SA92130141B1 - مشتقات رباعي هيدروكربازول teterahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل - Google Patents
مشتقات رباعي هيدروكربازول teterahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل Download PDFInfo
- Publication number
- SA92130141B1 SA92130141B1 SA92130141A SA92130141A SA92130141B1 SA 92130141 B1 SA92130141 B1 SA 92130141B1 SA 92130141 A SA92130141 A SA 92130141A SA 92130141 A SA92130141 A SA 92130141A SA 92130141 B1 SA92130141 B1 SA 92130141B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydrocarbazole
- amino
- oxalate
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 229
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)CC1 PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)C1CCC(=O)CC1 LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHNXVDVPFUKRLE-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 UHNXVDVPFUKRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HLYBSNNMOQRDBH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 HLYBSNNMOQRDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMQUJMKGLFWXHL-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CCNC1CCC(=O)CC1 IMQUJMKGLFWXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCOKFMKOUYXNU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(N)C2 YGCOKFMKOUYXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGFGRDNSXGBUGR-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(OCCCC)C=C12 IGFGRDNSXGBUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLUGDXHBDSPQTK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 YLUGDXHBDSPQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BZKIDQDTMKUWFA-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;6-(trifluoromethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C2=C1CCC(N)C2 BZKIDQDTMKUWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- JXMDCJVCERSFMR-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine;hydrate Chemical compound O.NNC1=CC=CC=C1 JXMDCJVCERSFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSFYWMINLVWIRW-UHFFFAOYSA-N (6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C=3CC(N)CCC=3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 ZSFYWMINLVWIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPQMBKKHHIFBQ-UHFFFAOYSA-N (6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C=3CC(N)CCC=3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCC1 ACPQMBKKHHIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDDYDEXYWSNICQ-UHFFFAOYSA-N (6-cyano-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(C2=CC(=CC=C2N2)C#N)=C2CC1 RDDYDEXYWSNICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N (6R)-6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CC[C@@H](N)C2 PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJFGMLKAISFOZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-iminourea Chemical compound NN=C(O)N=N WFJFGMLKAISFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWQQZBTZBGOOD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-phenylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NN(Br)C1=CC=CC=C1 AKWQQZBTZBGOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUJUJYBPUQLQU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 YVUJUJYBPUQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOLWFKTHFCPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)acetonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1C2=CC=C(CC#N)C=C2C2=C1CCC(N)C2 DDOLWFKTHFCPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYWGNKOKDOANR-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CCCNC1CCC(=O)CC1 KGYWGNKOKDOANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWLELCSWAJFNS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1CCC(N)C2 JAWLELCSWAJFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSCPXJPFSBUCV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1CCC(N)C2 ZMSCPXJPFSBUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSMMYSUVMYMFI-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 XSSMMYSUVMYMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002567 Capsicum annuum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013753 Drug withdrawal headache Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 229910001111 Fine metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylamine Natural products CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 108010088172 chelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid amide Natural products NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FCGAPALJUHENIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C12 FCGAPALJUHENIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- URAVRPANNFWXAZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 URAVRPANNFWXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUKQCJFYLORQF-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydrazinylphenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=C(NN)C=C1 YDUKQCJFYLORQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQBDUDQFNGPLM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)acetamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(NC(=O)C)C=C12 PWQBDUDQFNGPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHXZHQCSBYIOQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C12 UTHXZHQCSBYIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الإختراع الحالي باستخدام مركب له الصيغة العامة (I)، حيث Rl تمثل هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen أو trifluoromethyl أو nitro أو hydroxy أو C l-6 alkyl أو C l - 6 alkoxy أو 6-alkoxy aryl Cl أو CO2R4 -أو CH2)nCN)-أو -CONR5R6 (CH2)n أو SO2NR5r6CH2)n) - أو C1 - 6 alkanoylamino (CH2)n أو Cl - 6 alkylsulphonylamino (CH2)n وتمثل R4 هيدروجين أو Cl - 6 alkyl أو Cl - 6 alkyl aryl ، و R5 و R6 تمثل كل منها على حده هيدروجين أو C 1 - 6 alkyl ، أو r5 و R6 معا إلى جانب ذرة النيتروجين nitrogen التي ترتبطان بها تشكلان حلقة، و n تمثل صفر أو ١ أو ٢، و r2 و r3 تمثل كل منهما على حده هيدروجين أو alkyl6 -C 1 أو benzyl أو تشكلان إلي جانب ذرة النتروجين التي ترتبطان بها حلقة pyrrolidino أو piperidino أو hexahydroazepino ، أو أملاح من تلك المركبات المقبولة فسيولوجيا، وذلك في تصنيع دواء لعلاج حالات يظهر فيها عامل مساعد يشبه HTl -5 ، على سبيل المثال الصداع النصفي (الشقيقة) migraine . ويتم أيضا وصف مركبات جديدة للصيغة (I) وعمليات لتحضير هذه المركبات وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها.
Description
١ - - استخدام مشتقات تتراهيدروكربازول tetrahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل :5111 الوصف الكامل خلفية الاخترا يتعلق الإختراع الحالي بمشتقات تتراهيدروكربازول tetrahydrocarbazole نوعيّة للاستخدام في علاج إضطرابات تتميز بتوسع الأوعية الزائد excessive vasodilatation وبصفة خاصة في علاج الصداع النصفي (الشقيقة) migraine © ويعتبر الصداع النصفي مرضاً غير مميت non-lethal والذي قد تبين أن فرداً INE منكل عشرة يعاني منه ويتمثل العرض الرئيسي لهذا المرض في الصداع أما باقي الأعراض فتشمل التقيؤ والخوف المرضي من الضوء photophobia . ويتضمن Wa علاج الصداع النصفي الأكثر استخداماً إعطاء إرجوت أمين ergotamine أو داي هيدرو أرجوت أمين dihydroergotamine أو ميثيسرجايد Allg « methysergide تستخدم أيضاً للوقاية .prophylac ٠ وتعتبر هذه العقاقير ضمن أشياء أخرى inter alia عوامل مساعدة لمستقبلات تشبه ,5111 ولكن لها Lad تأثيرات أخرىء ويرتبط العلاج بهذه العقاقير بعدد من الآثار الجانبية الغير مواتية (العكسية) ©0756 . بالإضافة إلي ذلك يعاني بعض المرضسي من gla’ ارتدادي " withdrawal headache بعد التوقف عن المعالجة بمنتج إرجوت مثل إرجوت أمين مما يتسبب في قيام المرضي بتكرار العلاج مما يؤدي إلي شكل من الإدمان addition وحديثاً جداً تم اقتراح VO مشتقات تراي بتامين tryptamine متنوعة لاجل استخدامها في علاج الصداع النصفي . وعلى ضوء ما تقدم فانه يبدو واضحاً الحاجة لتوفير مركبات دوائية فعالة وآمنة لمعالجة الصداع النصفي . وتكشف براءات الاختراع الامريكية ذات الأرقام 47617467 ¢ 171474 ETTATE و 164 عن فئة كبيرة من مركبات رباعي هيدروكربازول tetrahydrocarbazoles التي لها A الصيغة : توت R' N H
اس حيث 27 3 تكون ضمن أشياء أخرى عبارة عن 1018 - أو 1080187 حيث تكون نر 7 عبارة عن ألكيل صغير أو أريل = الكيل صغير أر Geile x 2 al Lae 0S ROSS ضمن أشياء أخرى عبارة عن هيدروجين وتكون ضمن أشياء أخرى عبارة عن هيدروجين أو هالوجين أو الكو كسي صغير أو سياتو أن COR - أر —CONRGR; ٠ (حيث من الممكن أن تكون Ry عبارة عن هيدروجين أو الكيل صغير أو CHAT وتكون يا[ و Rs عبارة عن هيدروجين أو الكيل صغير أر تشكلان معا حلقة غير متجانسة)؛ وتكون ,© ضمن أشياء أخرى عبارة عن هيد روجين أو اريل - (ألك و كسي صغير) أو هيدرو كسي أو تراي هالوميثيل trihalomethyl أو نيترو أو الكانويل alkanoylamino sal ¢ و Qs و Qs يمكن أن يكون كل منهما ضمن اشياء أخرى عبارة عن هيدروجين. وذكر سابقاً أن dd ٠ المركبات نشاط مسكن لل ¢ analgetic ومنبه psychotropic is ومضاد للحساسية .anthistaminic وصف عام للاختراع وقدتم الآن وبطريقة مدهشة اكتشاف أن مركبات تتراهيدر وكربازولات محددة هي عوامل مساعدة وعوامل مساعدة جزئية عند مستقبلات تشبه ,5111 ومن المتوقع أن تكون مفيدة في ae علاج الحالات الي يظهر فيها عامل مساعد أو عامل مساعد جزئي يشبه ,5111 وبصفة حاصة الحالات المصحوبة ب 4 3 الرأس Jee الصداع النصفي cephalic pain والصداع الععقودي cluster headache والصداع المصحوب بإضطرابات الأوعية الدموية vascular disorders وق هذا الوصف سوف يتم استخدام التعبير "عامل مساعد يشبه ,5111" فيما يلي ليشتمل على العوامل المساعدة الجزيئية عند هذا المستقبل. ٠ وبالتالي يوفر الإختراع الحالي استخدام مركبات لا الصيغة العامة HD) Q : ّ N=B
Qs N 904 8 حيث:
اج تمثل هيدرو جين أو هالوجين أو تراي فلو روميثيل trifluoromethyl أو نيترو أو هيدرو كسي Cig of الكيل أو © الكو كسي 0 اريل Cis الكوكسي أ ث0 - أن —(CHy).CN أر (CHy)n CONR'R® - أر (CHpn SONR’R® حار به الكائريل أمينر (CHD أو و ,© الكيل سلفونيل أمينو (CH وتمثل RY هيدروجين أو 6-6 الكيل o أو أريل Lg الكيل؛ (RO 85 تمثل كل منها على حده هيدروجين أو و6 الكيل؛ أر RS JR’ معا إلي جانب ذرة النيتروجين الي ترتبطان بها تشكلان حلقة؛ و « تمثل صف أو ١ أو 7» و SRY ث8 تمثل كل منهما على حده هيدروحين أو Cu ألكيل أو بتزيل أو تشكلان إل جانب ذرة التتروجين الي ترتبطان Lg حلقة بيروليدنيو pyrrolidine أو بيبريدينو piperidino أو هكساهيدرو hexahydroazepino soul » أو أملاح من تلك المركبسات ٠ المقبولة فسيولوجياً» وذلك في تصنيع دواء لعلاج حالات يظهر فيها عامل ساعد يشبه ,5-111 وبصفة خاصة في علاج الصداع النصفي « الشقيقة) وفي الوقاية منه. ويوفر الإختراع Lf طريقة لعلاج حالة يظهر فيها عامل مساعد يشبه ,111 - 5 وبصفة خاصة الصداع النصفي ly تشتمل على اعطاء مريض في حاجة لذلك العقار كمية فعالة من مركب له الصيغة (() أو ملحه المقبول من الناحية الفسيولوجية . v0 وبشكل مناسب تمثل RY هيدروجين أو هالوجين أر سيانو أو هيدرو كسي Cig al الكوكسي أر Jf و © األكركسي أر ~COR* أر CONRR® دولت) = أر (CHyn 0274 — ¢ و 82و 83 كل منهما على حده يمل هيدروجين sl - .© الكيل. وسيتم إدراك أن المركبات الي لها الصيغة (آ) يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من المراكي ٠ الغير متمائلة assymetric centres وسوف تتواجد هذه المركبات (كأيزومرات) ضوئية كمتشاكلات optical isomers اينانثيومترات enantiomers : احد انواع المتشاكلات . وبالتالي فإن الإختراع يحتوي على كل هذه المتشاكلات والمخاليط مما في ذلك المخاليط racimic ae J) الخاصة 8 oY
