KR100251571B1

KR100251571B1 - 5-ht₁수용체 효능제로서의 테트라하이드로카르바죤 유도체의 용도

Info

Publication number: KR100251571B1
Application number: KR1019930704055A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 킹 프란시스; 메리 가스터 라라미; 쥴리오 카우만 알베르토; 크리스토퍼 영 로드니
Original assignee: 피터 기딩스; 스미스클라인 비이참 피이엘시이
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 2000-07-01
Also published as: SI9200125B; NZ243288A; PL169410B1; SI9200125A; AP9200403A0; MX9203444A; WO1993000086A1; SA92130141B1; US5637611A; BR1100460A; RU2137474C1; NO2005011I2; GB9113802D0; EP0591280B1; AU652842B2; SG47877A1; PL171034B1; FI103967B1; NO934800D0; DE69226953D1

Abstract

5-HT₁-유사한 효능제가 적용되는 질병의 예를들면, 편두통의 치료용 의약품의 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도, 신규한 일반식(I)의 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물이 또한 기재되어 있다.

상기식에서, R¹은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아릴 C_1-6알콕시, -CO₂R⁴, -(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶, C_1-6알카노일아미노(CH₂)_n또는 C_1-6알킬술포닐아미노(CH₂)_n을 나타내고; R⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 아릴 C_1-6알킬을 나타내고; R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나 R⁵및 R⁶이 함께 질소원자와 결합되어 환을 형성하고; n은 0,1 또는 2이고; R²및 R³은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질이거나 이들이 함께 질소원자와 결합되어 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노 환을 형성한다.

Description

5-HT1수용체 효능제로서의 테트라하이드로카르바죤 유도체의 용도

본 발명은 과대혈관확장을 특징으로하는 질병의 치료, 특히 편두통의 치료용 어떤 테트라하이드로카르바졸 유도체에 관한 것이다.

편두통은 10사람중 1사람이 앓고있는 치명적은 아닌 질병이다. 주요 증상은 두통이며; 다른 증상은 구토와 광선공포증이다. 현재 편두통에 관하여 가장 널리 사용되고 있는 치료법은 에르고타민, 디하이드로에르고타민 또는 메티세르가이드를 투여하는 것이며, 또한 예방조치용으로 사용되고 있다. 모든 이들 약물은 그 중에서도 특히 5HT₁-유사한 수용체의 효능제(agonist)일 뿐 아니라 다른 작용도 지니며; 이들을 사용한 치료법은 많은 부작용을 수반한다. 게다가, 어떤 환자는 에르고타민과 같은 에르고트(ergot) 제품으로 치료하고 이를 중지한후 “두통재발”을 겪게 되었으며, 그에따라 치료를 반복해서 해야 하고 약물남용의 결과를 초래하기도 하였다. 더욱 최근에 여러가지의 트립타민 유도체가 편두통의 치료에 사용될 수 있는 것으로 제시되어 왔다.

전술한 바와 같은 관점에서 편두통의 치료를 위해서는 효력을 지니며 안정한 의약품의 제공이 명백하게 필요하다.

미합중국 특허 제4,257,952, 4,172,834, 4,062,864 및 3,959,309호에는 하기 일반식의 광범위한 부류의 테트라하이드로카르바졸이 개시되어 있다 :

상기식에서, N=B는 그 중에서도 특히 -NHR′ 또는 -NR′R″(여기에서 R′ 및 R″는 저급알킬, 아릴-저급알킬이거나 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고; R은 그중에서도 특히 수소이고; Q₁은 그중에서도 특히 수소, 할로겐, 저급알콕시, 시아노, -CO₂R₁또는 -CONR₂R₃(여기에서 R₁은 수소, 저급알킬 또는 -CH₂Ar이고 R₂및 R₃는 수소, 저급알킬이거나 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고; Q₂는 그중에서도 특히 수소, 아릴-(저급알콕시), 하이드록시, 트리할로메틸, 니트로 또는 알카노일아미노이고; Q₃및 Q₄는 각각 그중에서도 특히 수소일 수 있다. 이들 화합물은 진통제, 향정신제 및 항히스타민제 활성을 지닌것으로 알려져있다.

