ‎Kees‏ معدل عند قوه سكون تبلغ ‎٠١‏ ملي نيوتن. واحتوي المحلول أيضاً على ‎١‏ ميكرو مول لكل لتر من كل من كيتانسرين برازوسين ‎ketanserin‏ ‎prazosin oo‏ وأتروبين ‎atropine‏ وميبيرامين ‎mepyramine‏ ¢ 1 ميكرو مول لكل لتر كو كاين ‎cocaine‏ 700 ميكرو مول لكل لتر اسكوربات ‎ascorbate‏ . وتم قياس تقلصات ايسومرية ( متمائلة من ناحية النوع والعدد مختلفة الترتيب والخصائص ) تقريباً باستخدام أجهزة تحويل طاقة القوة ‎force transducers‏ على مرسامة مضاعفة ‎polygraph‏ . وتم تعريض الأنسجة مرتين ‎J!‏ 7 ميكرو مول لكل لتر من الم ركب ‎—o‏ هيدرو كسي تربتامين ‎5-hydroxytryptamine‏ ‎(5-HT) ٠‏ وتبع ذلك عمليات غسيل. وتم تحديد منحي ‎ST‏ التركيز التراكمي» واتبع ذلك ‎oe‏ للمركب 5-147 في وجود أعلى تركيز مستخدم من مركب الاختيار. وتمت مقارنة التقلصات الى حدئت بواسطة مركب الاختبار مع تلك الى حدنت عن طريق ‎SA‏ : 5-37. وتم حساب النشاط الفعلي لمركب الاختبار كالنسبة بين التأثير المستحث الأقصي لمركب الاختبار والتأثير الذي تسبب فيه ؟ ميكرو مول لكل لتر من المر كب 5-1117. وتم ‎ve‏ تقدير قيمة ‎CST LEC‏ الاختيار من منحي التأثير المناظر. ومن ثم تم تقدير ثوابت تفكك توازن ممائل ‎Kp‏ بواسطة طريقة : ‎Marano & Kaumann (1979, J.

Pharmacl.

Exp.

Ther. 198, 518 - 525)‏ وفي هذا الاختبار كان لمركبات الأمثلة رقم )1( و (4) 5 )2( 5 ‎3D)‏ (3) و ‎)٠١(‏ و ‎(OT) 50)‏ و ‎(OV)‏ و ‎(VM)‏ و ‎(TH‏ و ‎(TH‏ قيم 80 في الحدود من ١ر.‏ ميكرر ‎rv‏ مولإلي ‎٠١‏ ميكرو مول. الشريان القاعدي لأرنب ‎RABBIT BASILAR ARTERY‏ : الطرق : تم إجراء التجارب في شرايين داخل الجمجمة مأخوذة من شريان قاعدي معزول لأرنب في طريقة مشابمة لتلك الى تم وصفها سابقاً: وات

‎(Parsons and Whalley, 1989. Eur J Pharmacol 174, 189 — 196)‏ . وباختصار ¢ م قتل الأرانب بإعطائها جرعة زائدة من مخدر (بنتوباربيتون الصوديوم ‎-(sodium pentobarbitone‏ وتم بسرعة نزع المخ بالكامل وتم غمره في محلول كربس المعدل المبرد بالثلج وتم نزع الشريان القاعدي بمساعدة يجهر تشريح. ‎٠‏ وكان محلول كربس يتألف من التركيبة التالية: ‎١٠١‏ ملي مولار ‎Na"‏ 3 ° ملي مولار نج وْ ‎Y, Vo‏ ملي مولار ‎Ca**‏ و ‎٠,9‏ ملي مولار 17 و 5ر38 ملي مولار © و ‎)١(‏ ملي مولار 507 و )08+( ملي مولار ‎EDTA‏ وتم ‎as‏ ذلك باستخدام أو كسجين ‎Uy‏ أكسيد كربون بنسبة 795 و © )/ على اللسترتيب. وتم نزع البطانة بالحك البسيط للتحويف بسلك معدن دقيق. وتم بعد ذلك تقطيع الشرواين ‎٠‏ إلي قطع حلقية ‎day‏ عرضها حوالي من 4 ملي متر إلي © ملي متر) وتم بجهيزها ‎Jom‏ ‏الشد الايسوميري (متساوي الأجزاء) في حمامات نسيج ‎٠‏ 8 ملي لتر في محلول كربس المعدل مع كمية اضافية من ؟ ملي مولار ولو ‎٠١‏ ملي مولار فيومرات ‎y fumarate‏ © ملي مولار بيروفات ‎pyruvate‏ 3 © ملي مولار ,آ- جليوتاميت ‎L-glutamate‏ و ‎٠١‏ ملي مولار جلو كوز. وتم بعد ذلك وضع ‎cpl idl‏ تحت قوة سكون ‎resting force‏ تبلغ من 7 ‎J‏ ¢ ملي نيوتن ‎Vo‏ عند > ‎a>‏ حرارة تبلغ را درجة ‎ta‏ 4 . وم إدخال ‎Ew‏ على المحلول من الأو كسجين ‎ab‏ أكسيد الكربون ‎q0 deny‏ / 3 © 7 على الترتيب . وبعد الاختبارات الخاصة بالتفاعلية الأولية باستخدام ‎5٠‏ ملي مولار من محلول مانع استقطاب ‎depolarising‏ 1و لفقد الاسترخاء المستتحث عن طريق اسسيتيل كولين ‎acetylcholine‏ لتقلص مسبق من ‎٠١(‏ ملي مولار) 5-111 يتم رسم منحنيات ‎wb‏ تركيز ‎x.‏ متراكم (؟ نانومولار = 60 ملي مولار) للمستقبل 5-111 في وجود 700 ملي مولار أسكوربات و + ملي مولار كوكايين و 7,8 ملي مولار إندوميئاسين ‎١ yindomethacin‏ ملي مولار كيتانسيرين ‎ketanserin‏ 3 \ ملي مولار برازوسين ‎prazosin‏ .

وبعد فترة زمنية من £0 إلي ‎٠١‏ دقيقة يتم فيها الغسيل تم رسم متحنيات التأثير الستراكمي للتركيز بالنسبة لمركبات الاختبار أو بالنسبة للمركب 5-111 (كزمن تحكم للمقارنة) في وجود أسكوربات وإندوميثاسين وك وكايين وكيتانسرين وبرازوسين. : وفي هذا الاختبار كان لمركبات الأمشلة رقم (1) و (د) و )1( و )5012 ‎OV)‏ و ‎(YO‏ ‏م و ‎(Yo)‏ و (77) و ‎(YA)‏ و ‎(YA)‏ و قيم ‎GEC‏ الحدود من 4 ‎٠.0‏ إلي ‎.٠6‏ ‏الوصف التفصيلي مثال رقم ‎)١(‏ ‏تحضير المركب ‎mF‏ أمينو -+- سيانو ‎FY N=‏ 4- تتراهيدر وكربازول ض هيدر وكلوريد ْ ‎3-Amino-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ١‏ تم ضبط الرقم اللهيدوجيي لمحلول من 4- أمينو سيكلو هكسانول هيدر وكلوريد ْ ‎١.0 4 (of 1, A) 4-aminocyclohexanol hydrochloride‏ مول) في ماء (0 مل) عند ‎PH‏ ‏8 باستخدام محلول ‎JU‏ من بيكربونات الصوديوم . وتمت إضافة المركب ل<- كرب إيث و كسي — فثال — إعيد ‎AV) Necarbethoxy-phthalimide‏ غم 4 0 مول) وتبع ض ‎vs‏ ذلك إضافة تتراهيدرو فيوران ‎ny‏ تم الحصول على محلول متجانس). وتم تحريك المحخلول ‎LA‏ عند درجة حرارة الغرفة طول الليل . وأثناء هذه الفترة تم ترسيب مادة صلبة بيضاء. وتمت إزالة التتراهيدروفيوران في الفراغ رتم استخلاص المحلول المائي المتبقي باستخدام خلات ‎oo ethyl acetate JY)‏ أصبح المخلول ض صافيا. وتم ضم نواتج استخلاص خلات الايئيل وتم غسلها بالماء وتم تحفيفها فوق ‎(MgS04)‏ ‏وتم تركيزها لتعطي المركب 4 - ‎JU‏ إعيدر هكسانول حلقي ‎4-phthalimido cyclohexanol‏ كمادة صلبة ‎١( slay‏ ,ل غي. وتمت معالحة محلول من المركب 4 - ‎JW‏ إعيدو هكسانول حلقي (1,/ا غم؛ ‎(se ١078‏ في ثنائي كلوروميثان ‎You)‏ مل) مع ببريدينيم كلورر كرومات ‎pyridinium chlorochromate‏ ‎(FA,‏ 8 0 ,+ مول) وتم تقليب المخلوط الداكن الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎oY‏

‎“yy -‏ الليل. وتمت إضافة ثنائي إثيل إيثر )00 مل) وتم ترشيح المخلوط خلال ‎Keiselguhr‏ رتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ ‎o£‏ تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمرد ‎CHCL » SiO)‏ / م2:04 ) للحصول على المركب 4 - ‎JB‏ إميدو هكسانون حلقي كملدة صلبة بيضاء (4 ,+ غم). ض