- 0 -— 1 في مركبات الصيغة (I) يمكن أن تكون ذرة المالوجين عبارة عن ذرة فلور أو كلور أو بروم أو يود. ويمكن أن يكون لمجموعة الألكيل أو جزء الأليكل سلسلة مستقيمة أو متفرعة. ض وتحتوي بجموعات الأريل المناسبة على سبيل المثال على حلقات غير مشبعة أحادية الحلقة أر ض ثنائية الحلقة وحلقات مشبعة Uj ثنائية الحلقة تحتوي على عدد من ذرات الكربون يصسل ٍِ م إل ١7 ذرة كربون مثل الفينيل phenyl والتافئيل naphthyl والتترا هيدر ونافثيل tetrahydronaphthy! عندما تشكل R® JR’ مع ذرة النتروجين حلقة؛ فإنه من الفضل أن : تكون حلقة حلقية غير متجانسة heterocyclic ring مشبعة تتكون من * إلي ١ أعضاء والي يمكن أن تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة أخرى تم اختيارها من أ وكسجين أو كبريت أو لتروجين. وبالتالي ob حلقات مناسبة تحتوي على بيروليدنو pyrrolidine وبيرادينور ٍ piperidino ٠ وبيبرازينو morpholino s+ 45 ; 4 y piperazino . ومن المفضل أن تمثل ا في المركبات السابقة هالوجين (على سبيل المثال بيوم) أو CFs أر SUT 5 (على سبيل المثال ميشوكسي) أ —=(CHp),CN أر —(CHy), SO;NR’R® أو ,© الكوكسي - لامينو. ومن الفضل بشكل أكبر أن تمكل ل8 بجموعة 46 ,(:1©) - حيث تمثل « العدد صفر وتمثل ع و JSR على حده هيدررحين أو ميثيل أو إيشيل أو بروبيل . وعلى نحو مفيد تمثل ث8 و 8 كل على حده هيدرورحجحين أر عندما تكون أ عبارة عن “8-» RY OB من المفضل أن تكون عبارة عن 6-4 ألكيل. ومن المفضل أن تمثل JSR? HR? على حده هيدروجين أو ميثيل أو إيثيل. ومن اللفضل بشكل أكبر أن تكون 1118283 عبارة عن 17112-. وللاستخدام Gb للإختراع الحالي فإنه من المفضل أن يكون المركب الخاص بالصيغة )0( عبارة عن عامل مساعد جزئي. وسوف تظهر أملاح مناسبة مقبولة فسيولوجياً لهؤلاء المهرة في هذا المجال وتحتوي على سبيل المثال على أملاح إضافة حمضية مثل تلك الى تم تشكيلها من أحماض غير عضوية ؛ على سبيل المثال حمض هيدرو كلوريك hydrochloric أو aa كبريتيك sulphuric أو SA
= - فوسفوريك phosphoric « وأحماض عضوية على سبيل المثال حمض ماليك maleic أو مض أسيتيك acetic أو حمض فيوماريك fumaric acid . ومن الممكن أن يتم اسستخدام أملاح أحرى غير مقبولة فسيولوجياً» مثل الأ وكسالات oxalate في عزل المركبات الخاصة بالصبغة رقم ))١( ويتم تضمينها ضمن داخل Jie هذا الإختراع. ويتم Caf تضصمين ذوابات solvates © وهيدرات hydrates م ركبات الصيغة (1) ضمن محال الإختراع. NH; اج TIT ee N y | حيث اي تكون كما تم تحديدها في هذه الوثيقة من قبل بشرط أن لا تكون أ هيدروجين أو هيدر وكسي أو ميشوكسي أو بزيل أوكسي وأملاح من ذلك المصدر. ويوفر الإختراع SUH بالإضافة إلي ذلك المكونات النوعية التالية ly يعتقد UT جديدة: ٠ ©- أمينو = سيانو oY Om 7 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ 3-Amino-6-cyano-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ll -7- )+( كرب وكساميدو OT 7 7 4- تستراهيدرو كر بازول هيدر وكلوريد (t)-3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride م (د) lr -1- كرب وكساميدو OT 7 7 4- تستراهيدرو كا بر بازول هيدر و AS (-)-3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride oy أمينو 1 برومو FY OV 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد 3-amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ٠ © - أمينو -1- ميثيل -1» FY 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate oy أمينو -1- eS al كربونيل YO 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛
ا 3-amino-6-ethoxycarbonyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate or أمينو 1 oN ميثيل كرب وكساميدو) »١- 7 7 4 - تتراهيدرو كربازول هيمسي i وكسالات؛ 3-amino-6-(N-methyl carboxamido)-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hemioxalate ٠ #- أمينو + - سيانوميثيل 1 7» 7 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-cyanomethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate + أمينو == Ny ميثيل سلفون أميدو ميثيل) = OY 7 4- تتراهيدرو كربازول أو كسالات» -amino-6-(N-methylsulphonamidomethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate 3 #- أمينو = كلورو = oF or 4- تتراهيدرو كربازول CST 3-amino-6-chloro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate + أمينو 1 تراي فلورو ميئيل = 7» oF 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات» 3-amino-6-trifluoromethyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate ov أمينو == «- بيوتيل أوكسي -١ء 9 © 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-n-butyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Vo oy أمينو -7- سلفون أميدو or oY a= 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-sulphonamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate #- أمينو 1-1 or oY »١- 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-nitro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate oT 1, أمينو 1 NWN) داي ميثيل كرب وكساميدو ) = FF - تتراهيدرو كربازول هيمي أ و كسالات» 3-amino-6-(N,N-dimethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate + أمينو = نيترو = FY 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-amino-6-nitro-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate oF vo أمينو + - SN Ny داي مينيل كرب وكسامدر ) AT 7 4- تتراهيدرر كربازول أوكسالات؛
A - - 3-amino-6-(N,N-dimethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate لا أمينو 1 (بيبرادين لح يل كربونيل) YY )١-- 6- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ -amino-6-(piperidin- 1 -ylcarbonyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride 3 ْ و ©- أمينو -+- (بيروليدين -١- يل كربونيل) -1» 7» 7 = تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ 3-amino-6-(pyrrolidin-1 -ylearbonyl)-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hydrochloride +- أمينو —1— —N 0 Ny داي إثيل كرب وكساميدر) = 7 OF 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد 3-amino-6-(N,N-diethylcarboxamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ٠١ + أمينو —1— (أسيتاميدو) - oF oY 4 - تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ 3-Amino-6-(acetamido)-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠# أمينو == ميثان سلفون or oy a=] 4- تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ 3-amino-6-methanesulphonamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate و١ lor =$ وكساميدو ميثيل YO 4- تتراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد؛ 3-amino-6-carboxamidomethyl-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride 7 ميثيل أمينو -+- كرب وكساميدو =( (FF 4- تتراهيدرو كربازول أ وكسالات» 3-methylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate Jol -٠ أمينو -1- كرب وكساميدو oF OY OV 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-ethylamino-6-carboxamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Y. -٠ «- بروبيل أمييو -1- كرب و كساميدو »١- 7 7 = تتراهيدرو كربازول (YS i 3-n-propylamino-§-carboxamido-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate = 1- بروبيل أمينو + كرب وكساميد ١ 7؛ OF - تتراهيدرو كربازول أو كسالات؛ 3-i-propylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate Yo o\Y
و - *- داي ميشيل أمينو -1- كرب وكساميدو Om 7 7 4- تتراهيدرو كربازول ض أ و كسالات» و 3-dimethylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate Ls or أمينو 1 - كرب وكساميدو TY »١- - تتراهيدرو كربازول أوكسالات» 3-benzylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate ° *- بيروليدينيل = كرب وكساميدو = FF 4 - تتراهيدرو كربازول أوكسالات؛ 3-pyrrolidinyl-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate #- (20- (ميثيل) إثيل أمينو) =1= كرب وكساميدو 1 7 7 4- تتراهيدرو كربازول أوكسا لات 3-(N-(methyl)ethylamino)-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Ve (pal, Ser) ov fy 7 7 4- تتراهيدرو كربازول أ و كسالات» 3-amino-6-(2-carboxamidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate وفي مظهر أخر يوفر الإختراع الحالي مركب له الصيغة (1 )» على سبيل المثال مركب له ve الصيغة (1A) أو أي مركب من المركبات الى تم ذكرها بالاسم lle )3 صورة قاعدة حره أو كملح مقبول فسيولوجياً للاستخدام كعامل علاجي وبصفة خاصة كعامل ساعد أو كعامل مساعد جزئي يشبه ,5-117 على سبيل المثال لعلاج الصداع النصفي. ويوفر الإختراع أيضاً عملية لتحضير مركبات جديدة لا الصيغة (1). ومن الممكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (1) بطرق معروفة في هذا JU خاصة بتحضير ٠ مركبات التتراهيدرو كربازولات» على سبيل المثال: أ ) تفاعل مركب له الصيغة (11) : لج TL Formula (IT) NHNH; : o\Y
ا ض (حيث R! تكون كما تم تحديدها هنا فيما سبق) أو ملح إضافة حمضي ES AM مركب له الصيغة (111): ٍ : ض NRE’ {ry Formula (III) (حيث 82 و 83 تكونان كما تم تحديدهما هنا فيما سبق) أو مشتق محمي بمجموعة نتروجين ; | لذلك المركب؛ أو ٠ (IV) تفاعل مركب له الصيغة (< ; R! 2 ; TILLY Formula (TV) : ) N ا H leaving تكون كما م تحديدها في الصيغة (1) وتكون 27 عبارة عن مجموعة مغادرة RIC ّ 2118283 مع م ركب له الصيغة group : ) 7( ج) مفاعلة مركب له الصيغة ١
HaN(CHy) NR?R?
Cr me : N : H مجموعة J) ) ial أو عامل ( acylating اسيل ) أسيلة is sash مع عامل ) إدخحال ض © sulphonylating ) سلفونيل تحويل أحد مركبات الصيغة (1) إلى مركب آخر له الصيغة (1) على سبيل المثال: (3 تتم «CaR" أر = (CH) CONH, تمثل R' لتحضير مركب له الصيغة (0» حيث ) 6 أو مشتق محخمي ~(CHp), CN تخل R' لمر كب له الصيغة (1) حيث Sb Ms عملية بالنتروجين لذلك المركب» ر ض 0١
"0 لتحضير م ركب له الصيغة )0 ٠. حيث CONR’R® Js R' -) ينم عملية el amination (إضافة بجموعة أمين ) لمركب له الصيغة (1) حيث لج تفل —CO,H أر مشتق محمي بالنتروجين لذلك المركب» أر "0 (T لتحضير مركب له الصيغة (I) حيث تكون واحدة من GRY 83 عبارة عن هيدروجين 0 والأخرى تكون الكيل فيه من ١ - + ذرات كربون (Cre) تتم ales الكلة alkylation إضافة بجموعة ألكيل) لمركب (D) فيه كل من 182 و 8 عبارة عن هيدروجين؛ و ¢( لتحضير مر كب له الصيغة )0 ¢ حيث R' تمثل هيدرو كسي نتم عملية انقسا مم (إنشطار) cleavage مركب حيث R' تمثل ألك و كسي أو أريل ألك و كسي aralkoxy ¢ ويتبع ذلك حسب الضرورة نزع حماية أي ذرة نتروجين محمية وحسب الرغبة عن Gib ٠ تكوين ملح. ومن الممكن أن يتم تنفيذ العملية (أ) وال تمثل صورة لتخليق إندول بطريقة فيشر indole Fischer synthesis » وذلك باستخدام طرق معروفة جيدا في هذا المحال . وبالتالي يكن أن يتم التفاعل في مذيب» على سبيل المثال كحول مثل الإيثانول أو البيوتانول أو حمض الخل acetic acid وعند درحة > ol في الحدود من صفر درجة مئوية ٠ J درجة A gts Vo وتعتبر الهيدرازينات الي wb الصيغة (II) وال يم استخدامها عادة كملح هيدرو كلوريد مركبات معروفة أو من Sal أن يتم تحضيرها بطرق تقليدية . ومن الممكن أن يتم تحضير م ركب سيكل و هكسانون cyclohexanone له الصيغة (HI) عن طريق أكسدة الكحول الحلقي المناظر باستخدام عامل م ؤ كسد Je بير يدينيم كلورو كرومات pyridinium chlorochromate أو بيريدينيم داي كرومات pyridinium dichromate أو بريدين ٠ الكسيد الكروم dipyridine Cr (VI) oxide أو هيبو كلوريت الصوديوم sodium hypochlorite أو هيبو كلوريت الكالسيوم calcium hypochlorite أو ثان manganese jk) JST .dioxide ومن الممكن أن تكون المجموعة المغادرة 7 في المركبات من بالصيغة (IV) على سبيل JU ذرة هالوجين أو بجموعة سلفونيل أوكسي sulphonyloxy على سبيل Jul [- تولوين oY
- ١٠ سلفوئيل أوكسسي Os أو ptoluenesulphonyloxy سلفونيل أ ركسي
Se في مذيب عضوي خحامل (B) ويمكن أن يتم تنفيذ العملية . methanesulphonyloxy كحول» على سبيل المثال الميثانول أو ايثر » على سبيل المثال تتراهيدروفيوران وعند درجة درجة مثوية. ومن الممكن أن يتم الحصول V0 حرارة في الحدود من صفر درجة مثوية إلي عن طريق مفاعلة هيدرازين له الصيغة (11) مع مركب (IV) على مركبات لها الصيغة ٠ acyloxy هكسانون حلقي مستبدل بشكل ملائم. عندما تكون 2 عبارة عن أسيل أ ركسي 2 حيث تكون (IV) فإن ذلك يمكن تحضيره من المركب sulphonyloxy أو سلفونيل أوكسي عبارة عن هيدرو كسي باستخدام طرق قياسية.