이제 놀랍게도 어떤 테트라하이드로카르바졸은 5HT₁-유사한 수용체에서 효능제 및 부분적 효능제이다는 것을 알았고 5HT₁-유사한 효능제 또는 부분적인 효능제가 적용되는 질병, 특히 편두통, 다발성 두통 및 혈관 질환과 연관된 두통과 같은 두부의 고통과 연관된 질병의 치료에 있어서 효능을 지닌다는 것을 알았다. 이 명세서에서 용어 ‘5HT₁-유사한 효능제’는 이하에서 이 수용체에서의 부분적인 효능제를 포함한 것으로 사용될 수 있다.

본 발명은 따라서 5HT₁-유사한 효능제가 적용되는 질병의 치료, 특히 편두통의 치료 및 예방용 의약품의 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다 :

본 발명은 또한 5-HT₁-유사한 효능제가 적용되는 질병, 특히 편두통의 치료를 필요로하는 환자에게 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 투여시킴을 특징으로하여, 이러한 질병의 치료방법을 제공한다.

적합하기는 R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C_1-6알콕시, 아릴 C_1-6알콕시, -CO₂R⁴, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶또는 -(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶을 나타내고; R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 하나이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이들 화합물은 광학이성체(에난시오머)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 모든 이러한 에난시오머 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물을 포함한다.

일반식(I)의 화합물에서 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다. 알킬그룹 또는 잔기는 직쇄 또는 측쇄를 지닐 수 있다. 적합한 아릴 그룹에는 예를들면, 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 및 페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸과 같은 탄소 원자 12이하의 일부 치환된 바이사이클릭 환이 포함된다. 질소원자와 함께 R⁵및 R⁶은 환을 형성하고 이것은 임의로 산소, 황 또는 질소중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환이 바람직하다. 적합한 환은 따라서 피놀리디노, 피페리디노, 피페라지노 및 모르폴리노가 포함된다.

상기 화합물에서 R¹은 바람직하기는 할로겐(예, 브롬), CF₃, C_1-6알콕시(예, 메톡시), (CH₂)_nCN, -(CH_2)nCONR⁵R⁶, -(CH₂)_nSO₂NR₅R₆또는 C_1-6알카노일아미노를 나타낸다. 가장 바람직하기는 R¹은 그룹 -(CH₂)_nCONR⁵R⁶(여기에서 n은 0을 나타낸다)을 나타내고 R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다. 유리하게는 R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.

R¹이 -CO₂R⁴를 나타낼 경우 R⁴는 바람직하기는 C_1-6알킬을 나타낸다.

R²및 R³은 각각 바람직하기는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하기는 NR²R³은 -NH₂이다.

본 발명에 따르는 용도에 관하여 일반식(I)의 화합물은 바람직하기는 부분적 효능제이다.

적합하게 생리학적으로 허용되는 염은 당업자가 명백하게 알 수 있고 예를들면, 무기산(예; 염산, 황산 또는 인산) 및 유기산(예; 숙신산, 말레인산, 아세트산 또는 푸마르산)으로 형성된 것과 같은 산부가염이 포함된다. 다른 비-생리학적으로 허용되는 염(예; 옥살산염)은 예를들면 일반식(I)의 화합물의 분리에 사용할 수 있고 본 바명의 범위내에 포함시킬 수 있다. 또한 본 발명의 범위내에는 일반식(I)의 화합물의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.

R²및 R³모두 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 신규한 것으로 믿어진다. 따라서 추가의 관점에서 본 발명은 하기 일반식(IA)의 화합물 및 이의 염을 제공한다 :

상기식에서, R¹은 전기에서 정의한 바와 같고, 단 R¹은 수소, 하이드록시, 메톡시 또는 벤질옥시가 아니다.