‎٠‏ وثمت ‎CS TAN‏ 4 - سيانوفينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (4,41 غم» 077 ميل) في حمض الخل ‎٠٠١(‏ مل) وتمت إضافة خلات صوديوم (7 غم . ثم أضيف المركب 4 - فشلل ‎jul‏ هكسانون حلقي )1,8 غم و 077 مول) وتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع طوال الليل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم سحق المتبقي باستخدام الميشانول ليعطي المركب ‎JB‏ إميدازو -71- سيانو ‎FY Om‏ 4- تتراهيدر و كربازول -3

‎©,7) ‏كمادة صلبة ذات لون بيج‎ phthalimido-6-cyano-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole ٠ (oF ٠١( ‏غم) في إيثانول )£0 مل) مع هيدرازين في ماء‎ ١( ‏معلق من المنتج السابق‎ dle ‏وتمت‎ ‏مل). وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وأثناء هذه الفترة الزمنية‎ ‏تمت إذابة المواد الداخلة في التفاعل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم تقسيم المتبقسي بين‎ ‏باستخدام الماء وتم‎ DY) ‏وتم غسل محلول خلات‎ . JW ‏كربونات بوتاسيوم مائية وخلات‎ ١ ‏تتراهيدرر‎ EOF YO ‏أمينو 21 سيانو‎ =F ‏وتركيزه في الفراغ ليعطي المركب‎ aiid ov) ‏كمادة صلبة ذات لون بيج‎ 3-amino-6-cyano-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole ‏كر بازول‎ ‏مركب العنوان» درجة الانصهار ض‎ and ‏ملغم ). وتم تحويل هذا المنتج إلي ملح هيدر و كلوريد‎ ‏درجة مئوية (مع التحلل).‎ TAS 1 HNMR [250 MHz, CD.sub.3 OD] .delta.1.98-2.18 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.77 7 (1H, dd), 2.98 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 3.68 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, s).

‎YY -‏ - مثال رقم (7) ; تحضير المركب ‎oF‏ أمينو ‎-١-‏ كربوكساميدر ‎N=‏ 7 9 4- تتراهيدرو كربازول ض هيدر وكلوريد ‎3-Amino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ تمت إذابة المركب الناتج من مثال رقم ‎)١(‏ (0 40 ملغم) في تتراهيدرو فيوران وتمت إضافة ثنائي ثلاني بيوتيل ‎SE‏ كربونات ‎dicarbonate‏ الانا-:ل (00 9 ملغم). وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ ونمحت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف ‎(BtOAC/ CHC » S05)‏ للحصول على المركب 7“ — بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -7- سيانو 0 7» 4- تتراهيدرو كربازول 3 ض ‎butyloxycarbonylamino-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole \‏ (0 ملغم) . تم تقليب مخلوط من منتج النيتريل الناتج (440 ملي غم) وفوق أكسيد الهيدروجين المسائي ( 7 #ر؛ مل) وهيدر وكسيد الصوديوم ‎Ye) (UI)‏ 0.06 مل) في ميثانول ‎To)‏ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة ميثابيكبريتيت الصوديوم ‎Sodium‏ ‎٠٠١( metabisulphite‏ ملغم) وتمت إزالة ‎Cdl‏ في الفراغ. وتمت إذابة المتبقي في أسيتات إثيل وتم فصل طبقة أسيتات الإثيل وتم ‎Wiad‏ وتركيزها في الفراغ للحصول على مادة صلبة صمغية ‎oly‏ تم تنقيتها باستخدام كروماتوجرافيا العمود (5:02 » ‎(EtOAc / CHCl;‏ للحصول على المركب © + بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -*- كربو كسامد ‎TET ١-7‏ ت_تراهيدرو كربستازول ‎3-t-butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydrocarbazole‏ كمادة صلبة بيضاء (400 ملغم)» نقطة الانصهار ‎77/٠0‏ درجة مئوية. ‎٠‏ (مع التحلل). ‎HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 [ .delta.1.96 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.74 (1H,‏ 1 ‎dd), 2.85 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca. 3.6, 7.08 (1H,‏ ‎brd.s), 7.27 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, brd.s), 7.99 (1H, s), 8.39 (3H, brd.s).‏

‎yy —‏ — مثال رقم )7( تحضير المركب ‎ow‏ أمينو -+- ميتوكسي ‎١ N=‏ 9 4- تتراهيدرو كربازول لز لاا ااا ا ات هيدر وكلوريد ‎3-Amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ £0 تسخين تفاعل المركب 4 - ميثو كسي ‎Los‏ هيدرازين هيدرر كروريد ‎4-methoxyphenyl‏ ‎hydrazine hydrochloride‏ (/ار» غي ‎٠‏ ملي مول) مع المر كب 4- فثال إعيدو - هكسانون حلقي (77, غم » * مل) في إيثانول ‎(Yo)‏ وذلك حت درحة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين وتبع ذلك تبريد وإزالة المادة الصلبة المترسبة عن طريق التشريح للحصول على المركب ‎J oT‏ هيدو 1 - ميتوكسي -اء ‎SEY‏ تستراهيدرو ‎٠١‏ كربازول ‎3-phthalimido-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ (7 1 ما غم) . وتم تعليق المركب الناتج السابق (1,970 غم »4,5 ملي مول) في ‎(Ve) dA‏ وتمت معالحته باستخدام هيدرازين هيدرات ‎YY) hydrazine hydrate‏ مل )» بينما تم التقليب ‎١‏ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ‎"٠‏ دقيقة تمت إزالة المذيب في الفراغ وتم تقسيم المتبقي بين كربونات البوتاسيوم ,16:00 (مائي) وخلات الايئيل 8:088. وتم فصل الطبقة الأخيرة ‎vo‏ وغسلها بالماء وتجفيفها فوق ( ‎(MESO,‏ وتبخيرها حى الحفاف. وتمت إذابة هذا المتبقي في إيثانول وتمت معالحته باستخدام إثيرال ‎ethereal HCI‏ حى أصبح متعكراً ‎cloudy‏ » ثم ترك ليقي طوال الليل للحصول على مركب العنوان )30 غم )؛ نقطة الانصهار أكبر من ‎YO‏ درجة ‎Late‏ ‎HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 ] .delta.1.81-2.02 (1H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.65‏ 1 ‎(1H, dd), 2.82 (2H, m), 3.02 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca. 3.5, 3.74 Y.‏ ‎(3H, s), 6.66 (1H, d), 6.84 (1H, d), 7.14 (1H, d), 8.16 (3H, brd.s).‏ مثال رقم (4) تحضير المركب ‎=F‏ أمينو ‎N=‏ برومو ‎OV‏ 7 9 4- تتراهيدرو كربازول ‎TE TTT‏ اس ل ص حا _— هيدرو كلوريد: ‎3-Amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride Yo‏ ض ‎OV‏

¢ تسخين تفاعل المركب 4- برومو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد ‎de‏ ‎bromophenylhydrazine hydrochloride‏ (؟ غم ارخا ملي مول) مع المر كب 4- ففال ‎pu)‏ — هكسانون حلقي ‎4-phthalimido-cyclohexanone‏ (4 7ر5 غم ‎VA)‏ ملي مول) في «- بيوتانول تحت درجة الارتجاع لمدة ‎3١‏ دقيقة وتبع ذلك تبريد وترشيح وتركيز ناتج ‎٠‏ الترشيح ‎a‏ درجة ‎GUA‏ للحصول على المركب ‎JB‏ إفيدو = برومو ‎ -‏ ‏4 - تتراهيدرو كربازول ‎3-phthalimido-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ كمادة صلبة برتفالية اللون (49 ‎Vy‏ غم). وتم تعليق هذا المنتج (0,77 غم » ‎AT‏ ملي مول) في إيثانول ‎(VT)‏ وثمت معالجته باستخدام هيدرازين هيدرات (© ‎(Jo‏ ثم ترك تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎٠‏ الليل. وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وتم تبخير ناتج الرشاحة حئ درجة الخفاف وتم تقسيمها بين ,00ر16 (مائي) وأسيتات الايثيل. وبعد فصل الطبقة العضوية تم غسلها ر تجفيفها فوق (,04/850) وتم تبخيرها لدرجة الحفاف» وتمت إذابة المتبقي في الميشانول ‎MeOH‏ ‏وتمت معالحته باستخدام غاز [110. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وثمت بلورة المادة المتبقية من إيثانول/ أسيتات إثيل للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ذات لون كريمي )1,10 غم » نقطة الانصهار تتراوح من 7078 درجة مئوية إلي ‎7٠١‏ درجة ‎Age‏ ‎HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 [ .delta.1.91 (1H, m), 2.10-2.26 (1H, m) 2.63 (1H,‏ 1 ب ‎dd), 2.84 (2H, m), 3.04 (1H, dd), 3.50 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.55 (1H,‏ ‎(2H, brd.s), 11.12 (1H, 5). |‏ 8.15 مثال رقم )9( تحضير المركب #9- أمينو = كربو كساميدو = ‎FY‏ 4- تتراهيدروكربازول: ‎3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ ‏تم خلط المركب 4- كرب وكساميدو فينيسل هيدرازين هيدرو كلوريد ‎Y, AY) 4-Carboxamidophenylhydrazine hydrochloride‏ غم و ؛- فثال ميلو هكسانون حلقي ‎4-phthalimidocyclohexanone‏ )1 غم ) في مض أسيتيك وتم تسخين ‎vo‏ المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. وبعد التبريد نمت معادلة المخلوط باستخدام محلول كربونات بوتاسيوم مائي والمادة الصلبة الصفراء الي تم ‎Jad‏ عليها ا