Gy وتحتوي عوامل الاسيلة والسلفنة (لإضافة مجموعة أسيل ومجموعة سلفونيل) المناسبة أن يتم استخدامها في العملية (0) كلوريدات حمض كرب وكسيلي وحمض سلفويك Se سلفونيل Ola أو كلوريد acetyl chloride (على سبيل المثال كلوريد أسيتيل متمائلة oly ably da Zin واسترات SOT واسترات (methanesulphonylchloride ومختلطة. ومن الممكن أن يتم تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي مثل هالو ألكان (على سبيل
Fly داي كلورو ميثان) وأميد (على سبيل المثال 18 188 - داي ميثيل فورماميد) JU مثل بيريدين. وعلى وجه العموم سوف SO (على سبيل المثال تتراهيد روفيوران) أو أمين 5 وداي ميثيل مينر triethylamine تراي إثيل أمين JU يتم أيضاً استخدام قاعدة» على سبيل أو كربونات أو بيكربونات فلزرات قلوبة. ومن الممكن » dimethylaminopyridine بيريدين درحة ٠٠١ درجة مثوية إلي ٠١< أن يتم تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة في الحدود من مئوية. | ض بطرق مشابمة للعمليتين (أ) و (ب) الي تم (V) ومن الممكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة سبق عاليه. وبشكل تبادي من الممكن أن يتم الحصول على مركب له Ld وصفهما حيث 8 تكون عبارة عن نيترو للاختزال» على (I) الصيغة (17) بتعريض مركب له الصيغة
Aad) سبيل المثال عن طريق المدرجة الكيمياء أن التحلل المائي للنيتريل يعطي في البداية أميد والذي Js ومن المعروف جيداً في أن المنتج الصحيح من alll يمكن ان يتحلل مائياً بعد ذلك إلي حمض. وبالتالي فإنه من vo
اس العملية )10( سوف يعتمد على ظروف التفاعل الي تم اختيارها للتحلل JW وللحصسول على مركب حيث RD - 1121400 فمن المفضل أن يتم إجراء التحلل المائي باسستخدام فوق أكسيد الهيدروجين في وجود هيدر وكسيد قلوي» على سببيل Jl هيدرو كسيد الصوديوم في مذيب كالكحول Sn مثل الميثانول. وتحتوي وسائل مناسبة أخرى للتحلل ٠ المائي على حمض الخل و BE حمض الفورميك وخمض اليد روبروميك أر حمض الهيدر و كلوريد. لتحضير مركب حيث RY تمثل 00011- فإنه من الممكن استخدام J مائي as بحمض أو بقاعدة محفزة. ومن الممكن إجراء العملية ( د 7) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (ا) حيث OR COH - مع أمين 1108786 في وجود عامل إقران» ( ازدواج ) coupling agent على سبيل .1 داي سيكلر هكسيل كربو داي أميد dicyclohexylearbodiimide أو NN = كربونيل داي إميدازول 2016وة1ه1تةانإههت:ة»-10,7 . وبشكل تبدلي» من الممكن أن يتم أولاً تفاعل مادة بدء التفاعل للحمض الكرب و كسيلي وذلك لتشكيل مشتق مط لمجموعة الكرب و كسيل؛ على سبيل المثال كلوريد حمض أو أهيدريد حمض أو استر منشّط والذي يتم بعد ذلك تفاعله مباشرة مع أمين 100858. ومن الممكن Lal أن يتم تنشيط الحخمض الكرب وكسيلي في vo موضعه على سبيل المثال بمعالجته باستخدام سداسي ميثيل فوسفور تراي أميد ‘hexamethylphosphoroustriamide ومن الممكن إجراء عملية إدخال بجموعة الألكيل طبقاً للعملية (د 7( عن طريق تفاعل أمين له الصيغة (1) مع عامل اسيلة » على سبيل المثال أتميدريد» مثل اسيتيك أو بروبيونمل أميدريد وذلك لتشكيل مركب وسيط تكون فيه واحدة من RY HR عبارة عن (60©- .» ألكيل يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ذرة كربون إلي ست ذرات كربون (Co وعقب ذلك يتم اختزال المركب الوسيط المذكور للحصول على المنتج المرغوب فيه. وسوف تكون الكواشف والظروف الأخرى واضحة لهؤلاء المهرة في هذا اجحال . ومن الممكن أن يتم أجراء عملية الإنشطار طبقا للعملية (د 4) عن gb الإختزال باستخدام طرق معروفة جيداً في هذا JB
1g - — وسوف يتم إدراك أنه في كثير من التفاعلات السابقة يكون من الضروري حماية المجمورعة Ls - 3 تمثل مجموعة واحدة من المجموعتين 8 و ث8 أو كليهما هيدررجين. وتكون بجموعات النتروجين الحامية معروفة جيداً في هذا المحال وتحتوي على سبيل المثال على Ole gas أسيل Jee أسيتيل acetyl أو Sh فلورو أسيتيل trifluoroacetyl أو ne. م benzoyl أو ميو كسي كر بونيل methoxycarbonyl أو +- بيوتو كسي كربونيلء butoxycarbonyl أو Je أوكسي كر بويل benzyloxycarbonyl أى phthaloyl Ji « وبجموعات أريل الكيل aralkyl مثل بزيل benzyl أو ثنائي فينيل diphenylmethyl J أر تراي فينيل ميثيل triphenylmethyl . عندما تمثل كلا من 182و 83 هيدروجين فإنه يكون من المفضل حماية كالفثال إعيد phthalimide ويجب أن تكون المجموعات الحامية LU ٠ للإزالة بسهولة عند ثماية سلسلة التفاعل. ومن الممكن أن يتم إجراء عملية إزالة حماية بجموعة التتروجين باستخدام طرق lB على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة JA phthaloy! بالتفاعل مع الهيدرازين ومن الممكن أن يتم إنشطار بجموعة أسيل مثل البترويل عن طريق التحلل المائي hydrolysis و كذلك فإن بجموعة LSU مثل id يمكن إنشطارها عن طريق التحلل الهيدررجيي -hydrogenolysis ao عندما يتم الحصول على مركب له الصيغة )1( كخليط من المتشاكلات فإنه يمكن أن يسم فصلها بطرق تقليدية. على سبيل المثال بواسطة تفاعل المخلوط مع حمض مناسب نشيط ضوئيا optically active مثل حمض ل- dtartaric acid bb أو مض -١ ماليك 1-malic acid أو حمض -١ مانديليك acid ع:اء1-0800 أو حمض -١ جيولرنيك I-gulonic acid | أو حمض 7 fr داي = 0- أيزو بروبيل ادين -- كيتو - ,1- جيولونيك 2,3:4,6-di-O-isopropylidene-keto-L-gulonic acid + لاعطاء onal من أملاح ثنائية Sl الفراغي (التجاسم) والي يمكن أن يتم فصلها على سبيل المثال بالبلورة . وبشكل يمعكن ان يتم فصل المتشاكلات عن طريق الفصل الكروماتوجرافي؛ على سبيل المثال» باستخدام عمود كروماتوغرافيات سائلة تحت ضغط مرتفع نوع HPLC كيرال chiral .
- Vo —
وقد تم اكتشاف أن مركبات لها الصيغة )1( تمثل عوامل مساعدة وعوامل مساعدة جزئية عند
مستقبلات تشبه ,5117 ومن المتوقع أن تكون هذه المركبات مفيدة في علاج و/أو الوقاية من
الصداع النصفي و كذلك حالات أخرى مصحوبة بآلام الرأس.
وللإستخدام الطبى؛ يتم عادة إعطاء مركبات الإختراع الحالي كتركيبات صيدلانية قياسية. ٠ وبالتالي يوفر الإختراع الحالي في مظهر آخر تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب جديد له
الصيغة DH أو ملح هذه الت ols المقبول فسيولوجيا وماده حاملة مقبولة فسيولوجيا.
المثال عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو شدقياً buccal أو تحت اللسان أو عن
طريق الأنف أو عن طريق المستقيم أو عبر Al وتنم موائمة التركيبات الصيدلانية Lab ٠ لذلك.
ومن الممكن أن يتم صياغة المركبات الي لها الصيغة () وأملاحها المقبولة فسيولوجياً ولتي
تكون فعالة عندما تعطي عن طريق الم كسوائل» على سبيل المثال أشربة أو معلقات أو
مستحلبات أو أقراص أو كبسولات وحبوب إستحلاب معينية lozenges
وتتألف عموما التركيبة السائلة من معلق أو محلول من المركب أو الملح المقبول فسيولوجيا في vo مادة أو في مواد حاملة سائلة مناسبة؛ على سبيل المثال SU Code مثل الماء أو الإشانول أو
الجليسرين أو مذيب لا مائي مثل بولي إثيلين جليكول أو زيت. ومن الممكن أيضا أن تحتوي
التركيبة على عامل تعليق suspending agent ومادة حافظة preservative وعامل إكساب نكهة preservative وعامل إكساب لون colouring
ومن الممكن أن يتم تحضير تركيبة قي صورة قرص باستخدام أي مادة أو مواد حاملة vs صيدلانية مناسبة يتم استخدامها بشكل روتيي لتحضير صيغ صلبة. وتحتوي أمثلة هذه المواد
الحاملة على إستيارات ماغنسيوم magnesium stearate ونشا ولاكتوز وسكروز. وسليولوز.
ومن الممكن أن يتم pad تركيبة في صورة كبسولة باستخدام إجراءات تغليف روتينية.
على سبيل المثال» يمكن أن يتم تحضير حبات تحتوي على المكون الفعال بامستخدام مواد
حاملة قياسية ثم يتم تعبئتها في كبسولة من الجيلاتين الصلب» وبشكل تبادلي يمكن تحضير o\Y
- ١١ مواد (JE مشتت أو معلق باستخدام أي مادة أو مواد حاملة صيدلانية مناسبة » على سبيل أو المعلق في Coal هذا das صمغية مائية أو سليولوز أو سيليكات أو زيوت م تتم : .soft gelatin كبسولة من الحيلاتين ! لأملس وتتألف تركيبات نمطية تعطي عن طريق القناة الهضمية من محلول أو معلق من الم ركب أر الملح المقبول فسيولوجيا في مادة حاملة مائية معقمة أو زيت مقبول للإعطاء عن طريق غير ٠
J أو بولي polyethylene glycol بولي إثيلين جليكول JE الهضمية؛ على سبيل sla) مادة دهنية ( أو زيت الفول ( lecithin أو ليستين polyvinyl pyrrolidone ببروليدوت وبشكل تبادلي من المكن أن يتم . sesame oil أو زيت السمسم arachis oil السوداني ثم يتم إعادة تكوين المحلول باستخدام مذيب مناسسب lyophilised تجفيف المحلول بالتجميد مباشرة قبل الإعطاء. ٠ ومن الممكن أن يتم صياغة تركيبات للإعطاء عن طريق الأنف بشكل تقليدي كأيروسولات على شكل رذاذ) ونقط ( رجلات ) على شكل هلام ومساحيق. وتشتمل صيغ ( دقيق من المادة الفعالة في مذيب مقبول فسيولوجياً Glan أو Jobe الأيروسولات نمطي على مائي أو لا مائي وتوجد عادة بكميات ذات جرعة فردية أو جرعة متعددة في شكل معقم يي أو عبوة للاستخدام مع cartridge شكل خحرطوشة db يمكن أن ly حاوية محكمة الغلق ١ وبشكل تبادلي من الممكن أن تكون الحاوية المحكمة الغلق . atomising device وسيلة ترذيذ مثل وسيلة الاستنشاق عن طريق الأنف ذات unitary عبارة عن وسيلة توزيع وحدوي
Et الججرعة الواحدة أو وسيلة توزيع الأيروسول المجهزة بصمام قياسي والى يتم إعدادها يتم التخلص منها ممجرد أن تنتهي المحتويات الموجودة بداخل الحاوية. وحيث تشتمل صورة ْ' سوف تحتوي على وسيلة دفع وال يكن أن تكون UB الجرعة على وسيلة توزيع رذاذ مل organic propellant المضغوط أو وسيلة دفع عضرية el bl عبارة عن غاز مضغوط مثل فلورو كلورو = هيدر وكربون. ومن الممكن أن تأخذ صور جرعة الأيروسول شكل مضخة ْ . pump-atomiser ترذيذ وتحتري التركيبات الي تؤخذ عن طريق الشدق أو تحت اللسان على أقراص وأقراص وأقراص سكرية 5 حيث يتم تكوين المكون الفعال مع lozenges استحلاب معينية Yo o\Y
_ 7 3 — مادة حاملة مثل السكر والصمغ العربي acacia أو صمغ الكثراء tragacanth أو الخيلاتين والجليسرين. وتكون التركيبات الى نعطي عن طريق المسنتيم rectal وبشكل تقليدي في صورة تحاميل تحتوي على قاعدة تحميلة تقليدية مثل زبدة الكاكار.
ه وتحتوي التركيبات المناسبة sled عبر الجليد transdermal على المراهم OAL والرقع. ومن المفضل أن تكون التركيبة في صورة وحدة جرعة unit dose مثل القرص أو الكبسولة أو الأمبول. وتحتوي كل وحدة جرعة للإعطاء عن طريق الفم وبشكل مفضل على من ١ ملغم إلي Vor ملغم (وبالنسبة للإعطاء عن طريق غير القناة المضمية يفضل أن تحتوي كل وحدة جرعة على
٠ من le) إلي Yo ملغم ) من مركب له الصيغة (1) أو ملحه المقبول فسيولوجيا محسيبا كماعدة حرة. وسوف يتم بشكل طبيعي إعطاء مركبات الإختراع الحالي المقبولة فسيولوجيا في نظام جرعة يومي (بالنسبة للمريض البالغ) تبلغ على سبيل المثال بالنسبة للجرعة الي تعطي عن طريق الفم في حدود ما بين ١ ملغم إلي 50٠ ملغم والمفضل ان تكون ما بين ٠١ ملغم الى 00
و ملغم » على سبيل المثال ما بين ٠١ ملغم إلي You ملغم أو تكون الجرعة في حالة الإعطاء في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل في ما بين »,١ ملغم إلي ٠٠١ ملغم » ومن المفضل أن تكون الجرعة ما بين oy ملغم إلي ٠ © ملغم » على سبيل المثال ما بين ١ ملغم You ملغم من م ركب الصيغة 0 أو ملحه المقبولة فسيولوجياً Uys كقاعدة حره ويتم إعطاء المر كب من مرة واحدة إلي 4 مرات في اليوم. وبشكل مناسب سوف يتم إعطاء المركبات لفترة من
العلاج المتصل» على سبيل الخال لمدة اسبوع أو أكثر. بيانات بيولوجية : اختبار مستقبل يشبه ,5-111 :
“VA = الوريد الصافن لكلب Dog Saphenous Vein : تجهيز أجزاء حلزونية Helicoids من الوريد الصافن لكلب عند درجة حرارة تبلغ TY درجة موية في محلول كربس Kees معدل عند قوه سكون تبلغ ٠١ ملي نيوتن. واحتوي المحلول أيضاً على ١ ميكرو مول لكل لتر من كل من كيتانسرين برازوسين ketanserin prazosin oo وأتروبين atropine وميبيرامين mepyramine ¢ 1 ميكرو مول لكل لتر كو كاين cocaine 700 ميكرو مول لكل لتر اسكوربات ascorbate . وتم قياس تقلصات ايسومرية ( متمائلة من ناحية النوع والعدد مختلفة الترتيب والخصائص ) تقريباً باستخدام أجهزة تحويل طاقة القوة force transducers على مرسامة مضاعفة polygraph . وتم تعريض الأنسجة مرتين J! 7 ميكرو مول لكل لتر من الم ركب —o هيدرو كسي تربتامين 5-hydroxytryptamine (5-HT) ٠ وتبع ذلك عمليات غسيل. وتم تحديد منحي ST التركيز التراكمي» واتبع ذلك oe للمركب 5-147 في وجود أعلى تركيز مستخدم من مركب الاختيار. وتمت مقارنة التقلصات الى حدئت بواسطة مركب الاختبار مع تلك الى حدنت عن طريق SA : 5-37. وتم حساب النشاط الفعلي لمركب الاختبار كالنسبة بين التأثير المستحث الأقصي لمركب الاختبار والتأثير الذي تسبب فيه ؟ ميكرو مول لكل لتر من المر كب 5-1117. وتم ve تقدير قيمة CST LEC الاختيار من منحي التأثير المناظر. ومن ثم تم تقدير ثوابت تفكك توازن ممائل Kp بواسطة طريقة : Marano & Kaumann (1979, J.