본 발명은 또한 신규한 것으로 믿어지는 하기에서 상술한 화합물을 추가로 제공한다 :

추가의 관점에서 본 발명은 특히 5-HT₁-유사한 효능제(agonist) 또는 부분적 효능제와 같은 치료제, 예를들면, 편두통의 치료용으로서 신규한 일반식(I)의 화합물, 예를들면, 일반식(IA)의 화합물 또는 상기에서 언급된 어떤 화합물(유리 염기 형태로 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서)을 제공한다.

본 발명은 또한 신규한 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

일반식(I)의 화합물은 테트라하이드로카르바졸의 제조를 위한 기술분야에서 알려진 방법, 예를들면

(A) 일반식(II)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 N-보호된 유도체와 반응시키거나;

(B) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(X)와 반응시키고;

(C) 일반식(V)의 화합물을 아실하제 또는 술포닐화제와 반응시키고;

(D) 일반식(I)의 하나의 화합물을 다른 일반식(I)의 화합물로 전환, 예를들면

(i) R¹이 -(CH₂)_nCN 또는 이의 N-보호된 유도체를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 가수분해시킴으로써 R¹이 -(CH₂)_nCONH₂또는 CO₂R⁴인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;

(ii) R¹이 -CO₂H 또는 이의 N-보호된 유도체를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 아민화시킴으로써 R¹이 -CONR⁵R⁶인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;

(iii) R²및 R³이 모두 수소인 일반식(I)을 알킬화시킴으로써 R²및 R³중 어느하나가 수소이고 나머지가 C_1-6알킬인 일반식(I)의 화합물을 제조하고;

(iv) R¹이 알콕시 또는 아랄콕시를 나타내는 화합물을 분해시킴으로써 R¹이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조한 후;

필요한 경우 어떤 보호된 질소원자를 탈보호화 시키고 필요한 경우 염을 형성시킴 특징으로하는 방법을 제공한다 :

상기식에서, R¹은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아릴 C_1-6알콕시, -CO₂R⁴, -(CH₂)_nCN, (CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶, C_1-6알카노일아미노(CH₂)_n또는 C_1-6알킬술포닐아미노(CH₂)_n을 나타내고; R⁴는 수소, C_1-6알킬술포닐아미노(CH₂)_n을 나타내고; R⁴는 수소, C_1-6알킬 도는 아릴 C_1-6알킬을 나타내고; R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나 R⁵및 R⁶이 함께 질소원자와 결합되어 환을 형성하고; n은 0, 1 또는 2이고; R²및 R³은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질이거나 이들이 함께 질소원자와 결합되어 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노 환을 형성하고; Z는 이탈그룹이다.

피셔 인돌 합성의 형태인 제법(A)는 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서 반응은 용매, 예를들면 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜; 또는 아세트산 중에서 0 내지 150℃ 범위의 온도로 수행할 수 있다.

보통 염산염으로 사용되는 일반식(II)의 히드라진은 공지된 화합물이거나 통상적인 방법에 의하여 제조할 수 있다.

일반식(III)의 사이클로헥사논은 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 산화디피리딘 Cr(VI), 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘 또는 이산화마그네슘과 같은 산화제를 사용하는 상응하는 사이클릭 알콜의 산화에 의하여 제조할 수 있다.

일반식(IV)의 화합물에서 이탈그룹 Z는, 예를들면 할로겐원자 또는 술포닐옥시 그룹, 예를들면 P-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시일 수 있다. 제법(B)는 알콜, 예를들면 메탄올 또는 에테르, 예를들면 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 중에서 0 내지 150℃ 범위의 온도로 수행할 수 있다. 일반식(IV)의 화합물은 일반식(II)의 히드라진을 적합하게 치환된 사이클로헥사논과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. Z가 아실옥시 또는 술포닐옥시일 경우 이것은 표준 방법을 사용하여 Z가 하이드록시인 일반식(IV)로 부터 제조할 수 있다.