ان رضحت وغسلت بالماء وتم تحفيفها. وأعطت التنقية باستخدام كروماتوجرافيا العمود ‎JW = CST (EtOAc / CHCl » Si0y)‏ إعيدو = كربوكساميدو ‎—E TY OT‏ ‎ada oS‏ كربازو ل ‎-phthalimido-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ 3 ‎Y, A)‏ غم). وتم تعليق المركب الناتج السابق ‎١(‏ غم) في إيثانول ‎٠١(‏ مل) ونمحت إضافة هيدرازين هيدرات )0 مل). وتم الحصول على محلول صافي وترك المخلوط تحت التقليب طوال اللبل للحصول على مادة مترسبة. وتم تبخير المخلوط بالكامل حى درجة ‎(Obl‏ وتم ‎dt‏ ‏باستخدام و00ر16 مائي وماء للحصول على مركب العنوان ؟- أمينو 77- كرب وكسلميدر -٠ا» ‎oY‏ 7 4 - تتراهيدرو كربازول (44 + غم) كاحادي الهيدرات » نقطة الانصسهار ‎٠‏ تتراوح من ‎VET‏ درجة مثوية إلي ‎١47‏ درجة مئوية. ‎HNMR ]250 MHz, DMSO-d.sup.6 ].delta.1.49-1.77 (1H, m), 1.83-2.03 (1H,m), 2.17-‏ 1 ‎(1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca.‏ 2.40 ‎(1H, brd.s), 7.18 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.83 (1H, brd.s), 7.98 (1H, s).‏ 3.1,7.03 مثال رقم (6): ‎٠‏ تحضير ‎SSN‏ (+) و (-) ‎Y=‏ أمينو 7- كرب وكساميدو ‎AN‏ 7 7 ؛- تتراهيدرر كربازول هيدر وكلوريد ‎(+)-and (-)- 3 -Amino-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ طريقة رقم ‎(V)‏ ‏5 فصل المركب (ح) ‎mY‏ +- بيوتيل أركسي كربونيل أمينو 7 كرب وكساميدو ‎ONT‏ 7 ‎٠‏ 0 07 4- تتراهيدرو كربسازول ‎(.+-.)-3-t-Butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-‏ ‎OMS Leal) tetrahydrocarbazole‏ الخاصة به باستخدام جهاز الكروماتوغرافيا السائلة ذات الضغط المرتفع ‎HPLC‏ كيرال : (عمود كيرالسيل 00 4,1 ملم» تفصل باستخدام همكسان/ إيشانول بنسبة 88 : 16). وتم تجميع المتشاكل (+) اولاً وكان له نقطة إنصهار تتراوح من 160 درجة مثوية إلي 7٠م‏ وزاوية دوران رز ‎[af‏ =+ ركلا (في ض ‎ve‏ ميثانول » 41ر70 وزن/ حجم). وكان للمتشاكل (-) نقطة انصهار تتراوح من ‎٠٠١‏

ل درجة مئوية إلي ‎٠٠7‏ درجة مثوية؛ وزاوية دوران ‎Vat = [a]‏ )3 ميشلنول 7040 وزن/حجم). £3 تحويل المتشاكل (+) إلى هيدر وكلوريد الأمين الأصلي عن طريق المعالجة مع غاز ‎HCL‏ في ‎«dioxane OLS pl‏ لاعطاء المتشاكل (+) للم ركب ؟- أمين -+- كرب وكساميدو ‎OF OY Om‏ 4- تتراهيدرو كربازول هيدر و كلوريد نقطة انصهاره تستراوح و من ‎YEA‏ درجة مثوية إلي ‎Yo‏ درجة مثوية درجة مثوية»؛ وزاوية ‎[al Old‏ - + 7 ؟ )3 ميثانول» ‎٠‏ 10,8 وزن/حجم). وبطريقة مشامة تم تحويل التشاكل ‎(OD)‏ ‏للمركب ‎ter‏ بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - 1 - كرب وكساميدو ‎mE 7 OT‏ تتراهيدرو كربازول؛ إلي المتشاكل (-) للم ركب ‎=r‏ أمينو 1 كرب وكساميدو ‎١ ٠‏ ‎»٠‏ 4- تتراهيدرو كربازول هيدر وكلوريد» نقطة انصهاره تتراوح من ‎TEA‏ درجة مثوية ‎YON,‏ درجة مثوية وزاوية دورانه و*[ه] = ‎YA, TS‏ (في ميثانول» 0 708 وزن/ حجم). ض طريقة رقم (؟) تمت معالحة المركب )2( 6 - كرب وكساميدو -7- امينو - 4676761 - تتراهيدر و كاربازون ‎Ss, (.+-.)-6-carboxamido-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ واحد من حمض ‎7,١‏ ‏1 4ر4 - ثنائي - © - ايزوبروبيليدين -؟- كينو -]آ- جيلونيك ‎2,3:4,6-di-0-‏ ‎isopropylidene-2-keto-L-gulonic ٠‏ في ‎OULU‏ ليعطي ملح المتشاكل (+) بحصيلة تبلغ ‎SYA‏ ‏(بالنسبة للراسيمات)» و 784 زيادة متشاكلات ‎(ee)‏ وتم إعادة بلورة هذه المادة مرتين من الميثانول للحصول على ملح المتشاكل (+) بحصيلة كلية تبلغ 6 7 ( بالنسبة للراسسيمات) ‎ST‏ من 748 ‎ee‏ وتم أولا تحويل هذا المنتج إلي ملح الهيدر و كلوريد عن طريق المعاللجة باستخدام مركب قلوي مائي وتمت معالحة القاعدة الحرة المترسبة باسستخدام 1101 مائي بتركيز ؟ مولار في ‎JS‏ وذلك للحصول على المركب (+) ‎Tm‏ أمينو -7- كرب وكساميدو 1 7 7 4- تستراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد ‎(+)-3-amino-6-‏ ‎carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ . مثال رقم (1): تحضير المركب #- أمينو == ميثيل = ‎FY‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات حير “را ‎١‏ بر ‎١‏ لل 0007 ‎J TT‏ —-

ا ‎3-Amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إعيدو مكسانانون حلقي ‎4-phthalimidocyclohexanone‏ ‎YN)‏ غم) مع الم ركب 4 - توليل هيدر ازين هيدرو كلوريد ‎4-tolylhydrazine‏ ‎٠ 41( hydrochloride‏ غم) ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها 3 ‎٠‏ المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان والي تم تحويلها إلي ملح أوكسالات ‎LTT)‏ غم)ء نقطة الانصهار من ‎YYO TYVY‏ درجة مثوية. مثال رقم (م) تحضير ‎CS‏ أمينو ‎Nm‏ إيتوكسي كربونيل ‎A=‏ 7 7 = تستراهيدرر كربازول أوكسالات ‎3-Amino-6-ethoxycarbonyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠١‏ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إعيدازو هكسانون حلقي ‎TY)‏ غم) مع المركب 4- إيثو كسي كربونيل فينيل هيدرازين هيدر ركلوريد ‎TT)‏ غم)»؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان والسي تم تحويلها إلي ملح أ و كسالات ‎(ob ١,1١(‏ نقطة الانصهار تتراوح من 770 درجة مثوية إلي و 74600 درجة مكوية. (مع التحلل). ‎Js‏ رقم (4): تحضير المركب ‎N) -- il SF‏ = ميل كربروكسامس = ‎ZL YY‏ تتراهيدرر كربازول هيمي أوكسالات ‎3-Amino-6-(N-methy! carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate‏ أ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎yas) J‏ هكسانون حلقي ‎VY)‏ غم) مع المرركب 4 - ‎“NY‏ ‏ميثيل كرب وكساميدو) — فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد ‎١(‏ غم )» ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة ‎A‏ لمركب العنوان ‎Sy‏ ‏تم تحويلها إلي ملح هيمي أو كسالات ‎(pf +, YY)‏ نقطة الانصهار تبلغ ‎YTV‏ درجة مئوية. (مع التحلل). ا

“YA :)٠١( ‏رقم‎ Jia ‏كربازول‎ gpl -4 7 7 = ‏سيانو ميثيل‎ =U ‏تحضير المركب *- أمينو‎ i ‏أ و كسالات‎ 3-Amino-6-cyanomethyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate ‏غم) مع المركب 4 - سيانو‎ ٠٠١*( ‏إيميدو هكسانون حلقي‎ JB - 4 ‏أعطي تفاعل المركب‎ ٠ ‏ميثيل فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (73,» غم) » ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة‎ ‏ثمت معالجتها‎ ly ‏رقم )1( القاعدة الحرة لمركب العنوان‎ JU) ‏الطريقة الى تم وفصها في‎ ‏باستخدام حمض أو كساليك للحصول على ملح الأوكسالات )9 ,+ غم)؛ نقطة الانصهار‎ ‏درجة مكوية.‎ YY 4 ‏درجة مثوية إلي‎ 7١9 ‏تتراوح من‎ :)١١( ‏رقم‎ Jems ٠ =f FY Vm ‏ميثيل سلفون أميبدر ميل‎ -<( m= ‏أمينو‎ =F ‏تحضير المركب‎ ‏تتراهيدرو كربازول أوكسالات‎ 3-Amino-6-(N-methylsulphonamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate “NY 4 ‏مع المركب‎ (oF, £8) ‏إمعيدو هكسانون حلقي‎ JB - 4 ‏أعطي تفاعل المركب‎ ‏ميثيل سلفون أميدو ميثيل) فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (44 ,+ غم)؛ ونزع الحماية العلل‎ ١ ‏للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان وتمت‎ ‏معالحة هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الا وكساليك للحصول على ملح‎ ‏الأوكسالات )0 ,+ غم)» نقطة الانصهار تتراوح من 718 درجة مثوية إلي 777 درجحة‎ ‏موية (مع التحلل).‎ (VY) ‏هثفال رقم‎ +٠ ‏تستراهيدرو كربازول‎ -4 9 7 A= ‏كلورو‎ A al YS ‏تحضير‎ ‏أ و كسالات‎ 3-Amino-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate oY