Pharmacl.
Exp.
Ther. 198, 518 - 525) وفي هذا الاختبار كان لمركبات الأمثلة رقم )1( و (4) 5 )2( 5 3D) (3) و )٠١( و (OT) 50) و (OV) و (VM) و (TH و (TH قيم 80 في الحدود من ١ر. ميكرر rv مولإلي ٠١ ميكرو مول. الشريان القاعدي لأرنب RABBIT BASILAR ARTERY : الطرق : تم إجراء التجارب في شرايين داخل الجمجمة مأخوذة من شريان قاعدي معزول لأرنب في طريقة مشابمة لتلك الى تم وصفها سابقاً: وات
(Parsons and Whalley, 1989. Eur J Pharmacol 174, 189 — 196) . وباختصار ¢ م قتل الأرانب بإعطائها جرعة زائدة من مخدر (بنتوباربيتون الصوديوم -(sodium pentobarbitone وتم بسرعة نزع المخ بالكامل وتم غمره في محلول كربس المعدل المبرد بالثلج وتم نزع الشريان القاعدي بمساعدة يجهر تشريح. ٠ وكان محلول كربس يتألف من التركيبة التالية: ١٠١ ملي مولار Na" 3 ° ملي مولار نج وْ Y, Vo ملي مولار Ca** و ٠,9 ملي مولار 17 و 5ر38 ملي مولار © و )١( ملي مولار 507 و )08+( ملي مولار EDTA وتم as ذلك باستخدام أو كسجين Uy أكسيد كربون بنسبة 795 و © )/ على اللسترتيب. وتم نزع البطانة بالحك البسيط للتحويف بسلك معدن دقيق. وتم بعد ذلك تقطيع الشرواين ٠ إلي قطع حلقية day عرضها حوالي من 4 ملي متر إلي © ملي متر) وتم بجهيزها Jom الشد الايسوميري (متساوي الأجزاء) في حمامات نسيج ٠ 8 ملي لتر في محلول كربس المعدل مع كمية اضافية من ؟ ملي مولار ولو ٠١ ملي مولار فيومرات y fumarate © ملي مولار بيروفات pyruvate 3 © ملي مولار ,آ- جليوتاميت L-glutamate و ٠١ ملي مولار جلو كوز. وتم بعد ذلك وضع cpl idl تحت قوة سكون resting force تبلغ من 7 J ¢ ملي نيوتن Vo عند > a> حرارة تبلغ را درجة ta 4 . وم إدخال Ew على المحلول من الأو كسجين ab أكسيد الكربون q0 deny / 3 © 7 على الترتيب . وبعد الاختبارات الخاصة بالتفاعلية الأولية باستخدام 5٠ ملي مولار من محلول مانع استقطاب depolarising 1و لفقد الاسترخاء المستتحث عن طريق اسسيتيل كولين acetylcholine لتقلص مسبق من ٠١( ملي مولار) 5-111 يتم رسم منحنيات wb تركيز x. متراكم (؟ نانومولار = 60 ملي مولار) للمستقبل 5-111 في وجود 700 ملي مولار أسكوربات و + ملي مولار كوكايين و 7,8 ملي مولار إندوميئاسين ١ yindomethacin ملي مولار كيتانسيرين ketanserin 3 \ ملي مولار برازوسين prazosin .
وبعد فترة زمنية من £0 إلي ٠١ دقيقة يتم فيها الغسيل تم رسم متحنيات التأثير الستراكمي للتركيز بالنسبة لمركبات الاختبار أو بالنسبة للمركب 5-111 (كزمن تحكم للمقارنة) في وجود أسكوربات وإندوميثاسين وك وكايين وكيتانسرين وبرازوسين. : وفي هذا الاختبار كان لمركبات الأمشلة رقم (1) و (د) و )1( و )5012 OV) و (YO م و (Yo) و (77) و (YA) و (YA) و قيم GEC الحدود من 4 ٠.0 إلي .٠6 الوصف التفصيلي مثال رقم )١( تحضير المركب mF أمينو -+- سيانو FY N= 4- تتراهيدر وكربازول ض هيدر وكلوريد ْ 3-Amino-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ١ تم ضبط الرقم اللهيدوجيي لمحلول من 4- أمينو سيكلو هكسانول هيدر وكلوريد ْ ١.0 4 (of 1, A) 4-aminocyclohexanol hydrochloride مول) في ماء (0 مل) عند PH 8 باستخدام محلول JU من بيكربونات الصوديوم . وتمت إضافة المركب ل<- كرب إيث و كسي — فثال — إعيد AV) Necarbethoxy-phthalimide غم 4 0 مول) وتبع ض vs ذلك إضافة تتراهيدرو فيوران ny تم الحصول على محلول متجانس). وتم تحريك المحخلول LA عند درجة حرارة الغرفة طول الليل . وأثناء هذه الفترة تم ترسيب مادة صلبة بيضاء. وتمت إزالة التتراهيدروفيوران في الفراغ رتم استخلاص المحلول المائي المتبقي باستخدام خلات oo ethyl acetate JY) أصبح المخلول ض صافيا. وتم ضم نواتج استخلاص خلات الايئيل وتم غسلها بالماء وتم تحفيفها فوق (MgS04) وتم تركيزها لتعطي المركب 4 - JU إعيدر هكسانول حلقي 4-phthalimido cyclohexanol كمادة صلبة ١( slay ,ل غي. وتمت معالحة محلول من المركب 4 - JW إعيدو هكسانول حلقي (1,/ا غم؛ (se ١078 في ثنائي كلوروميثان You) مل) مع ببريدينيم كلورر كرومات pyridinium chlorochromate (FA, 8 0 ,+ مول) وتم تقليب المخلوط الداكن الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال oY
“yy - الليل. وتمت إضافة ثنائي إثيل إيثر )00 مل) وتم ترشيح المخلوط خلال Keiselguhr رتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ o£ تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمرد CHCL » SiO) / م2:04 ) للحصول على المركب 4 - JB إميدو هكسانون حلقي كملدة صلبة بيضاء (4 ,+ غم). ض
٠ وثمت CS TAN 4 - سيانوفينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (4,41 غم» 077 ميل) في حمض الخل ٠٠١( مل) وتمت إضافة خلات صوديوم (7 غم . ثم أضيف المركب 4 - فشلل jul هكسانون حلقي )1,8 غم و 077 مول) وتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع طوال الليل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم سحق المتبقي باستخدام الميشانول ليعطي المركب JB إميدازو -71- سيانو FY Om 4- تتراهيدر و كربازول -3
©,7) كمادة صلبة ذات لون بيج phthalimido-6-cyano-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole ٠ (oF ٠١( غم) في إيثانول )£0 مل) مع هيدرازين في ماء ١( معلق من المنتج السابق dle وتمت مل). وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وأثناء هذه الفترة الزمنية تمت إذابة المواد الداخلة في التفاعل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم تقسيم المتبقسي بين باستخدام الماء وتم DY) وتم غسل محلول خلات . JW كربونات بوتاسيوم مائية وخلات ١ تتراهيدرر EOF YO أمينو 21 سيانو =F وتركيزه في الفراغ ليعطي المركب aiid ov) كمادة صلبة ذات لون بيج 3-amino-6-cyano-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole كر بازول مركب العنوان» درجة الانصهار ض and ملغم ). وتم تحويل هذا المنتج إلي ملح هيدر و كلوريد درجة مئوية (مع التحلل). TAS 1 HNMR [250 MHz, CD.sub.3 OD] .delta.1.98-2.18 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.77 7 (1H, dd), 2.98 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 3.68 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, s).
YY - - مثال رقم (7) ; تحضير المركب oF أمينو -١- كربوكساميدر N= 7 9 4- تتراهيدرو كربازول ض هيدر وكلوريد 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride تمت إذابة المركب الناتج من مثال رقم )١( (0 40 ملغم) في تتراهيدرو فيوران وتمت إضافة ثنائي ثلاني بيوتيل SE كربونات dicarbonate الانا-:ل (00 9 ملغم). وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة المذيب في الفراغ ونمحت تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف (BtOAC/ CHC » S05) للحصول على المركب 7“ — بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -7- سيانو 0 7» 4- تتراهيدرو كربازول 3 ض butyloxycarbonylamino-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole \ (0 ملغم) . تم تقليب مخلوط من منتج النيتريل الناتج (440 ملي غم) وفوق أكسيد الهيدروجين المسائي ( 7 #ر؛ مل) وهيدر وكسيد الصوديوم Ye) (UI) 0.06 مل) في ميثانول To) مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة ميثابيكبريتيت الصوديوم Sodium ٠٠١( metabisulphite ملغم) وتمت إزالة Cdl في الفراغ. وتمت إذابة المتبقي في أسيتات إثيل وتم فصل طبقة أسيتات الإثيل وتم Wiad وتركيزها في الفراغ للحصول على مادة صلبة صمغية oly تم تنقيتها باستخدام كروماتوجرافيا العمود (5:02 » (EtOAc / CHCl; للحصول على المركب © + بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -*- كربو كسامد TET ١-7 ت_تراهيدرو كربستازول 3-t-butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazole كمادة صلبة بيضاء (400 ملغم)» نقطة الانصهار 77/٠0 درجة مئوية. ٠ (مع التحلل). HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 [ .delta.1.96 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.74 (1H, 1 dd), 2.85 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca. 3.6, 7.08 (1H, brd.s), 7.27 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, brd.s), 7.99 (1H, s), 8.39 (3H, brd.s).
yy — — مثال رقم )7( تحضير المركب ow أمينو -+- ميتوكسي ١ N= 9 4- تتراهيدرو كربازول لز لاا ااا ا ات هيدر وكلوريد 3-Amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride £0 تسخين تفاعل المركب 4 - ميثو كسي Los هيدرازين هيدرر كروريد 4-methoxyphenyl hydrazine hydrochloride (/ار» غي ٠ ملي مول) مع المر كب 4- فثال إعيدو - هكسانون حلقي (77, غم » * مل) في إيثانول (Yo) وذلك حت درحة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين وتبع ذلك تبريد وإزالة المادة الصلبة المترسبة عن طريق التشريح للحصول على المركب J oT هيدو 1 - ميتوكسي -اء SEY تستراهيدرو ٠١ كربازول 3-phthalimido-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (7 1 ما غم) . وتم تعليق المركب الناتج السابق (1,970 غم »4,5 ملي مول) في (Ve) dA وتمت معالحته باستخدام هيدرازين هيدرات YY) hydrazine hydrate مل )» بينما تم التقليب ١ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد "٠ دقيقة تمت إزالة المذيب في الفراغ وتم تقسيم المتبقي بين كربونات البوتاسيوم ,16:00 (مائي) وخلات الايئيل 8:088. وتم فصل الطبقة الأخيرة vo وغسلها بالماء وتجفيفها فوق ( (MESO, وتبخيرها حى الحفاف. وتمت إذابة هذا المتبقي في إيثانول وتمت معالحته باستخدام إثيرال ethereal HCI حى أصبح متعكراً cloudy » ثم ترك ليقي طوال الليل للحصول على مركب العنوان )30 غم )؛ نقطة الانصهار أكبر من YO درجة Late HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 ] .delta.1.81-2.02 (1H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.65 1 (1H, dd), 2.82 (2H, m), 3.02 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca. 3.5, 3.74 Y. (3H, s), 6.66 (1H, d), 6.84 (1H, d), 7.14 (1H, d), 8.16 (3H, brd.s). مثال رقم (4) تحضير المركب =F أمينو N= برومو OV 7 9 4- تتراهيدرو كربازول TE TTT اس ل ص حا _— هيدرو كلوريد: 3-Amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride Yo ض OV
¢ تسخين تفاعل المركب 4- برومو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد de bromophenylhydrazine hydrochloride (؟ غم ارخا ملي مول) مع المر كب 4- ففال pu) — هكسانون حلقي 4-phthalimido-cyclohexanone (4 7ر5 غم VA) ملي مول) في «- بيوتانول تحت درجة الارتجاع لمدة 3١ دقيقة وتبع ذلك تبريد وترشيح وتركيز ناتج ٠ الترشيح a درجة GUA للحصول على المركب JB إفيدو = برومو - 4 - تتراهيدرو كربازول 3-phthalimido-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole كمادة صلبة برتفالية اللون (49 Vy غم). وتم تعليق هذا المنتج (0,77 غم » AT ملي مول) في إيثانول (VT) وثمت معالجته باستخدام هيدرازين هيدرات (© (Jo ثم ترك تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال ٠ الليل. وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وتم تبخير ناتج الرشاحة حئ درجة الخفاف وتم تقسيمها بين ,00ر16 (مائي) وأسيتات الايثيل. وبعد فصل الطبقة العضوية تم غسلها ر تجفيفها فوق (,04/850) وتم تبخيرها لدرجة الحفاف» وتمت إذابة المتبقي في الميشانول MeOH وتمت معالحته باستخدام غاز [110. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وثمت بلورة المادة المتبقية من إيثانول/ أسيتات إثيل للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ذات لون كريمي )1,10 غم » نقطة الانصهار تتراوح من 7078 درجة مئوية إلي 7٠١ درجة Age HNMR [250 MHz, DMSO-d.sup.6 [ .delta.1.91 (1H, m), 2.10-2.26 (1H, m) 2.63 (1H, 1 ب dd), 2.84 (2H, m), 3.04 (1H, dd), 3.50 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.55 (1H, (2H, brd.s), 11.12 (1H, 5). | 8.15 مثال رقم )9( تحضير المركب #9- أمينو = كربو كساميدو = FY 4- تتراهيدروكربازول: 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole تم خلط المركب 4- كرب وكساميدو فينيسل هيدرازين هيدرو كلوريد Y, AY) 4-Carboxamidophenylhydrazine hydrochloride غم و ؛- فثال ميلو هكسانون حلقي 4-phthalimidocyclohexanone )1 غم ) في مض أسيتيك وتم تسخين vo المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. وبعد التبريد نمت معادلة المخلوط باستخدام محلول كربونات بوتاسيوم مائي والمادة الصلبة الصفراء الي تم Jad عليها ا