방법(C)에서 사용할 수 있는 적합한 아실화제 또는 술포닐화제에는 카르복실산 및 술폰산염화물(예, 염화아세틸 또는 염화메탄술포닐)알킬에스테르, 활성화된 에스테르 및 대칭이며 혼합된 무수물이 포함된다. 반응은 할로알칸(예, 디클로로메탄), 아마이드(예, N,N-디메틸포름아마이드); 에테르(예, 테드라하이드로푸란) 또는 피리딘과 같은 3차 아민과 같은 유기 용매중에서 수행할 수 있다. 일반적으로 염기는 또한 예를들면, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 알카리금속탄산염 또는 알카리금속 중탄산염을 사용할 수 있다. 반응은 -10 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(V)의 화합물은 상기에 기재된 방법(A) 및 (B)와 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다. 또한 일반식(V)의 화합물은 R¹이 니트로인 일반식(I)의 화합물을 환원, 예를들면 촉매 수소화에 의하여 치환시킴으로써 얻을 수 있다.

나이트릴의 가수분해는 처음에는 아마이드가 생기고, 이를 다시 산으로 가수분해 시킬 수 있다. 따라서 방법(Di)의 정확한 생성물은 가수분해에 대하여 선택된 반응조건에 따라 좌우될 수 있다. R¹이 H₂NCO-인 화합물을 얻기 위하여 알콜, 예를들면 메탄올과 같은 용매의 알칼리수산화물, 예를들면 수산화나트륨의 존재하에서 과산화수소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 다른 적합한 가수분해의 방법에는 아세트산 및 BF₃; 또는 포름산 및 브롬화수소 또는 염산이다. R¹이 -COOH산 또는 염기를 나타내는 화합물을 제조하기 위하여 촉매 가수분해를 사용할 수 있다.

제법(Dii)는 커플링제, 예를들면 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 N,N′-카르보닐디이미다졸의 존재하에서 R¹이 -CO₂H인 일반식(I)의 화합물을 아민 HNR₅R₆와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 또한 카르복실산 출발물질은 먼저 반응시켜 카르복실그룹의 활성화된 유도체, 예를들면 산 염화물, 산 무수물 또는 활성화된 에스테르르로 형성시키고, 그후 아민 HNR⁵R⁶와 직접 반응시킬 수 있다. 카르복실산은 또한 예를들면, 헥사메틸포스포러스트리아마이드로 처리함으로써 그 자체를 활성화 시킬 수 있다.

방법(Diii)에 따른 알킬화는 일반식(I)의 아민을 아실화제, 예를들면 무산초산 또는 무수프로피온산과 같은 무수물과 반응시켜 R²또는 R³중 어느 하나가 -C(O)C_1-6알킬인 중간체를 형성시킨 후 상기 중간체를 환원시켜 목적하는 생성물을 수득함으로써 수행할 수 있다. 다른 시약 및 조건은 당업자에게 명백할 수 있다.

방법(Div)에 따르는 분해는 기술 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하는 환원에 의하여 수행할 수 있다.

많은 상기 반응중에서 그룹 R²및 R³중의 하나 또는 모두가 수소일 경우 그룹 -NR²R³을 보호하는 것이 필요하다는 것은 잘 알려져 있다. 적합한 N-보호그룹은 기술분야에서 잘 알려져 있고 예를들면 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈로일과 같은 아실그룹; 및 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아랄킬 그룹이 포함된다. R²및 R³이 모두 수소인 경우 질소원자는 프탈이미드로 보호하는 것이 바람직하다. 보호그룹은 반응 서열의 끝에서 용이하게 제거시킬 수 있어야 한다. N-탈보호화는 통상적인 방법, 예를들면 프탈로일 그룹을 히드라진과 반응시켜 제거시키고; 벤조일과 같은 아실그룹은 가수분해에 의하여 분해시키고 벤질과 같은 아랄킬 그룹은 수소화 가수분해에 의하여 분해시킬 수 있는 방법에 의하여 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 이들을 통상적인 방법, 예를들면 혼합물을 d-타르타르산, 1-말레산, 1-만델산, 1-굴론산 또는 2,3 : 4,6-디-O-이소프소필리덴-케토-L-굴론산과 같은 적합한 광학 활성산과 반응시켜, 예를들면 결정화에 의하여 분리시킬 수 있는 2가지의 다이아스테레오이성체염을 수득하는 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.