و ْ أعطي تفاعل المركب - - ‎J‏ عيدو هكسانون حلقي ‎(oY)‏ المركب 4 - كلورر : فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد )£507 غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي : تم وصفها في المثال رقم 7( القاعدة الحرة لمركب العنوان ‎ly‏ ثمت معالحتها بامسستخدام ٍْ حمض الا وكساليك للحصول على ملح الأ وكسالات )1,9 غم)» درجة حرارة تحلله أكبر م من 7790 درجة ‎Aste‏ ض نمال رقم ‎AY)‏ تحضير المركب 7- أمينو == تراي فلورو ميئيل ‎FY N=‏ 4- تتراهيدرو كربازول : أو كسالات: ‎٠ 3-Amino-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎٠‏ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إعيدو هكسانون حلقي )8 ‎(B11‏ مع المركب 4 - تراي فلورو ميثيل فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد ‎-١(‏ غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الى تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان. وثمت معالجة هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الا وكساليك للحصول على ملح الأوكسالات؛ نقطة الانصهار تتراوح بين ‎YAY‏ درجة مئوية و ‎YAY‏ درجة ‎Gupte‏ ‎٠‏ مثفال رقم ‎(VE)‏ تحضير تفاعل المركب 7- أمينو = «- بيوتيل أركسي ‎Am‏ 7 9 4؛- تتراهيدرر ض كربازول أو كسالات: : ‎3-Amino-6-n-butyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate )‏ ' أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إميدو هكسانون حلقي ‎(EVV Y)‏ مع المركسب ‎mn =f‏ ‎Yo‏ بيوتيل اوكسي فينيل هيدرازين هيدر ر كلوريد ‎4-n-butyloxyphenyl hydrazine hydrochloride‏ ‎(oY)‏ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الى تم وصفها في المشثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان. وتمت ‎idle‏ هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الاو ‎LIST‏ ‏للحصول على ملح الأ وكسالات (/417, 0 غم) ونقطة الانصهار تتراوح من 177 درجة :ْ معوية إلي 7749 درجة مثوية. ‎oY‏ ض

ا لس ‎Ja‏ رقم رفل): تحضير المركب *- أمينو == سلفون أميدو = 7 07 4- تتراهيدرو كربازول أ وكسالات : ‎3-Amino-6-sulphonamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎٠‏ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إميدو هكسانون حلقي ‎١(‏ غم) مع المركب 4؛- سلفون أميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ‎A)‏ 0 ,1 غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتسج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في ‎JU‏ رقم )7( القاعدة ‎A‏ لمركب العنوان. وتم تحويل هذه القاعدة الحرة إلي ملح أو كسالات (40 0,0 غم)؛ درجة الحرارة الي يتم عندها تحلل المر كب أكبر من ‎You‏ درجة مكوية. ‎Jee <٠‏ رقم ‎(VN)‏ ‏تحضير ‎m1 pl FS‏ نيترو ‎Vm‏ 7 9 4- تستراهيدرو كربازول أو كسالات: ‎3-Amino-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ أعطي تفاعل المركب 4 - ‎JB‏ إعيدو هكسانون حلقي ‎VTA)‏ غم) مع المركب 4- نيسترو ‎١‏ فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ‎١(‏ غم)» ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (©)؛ القاعدة الحرة لمركب العنوان؛ والسي تم تحويلسها إلي ملح الأوكسالات ‎(of +, Yo)‏ ونقطة الانصهار تتراورح من 79/5 درجة مئوية إلي 71/9 درجة مئوية. مثال رقم ‎(VY)‏ ‏تحضير المركب ‎mF‏ أمينو = ‎ON)‏ 11 - ثنائي ميثيل كربوكساميلى حلت ‎FY‏ ‏؛- تتراهيدرو كربازول هيمي أوكسالات ‎3-Amino-6-(N,N-dimethyl carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate‏ ‎oY‏

وس

تم تعليق المركب 7- أمينو 1 إوكسي كربونيل ‎OT‏ 7 7 4 - تستراهيدرر كربازول (110 ملغم ‎١‏ مول) في تتراهيدروفيوران ‎THF‏ جاف (ه مل ) وتمت إضافة ثنائي -- ثلاني بيوتيل ثنائي كربونات ‎Yo) ditert butyl dicarbonate‏ ملي غم» ‎١#‏ ملسي مول) . وتم الحصول عل محلول ‎Slo‏ بعد ‎٠١‏ دقائق. وترك المخلوط تحت التقليب لمدة م700 ‎FasL‏ تمت إزالة المذيب و المادة المتبقية تمت إذابتها في أسيتات الايثيل» وتم ‎hd‏ ‏باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي وتم تجفيف الناتج فوق كربونات المغنسيوم ,14850 ). وبعد إزالة أسيتات الإيثيل» تم سحق ‎Al)‏ باستخدام إيثر وهكسان للحصول

على المركب ©- + - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - 6 - إيثوكسي كربونيل ‎٠‏ أ

”» 4 - تتراهيدرو كربازول ‎7٠١(‏ ملغم). وتم تعليق المركب الناتج السابق ‎eon)‏ ملغم ‏

‎١,58 ٠‏ ملي مول) في إيثانول )© مل) وتم إضافة ‎NaOH‏ بتركيز ‎١‏ مولار ( مل). رتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعة واحدة وتم تبخيره ‎Gm‏ درجة ‎Clad)‏ وتمت إذابة المادة المنبقية في ماء وتمت معادلته باستخدام حمض الأسيتيك» ومن ثم تم ترسيب المركب *- +- بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - + - كربوكسي ‎TENN OT‏ تتراهيدرو كربازول» كمادة صلبة بيضاء )£0 ملي غم). وتمت معالحة محلول من المنتسج

‎(A ‏ملي‎ A) ‏جاف‎ DHF ‏ملي مول) في داي هيدروفيوران‎ ١,7 ‏السابق (400 ملغم»‎ vo ‏ملي مول)» وتم تبريد الناتج‎ ١7 » ‏ملغم‎ VAN) ‏باستخدام هكساميثيل فوسفور تراي أميد‎

‎J‏ درجة حرارة = ‎٠١‏ درجة مثوية. وتم إدخال فقاعات غاز داي ميثيل أمين في المخلوط

‏لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة الحرارة هذه ؛ ثم تمت إضافة رابع كلوريد الكربون ‎carbon‏ ‎V Ao) tetrachloride‏ ملغم » ‎١١7‏ ملي مول) نقطة نقطة في جو من النتروجين. وترك

‎٠‏ المخلوط في التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم نزع داي مهيل فورماميد ‎DMF‏ في الفراغ. وتم تقسيم المادة المتبقية بين اسيتات الايئيل وماء؛ وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع ثم باستخدام محلول ملحي وتم تجفيف الناتج فوق (4850). وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم سحق الزيت المتبقي مع

‏إيثر وهكسان وتمت إعادة بلورة المادة الصلبة من التولوين ‎toluene‏ للحصول على المر كب

‎NT ) ‏بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو = (10: 17- داي ميثيل كربو كساميدر‎ - -© vo

‎-Yy - ٍ‏ 7» 7 4 - تتراهيدرو كربازول ‎VAN)‏ ملغم). وتمت إذابة هذا المنتج ‎VAL)‏ ملغم » 2,87 ملي مول) في داي أو ‎dioxane OLS‏ ل © ملل) وتم ‎Jl)‏ فقاعات غاز ‎HCL‏ المنتج لترسيب الزيت. وتمت إزالة المذيب في ‎CE fA‏ إذابة الزيت في ماء ومعالجته باستخدام محلول (12:00 لمعل الرقم الهيدروجيي ‎PH=12 VY‏ وتم بعد ذلك استخلاص القاعدة الحرة للأمين باستخدام أسيتات الايثيل وتم تحفيف ‎FL‏ ‏فوق (14850 ) وتم التبخير حىئ درجة الخفاف. وتمت إذابة الزيت الناتج في ميثانول وتممت معالحته باستخدام حمض الا و كساليك لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة قرنقلية ‎il‏ ‎(pile ٠(‏ نقطة الانصهار تتراوح من ‎VA‏ درجة مثوية إلي ‎١80‏ درجة مئوية. ‎Jl‏ رقم ‎(VA)‏ ‎٠‏ تحضير ‎FS‏ أمينو ‎TA‏ (بيبريدين ‎-١-‏ يل كربويل ‎FY Vm‏ 1- تتراهيدرو كربازول ‎3-Amino-6-(piperidin-1-yl carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ أعطي تفاعل المركب 7- + - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو 55 ‎XY A= oS‏ 4 - تتراهيدرو كبازول ‎١١75(‏ ملغم) مع بيبريدين» ونزع الحماية التالي باتباع الطريقة الى تم ‎re‏ وصفها في المثال رقم ‎(VY)‏ مركب العنوان » نقطة الانصهار تتراوح من ‎YET‏ درجة مئوية ‎J‏ 4 درجة ‎ye‏ )00 ملغم). ‎Js‏ رقم ‎:)١5(‏ ‏تحضير المركب ©- أمينو ‎TV‏ (ببروليدين ‎-١-‏ يل كربويل ‎N=‏ 7 0 4- تتراهيدر وكربازول هيدر وكلوريد "م ‎3-Amino-6-(pyrrolidin-1-yl carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ أعطي تفاعل المركب ‎tT‏ بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -1- كربوكسي ‎FY OT‏ 4 - تتراهيدرو كربازول )£0 ‎٠‏ ملغم) مع البيروليدين» ونزع الحماية التالي بإتباع الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم ‎(VY)‏ مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من ‎70٠‏ درجة مشوية إلي ‎YAY‏ درجة مئوية. ‎AVY‏ ملغم). ا