ان رضحت وغسلت بالماء وتم تحفيفها. وأعطت التنقية باستخدام كروماتوجرافيا العمود JW = CST (EtOAc / CHCl » Si0y) إعيدو = كربوكساميدو —E TY OT ada oS كربازو ل -phthalimido-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole 3 Y, A) غم). وتم تعليق المركب الناتج السابق ١( غم) في إيثانول ٠١( مل) ونمحت إضافة هيدرازين هيدرات )0 مل). وتم الحصول على محلول صافي وترك المخلوط تحت التقليب طوال اللبل للحصول على مادة مترسبة. وتم تبخير المخلوط بالكامل حى درجة (Obl وتم dt باستخدام و00ر16 مائي وماء للحصول على مركب العنوان ؟- أمينو 77- كرب وكسلميدر -٠ا» oY 7 4 - تتراهيدرو كربازول (44 + غم) كاحادي الهيدرات » نقطة الانصسهار ٠ تتراوح من VET درجة مثوية إلي ١47 درجة مئوية. HNMR ]250 MHz, DMSO-d.sup.6 ].delta.1.49-1.77 (1H, m), 1.83-2.03 (1H,m), 2.17- 1 (1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 1 signal obscured by H.sub.2 O at ca. 2.40 (1H, brd.s), 7.18 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.83 (1H, brd.s), 7.98 (1H, s). 3.1,7.03 مثال رقم (6): ٠ تحضير SSN (+) و (-) Y= أمينو 7- كرب وكساميدو AN 7 7 ؛- تتراهيدرر كربازول هيدر وكلوريد (+)-and (-)- 3 -Amino-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride طريقة رقم (V) 5 فصل المركب (ح) mY +- بيوتيل أركسي كربونيل أمينو 7 كرب وكساميدو ONT 7 ٠ 0 07 4- تتراهيدرو كربسازول (.+-.)-3-t-Butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4- OMS Leal) tetrahydrocarbazole الخاصة به باستخدام جهاز الكروماتوغرافيا السائلة ذات الضغط المرتفع HPLC كيرال : (عمود كيرالسيل 00 4,1 ملم» تفصل باستخدام همكسان/ إيشانول بنسبة 88 : 16). وتم تجميع المتشاكل (+) اولاً وكان له نقطة إنصهار تتراوح من 160 درجة مثوية إلي 7٠م وزاوية دوران رز [af =+ ركلا (في ض ve ميثانول » 41ر70 وزن/ حجم). وكان للمتشاكل (-) نقطة انصهار تتراوح من ٠٠١
ل درجة مئوية إلي ٠٠7 درجة مثوية؛ وزاوية دوران Vat = [a] )3 ميشلنول 7040 وزن/حجم). £3 تحويل المتشاكل (+) إلى هيدر وكلوريد الأمين الأصلي عن طريق المعالجة مع غاز HCL في «dioxane OLS pl لاعطاء المتشاكل (+) للم ركب ؟- أمين -+- كرب وكساميدو OF OY Om 4- تتراهيدرو كربازول هيدر و كلوريد نقطة انصهاره تستراوح و من YEA درجة مثوية إلي Yo درجة مثوية درجة مثوية»؛ وزاوية [al Old - + 7 ؟ )3 ميثانول» ٠ 10,8 وزن/حجم). وبطريقة مشامة تم تحويل التشاكل (OD) للمركب ter بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - 1 - كرب وكساميدو mE 7 OT تتراهيدرو كربازول؛ إلي المتشاكل (-) للم ركب =r أمينو 1 كرب وكساميدو ١ ٠ »٠ 4- تتراهيدرو كربازول هيدر وكلوريد» نقطة انصهاره تتراوح من TEA درجة مثوية YON, درجة مثوية وزاوية دورانه و*[ه] = YA, TS (في ميثانول» 0 708 وزن/ حجم). ض طريقة رقم (؟) تمت معالحة المركب )2( 6 - كرب وكساميدو -7- امينو - 4676761 - تتراهيدر و كاربازون Ss, (.+-.)-6-carboxamido-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole واحد من حمض 7,١ 1 4ر4 - ثنائي - © - ايزوبروبيليدين -؟- كينو -]آ- جيلونيك 2,3:4,6-di-0- isopropylidene-2-keto-L-gulonic ٠ في OULU ليعطي ملح المتشاكل (+) بحصيلة تبلغ SYA (بالنسبة للراسيمات)» و 784 زيادة متشاكلات (ee) وتم إعادة بلورة هذه المادة مرتين من الميثانول للحصول على ملح المتشاكل (+) بحصيلة كلية تبلغ 6 7 ( بالنسبة للراسسيمات) ST من 748 ee وتم أولا تحويل هذا المنتج إلي ملح الهيدر و كلوريد عن طريق المعاللجة باستخدام مركب قلوي مائي وتمت معالحة القاعدة الحرة المترسبة باسستخدام 1101 مائي بتركيز ؟ مولار في JS وذلك للحصول على المركب (+) Tm أمينو -7- كرب وكساميدو 1 7 7 4- تستراهيدرو كربازول هيدرو كلوريد (+)-3-amino-6- carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride . مثال رقم (1): تحضير المركب #- أمينو == ميثيل = FY 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات حير “را ١ بر ١ لل 0007 J TT —-
ا 3-Amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate أعطي تفاعل المركب 4 - JB إعيدو مكسانانون حلقي 4-phthalimidocyclohexanone YN) غم) مع الم ركب 4 - توليل هيدر ازين هيدرو كلوريد 4-tolylhydrazine ٠ 41( hydrochloride غم) ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها 3 ٠ المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان والي تم تحويلها إلي ملح أوكسالات LTT) غم)ء نقطة الانصهار من YYO TYVY درجة مثوية. مثال رقم (م) تحضير CS أمينو Nm إيتوكسي كربونيل A= 7 7 = تستراهيدرر كربازول أوكسالات 3-Amino-6-ethoxycarbonyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠١ أعطي تفاعل المركب 4 - JB إعيدازو هكسانون حلقي TY) غم) مع المركب 4- إيثو كسي كربونيل فينيل هيدرازين هيدر ركلوريد TT) غم)»؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان والسي تم تحويلها إلي ملح أ و كسالات (ob ١,1١( نقطة الانصهار تتراوح من 770 درجة مثوية إلي و 74600 درجة مكوية. (مع التحلل). Js رقم (4): تحضير المركب N) -- il SF = ميل كربروكسامس = ZL YY تتراهيدرر كربازول هيمي أوكسالات 3-Amino-6-(N-methy! carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate أ أعطي تفاعل المركب 4 - yas) J هكسانون حلقي VY) غم) مع المرركب 4 - “NY ميثيل كرب وكساميدو) — فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد ١( غم )» ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة A لمركب العنوان Sy تم تحويلها إلي ملح هيمي أو كسالات (pf +, YY) نقطة الانصهار تبلغ YTV درجة مئوية. (مع التحلل). ا
“YA :)٠١( رقم Jia كربازول gpl -4 7 7 = سيانو ميثيل =U تحضير المركب *- أمينو i أ و كسالات 3-Amino-6-cyanomethyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate غم) مع المركب 4 - سيانو ٠٠١*( إيميدو هكسانون حلقي JB - 4 أعطي تفاعل المركب ٠ ميثيل فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (73,» غم) » ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة ثمت معالجتها ly رقم )1( القاعدة الحرة لمركب العنوان JU) الطريقة الى تم وفصها في باستخدام حمض أو كساليك للحصول على ملح الأوكسالات )9 ,+ غم)؛ نقطة الانصهار درجة مكوية. YY 4 درجة مثوية إلي 7١9 تتراوح من :)١١( رقم Jems ٠ =f FY Vm ميثيل سلفون أميبدر ميل -<( m= أمينو =F تحضير المركب تتراهيدرو كربازول أوكسالات 3-Amino-6-(N-methylsulphonamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate “NY 4 مع المركب (oF, £8) إمعيدو هكسانون حلقي JB - 4 أعطي تفاعل المركب ميثيل سلفون أميدو ميثيل) فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (44 ,+ غم)؛ ونزع الحماية العلل ١ للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان وتمت معالحة هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الا وكساليك للحصول على ملح الأوكسالات )0 ,+ غم)» نقطة الانصهار تتراوح من 718 درجة مثوية إلي 777 درجحة موية (مع التحلل). (VY) هثفال رقم +٠ تستراهيدرو كربازول -4 9 7 A= كلورو A al YS تحضير أ و كسالات 3-Amino-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate oY
و ْ أعطي تفاعل المركب - - J عيدو هكسانون حلقي (oY) المركب 4 - كلورر : فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد )£507 غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي : تم وصفها في المثال رقم 7( القاعدة الحرة لمركب العنوان ly ثمت معالحتها بامسستخدام ٍْ حمض الا وكساليك للحصول على ملح الأ وكسالات )1,9 غم)» درجة حرارة تحلله أكبر م من 7790 درجة Aste ض نمال رقم AY) تحضير المركب 7- أمينو == تراي فلورو ميئيل FY N= 4- تتراهيدرو كربازول : أو كسالات: ٠ 3-Amino-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠ أعطي تفاعل المركب 4 - JB إعيدو هكسانون حلقي )8 (B11 مع المركب 4 - تراي فلورو ميثيل فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد -١( غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الى تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان. وثمت معالجة هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الا وكساليك للحصول على ملح الأوكسالات؛ نقطة الانصهار تتراوح بين YAY درجة مئوية و YAY درجة Gupte ٠ مثفال رقم (VE) تحضير تفاعل المركب 7- أمينو = «- بيوتيل أركسي Am 7 9 4؛- تتراهيدرر ض كربازول أو كسالات: : 3-Amino-6-n-butyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate ) ' أعطي تفاعل المركب 4 - JB إميدو هكسانون حلقي (EVV Y) مع المركسب mn =f Yo بيوتيل اوكسي فينيل هيدرازين هيدر ر كلوريد 4-n-butyloxyphenyl hydrazine hydrochloride (oY) ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الى تم وصفها في المشثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان. وتمت idle هذه القاعدة الحرة باستخدام حمض الاو LIST للحصول على ملح الأ وكسالات (/417, 0 غم) ونقطة الانصهار تتراوح من 177 درجة :ْ معوية إلي 7749 درجة مثوية. oY ض
ا لس Ja رقم رفل): تحضير المركب *- أمينو == سلفون أميدو = 7 07 4- تتراهيدرو كربازول أ وكسالات : 3-Amino-6-sulphonamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠ أعطي تفاعل المركب 4 - JB إميدو هكسانون حلقي ١( غم) مع المركب 4؛- سلفون أميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد A) 0 ,1 غم)؛ ونزع الحماية التالي للمنتسج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في JU رقم )7( القاعدة A لمركب العنوان. وتم تحويل هذه القاعدة الحرة إلي ملح أو كسالات (40 0,0 غم)؛ درجة الحرارة الي يتم عندها تحلل المر كب أكبر من You درجة مكوية. Jee <٠ رقم (VN) تحضير m1 pl FS نيترو Vm 7 9 4- تستراهيدرو كربازول أو كسالات: 3-Amino-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate أعطي تفاعل المركب 4 - JB إعيدو هكسانون حلقي VTA) غم) مع المركب 4- نيسترو ١ فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ١( غم)» ونزع الحماية التالي للمنتج بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (©)؛ القاعدة الحرة لمركب العنوان؛ والسي تم تحويلسها إلي ملح الأوكسالات (of +, Yo) ونقطة الانصهار تتراورح من 79/5 درجة مئوية إلي 71/9 درجة مئوية. مثال رقم (VY) تحضير المركب mF أمينو = ON) 11 - ثنائي ميثيل كربوكساميلى حلت FY ؛- تتراهيدرو كربازول هيمي أوكسالات 3-Amino-6-(N,N-dimethyl carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hemioxalate oY
وس
تم تعليق المركب 7- أمينو 1 إوكسي كربونيل OT 7 7 4 - تستراهيدرر كربازول (110 ملغم ١ مول) في تتراهيدروفيوران THF جاف (ه مل ) وتمت إضافة ثنائي -- ثلاني بيوتيل ثنائي كربونات Yo) ditert butyl dicarbonate ملي غم» ١# ملسي مول) . وتم الحصول عل محلول Slo بعد ٠١ دقائق. وترك المخلوط تحت التقليب لمدة م700 FasL تمت إزالة المذيب و المادة المتبقية تمت إذابتها في أسيتات الايثيل» وتم hd باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي وتم تجفيف الناتج فوق كربونات المغنسيوم ,14850 ). وبعد إزالة أسيتات الإيثيل» تم سحق Al) باستخدام إيثر وهكسان للحصول
على المركب ©- + - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - 6 - إيثوكسي كربونيل ٠ أ
”» 4 - تتراهيدرو كربازول 7٠١( ملغم). وتم تعليق المركب الناتج السابق eon) ملغم
١,58 ٠ ملي مول) في إيثانول )© مل) وتم إضافة NaOH بتركيز ١ مولار ( مل). رتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعة واحدة وتم تبخيره Gm درجة Clad) وتمت إذابة المادة المنبقية في ماء وتمت معادلته باستخدام حمض الأسيتيك» ومن ثم تم ترسيب المركب *- +- بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو - + - كربوكسي TENN OT تتراهيدرو كربازول» كمادة صلبة بيضاء )£0 ملي غم). وتمت معالحة محلول من المنتسج