또한 이넨시오머의 혼합물은 크로마토그라피, 예를들면 키럴 HPLC 컬럼상에서 분리시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 5-HT₁-유사한 수용체에서 효능제 및 부분적인 효능제이다는 것이 밝혀졌고 편두통 및 두부의 고통과 연관된 다른 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 효능을 지니는 것으로 예상된다.

의약품의 사용에 있어서 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 약제학적 조성물로 투여한다. 따라서 본 발명은 다른 관점에서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 어떤 편리한 경로, 예를들면 경구, 비경구, 구강, 설하, 비강, 직장 또는 피하내 투여로 채택된 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다.

경구투여경우 활성을 지닌 일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 액제(예를들면 시럽제, 현탁제 또는 유화제), 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제형화시킬 수 있다.

액제제제는 일반적으로 적합한 액체담체, 예를들면 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성용매 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 오일과 같은 비-수성 용매에 가한 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용제로 구성할 수 있다. 제제에는 또한 현탁제, 보존제, 향미제 또는 색소가 포함될 수 있다.

정제형태의 조성물은 일반적으로 고체제형을 제조하기 위하여 사용된 어떤 적합한 약제학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 담체의 예에는 마그네슘스테아레이트, 녹말, 유당, 수크로스 및 셀룰로스가 포함된다.

캡슐형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를들면 활성성분을 함유하는 정제는 표준담체를 사용한 후 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시켜 제조할 수 있고; 또한 분산제 또는 현탁제는 적합한 약제학적 담체, 예를들면 수성껌, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용한 후 분산제 또는 현탁제를 연질 젤라틴 캡슐내로 충진시켜 제조할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 멸균수성담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시딘, 아라키스오일 또는 세삼오일중에 가한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염의 용제 또는 현탁제로 구성되어 있다. 또한 용제는 냉동건조한 후 투여직전에 적합한 용매를 사용하여 재구성할 수 있다.

비강투여용 조성물은 통상적으로 에어로졸제, 적하제, 겔제 및 분말제로서 제형화 시킬 수 있다. 에어로졸제형은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매중에 가한 활성물질의 용액제 또는 미세한 현탁제를 함유하고 일반적으로 밀봉 용기내의 멸균형태로 단일 또는 다중투여량으로 주어져 있으며, 이는 카트리지의 형태로 하거나 분무장치를 사용하여 재충진시킬 수 있다. 또한 밀봉용기는 용기내의 내용물을 소모할 경우 처리하고자 하는 메타측정의 값이 매겨진 1회용 비강흡입제 또는 에어로졸 분무제와 같은 단일 분무장치일 수 있다. 투여형태가 에어로졸 분무제일 경우 압축공기와 같은 압축가스 또는 플루오로클로로하이드로탄소와 같은 유기추진제일 수 있는 추진제가 포함될 수 있다. 에어로졸 투여형태는 또한 펌프-분무제의 형태를 취할 수 있다.

구강 또는 설하투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지제 및 파스텔제가 포함되며, 이들은 활성성분이 설탕 및 아카시아, 트라가칸쓰 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체를 사용하여 제형화한다.

직장내 투여용 조성물은 코코아버터와 같은 통상적인 좌약성 기본물질을 포함하는 좌약의 형태가 편리하다.

피부 투여용으로 적합한 조성물에는 연고제, 겔제 및 패취제가 포함된다.

바람직하기는 조성물은 정제, 캡슐제 또는 앰플제와 같은 단위 투여형태이다.