ال ‎Je‏ رقم ‎:)٠١(‏ ‏تحضير المركب ‎SF‏ أمينو > ‎NN)‏ - داي إنيل ‎FY Om (eS pS‏ 1- تتراهيدرو كربازول هيدر وكلوريد: ‎3-Amino-6-(N,N-diethyl carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ ‎٠‏ أعطي تفاعل المركب ؟ - : - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -+- كربوكسي - ‎FY‏ ‏4- تتراهيدرو كربازول )10 ‎(pile V‏ مع داي إثيل أمين» ونزع الحماية التالي بإتباع الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (17)» مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من ‎Yoo‏ درجة مثوية إلي ‎Yeo‏ درجة مئوية . (0 5 ملغم). مثال رقم ‎(YY)‏ ‎٠‏ تحضير المركب ‎SY‏ أمينو -6- (أسيتاميدو) = ‎FY‏ = تستراهيدرو كربازول أ و كسالات ‎3-Amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ أعطي تفاعل 4 - فثال إيميدو هكسانون حلقي ‎Y)‏ ,1 غم) مع 4 - (أسيتاميدو) - فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ‎١(‏ غم) » ونزع الحماية التالي للمنتج بإتباع الطريقة الى تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان )0 ‎OV‏ ملغم). وتمت معالحة جزء من هذا المنتج (0 9 ملغم) باستخدام حمض الا وكساليك في الميشانول للحصول على ملح الأ وكسالات» نقطة تلينه أكبر من ‎١70‏ درجة مئوية ‎YA)‏ ملغم ). مفال رقم ‎(YY)‏ ‏تحضير المركب #- أمينو == ميثان سلفون أميدو = 7 9 = تتراهيدرو ‎x.‏ كربازول أ و كسالات ‎3-Amino-6-methanesulphonamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎oy Y‏

يم تمت إذابة المركب 7- ‎JB‏ إميدو -1- نيترو ‎oF OY OV‏ 4 - تترا هيدر وكربوازول )£ غم) في أسيتات إثيل ساخنة ‎١(‏ 17 مل). وإلي المحلول المبرد تم إضافة يكل ران ونمت هدرجة المخلوط عند قيمة ضغط أولي تبلغ 34 رطل لكل بوصة مربعة ‎(psi)‏ عند درحة )5 الغرفة لمدة ¢ ساعات. وبعد فصل المواد الغير قابل للذوبان ‎gs AL‏ تم ‎J‏ ‏الرشاحة حى درجة الحفاف وتم استخلاصها مرتين بواسطة ‎UY‏ ميثانول مائي وتم ضسم نواتج الاستخلاص واختزال حجمها لتعطي المركب ©*- ‎JB‏ إميدو -+- أمينو ‎Yom‏ ‏4- تتراهيدرو كربازول ‎(FHT)‏ ‏وثمت إذابة المنتج السابق ( 0,9 غم) في بيريدين مقطر جديد (70 ‎(Jr‏ ونمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎YA) methanesulphonyl chloride‏ ,+ غم) و 4 - داي ميثيل أمينو ‎٠‏ بيريدين ‎ET)‏ ملي غم) . وتم تسخين المخلوط مع التقليب عند درجة حرارة ‎8٠‏ درجة مئوية ‎aul‏ 0 ساعات وبعد ذلك تم تبخيره حى ‎Old‏ وتمت إذابة المسادة المبقية في كلوروفورم ثم غسلها بالماء وممحلول ملحي وبيكربونات صوديوم مائية؛ ثم تم تجفيف الناتج فوق (,04850) وتم تبخيره حي الخفاف ليعطي مادة صلبة صفراء باهتة ‎ly‏ تمت إعادة بلورتما من إيثانول مائي لتعطي المركب 7 ‎JU‏ إميدو == ميثان سلفون أميدو ‎YN‏ ‏07 4- تتراهيدرو كربازول ‎HT)‏ غم). وتم تعليق المركب السابق في الايثانول )10 مل) ‎dy‏ إضافة هيدرازين هيدرات ‎VY)‏ ض ‎(of‏ وبعد التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة» تم تبخير المخلوط حى ‎Olt‏ ‏وتم تقسيمه بين ماء وأسيتات إثيل. وتم إعادة استخلاص الطبقة المائية بإستخدام أسيتات الايئيل. وتم تجميع النواتج العضوية وتم غسلها بالماء وتحفيفها فرق ‎(MgSOu)‏ وتم تبخيرما لتعطي مادة صلبة صفراء باهتة. وتمت إذابة هذه المادة في ميثانول ومعالجتها بحمض الا و كساليك ‎Ad)‏ ملغم). وأدت إضافة الإيثر إلي بلورة مركب العنوان )00 ‎(pre‏ نقطة الإنصهار تتراوح من 770 درجة مثوية إلي 777 درجة ‎Apts‏ ‏روات

اوس ‎Js‏ رقم ‎(YY)‏ ‎ad‏ المركب #- أمينو ‎ia Sy Sn‏ مينيل ‎١‏ 7 7 4- تتراهيدرر كرباززل هيدرو كلوريد: : ‎3-Amino-6-carboxamidomethyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ ‎٠‏ تم تقليب المركب 7- أمينو ‎m1‏ سيانو ميثيل ‎FY A=‏ 4- تتراهيدرو كربازول )0 ,7 غم) والمركب داي ‎t=‏ = بيوتيل داي كربونات )7517 غم) في ‎THE‏ )0 مل) لمدة ساعتين. وتم تبخير ‎THF‏ وتم تقسيم المادة المتبقية بين محلول بيكربونات الصوديووم المائية وأسيتات الإثيل. وتم إعادة استخلاص الطور ‎JW‏ باستخدتم أسيتات ‎dl‏ وتم غسل الطبقات العضوية المتحدة ‎Ul‏ وتم ‎Gadd‏ فوق ‎(MSOs)‏ وتم تبخيرها حى الحفاف لتتبقي

“tT ‏المادة الصلبة الى تم سحقها باستخدام إيثر / هكسان (70/) للحصول على المركب‎ ٠ ‏تتراهيدرو كربازول‎ -4 FY »1- ‏سيانو ميثيل‎ = v= ‏بيوتيل أوركسي كربونيل أمينو‎ ‏كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (4 7,4 غم).‎ ‏مل) ونمت‎ 0( DMSO ‏غم) في داي ميثيل سلفواكسيد‎ V) ‏تمت إذابة المركب الناتج سابقاً‎ ‏حجم» 3,5 مل)؛ وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين‎ ٠٠١( ‏إضافة فوق أكسيد الهيدروجين‎

م عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة كربونات بوتاسيوم ‎AL)‏ + غم)»؛ وتم تقليب ‎by ll‏ طوال الليل ولمدة 70 ساعة أخرى. وتم صب مخلوط التفاعل في ‎(dro sb‏ وتم فصل المادة الصلبة البيضاء الناتحة بالترشيح وتمت إعادة بلورتها من الميثانول للحصول على ‎SA‏ *- 1- بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو ‎St‏ و كسايلر ميل جد ت 4 تتراهيدرو كربازول (47 ,9 غم).

‎x‏ وتمت إذابة المركب الناتج السابق ‎ov)‏ مل) في داي أوكسان ‎To)‏ مل)» وتم ‎dbl‏ فقاقيع غاز ‎7١0 sl HCL‏ دقيقة. وتم تبخير المحلول الناتج والمادة الصمغية المترسبة حي ‎(lad)‏ ‏وتمت معالحة الناتج ‎J plot‏ كربونات البوتاسيوم المائية وتم استخلاص الناتج باستخدام أسيتات الايثيل وتم تجميع نواتج الاستخلاص و تحفيفها فرق (04850 رتبخرما ‎GS‏ ‏الخفاف. وتمت إذابة المتبقي في ميثانول ومعالحته باستخدام المزيد من حمض الاو كساليك.