(A ملي A) جاف DHF ملي مول) في داي هيدروفيوران ١,7 السابق (400 ملغم» vo ملي مول)» وتم تبريد الناتج ١7 » ملغم VAN) باستخدام هكساميثيل فوسفور تراي أميد
J درجة حرارة = ٠١ درجة مثوية. وتم إدخال فقاعات غاز داي ميثيل أمين في المخلوط
لمدة ٠١ دقائق عند درجة الحرارة هذه ؛ ثم تمت إضافة رابع كلوريد الكربون carbon V Ao) tetrachloride ملغم » ١١7 ملي مول) نقطة نقطة في جو من النتروجين. وترك
٠ المخلوط في التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم نزع داي مهيل فورماميد DMF في الفراغ. وتم تقسيم المادة المتبقية بين اسيتات الايئيل وماء؛ وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع ثم باستخدام محلول ملحي وتم تجفيف الناتج فوق (4850). وتمت إزالة المذيب في الفراغ وتم سحق الزيت المتبقي مع
إيثر وهكسان وتمت إعادة بلورة المادة الصلبة من التولوين toluene للحصول على المر كب
NT ) بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو = (10: 17- داي ميثيل كربو كساميدر - -© vo
-Yy - ٍ 7» 7 4 - تتراهيدرو كربازول VAN) ملغم). وتمت إذابة هذا المنتج VAL) ملغم » 2,87 ملي مول) في داي أو dioxane OLS ل © ملل) وتم Jl) فقاعات غاز HCL المنتج لترسيب الزيت. وتمت إزالة المذيب في CE fA إذابة الزيت في ماء ومعالجته باستخدام محلول (12:00 لمعل الرقم الهيدروجيي PH=12 VY وتم بعد ذلك استخلاص القاعدة الحرة للأمين باستخدام أسيتات الايثيل وتم تحفيف FL فوق (14850 ) وتم التبخير حىئ درجة الخفاف. وتمت إذابة الزيت الناتج في ميثانول وتممت معالحته باستخدام حمض الا و كساليك لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة قرنقلية il (pile ٠( نقطة الانصهار تتراوح من VA درجة مثوية إلي ١80 درجة مئوية. Jl رقم (VA) ٠ تحضير FS أمينو TA (بيبريدين -١- يل كربويل FY Vm 1- تتراهيدرو كربازول 3-Amino-6-(piperidin-1-yl carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride أعطي تفاعل المركب 7- + - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو 55 XY A= oS 4 - تتراهيدرو كبازول ١١75( ملغم) مع بيبريدين» ونزع الحماية التالي باتباع الطريقة الى تم re وصفها في المثال رقم (VY) مركب العنوان » نقطة الانصهار تتراوح من YET درجة مئوية J 4 درجة ye )00 ملغم). Js رقم :)١5( تحضير المركب ©- أمينو TV (ببروليدين -١- يل كربويل N= 7 0 4- تتراهيدر وكربازول هيدر وكلوريد "م 3-Amino-6-(pyrrolidin-1-yl carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride أعطي تفاعل المركب tT بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -1- كربوكسي FY OT 4 - تتراهيدرو كربازول )£0 ٠ ملغم) مع البيروليدين» ونزع الحماية التالي بإتباع الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (VY) مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من 70٠ درجة مشوية إلي YAY درجة مئوية. AVY ملغم). ا
ال Je رقم :)٠١( تحضير المركب SF أمينو > NN) - داي إنيل FY Om (eS pS 1- تتراهيدرو كربازول هيدر وكلوريد: 3-Amino-6-(N,N-diethyl carboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ٠ أعطي تفاعل المركب ؟ - : - بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو -+- كربوكسي - FY 4- تتراهيدرو كربازول )10 (pile V مع داي إثيل أمين» ونزع الحماية التالي بإتباع الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (17)» مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من Yoo درجة مثوية إلي Yeo درجة مئوية . (0 5 ملغم). مثال رقم (YY) ٠ تحضير المركب SY أمينو -6- (أسيتاميدو) = FY = تستراهيدرو كربازول أ و كسالات 3-Amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate أعطي تفاعل 4 - فثال إيميدو هكسانون حلقي Y) ,1 غم) مع 4 - (أسيتاميدو) - فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد ١( غم) » ونزع الحماية التالي للمنتج بإتباع الطريقة الى تم وصفها في المثال رقم )7( القاعدة الحرة لمركب العنوان )0 OV ملغم). وتمت معالحة جزء من هذا المنتج (0 9 ملغم) باستخدام حمض الا وكساليك في الميشانول للحصول على ملح الأ وكسالات» نقطة تلينه أكبر من ١70 درجة مئوية YA) ملغم ). مفال رقم (YY) تحضير المركب #- أمينو == ميثان سلفون أميدو = 7 9 = تتراهيدرو x. كربازول أ و كسالات 3-Amino-6-methanesulphonamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate oy Y
يم تمت إذابة المركب 7- JB إميدو -1- نيترو oF OY OV 4 - تترا هيدر وكربوازول )£ غم) في أسيتات إثيل ساخنة ١( 17 مل). وإلي المحلول المبرد تم إضافة يكل ران ونمت هدرجة المخلوط عند قيمة ضغط أولي تبلغ 34 رطل لكل بوصة مربعة (psi) عند درحة )5 الغرفة لمدة ¢ ساعات. وبعد فصل المواد الغير قابل للذوبان gs AL تم J الرشاحة حى درجة الحفاف وتم استخلاصها مرتين بواسطة UY ميثانول مائي وتم ضسم نواتج الاستخلاص واختزال حجمها لتعطي المركب ©*- JB إميدو -+- أمينو Yom 4- تتراهيدرو كربازول (FHT) وثمت إذابة المنتج السابق ( 0,9 غم) في بيريدين مقطر جديد (70 (Jr ونمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل YA) methanesulphonyl chloride ,+ غم) و 4 - داي ميثيل أمينو ٠ بيريدين ET) ملي غم) . وتم تسخين المخلوط مع التقليب عند درجة حرارة 8٠ درجة مئوية aul 0 ساعات وبعد ذلك تم تبخيره حى Old وتمت إذابة المسادة المبقية في كلوروفورم ثم غسلها بالماء وممحلول ملحي وبيكربونات صوديوم مائية؛ ثم تم تجفيف الناتج فوق (,04850) وتم تبخيره حي الخفاف ليعطي مادة صلبة صفراء باهتة ly تمت إعادة بلورتما من إيثانول مائي لتعطي المركب 7 JU إميدو == ميثان سلفون أميدو YN 07 4- تتراهيدرو كربازول HT) غم). وتم تعليق المركب السابق في الايثانول )10 مل) dy إضافة هيدرازين هيدرات VY) ض (of وبعد التقليب لمدة Yo دقيقة عند درجة حرارة الغرفة» تم تبخير المخلوط حى Olt وتم تقسيمه بين ماء وأسيتات إثيل. وتم إعادة استخلاص الطبقة المائية بإستخدام أسيتات الايئيل. وتم تجميع النواتج العضوية وتم غسلها بالماء وتحفيفها فرق (MgSOu) وتم تبخيرما لتعطي مادة صلبة صفراء باهتة. وتمت إذابة هذه المادة في ميثانول ومعالجتها بحمض الا و كساليك Ad) ملغم). وأدت إضافة الإيثر إلي بلورة مركب العنوان )00 (pre نقطة الإنصهار تتراوح من 770 درجة مثوية إلي 777 درجة Apts روات
اوس Js رقم (YY) ad المركب #- أمينو ia Sy Sn مينيل ١ 7 7 4- تتراهيدرر كرباززل هيدرو كلوريد: : 3-Amino-6-carboxamidomethyl-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole hydrochloride ٠ تم تقليب المركب 7- أمينو m1 سيانو ميثيل FY A= 4- تتراهيدرو كربازول )0 ,7 غم) والمركب داي t= = بيوتيل داي كربونات )7517 غم) في THE )0 مل) لمدة ساعتين. وتم تبخير THF وتم تقسيم المادة المتبقية بين محلول بيكربونات الصوديووم المائية وأسيتات الإثيل. وتم إعادة استخلاص الطور JW باستخدتم أسيتات dl وتم غسل الطبقات العضوية المتحدة Ul وتم Gadd فوق (MSOs) وتم تبخيرها حى الحفاف لتتبقي
“tT المادة الصلبة الى تم سحقها باستخدام إيثر / هكسان (70/) للحصول على المركب ٠ تتراهيدرو كربازول -4 FY »1- سيانو ميثيل = v= بيوتيل أوركسي كربونيل أمينو كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (4 7,4 غم). مل) ونمت 0( DMSO غم) في داي ميثيل سلفواكسيد V) تمت إذابة المركب الناتج سابقاً حجم» 3,5 مل)؛ وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين ٠٠١( إضافة فوق أكسيد الهيدروجين
م عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة كربونات بوتاسيوم AL) + غم)»؛ وتم تقليب by ll طوال الليل ولمدة 70 ساعة أخرى. وتم صب مخلوط التفاعل في (dro sb وتم فصل المادة الصلبة البيضاء الناتحة بالترشيح وتمت إعادة بلورتها من الميثانول للحصول على SA *- 1- بيوتيل أوكسي كربونيل أمينو St و كسايلر ميل جد ت 4 تتراهيدرو كربازول (47 ,9 غم).
x وتمت إذابة المركب الناتج السابق ov) مل) في داي أوكسان To) مل)» وتم dbl فقاقيع غاز 7١0 sl HCL دقيقة. وتم تبخير المحلول الناتج والمادة الصمغية المترسبة حي (lad) وتمت معالحة الناتج J plot كربونات البوتاسيوم المائية وتم استخلاص الناتج باستخدام أسيتات الايثيل وتم تجميع نواتج الاستخلاص و تحفيفها فرق (04850 رتبخرما GS الخفاف. وتمت إذابة المتبقي في ميثانول ومعالحته باستخدام المزيد من حمض الاو كساليك.
| oY
-0 71 - د وأدت إضافة الإيثر إلي بلورة مركب العنوان You) ملغم)» نقطة الانصهار تتراوح من Yoru درجة مثوية إلي 770 درجة مئوية. مثفال رقم (YE) تحضير المركب *- ميثيل أمينو = كرب وكساميدر mE 7 7 Nm تتراهيدرز
٠ كربازول هيدر وكلوريد ض 3-Methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride تمت إذابة المركب 4 - سيانو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد YY) غسم) TESA بتزويل أوركسي هكسانون حلقي )9 You غم) في حمض الخل الجليدي (400 (J رتم تسخين المخلوط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة yo ساعة. وبعد السماح للمخلوط : ٠ بالتبريدتم ترشيحه وتبخير الرشاحة BOUL go ومعادلتها باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائية للحصول على مادة مترسبة صلبة والسي تم تنقيتها عن طريق التنقية الكروماتوجرافية ( ,8:0» هكسان / أسيتات (J) للحصول على المركب Foi TT ض أوكسي 1 - سيانو - TY) 4- تتراهيدرو كربازول VA) غم). وتم تعليق هذا المركب الناتج EV), في الايثانول YY) مل) وتمت dhl باستخدام محلول م١ هيدرو كسيد بوتاسيوم مائي 8 VY) مل) وتم تسخين الناتج عند درجة حرارة الا ربجاع لمدة ساعة واحدة. وتمت معادلة المخلوط المبرد باستخدام حمض الخل الجليدي رتم تبخيره إلي أن تبقت المادة الصلبة الي تم غسلها بالماء وتجفيفها للحصول على المر كب ؟- هيدرو كسي اح سيانو oY OV 7 4 - تتراهيدرو كربوازول LN) غم). تمت إذابة المركب الناتج السابق )7,0 غم) في بيريدين جاف Yo) مل) وتممت معالخته ٠ باستخدام كلوريد توسيل (7,01 غم) في بيريدين جاف To) مل) وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ ٠ درجة معوية لمدة ساعتين. وبعد التبريد تم صب gd ماء ( #0 مل) وتم استخلاصه باستخدام أسيتات إثيل؛ وتم غسل ناتج الاسستخلاص الأخير باستخدام HOI بتركيز ؟ مولار وتجفيفه فوق (,14950) وتبخيره حئ الخفاف. وأعطلت التنقية الكروماتوجرافية )10( هكسان/ أسيتات إيثيل) المركب 3؟- توسيل أوكسي -7- oY
الا سيانو oF 7 »١- - تتراهيدرو كربازول 3-tosyloxy-6-cyano-1,2,3,4- tetrahydrocarbazole )"01 ,+ غم) . وتمت إذابة هذا المركب الناتج )80 غم) في 77)/ ميثيل أمين في كحول Yo) مسل» رتم تسخينه عند درجة حرارة ٠٠١ درجة iste في وعاء فولاذي محكم لمدة ١,5 ساعة. وبعد ٠ التبريده تم تبخير المخلوط J) درجة الجفاف وتمت تنقيته كر وماترجرافياً )$02( كلوروفورم/ ميثانول) للحصول على المركب or ميثيل أمينو 21 سيانو جا SEY تتراهيدرو كربازول (FT) وتمت إذابة المركب الناتج السابق (17, غم) في ٠١( THE مل) ومفاعلته مع المركب داي JH - — بيوتيل داي كربونات di-tert-butyl dicarbonate (1 7 =( في "THF ٠ مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير مخلوط التفاعل حى Olid) وتم تقسيمه بين محلول بيكربونات صوديوم بركيزة ؟ مولار وأسيتات Jel وتم تجفغيف ناتج الاستخلاص العضوي وتبخيره للحصول على مادة صلبة بيضاء. وتم سحق الناتج باستخدام ير | هكسان للحصول على المركب tT بيوتيل أوكسي كربونيل ميثيل أمينو - + - ١ pl 7 7 4 - تتراهيدرو كربازول (FV ve تمت إذابة المنتج السابق )8 1 غم) في ميثانول Vo) مل) وتمت معالحته باستخدام مخلوط من هيدر وكسيد صوديوم مائي بتركيز 70977٠0 مل) و 70 فوق أكسيد الهيدرورحين LY) مل)» وتم تقليب المخلوط بكامله عند درجة حرارة الغرفة طوال J وثمت إضافة ميتا بيكبريتيت الصوديوم TA) ملغم)؛ وتم تبخير ال محلول حى درجة OU وثمت تتقيتسه كروماتو Wl pm ( ;510( كلوروفورم / 71٠١ 301,011 في ميثانول) للحصول على المركب x 7- ميثيل أمينو 1 كرب وكساميدو YO 7 4 - تتراهيدرو كربازول NT) غسم). وتمت إذابة المركب السابق )00 غم) في ميثانول (Jo ٠١( وتمت معالجته باستخدام حمض هيدر وكلوريك بتركيز 3 مولار عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المخلوط Gm درجة Old وتمت معالحته أزيوتروبيا 2008 باستخدام الايثانول للحصول على مادة ال