경구투여용 각 투여단위에는 바람직하기는 유리염기로 계산된 1 내지 250mg(비경구투여용으로는 바람직하기는 0.1 내지 25mg)의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 발명의 생리학적으로 허용되는 화합물은 일반적으로 유리염기로서 계산된 예를들면, 1mg 내지 500mg, 바람직하기는 10mg 내지 400mg(예, 10mg 내지 250mg)의 경구투여, 0.1mg 내지 100mg, 바람직하기는 0.1mg 내지 50mg(예, 1mg 내지 25mg)의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 1 내지 4회 투여하는 1일 투여버위(성인환자용)로 투여할 수 있다. 화합물은 계속적인 치료기간 동안, 예를들면 1주일 이상동안 투여하는 것이 적합하다.

[생물학적 데이타]

[5HT₁-유사한 수용체 스크린]

[개의 복재 정맥]

나선상의 개 복재 정맥을 변형시킨 크렙스(Krebs) 용액중에 10mN의 휴면력(resting force)에서 37℃로 고정시켰다. 또한 용액에는 12u mol/ℓ인 각각의 케탄세린(ketanserin), 프라조신(prazosin), 아트로핀(atropine) 및 메피라민(mepyramine), 6u mol/ℓ의 코카인 및 200u mol/ℓ의 아스코베이트가 포함되어 있다. 거의 동일한 수축을 힘 변환기(force tranducer)를 사용하여 폴리그래프위에 측정했다. 조직을 2회 도려내어 5-하이드록시 트립타민(5HT) 2u mol/ℓ에 가한 후 세척했다. 테스트 화합물에 대한 누적된 농도-효과 커브를 측정한 후 최고로 사용된 테스트 화합물의 농도의 존재하에서 5-HT에 대한 커브를 측정했다. 테스트 화합물에 의하여 유발된 수축을 5-HT에 의하여 유발된 수축과 비교했다. 테스트 화합물의 내재성 활성은 2u mol/ℓ의 5-HT에 의하여 유발된 효과에 대한 최대 테스트 화합물-유도된 효과의 비율로서 계산했다. 테스트 화합물의 EC₅₀은 상응하는 효과 커브로부터 계산했다. 적합한 경우 평형 해리 상우 Kp는 문헌[참조; Marano ＆ Kaumann(1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525)]의 방법에 의하여 계산했다.

이 스크린에서 실시예 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 21 및 24의 화합물은 0.1 내지 15uM 범위내에서 EC₅₀의 값을 가졌다.

[래비트 기저동맥]

[방법]

실험은 이미 기재된 것과 유사한 방법(참조 : Parsosns and Whalley, 1989, Eur J Pharmacol 174, 189-196)으로 래비트에서 분리된 기저동맥으로부터 분리한 두개골내부 동맥중에서 수행했다.

간단히 말하면, 래비트는 마취제(나트륨펜토바르비톤)를 과량 사용하여 죽였다. 전체 뇌를 신속하게 제거하여 얼음냉각시킨 변형된 크렙스 용액안에 담그고 기저동맥은 해부 현미경을 사용하여 제거했다. 크렙스 용액은 95% 02/5% CO2로 평형화된 하기 조성 (mM) Na⁺(120); K⁺(5); Ca²⁺(2.24); Mg²⁺(0.5); Cl^-(98.5); SO^2- ₄(1); EDTA(0.04)으로 이루어져 있다. 엔도델륨은 미세한 금속선을 사용한 루멘(lumen)으로 서서히 문질러서 제거했다. 그후 동맥을 고리단위(ring segment)(dir 4 내지 5mm 넓이)로 절단하여 Na⁺(20mM); 푸마르산염(10mM); 피루브산염(5mM); L-글루타민산염(5mM) 및 글루코스(10mM)의 추가 보충물을 사용한 변형시킨 크렙스 용액에 가한 50ml의 조직 욕조중에서 이성체의 탄성을 기록하기 위하여 고정시켰다. 그후 동맥은 37℃로 유지된 3 내지 4mM의 휴면력하에 놓고 용액은 95%의 O₂/5% CO₂를 사용하여 가스를 통과시켰다.