‎| oY

-0 71 - د وأدت إضافة الإيثر إلي بلورة مركب العنوان ‎You)‏ ملغم)» نقطة الانصهار تتراوح من ‎Yoru‏ درجة مثوية إلي 770 درجة مئوية. مثفال رقم ‎(YE)‏ تحضير المركب *- ميثيل أمينو = كرب وكساميدر ‎mE 7 7 Nm‏ تتراهيدرز

‎٠‏ كربازول هيدر وكلوريد ض ‎3-Methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride‏ تمت إذابة المركب 4 - سيانو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد ‎YY)‏ غسم) ‎TESA‏ بتزويل أوركسي هكسانون حلقي )9 ‎You‏ غم) في حمض الخل الجليدي (400 ‎(J‏ رتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ‎yo‏ ساعة. وبعد السماح للمخلوط : ‎٠‏ بالتبريدتم ترشيحه وتبخير الرشاحة ‎BOUL go‏ ومعادلتها باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائية للحصول على مادة مترسبة صلبة والسي تم تنقيتها عن طريق التنقية الكروماتوجرافية ( ,8:0» هكسان / أسيتات ‎(J)‏ للحصول على المركب ‎Foi TT‏ ض أوكسي 1 - سيانو - ‎TY)‏ 4- تتراهيدرو كربازول ‎VA)‏ غم). وتم تعليق هذا المركب الناتج ‎EV),‏ في الايثانول ‎YY)‏ مل) وتمت ‎dhl‏ باستخدام محلول م١‏ هيدرو كسيد بوتاسيوم مائي 8 ‎VY)‏ مل) وتم تسخين الناتج عند درجة حرارة الا ربجاع لمدة ساعة واحدة. وتمت معادلة المخلوط المبرد باستخدام حمض الخل الجليدي رتم تبخيره إلي أن تبقت المادة الصلبة الي تم غسلها بالماء وتجفيفها للحصول على المر كب ؟- هيدرو كسي اح سيانو ‎oY OV‏ 7 4 - تتراهيدرو كربوازول ‎LN)‏ غم). تمت إذابة المركب الناتج السابق )7,0 غم) في بيريدين جاف ‎Yo)‏ مل) وتممت معالخته ‎٠‏ باستخدام كلوريد توسيل (7,01 غم) في بيريدين جاف ‎To)‏ مل) وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ ‎٠‏ درجة معوية لمدة ساعتين. وبعد التبريد تم صب ‎gd‏ ماء ( #0 مل) وتم استخلاصه باستخدام أسيتات إثيل؛ وتم غسل ناتج الاسستخلاص الأخير باستخدام ‎HOI‏ بتركيز ؟ مولار وتجفيفه فوق (,14950) وتبخيره حئ الخفاف. وأعطلت التنقية الكروماتوجرافية )10( هكسان/ أسيتات إيثيل) المركب 3؟- توسيل أوكسي -7- ‎oY‏

الا سيانو ‎oF 7 »١-‏ - تتراهيدرو كربازول ‎3-tosyloxy-6-cyano-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydrocarbazole‏ )"01 ,+ غم) . وتمت إذابة هذا المركب الناتج )80 غم) في 77)/ ميثيل أمين في كحول ‎Yo)‏ مسل» رتم تسخينه عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ درجة ‎iste‏ في وعاء فولاذي محكم لمدة ‎١,5‏ ساعة. وبعد ‎٠‏ التبريده تم تبخير المخلوط ‎J)‏ درجة الجفاف وتمت تنقيته كر وماترجرافياً )$02( كلوروفورم/ ميثانول) للحصول على المركب ‎or‏ ميثيل أمينو 21 سيانو جا ‎SEY‏ ‏تتراهيدرو كربازول ‎(FT)‏ ‏وتمت إذابة المركب الناتج السابق (17, غم) في ‎٠١( THE‏ مل) ومفاعلته مع المركب داي ‎JH -‏ — بيوتيل داي كربونات ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (1 7 =( في ‎"THF‏ ‎٠‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير مخلوط التفاعل حى ‎Olid)‏ وتم تقسيمه بين محلول بيكربونات صوديوم بركيزة ؟ مولار وأسيتات ‎Jel‏ وتم تجفغيف ناتج الاستخلاص العضوي وتبخيره للحصول على مادة صلبة بيضاء. وتم سحق الناتج باستخدام ير | هكسان للحصول على المركب ‎tT‏ بيوتيل أوكسي كربونيل ميثيل أمينو - + - ‎١ pl‏ 7 7 4 - تتراهيدرو كربازول ‎(FV‏ ‎ve‏ تمت إذابة المنتج السابق )8 1 غم) في ميثانول ‎Vo)‏ مل) وتمت معالحته باستخدام مخلوط من هيدر وكسيد صوديوم مائي بتركيز ‎70977٠0‏ مل) و 70 فوق أكسيد الهيدرورحين ‎LY)‏ مل)» وتم تقليب المخلوط بكامله عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎J‏ وثمت إضافة ميتا بيكبريتيت الصوديوم ‎TA)‏ ملغم)؛ وتم تبخير ال محلول حى درجة ‎OU‏ وثمت تتقيتسه كروماتو ‎Wl pm‏ ( ;510( كلوروفورم / ‎71٠١‏ 301,011 في ميثانول) للحصول على المركب ‎x‏ 7- ميثيل أمينو 1 كرب وكساميدو ‎YO‏ 7 4 - تتراهيدرو كربازول ‎NT)‏ غسم). وتمت إذابة المركب السابق )00 غم) في ميثانول ‎(Jo ٠١(‏ وتمت معالجته باستخدام حمض هيدر وكلوريك بتركيز 3 مولار عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المخلوط ‎Gm‏ ‏درجة ‎Old‏ وتمت معالحته أزيوتروبيا 2008 باستخدام الايثانول للحصول على مادة ال

ارس صلبة وال تمت إعادة بلورتها من ميثانول/ إيثر للحصول على مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من 3777 درجة مثوية إل ‎TTA‏ درجة مثوية. ‎A)‏ ملغي). ‎HNMR ]250 MH. sub.z, MeOH-d.sup.4 ] d 1.98-2.20 (1H, m), 2.29-2.49 (1H, m),‏ 1 ‎(5H, s+m), 2.90-3.09 (2H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 7.31 (1 H, d), 7.63 (1H, d),‏ 2.75-2.90 ‎(1H, 3). 8‏ 8.05 ‎Ja‏ رقم ‎(Y9)‏ ‏تحضير ‎YS‏ أمينو ‎N=‏ كرب وكساميدو = ‎FY‏ 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات ‎3-Ethylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎٠‏ .تم خلط ‎١ (ET)‏ 4- سيكلو هكسان ديون أحادي 7 7 - ‎JE‏ ميثيل ‎SO‏ ميثيلين كيجال ‎1,4-Cyclohexanedione mono-2' 2'-dimethyl trimethylene ketal‏ مع ( ‎٠١‏ غم) ‎Jel‏ ‏أمين حاف ‎V+) anhydrous ethylamine‏ مل ) بترين ‏ وتم تبريد المخلوط حي م ‎Cp‏ ‏مت إضافة )0,00 ‎(oF‏ من محلول رباعي كلوريد تيتانيوم في ( ‎٠١‏ مل ) بزين بالتنقيط ؛ وبعدها م تقليب المخلوط عند درحة حرارة الغرفة لمدة ساعة . £ ترشيح المخلوط وتبخيره ‎o> No‏ درجة ‎Old)‏ للحصول على زيت والذي تمت إذابته في ‎(Jo To)‏ ايثانول . إلي همذا المحلول تمت إضافة ( ‎٠٠١‏ ملغم) حفاز بلاديوم على الفحم وتمت معالجة المخلوط بالهيدرو جين عند ضغط بلغ 50 باوند لكل انش مربع ‎Jb (psi)‏ الليل. بعد ذلك تمت إزالة الحفاز بالترشيح والإيثانول بالتبخير تارك 4- إثيل أمينو - هكسانون حلقي ‎OY‏ ‏> ثنائي ميثيل ثلائي ميثيلين كيال ‎4-ethylamino-cyclohexanone 2',2-dimethyl‏ ‎trimethylene ketal ٠‏ على شكل زيت ( ‎١‏ غم) : نمت إذابة ‎٠,0‏ غم) من المركب السابق في ‎٠١(‏ مل) من حمض الفورميك وتم تسخين المحلول إلي درجة حرارة تبلغ 80 درجة مئوية لمدة ساعة. وتم تبخير حمض الفورميك وتم تقسيم المادة المتبقية بين كلوروفورم وحمض هيدرو كلوريك بتركيز ‎١‏ مولار . وتم تبخبر الطبقة المائية ‎Go‏ درجة حرارة الخفاف للحصول على المركب 4 - إثيل أمينو هكسانون ‎ve‏ حلقي ‎t +) 4-ethylaminocyclohexanone‏ ,+ غم). ‎oVY‏