ارس صلبة وال تمت إعادة بلورتها من ميثانول/ إيثر للحصول على مركب العنوان» نقطة الانصهار تتراوح من 3777 درجة مثوية إل TTA درجة مثوية. A) ملغي). HNMR ]250 MH. sub.z, MeOH-d.sup.4 ] d 1.98-2.20 (1H, m), 2.29-2.49 (1H, m), 1 (5H, s+m), 2.90-3.09 (2H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 7.31 (1 H, d), 7.63 (1H, d), 2.75-2.90 (1H, 3). 8 8.05 Ja رقم (Y9) تحضير YS أمينو N= كرب وكساميدو = FY 4- تتراهيدرو كربازول أوكسالات 3-Ethylamino-6-carboxamido-1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazole oxalate ٠ .تم خلط ١ (ET) 4- سيكلو هكسان ديون أحادي 7 7 - JE ميثيل SO ميثيلين كيجال 1,4-Cyclohexanedione mono-2' 2'-dimethyl trimethylene ketal مع ( ٠١ غم) Jel أمين حاف V+) anhydrous ethylamine مل ) بترين وتم تبريد المخلوط حي م Cp مت إضافة )0,00 (oF من محلول رباعي كلوريد تيتانيوم في ( ٠١ مل ) بزين بالتنقيط ؛ وبعدها م تقليب المخلوط عند درحة حرارة الغرفة لمدة ساعة . £ ترشيح المخلوط وتبخيره o> No درجة Old) للحصول على زيت والذي تمت إذابته في (Jo To) ايثانول . إلي همذا المحلول تمت إضافة ( ٠٠١ ملغم) حفاز بلاديوم على الفحم وتمت معالجة المخلوط بالهيدرو جين عند ضغط بلغ 50 باوند لكل انش مربع Jb (psi) الليل. بعد ذلك تمت إزالة الحفاز بالترشيح والإيثانول بالتبخير تارك 4- إثيل أمينو - هكسانون حلقي OY > ثنائي ميثيل ثلائي ميثيلين كيال 4-ethylamino-cyclohexanone 2',2-dimethyl trimethylene ketal ٠ على شكل زيت ( ١ غم) : نمت إذابة ٠,0 غم) من المركب السابق في ٠١( مل) من حمض الفورميك وتم تسخين المحلول إلي درجة حرارة تبلغ 80 درجة مئوية لمدة ساعة. وتم تبخير حمض الفورميك وتم تقسيم المادة المتبقية بين كلوروفورم وحمض هيدرو كلوريك بتركيز ١ مولار . وتم تبخبر الطبقة المائية Go درجة حرارة الخفاف للحصول على المركب 4 - إثيل أمينو هكسانون ve حلقي t +) 4-ethylaminocyclohexanone ,+ غم). oVY
دوس تم تسخين مخلوط من المركب الناتج السابق (FE) والمركب 4 - كربو كساميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد 4-carboxamidopheny! hydrazine hydrochloride )+ ,+ غم J حمض أسيتيك الحليدي ١( ؟ مل) عند درجة حرارة LE NI لمدة ساعة واحدة . وبعد ذلك تم تبخير الحمض في الفراغ حى المادة الزيتية والذي تمت تنقيتها بواسطة الكروماتوغرافياً NH; 7٠١ [CHCL (8i0;) ٠ في (MeOH لتعطي (0 0,9 غم) منتج زيي وتمت إذابة جزء من هذا المنتج Vo) ملي غم) في الميثانول وتمت معالجته باستخدام حمض أو كساليك. وتمت معالجة المحلول باستخدام إيثر للحصول على مركب العنوان كم ركب صلب بلوري » درجة انصهاره تتراوح من ٠٠١ ( - ١70 = ١69 ملغم) . HNMR [250 MH.sub.z, DMSO-d.sup.6 [ 11.25 (3H, 0, 1.81-2.05 (1H, m), 2.20-2.38 1 (1H, m), 2.61-2.79 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 2.98-3.28 (3H, dd+s), 3.41-3.60 (1H, m), ٠ (1H, brd. s), 7.28 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.82 (1H, brd. s), 8.00 (1H, s), 11.12 (1H, 7.08 s). مثال رقم (؟): | ض تحضير المركب - «- بروبيل أمينو 1 كرب وكساميدو = FY = تتراهيدرر ve كربازول أوكسالات 3-n-Propylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate تمت إذابة المركب بروبيل أمين (1,81 غم) في ميثانول )0 (Jo VY, وتمت إضافة HCl بتركيز ٠5 مولار في ميثانول (eT) مع التبريد. وبعد مرور دقيقة؛ تمت إضافة الم ركب )0 4- هكسانديون حلقي أحادي Y Ym - ثنائي ميثيل ثلاثي مينيلين كيتال 4 ,! ض cyclohexanedione mono-2',2'-dimethyl trimethylene ketal 9 (ا غم) ¢ وتبع ذلك بعد ٠١ دقائق اضافية إضافة OST سيانو بورو هيدريد الصوديوم ( 0,77 غم). وتم dE المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. وتم ترشيح المخلوط الناتج وتم تبخير الرشلحة Lynd las باستخدام حمض هيدر و كلوريك HCL بتركيز ١ مولار ٠١( مل) مع التبريد. وتم ak 10 المادة المتبقية لتشكل محلول والذي م غسله بالايثر وتحويله J وسط قلعدي Yo رقمه الهيدروجيي يساوي ١١ باستخدام هيدرو كسيد صوديوم مائي وتم استخلاصه باستخدام ثنائي كلوروميثان. وتم غسل ناتج الاسستخلاص هذا باسستخدام Jade الات
Cg درحة ض Go وتم تبخيره (MgSO) وتم تحفيف الناتج فوق cain بيكربونات صوديوم مائي ْ' الخفاف. وتمت تنقية الناتج كروماتوجرافياً (,8:0» كلوروفورم/ ميثانول/ أمونيا) للحصول ٍ ميثيلين كيتال JO ثنائي ميثيل YY على المركب 4 - «- بروبيل أمينو هكسانون حلقي غم). VY) -4 وتم تحلل هذا المنتج )1( مائياً إل الكيتون والذي تفاعل مع المركب ٠ !' 4-carboxamidophenyl hydrazine كر و كساميدو فينيل هيدرازين هيدرو كلوريد (Yo) وتم تحويله إلي ملح الأ وكسالات كما تم وصف ذلك في المثال رقم hydrochloride درجة مئوية. VIA نقطة الانصهار أكبر من (of +, 88) للحصول على مركب العنوان (عند التحلل). ض ْ (YY) مقثفال رقم ٠ تتراهيدرر = FY A= بروبيل أمينو -+- كرب وكساميدو - 1 oF تحضير المركب كربازول أوكسالات ْ 3-i-Propylamino-6-carboxamido-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate هكسانديون حلقي ض - 4 ١ تفاعل المركب أيزوبروبيل أمين )4,08 غم) مع المركب Jae بالطريقة الي تم وصفها في (BY) ميثيلين كيتال SW ميثيل SEY 7 أحادي -- ve
Jie ثنائي YY المركب 4 - 1- بروبيل أمينو هكسانون حلقي (Te) رقم JW غم). وهذا المنتج (17,«غم) تم تحلله مائياً ومفاعلته مع 1, TA) ثلاثي ميثيلين كيتال كرب و كساميدو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد (49 ,0 غم) وثمت متابعة معالحته ض - 4 CST كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على القاعدة الحرة لمركب العنوان (4 7ر0 غسم). وتم تحويل هذه القاعدة الناتحة إل الأ و كسالات» نقطة الانصهار أكبر من 7705 درجحة مثوية. ض Ye (عند التحلل). (YA) مثفال رقم تتراهيدرر ض = ٠ 7 ١- كربوكساميدو N= تحضير المركب *- ثنائي ميثيل أمينو كربازول أوكسالات : از
١ 3-Dimethylamino-6-carboxamido-1,2,3 4-tetrahydrocarbazole oxalate هكسانديرن حلقي أحادي - 4 »١ غم) مع المركب ٠١( تم تفاعل المركب ثنائي ميثيل أمين ميثيل ثلاني ميثيلين كيتال (1 غم) بواسطة الطريقة الي تم وصفها فى JY Yo
Yor للحصول على المركب 4 - ثنائي ميثيل أمينو هكسانون حلقي (Yo) رقم JU
Ll غم) تم تحلله +, VT) غم). وهذا المركب YY) ميثيلين كيتال J ثنائي ميثيل = ٠ ومفاعلته مع المركب 4 - كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (41, غم رتم تحويل المنتج إلي ملح أ وكسالات كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على مركب العنوان درجة مئوية. ٠١١ غم)» نقطة الانصهار تتراوح من 44 درجة مثوية إلي 4, YY) 1 HNMR [250 MH.sub.z, DMSO-d.sup.6 [ d 1.83-2.05 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m) 2.72-3.00 (9H, 2m+s), 3.07-3.22 (1H, dd), 3.50-3.68 (1H, m), 7.05 (1H, brd. s), 7.27 ١ (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.81 (1H, brd. 5), 8.00 (1H, ,0ف 11.11 (1H, 5). (YA) رقم Je تستراهيدرر mE 7 7 Nm كرب وكساميدو = al بزيل FCS تحضير كربازول أركسالات 3-Benzylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate Vo - هكسانديون حلقي -4 »١ أعطي تفاعل المركب بزيل أمين (8 0,5 غم) مع المركب
SY غم) والاختزال التالي لمركب ٠١( ميثيلين SW أحادي -7 » 7 - ثنائي ميثيل باستخدام سيانو بورو هيدريد صوديوم باستخدام الطريقة الي تم وصفها في الثال رقم ميثيلين كيتال J ثنائي ميثيل = YOY المركب 4 - بزيل أمينو هكسانون حلقي (TY)
Jd در غم). وتم تفاعل هذا المنتج )0 غم) مع المركب 4 - كرب وكساميدو 4( > غم) وتمت معالحة الناتج باستخدام حمض أ وكساليك +, TE) هيدرازين هيدر وكلوريد (عند التحلل) gin درجة ٠60 للحصول على مركب العنوان»؛ نقطة الانصهار أكبر من (o£) :)*١( مثال رقم -6 FY بيروليدييل -+- كربوكسامدر حك YS تحضير ve تتراهيدروكربازول أوكسالات ض
ty - 3-Pyrrolidinyl-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate أعطي تفاعل المركب بيروليدين )10,7 غم) مع المركب ١ 4 - هكسانديون حلقي أحادي YY - ثنائي ميثيل كيتال (7 غم) بواسطة الطريقة الي تم وصفها في المثال رقم (15)» المركب 4 - بيرو ليدينيل - هكسانون حلقي 7 3 - ثنائي ميثيل ثلاثي مينيلين ٠ كيتال Ve) ,)=( . وتم تحلل هذا المركب VV) غم) بالماء ومفاعلته مع المركسب 4- كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر وكلوريد (1,70 غم) وثمت معالحة الناتج باسستخدام حمض ألا ILS كما تم وصف ذلك سابقاً للحصول على مركب العنوان TY) ملي غم)؛ نقطة الانصهاراًكبر من 160 درجة مثوية. (عند التحلل). مثال رقم (YY) ٠ تحضير المركب *- oN) ميثيل إثيل Nm el كربوكساميدر جل 7 507 تتراهيدرو كربازول أوركسالات 3-(N-methyl ethylamino)-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole oxalate أعطي تفاعل المركب 8<- ميثيل إثيل أمين (VT) مع المركب ١ 4 - هكسانديون حلقي أحادي TY Crm - ثنائي ميثيل ثلاث ميثيلين كيتال (30 غم) بواسطة الطريقة الي ثم 1 وصفها في JU رقم (Toy المركب 4 - (30- ميثيل إثيل أمينو) = هكسانون حلقي CY Y - ثنائي ميثيل ثلاثني ميثيلين كيتال (7/1ر1 غم). وتحليل هذا المنتج EEA) بالماء ومفاعلته مع المركب 4 - كرب وكساميدو فينيل هيدرازين هيدر و كلوريد )50+ غم) ومتابعة معالجته كما تم وصف ذلك سابقاً لالحصول على مركب العنوان (pie V1) نقطة الانصهار أكبر من VY درجة مثئوية. (عند التحلل). v. همثفال رقم (VY) تحضير المركب #- أمينو -+- (7- كرب وكساميدو إثيل) A= 7 7 4- تتراهيدرز كربازول أوكسالات 3-Amino-6-(2-carboxamidoethyl)-1,2,3 4-Tetrahydrocarbazole oxalate oY
داس - ْ تم تسخين مخلوط من حمض 4 - نيترو سيناميك (7,8؟ غم) وكلوريد ثيونيل YM) —( يي البتزين (JV) تحت الارتجاع لمدة 4 ساعات. وتم ترشيح المخلوط البرتقالي الناتج وتم تبخيره ليعطي كلوريد الحمض )9 YY, غم) dy إذابة هذا الناتج في ثنائي كلورو مبنان ١( لتر)» وتم إدخال فقاعات غاز الأمونيا إلي التفاعل مع التبريد إلي درجة حرارة أقل من ٠ ؟ ٠ درجة مثوية ومع التقليب. ثمت إزالة اللذيب في الفراغ وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات إتيل ساخنة وتم رج المحلول مع محلول هيدرو كسيد صوديوم بتركيز ١ مولار. وتم Cid الطور العضوي الناتج زتم ترشيحه وتبخيره للحصول على مادة متبقية وال تم تحويلها إلي ملاط مع أسيتات إلايئيل للحصول على المركب 4 - نيترو سينام أميد 4-nitro cinnamamide كمادة صلبة بلورية VAY) غم). وتم تعليق هذا المنتج في الإيثانول ١( لتر) وتمت هدرجته ٠ باستخدام محفز بلاديوم على كربون )1,70 غم) عند ضغط 5٠ aad رطل لكل بوصة مربعة (psi) لمدة ساعة واحدة. وتم ترشيح المخلوط الناتج وتبخيره حى درجة الخفاف حيث يتم الحصول على المركب 4 - أمينو فينيل بروبيون \V,\Y 4-aminophenyl propionamide Asal غم). Ey إضافة حمض هيدر وكلوريك مركز (4 مل) مع التبريد والتقليب إلي المركب 4 - Cel vo فينيل بروبيون أميد A+) 4-aminopheny! propionamide ,+ غم وتم المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من 5 درجة مثوية. وإلي هذا الملاط ثمت إضافة محلول من نيترات الصوديوم (FTV) 3 ماء V) مل) نقطة نقطة لمدة Vo دقيقة؛ وتبع ذلك تقليبب لمدة Vo دقيقة أخرى. وثنمت إضافة المحلول المعكر الذي تشكل هذه الطريقة جزء جزء إلي مغلول مقلب ميرد من كلوريد القصديروز Y,) 9) stannous chloride غم) في النهاية. وتم تقليب ٠ حمض الحيدر وكلوريك 491101 مل) مع المخلوط الناتج لمدة ساعة واحدة. وبعد الترضيح تم إختزال حجم المحلول حى تم تشكيل المادة المترسبة الغير عضوية. وتم فصل تلك المادة بالترشيح وتم تبخير الرضاحة حى LOU وثمت بلورة المادة الصمغية المتبقية من حمض الاسيتيك للحصول على المركب الخام 4 - هيدرازينو فينيل بروبيون أميد هيدر وكلوريد de ٠٠١ ©) hydrazinophenyl propionamide hydrochloride غم).