90mM KCl 분극용액을 사용한 초기 반응성에 관한 테스트 및 5-HT(10mM)에 예비수축의 아세틸콜린-유도된 이완의 결핍에 대한 테스트후 5-HT에 대한 누적 농도-효과 커브(2nM 내지 60mM)는 아스코르베이트 200mM, 코카인 6mM, 인도메타신 2.8mM, 케탄세린 1mM 및 프라조신 1mM의 존재하에서 작성했다.

45 내지 60분 세척기간 후 테스트 화합물 또는 5-HT에 관한 누적 농도-효과 커브(시간대응 대조로서)는 아스코르베이트, 인도메타신, 코카인, 케탄세린 및 프라조신의 존재하에서 작성했다.

이 스크린에서 실시예 2, 5, 6, 15, 17, 24, 25, 26, 28 및 29의 화합물은 0.04 내지 15의 EC₅₀값을 지녔다.

[3-아미노-6-시아노-1, 2, 3, 4,-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

물(60ml)에 가한 4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드(6.08g, 0.04mole)의 용액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조절했다. N-카르브에톡시-프탈이미드(8.76g, 0.04mole)을 가한 후 균일 용액을 얻을때까지 테트라하이드로푸란을 가했다. 맑은 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반신켰다. 이 기간 동안 백색 고체를 침전시켰다. 테트라하이드로푸란은 진공 제거하고 용액이 맑아질때까지 남은 수용액을 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트 추출무을 합하여 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 농축하여 4-프탈이미도사이클로헥사놀을 백색고체(7.1g)로서 얻었다.

디클로로메탄(250ml)에 가한 4-프탈리미도사이클로헥사놀(7.1g, 0.029mole)의 용액을 피리디늄클로로크로메이트(8.6g, 0.04mole)로 처리하여 생성된 암색 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 디에틸에테르(50ml)를 가하여 혼합물을 카이젤구르(keiselguhr)로 여과했다. 여액을 진공 농축시켜 잔유물을 컬럼크로마토그라피(SiO₂; CHCl₃/EtOAc)로 정제하여 4-프탈이미도사이클로헥사논을 백색고체(6.4g)로서 얻었다.

4-시아노페닐히드라진하이드로클로라이드(4.41g, 0.026mole)를 아세트산(100ml)중에 녹여 콘산나트륨(2g)를 가했다. 4-프탈이미도사이클로헥사논(6.4g, 0.026mole)을 가하고 혼합물을 하룻밤동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔유물을 메탄올로 분쇄하여 3-프탈이미도-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 베이지색 고체(5.3g)로서 얻었다.

에탄올(40ml)중에 가한 상기 생성물(1g)의 현탁액을 물(10ml)에 가한 히드라진으로 처리했다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시키고 이때에 반응물을 용해시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔유물을 수성 탄산칼륨과 에틸아세테이트사이에서 분배시켰다. 에틸아세테이트 용액을 물로 세척하여 건조하고 진공하에서 농축시켜 3-아미노-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 베이지색 고체(500mg)로서 얻었다. 이 생성물을 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p. 289℃(분해)

[실시예 2]

[3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

실시예 1의 생성물(400mg)을 테트라하이드로푸란에 녹여 디-t-부틸디카르보네이트(500mg)를 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔유물을 컬럼크로마토그라피(SiO₂; CHCl₃/EtOAc)로 정제하여 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(40mg)을 얻었다.