دوس تم تسخين مخلوط من المركب الناتج السابق ‎(FE)‏ والمركب 4 - كربو كساميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ‎4-carboxamidopheny! hydrazine hydrochloride‏ )+ ,+ غم ‎J‏ ‏حمض أسيتيك الحليدي ‎١(‏ ؟ مل) عند درجة حرارة ‎LE NI‏ لمدة ساعة واحدة . وبعد ذلك تم تبخير الحمض في الفراغ حى المادة الزيتية والذي تمت تنقيتها بواسطة الكروماتوغرافياً ‎NH; 7٠١ [CHCL (8i0;) ٠‏ في ‎(MeOH‏ لتعطي (0 0,9 غم) منتج زيي وتمت إذابة جزء من هذا المنتج ‎Vo)‏ ملي غم) في الميثانول وتمت معالجته باستخدام حمض أو كساليك. وتمت معالجة المحلول باستخدام إيثر للحصول على مركب العنوان كم ركب صلب بلوري » درجة انصهاره تتراوح من ‎٠٠١ ( - ١70 = ١69‏ ملغم) . ‎HNMR [250 MH.sub.z, DMSO-d.sup.6 [ 11.25 (3H, 0, 1.81-2.05 (1H, m), 2.20-2.38‏ 1 ‎(1H, m), 2.61-2.79 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 2.98-3.28 (3H, dd+s), 3.41-3.60 (1H, m), ٠‏ ‎(1H, brd. s), 7.28 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.82 (1H, brd. s), 8.00 (1H, s), 11.12 (1H,‏ 7.08 ‎s).‏ ‏مثال رقم (؟): | ض تحضير المركب - «- بروبيل أمينو 1 كرب وكساميدو = ‎FY‏ = تتراهيدرر ‎ve‏ كربازول أوكسالات ‎3-n-Propylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ تمت إذابة المركب بروبيل أمين (1,81 غم) في ميثانول )0 ‎(Jo VY,‏ وتمت إضافة ‎HCl‏ ‏بتركيز ‎٠5‏ مولار في ميثانول ‎(eT)‏ مع التبريد. وبعد مرور دقيقة؛ تمت إضافة الم ركب )0 4- هكسانديون حلقي أحادي ‎Y Ym‏ - ثنائي ميثيل ثلاثي مينيلين كيتال 4 ,! ض ‎cyclohexanedione mono-2',2'-dimethyl trimethylene ketal 9‏ (ا غم) ¢ وتبع ذلك بعد ‎٠١‏ ‏دقائق اضافية إضافة ‎OST‏ سيانو بورو هيدريد الصوديوم ( 0,77 غم). وتم ‎dE‏ ‏المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. وتم ترشيح المخلوط الناتج وتم تبخير الرشلحة ‎Lynd las‏ باستخدام حمض هيدر و كلوريك ‎HCL‏ بتركيز ‎١‏ مولار ‎٠١(‏ مل) مع التبريد. وتم ‎ak‏ 10 المادة المتبقية لتشكل محلول والذي م غسله بالايثر وتحويله ‎J‏ وسط قلعدي ‎Yo‏ رقمه الهيدروجيي يساوي ‎١١‏ باستخدام هيدرو كسيد صوديوم مائي وتم استخلاصه باستخدام ثنائي كلوروميثان. وتم غسل ناتج الاسستخلاص هذا باسستخدام ‎Jade‏ ‏الات

Cg ‏درحة ض‎ Go ‏وتم تبخيره‎ (MgSO) ‏وتم تحفيف الناتج فوق‎ cain ‏بيكربونات صوديوم مائي‎ ْ' ‏الخفاف. وتمت تنقية الناتج كروماتوجرافياً (,8:0» كلوروفورم/ ميثانول/ أمونيا) للحصول‎ ٍ ‏ميثيلين كيتال‎ JO ‏ثنائي ميثيل‎ YY ‏على المركب 4 - «- بروبيل أمينو هكسانون حلقي‎ ‏غم).‎ VY) -4 ‏وتم تحلل هذا المنتج )1( مائياً إل الكيتون والذي تفاعل مع المركب‎ ٠ !' 4-carboxamidophenyl hydrazine ‏كر و كساميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد‎ (Yo) ‏وتم تحويله إلي ملح الأ وكسالات كما تم وصف ذلك في المثال رقم‎ hydrochloride ‏درجة مئوية.‎ VIA ‏نقطة الانصهار أكبر من‎ (of +, 88) ‏للحصول على مركب العنوان‎ ‏(عند التحلل). ض‎ ْ (YY) ‏مقثفال رقم‎ ٠ ‏تتراهيدرر‎ = FY A= ‏بروبيل أمينو -+- كرب وكساميدو‎ - 1 oF ‏تحضير المركب‎ ‏كربازول أوكسالات‎ ْ 3-i-Propylamino-6-carboxamido-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate ‏هكسانديون حلقي ض‎ - 4 ١ ‏تفاعل المركب أيزوبروبيل أمين )4,08 غم) مع المركب‎ Jae ‏بالطريقة الي تم وصفها في‎ (BY) ‏ميثيلين كيتال‎ SW ‏ميثيل‎ SEY 7 ‏أحادي‎ -- ve

Jie ‏ثنائي‎ YY ‏المركب 4 - 1- بروبيل أمينو هكسانون حلقي‎ (Te) ‏رقم‎ JW ‏غم). وهذا المنتج (17,«غم) تم تحلله مائياً ومفاعلته مع‎ 1, TA) ‏ثلاثي ميثيلين كيتال‎ ‏كرب و كساميدو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد (49 ,0 غم) وثمت متابعة معالحته ض‎ - 4 CST ‏كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على القاعدة الحرة لمركب العنوان (4 7ر0 غسم). وتم‎ ‏تحويل هذه القاعدة الناتحة إل الأ و كسالات» نقطة الانصهار أكبر من 7705 درجحة مثوية. ض‎ Ye ‏(عند التحلل).‎ (YA) ‏مثفال رقم‎ ‏تتراهيدرر ض‎ = ٠ 7 ١- ‏كربوكساميدو‎ N= ‏تحضير المركب *- ثنائي ميثيل أمينو‎ ‏كربازول أوكسالات‎ : ‏از‎

١ 3-Dimethylamino-6-carboxamido-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate ‏هكسانديرن حلقي أحادي‎ - 4 »١ ‏غم) مع المركب‎ ٠١( ‏تم تفاعل المركب ثنائي ميثيل أمين‎ ‏ميثيل ثلاني ميثيلين كيتال (1 غم) بواسطة الطريقة الي تم وصفها فى‎ JY Yo

Yor ‏للحصول على المركب 4 - ثنائي ميثيل أمينو هكسانون حلقي‎ (Yo) ‏رقم‎ JU

Ll ‏غم) تم تحلله‎ +, VT) ‏غم). وهذا المركب‎ YY) ‏ميثيلين كيتال‎ J ‏ثنائي ميثيل‎ = ٠ ‏ومفاعلته مع المركب 4 - كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (41, غم رتم‎ ‏تحويل المنتج إلي ملح أ وكسالات كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على مركب العنوان‎ ‏درجة مئوية.‎ ٠١١ ‏غم)» نقطة الانصهار تتراوح من 44 درجة مثوية إلي‎ 4, YY) 1 HNMR [250 MH.sub.z, DMSO-d.sup.6 [ d 1.83-2.05 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m) 2.72-3.00 (9H, 2m+s), 3.07-3.22 (1H, dd), 3.50-3.68 (1H, m), 7.05 (1H, brd. s), 7.27 ١ (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.81 (1H, brd. 5), 8.00 (1H, ‏,0ف‎ 11.11 (1H, 5). (YA) ‏رقم‎ Je ‏تستراهيدرر‎ mE 7 7 Nm ‏كرب وكساميدو‎ = al ‏بزيل‎ FCS ‏تحضير‎ ‏كربازول أركسالات‎ 3-Benzylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Vo - ‏هكسانديون حلقي‎ -4 »١ ‏أعطي تفاعل المركب بزيل أمين (8 0,5 غم) مع المركب‎

SY ‏غم) والاختزال التالي لمركب‎ ٠١( ‏ميثيلين‎ SW ‏أحادي -7 » 7 - ثنائي ميثيل‎ ‏باستخدام سيانو بورو هيدريد صوديوم باستخدام الطريقة الي تم وصفها في الثال رقم‎ ‏ميثيلين كيتال‎ J ‏ثنائي ميثيل‎ = YOY ‏المركب 4 - بزيل أمينو هكسانون حلقي‎ (TY)

Jd ‏در غم). وتم تفاعل هذا المنتج )0 غم) مع المركب 4 - كرب وكساميدو‎ 4( > ‏غم) وتمت معالحة الناتج باستخدام حمض أ وكساليك‎ +, TE) ‏هيدرازين هيدر وكلوريد‎ ‏(عند التحلل)‎ gin ‏درجة‎ ٠60 ‏للحصول على مركب العنوان»؛ نقطة الانصهار أكبر من‎ (o£) :)*١( ‏مثال رقم‎ -6 FY ‏بيروليدييل -+- كربوكسامدر حك‎ YS ‏تحضير‎ ve ‏تتراهيدروكربازول أوكسالات ض‎