— $ ¢ —_— وتم تسخين مخلوط من المنتج السابق ٠١,5( غم) والمركب 4 - JB إعيدو هكسانون حلقي ( غم في حمض أسيتيك (bt) تحت al لمدة 56 دقيقة. تمت إزالة المذبب في الفراغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين محلول كربونات البوناسيوم المائئية واسيتات الإيثيل. وتم تحفيف الطور العضوي فوق (MESO) وتبخيره حى درجة الجفاف ٠ وتنقية المتبقي (MeOH/ ©11:0(. »5:0( lr lay للحصول على المركب ؟- Jus إعيدو = كربو كساميدو J) 17 7 7 4- تتراهيدرو كربازول 3-phthalimido-6- +,V +) carboxamidoethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazole غم) . وثمت إذابة المنتج السابق Ve) غم) في الممثانول )00 مل) ومعالحته بميدرازين هيدرات (Jo) وتسخينه تحت الارنجاع لمدة ٠ دقيقة. وتم تبخير المزيج حئ درجة Olid) وبعد ٠ ذلك قسم بين خلات الايثيل ومحلول كربونات البوتاسيوم المائية. وتم تحفيف الطبقة العضوية بواسطة (MgSOy) وتم تبخيرها حى Olid وتمت إذابة المتبقي 3 Joly ومعالحته بحمض الأو كساليك (le AT) الإيثانول. تشكلت مادة صلبة والسي تمت بلورمًا من الإيثانول ad م ركب العنوان ) ١٠ ملغم)؛ ودرجة از ¢ اره من : Lo YTo = 7 Vo تركيبات صيدلانية : مفال (أ) يتم تحضير قرص للاستخدام الفمي يحضر بواسطة ضم المركبات التالية داخل قرص 4 مم ملي غم لكل pA مركب له الصيغة )1( | Veo لاكتوز Voy ry | Las كروسبوفيدون VY Crospovidone سليولوز بلوري دقيق ve سنياريت المغنيزيوم Y ا هط ااا ١ه
— $0 - مثفال (<P) dL للاستخدام عن غير طريق ala الهمضمية تحضر من Ju! : 05s : وزن
مركب من الصيغة )©( WANE (وزن : حجم)
حمض ستريك ( ١ مولار ) LY (حجم : حجم)
هيدرو كسيد الصوديوم حي رقم هيدروجيي - VY
ماء للحقن BP حى ٠٠١ ملي لتر
يذوب المركب الصيغة (1) في حمض الستريك وتعدل قيم الرقم الهيدروجيي ببطء حئ 7,7 ٠ ( 113.2م ) بواسطة محلول من هيدرو كسيد الصوديوم. ثم يكمل المحلول حى ٠٠١ مل بالماء
ويعقم بالترشيح ويغلق عليه بإحكام في أمبولات وقوارير (vials) ذات أحجام مناسبة.
ال
Claims (1)
- عناصر الحماية\ . ١ \ - مركب له الصيغة )0( والذي يكون عبارة عن Jue =Y أمينو = 1 - كربوكساميدو -٠؛ 7؛ ؟؛ ¢— تتراهيدرو كربازول 3-methylamino-6-carboxamido- 3 £ £ £ 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole ¢ أو ملح أو ذوابة solvate أو هيدرات hydrate لذلك المركب . ١ 7 - طريقة لعلاج حالة Cum يظهر عامل مساعد يشبه ,111 - 5 ؛ والتي تشتمل على elle) OY حالة في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة من المركب Bik لعنصر الحماية .)١( ؟ُ ١ *#- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية oY) حيث تكون Ala عبارة عن صداع نصفي ( الشقيقة ( .migraine ١ ؛- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تكون الحالة عبارة عن صداع عنقودي.cluster headache Y ١ #- الطريقة طبقاً لعنصر الحماية oY) حيث تكون الحالة عبارة عن صداع مصاحب Y لاضطرابات الأوعية vascular disorders . -١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ أو ملحه المقبول " - فسيولوجياً ومادة حاملة مقبولة فسيولوجياً.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919113802A GB9113802D0 (en) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA92130141B1 true SA92130141B1 (ar) | 2005-12-18 |
Family
ID=10697363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA92130141A SA92130141B1 (ar) | 1991-06-26 | 1992-10-04 | مشتقات رباعي هيدروكربازول teterahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5464864A (ar) |
EP (1) | EP0591280B1 (ar) |
JP (1) | JP3261502B2 (ar) |
KR (1) | KR100251571B1 (ar) |
CN (1) | CN1034072C (ar) |
AP (1) | AP344A (ar) |
AT (1) | ATE170746T1 (ar) |
BR (2) | BR9206237A (ar) |
CA (1) | CA2113726C (ar) |
CZ (3) | CZ282327B6 (ar) |
DE (2) | DE69226953T2 (ar) |
DK (1) | DK0591280T3 (ar) |
FI (1) | FI103967B (ar) |
GB (1) | GB9113802D0 (ar) |
HK (1) | HK1014669A1 (ar) |
HU (1) | HU218907B (ar) |
IE (1) | IE922062A1 (ar) |
IL (4) | IL117105A0 (ar) |
LU (1) | LU90939I2 (ar) |
MA (1) | MA22563A1 (ar) |
MX (1) | MX9203444A (ar) |
NL (1) | NL300103I2 (ar) |
NO (2) | NO304774B1 (ar) |
NZ (1) | NZ243288A (ar) |
PL (3) | PL169392B1 (ar) |
PT (1) | PT100620B (ar) |
RU (1) | RU2137474C1 (ar) |
SA (1) | SA92130141B1 (ar) |
SG (1) | SG47877A1 (ar) |
SI (1) | SI9200125B (ar) |
SK (3) | SK280906B6 (ar) |
TW (1) | TW214544B (ar) |
UA (1) | UA41254C2 (ar) |
WO (1) | WO1993000086A1 (ar) |
ZA (1) | ZA924658B (ar) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
GB9226566D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9226530D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
US5618948A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative |
CA2179678A1 (en) * | 1995-06-23 | 1996-12-24 | Michael Edward Flaugh | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazoles and 7-substituted-10h-cyclohepta¬7,6-b| indoles |
US5917054A (en) * | 1995-07-18 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
US5708187A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
GB9723061D0 (en) * | 1997-10-31 | 1998-01-07 | Vanguard Medica Ltd | Medicaments |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
GB9808069D0 (en) * | 1998-04-16 | 1998-06-17 | Vanguard Medica Ltd | Novel processes |
GB9817911D0 (en) * | 1998-08-17 | 1998-10-14 | Vanguard Medica Ltd | New use |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
BR0312175A (pt) | 2002-06-21 | 2005-04-05 | Suven Life Sciences Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso |
CN100378108C (zh) | 2002-06-21 | 2008-04-02 | 苏文生命科学有限公司 | 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物 |
PT1567492E (pt) | 2002-11-28 | 2013-07-22 | Suven Life Sciences Ltd | N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis |
EP1581492B1 (en) | 2002-11-28 | 2008-07-16 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
WO2004055026A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
CA2658986C (en) * | 2006-08-07 | 2014-11-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
EP2813144A1 (en) | 2006-10-09 | 2014-12-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Analgesic compositions comprising an antihistamine |
US8148377B2 (en) | 2007-02-11 | 2012-04-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
US20090069399A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched frovatriptan |
JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
WO2010073253A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Natco Pharma Limited | Method for preparing an optically active frovatriptan |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
US10098674B2 (en) | 2009-10-22 | 2018-10-16 | Nuvasive, Inc. | System and method for posterior cervical fusion |
US9204906B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-12-08 | Nuvasive, Inc. | Posterior cervical fusion system and techniques |
WO2013016223A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
EP2816030A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Duke Chem, S. A. | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |
GB201312768D0 (en) | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
EP3423041A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-11 | Charleston Laboratories, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3642816A (en) * | 1967-08-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 3-acetamido-1 2 3 4-tetrahydrocarbazole |
US4062864A (en) * | 1968-01-24 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy carbazole derivatives |
US3959309A (en) * | 1968-01-24 | 1976-05-25 | Sterling Drug Inc. | 3-Amido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
US3592824A (en) * | 1970-03-12 | 1971-07-13 | Miles Lab | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
US4172834A (en) * | 1971-08-16 | 1979-10-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
BE787537A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-02-14 | Sterling Drug Inc | Tetrahydrocarbazoles |
US4257952A (en) * | 1977-06-06 | 1981-03-24 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
US4254134A (en) * | 1978-03-17 | 1981-03-03 | Endo Laboratories, Inc. | Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles |
EP0115607A1 (de) * | 1983-01-04 | 1984-08-15 | MERCK PATENT GmbH | Tetrahydrocarbazolderivate |
-
1991
- 1991-06-26 GB GB919113802A patent/GB9113802D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-17 CZ CZ961506A patent/CZ282327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CZ CZ961505A patent/CZ150596A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 SK SK1054-98A patent/SK280906B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 DE DE69226953T patent/DE69226953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 PL PL92301883A patent/PL169392B1/pl unknown
- 1992-06-17 SK SK1685-98A patent/SK280907B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CZ CS932861A patent/CZ282083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 SG SG1996004938A patent/SG47877A1/en unknown
- 1992-06-17 RU RU93058534A patent/RU2137474C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-17 KR KR1019930704055A patent/KR100251571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 WO PCT/GB1992/001082 patent/WO1993000086A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-17 SK SK1319-93A patent/SK280905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 EP EP92912379A patent/EP0591280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 BR BR9206237A patent/BR9206237A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 PL PL92311304A patent/PL171034B1/pl unknown
- 1992-06-17 UA UA93002251A patent/UA41254C2/uk unknown
- 1992-06-17 DE DE2002199042 patent/DE10299042I2/de active Active
- 1992-06-17 US US08/167,846 patent/US5464864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 HU HU9303731A patent/HU218907B/hu active IP Right Revival
- 1992-06-17 DK DK92912379T patent/DK0591280T3/da active
- 1992-06-17 AT AT92912379T patent/ATE170746T1/de active
- 1992-06-17 CA CA002113726A patent/CA2113726C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 JP JP51108692A patent/JP3261502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 PL PL92307118A patent/PL169410B1/pl unknown
- 1992-06-24 MA MA22853A patent/MA22563A1/fr unknown
- 1992-06-24 NZ NZ243288A patent/NZ243288A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 ZA ZA924658A patent/ZA924658B/xx unknown
- 1992-06-24 PT PT100620A patent/PT100620B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL11710596A patent/IL117105A0/xx unknown
- 1992-06-25 CN CN92108831A patent/CN1034072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 TW TW081104991A patent/TW214544B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL117104A patent/IL117104A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL102322A patent/IL102322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 AP APAP/P/1992/000403A patent/AP344A/en active
- 1992-06-25 IL IL117105A patent/IL117105A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 SI SI9200125A patent/SI9200125B/sl unknown
- 1992-06-26 MX MX9203444A patent/MX9203444A/es unknown
- 1992-07-01 IE IE206292A patent/IE922062A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-04 SA SA92130141A patent/SA92130141B1/ar unknown
-
1993
- 1993-12-23 NO NO934759A patent/NO304774B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 FI FI935842A patent/FI103967B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-15 US US08/442,719 patent/US5637611A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100460-6A patent/BR1100460A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116054A patent/HK1014669A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 LU LU90939C patent/LU90939I2/fr unknown
- 2002-10-14 NL NL300103C patent/NL300103I2/nl unknown
-
2005
- 2005-05-03 NO NO2005011C patent/NO2005011I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA92130141B1 (ar) | مشتقات رباعي هيدروكربازول teterahydrocarbazole كعوامل مساعدة لمستقبل | |
AU688748B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
US5827871A (en) | Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof | |
US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
US5616603A (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists | |
US5618948A (en) | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative | |
EP0603432B1 (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated | |
CA2756876A1 (en) | A process for the preparation of frovatriptan and frovatriptan succinate and their synthetic intermediates | |
AU652842C (en) | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
AU707990B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
NZ299232A (en) | (+)-6-carboxamido-3-n-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazoles; medicaments thereof |