‎ty -‏ ‎3-Pyrrolidinyl-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ أعطي تفاعل المركب بيروليدين )10,7 غم) مع المركب ‎١‏ 4 - هكسانديون حلقي أحادي ‎YY‏ - ثنائي ميثيل كيتال (7 غم) بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (15)» المركب 4 - بيرو ليدينيل - هكسانون حلقي 7 3 - ثنائي ميثيل ثلاثي مينيلين ‎٠‏ كيتال ‎Ve)‏ ,)=( . وتم تحلل هذا المركب ‎VV)‏ غم) بالماء ومفاعلته مع المركسب 4- كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (1,70 غم) وثمت معالحة الناتج باسستخدام حمض ألا ‎ILS‏ كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على مركب العنوان ‎TY)‏ ملي غم)؛ نقطة الانصهاراًكبر من 160 درجة مثوية. (عند التحلل). مثال رقم ‎(YY)‏ ‎٠‏ تحضير المركب *- ‎oN)‏ ميثيل إثيل ‎Nm el‏ كربوكساميدر جل 7 507 تتراهيدرو كربازول أوركسالات ‎3-(N-methyl ethylamino)-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate‏ أعطي تفاعل المركب 8<- ميثيل إثيل أمين ‎(VT)‏ مع المركب ‎١‏ 4 - هكسانديون حلقي أحادي ‎TY Crm‏ - ثنائي ميثيل ثلاث ميثيلين كيتال (30 غم) بواسطة الطريقة الي ثم 1 وصفها في ‎JU‏ رقم ‎(Toy‏ المركب 4 - (30- ميثيل إثيل أمينو) = هكسانون حلقي ‎CY‏ ‎Y‏ - ثنائي ميثيل ثلاثني ميثيلين كيتال (7/1ر1 غم). وتحليل هذا المنتج ‎EEA)‏ ‏بالماء ومفاعلته مع المركب 4 - كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد )50+ غم) ومتابعة معالجته كما تم وصف ذلك سابقاً لالحصول على مركب العنوان ‎(pie V1)‏ نقطة الانصهار أكبر من ‎VY‏ درجة مثئوية. (عند التحلل). ‎v.‏ همثفال رقم ‎(VY)‏ تحضير المركب #- أمينو -+- (7- كرب وكساميدو إثيل) ‎A=‏ 7 7 4- تتراهيدرز كربازول أوكسالات ‎3-Amino-6-(2-carboxamidoethyl)-1,2,3 4-Tetrahydrocarbazole oxalate‏ ‎oY‏

داس - ْ تم تسخين مخلوط من حمض 4 - نيترو سيناميك (7,8؟ غم) وكلوريد ثيونيل ‎YM)‏ —( يي البتزين ‎(JV)‏ تحت الارتجاع لمدة 4 ساعات. وتم ترشيح المخلوط البرتقالي الناتج وتم تبخيره ليعطي كلوريد الحمض )9 ‎YY,‏ غم) ‎dy‏ إذابة هذا الناتج في ثنائي كلورو مبنان ‎١(‏ لتر)» وتم إدخال فقاعات غاز الأمونيا إلي التفاعل مع التبريد إلي درجة حرارة أقل من ‎٠‏ ؟ ‎٠‏ درجة مثوية ومع التقليب. ثمت إزالة اللذيب في الفراغ وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات إتيل ساخنة وتم رج المحلول مع محلول هيدرو كسيد صوديوم بتركيز ‎١‏ مولار. وتم ‎Cid‏ ‏الطور العضوي الناتج زتم ترشيحه وتبخيره للحصول على مادة متبقية وال تم تحويلها إلي ملاط مع أسيتات إلايئيل للحصول على المركب 4 - نيترو سينام أميد ‎4-nitro cinnamamide‏ كمادة صلبة بلورية ‎VAY)‏ غم). وتم تعليق هذا المنتج في الإيثانول ‎١(‏ لتر) وتمت هدرجته ‎٠‏ باستخدام محفز بلاديوم على كربون )1,70 غم) عند ضغط ‎5٠ aad‏ رطل لكل بوصة مربعة ‎(psi)‏ لمدة ساعة واحدة. وتم ترشيح المخلوط الناتج وتبخيره حى درجة الخفاف حيث يتم الحصول على المركب 4 - أمينو فينيل بروبيون ‎\V,\Y 4-aminophenyl propionamide Asal‏ غم). ‎Ey‏ إضافة حمض هيدر وكلوريك مركز (4 مل) مع التبريد والتقليب إلي المركب 4 - ‎Cel‏ ‎vo‏ فينيل بروبيون أميد ‎A+) 4-aminopheny! propionamide‏ ,+ غم وتم المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من 5 درجة مثوية. وإلي هذا الملاط ثمت إضافة محلول من نيترات الصوديوم ‎(FTV)‏ 3 ماء ‎V)‏ مل) نقطة نقطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ وتبع ذلك تقليبب لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة أخرى. وثنمت إضافة المحلول المعكر الذي تشكل هذه الطريقة جزء جزء إلي مغلول مقلب ميرد من كلوريد القصديروز ‎Y,) 9) stannous chloride‏ غم) في النهاية. وتم تقليب ‎٠‏ حمض الحيدر وكلوريك 491101 مل) مع المخلوط الناتج لمدة ساعة واحدة. وبعد الترضيح تم إختزال حجم المحلول حى تم تشكيل المادة المترسبة الغير عضوية. وتم فصل تلك المادة بالترشيح وتم تبخير الرضاحة حى ‎LOU‏ وثمت بلورة المادة الصمغية المتبقية من حمض الاسيتيك للحصول على المركب الخام 4 - هيدرازينو فينيل بروبيون أميد هيدر وكلوريد ‎de‏ ‎٠٠١ ©) hydrazinophenyl propionamide hydrochloride‏ غم).

— $ ¢ —_— وتم تسخين مخلوط من المنتج السابق ‎٠١,5(‏ غم) والمركب 4 - ‎JB‏ إعيدو هكسانون حلقي ( غم في حمض أسيتيك ‎(bt)‏ تحت ‎al‏ لمدة 56 دقيقة. تمت إزالة المذبب في الفراغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين محلول كربونات البوناسيوم المائئية واسيتات الإيثيل. وتم تحفيف الطور العضوي فوق ‎(MESO)‏ وتبخيره حى درجة الجفاف ‎٠‏ وتنقية المتبقي ‎(MeOH/ ©11:0(. »5:0( lr lay‏ للحصول على المركب ؟- ‎Jus‏ ‏إعيدو = كربو كساميدو ‎J)‏ 17 7 7 4- تتراهيدرو كربازول ‎3-phthalimido-6-‏ ‎+,V +) carboxamidoethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ غم) . وثمت إذابة المنتج السابق ‎Ve)‏ غم) في الممثانول )00 مل) ومعالحته بميدرازين هيدرات ‎(Jo)‏ وتسخينه تحت الارنجاع لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتم تبخير المزيج حئ درجة ‎Olid)‏ وبعد ‎٠‏ ذلك قسم بين خلات الايثيل ومحلول كربونات البوتاسيوم المائية. وتم تحفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎(MgSOy)‏ وتم تبخيرها حى ‎Olid‏ وتمت إذابة المتبقي 3 ‎Joly‏ ‏ومعالحته بحمض الأو كساليك ‎(le AT)‏ الإيثانول. تشكلت مادة صلبة والسي تمت بلورمًا من الإيثانول ‎ad‏ م ركب العنوان ) ‎١٠‏ ملغم)؛ ودرجة از ¢ اره من : ‎Lo YTo = 7‏ ‎Vo‏ تركيبات صيدلانية : مفال (أ) يتم تحضير قرص للاستخدام الفمي يحضر بواسطة ضم المركبات التالية داخل قرص 4 مم ملي غم لكل ‎pA‏ ‏مركب له الصيغة )1( | ‎Veo‏ ‏لاكتوز ‎Voy‏ ‎ry | Las‏ كروسبوفيدون ‎VY Crospovidone‏ سليولوز بلوري دقيق ‎ve‏ ‏سنياريت المغنيزيوم ‎Y‏ ‏ا هط ااا ١ه‏

— $0 - مثفال ‎(<P)‏ ‎dL‏ للاستخدام عن غير طريق ‎ala‏ الهمضمية تحضر من ‎Ju!‏ : ‎05s‏ : وزن

مركب من الصيغة )©( ‎WANE‏ (وزن : حجم)

حمض ستريك ( ‎١‏ مولار ) ‎LY‏ (حجم : حجم)

هيدرو كسيد الصوديوم حي رقم هيدروجيي - ‎VY‏

ماء للحقن ‎BP‏ حى ‎٠٠١‏ ملي لتر

يذوب المركب الصيغة (1) في حمض الستريك وتعدل قيم الرقم الهيدروجيي ببطء حئ 7,7 ‎٠‏ ( 113.2م ) بواسطة محلول من هيدرو كسيد الصوديوم. ثم يكمل المحلول حى ‎٠٠١‏ مل بالماء

ويعقم بالترشيح ويغلق عليه بإحكام في أمبولات وقوارير ‎(vials)‏ ذات أحجام مناسبة.

ال

Claims (1)

1. عناصر الحماية

   \ . ‎١ \‏ - مركب له الصيغة )0( والذي يكون عبارة عن ‎Jue =Y‏ أمينو = 1 - كربوكساميدو -٠؛‏ 7؛ ؟؛ ¢— تتراهيدرو كربازول ‎3-methylamino-6-carboxamido-‏ ‏3 £ £ £ ‎1,2,3,4-tetrahydrocarbazole‏ ¢ أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ لذلك المركب . ‎١‏ 7 - طريقة لعلاج حالة ‎Cum‏ يظهر عامل مساعد يشبه ,111 - 5 ؛ والتي تشتمل على ‎elle) OY‏ حالة في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة من المركب ‎Bik‏ لعنصر الحماية ‎.)١(‏ ‏؟ُ ‎١‏ *#- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎oY)‏ حيث تكون ‎Ala‏ عبارة عن صداع نصفي ( الشقيقة ( ‎.migraine‏ ‎١‏ ؛- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تكون الحالة عبارة عن صداع عنقودي

   ‎.cluster headache Y‏ ‎١‏ #- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎oY)‏ حيث تكون الحالة عبارة عن صداع مصاحب ‎Y‏ لاضطرابات الأوعية ‎vascular disorders‏ . ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ أو ملحه المقبول " - فسيولوجياً ومادة حاملة مقبولة فسيولوجياً.