메탄올(25ml)중에 가한 상기 생성물 나이트릴(440mg), 수성 과산화수소(30%, 0.5ml) 및 수산화나트륨 수용액(20%, 0.5ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 나트륨메타바이설파이트(100mg)을 가하고 용매를 진공 제거했다. 잔유물을 에틸아세테이트중에 녹여 에틸아세테이트층을 분리시키고 건조시켜 진공농축하여 껌상의 고체를 얻고 이를 컬럼크로마토그라피(SiO₂; CHCl₃/EtOAc)로 정제하여 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 백색 고체(400mg)로서 얻었다. m.p 270℃(분해)

상기 새성물(400mg, 0.0012mole)을 다이옥산(100ml)중에 녹여 HCl 가스를 20분동안 용액에 통과시켰다. 이때에 백색 고체가 침전되었다 과량의 염화수소는 N₂가스를 통과시킴으로써 용액에서 완전히 제거하고 고체 생성물, 3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고 디에틸에테르로 세척하여 건조시켜 표제화합물을 백색 고체(300mg)로서 얻었다. m.p 270℃(분해)

[실시예 3]

[3-아미노-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

4-메톡시페닐히드라진하이드로클로라이드(0.87g, 5.0mmol)를 에탄올(20ml)에 가한 4-프탈이미도-사이클로헥사논(1.22g, 5.0mmol)과 반응시켜 2시간동안 가열 환류시킨 후 냉각시키고 침전된 고체를 여과하여 제거하고 3-프탈이미도-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(1.62g)을 얻었다.

상기 생성물(1.57g, 4.5mmol)을 에탄올(100ml)중에 현탁시켜 실온에서 교반시키면서 히드라진하이드레이트(23ml)로 처리했다. 30분후 용매를 진공하에서 제거하고 잔유물을 K₂CO₃수용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하여 MgSO₄로 건조시켜 증발 건조시켰다. 이 잔유물을 에탄올중에 녹여 흐려질때까지 에테르성 HCl로 처리한 후 하룻밤동안 방치시켜 표제화합물(0.95g)을 얻었다. m.p. 250℃이상

[실시예 4]

[3-아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

4-브로모페닐히드라진 하이드로클로라이드(4.0g, 18.1mmol)를 환류시킨 n-부탄올중에 가한 4-프탈이미도-사이클로헥사논(4.39g, 18.1mmol)과 반응시킨후 냉각시켜 여과하고 여액을 증발시켜 건조하여 3-프탈이미도-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 오렌지색 고체(7.45g)로 얻었다.

이 생성물(0.33g, 0.83mmol)을 에탄올(13ml)중에 현탁시키고 히드라진 수화물(3ml)로 처리한 후 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 고체 침전물을 여과하고 여액을 증발 건조시켜 K₂CO₃수용액과 에틸아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시킨 후 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 증발건조시키고 잔유물을 MeOH에 녹여 HCl 가스로 처리했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔유물을 에탄올/에틸아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 크림색 고체(0.15g)로서 얻었다. m.p. 308 내지 310℃

[실시예 5]

[3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸]

4-카르복사미도페닐히드라진 하이드로클로라이드(2.87) 및 4-프탈이미도사이클로헥사논(3.00g)을 아세트산중에 혼합시켜 혼합물을 2시간동안 가열 환류시켰다. 냉각후 혼합물을 탄산칼륨수용액을 사용하여 중화시키고 얻은 황색고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켰다. 컬럼크로마토그라피(SiO₂; CHCl₃/CH₃OH)로 정제하여 3-프탈이미도-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(2.8g)을 얻었다.

상기 생성물(1.0g)을 에탄올(10ml)중에 현탁시키고 히드라진수화물(5ml)을 가했다. 맑은 용액을 회수해서 혼합물을 하룻밤동안 교반시켜 침전물을 얻었다. 전체 혼합물을 증발 건조시키고 K₂CO₃수용액과 물로 세척하여 표제화합물 3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-카르바졸(0.44g)을 수화물로서 얻었다. m.p 146 내지 148℃.

[실시예 6]

[(+)- 및 (-)-3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

[제법 1]

(±)-3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 키럴 HPLC : (헥산/에탄올을 85 : 15로 용출시키는 키럴셀 OD 4.6mm 컬럼)를 사용하여 이넨시오어로 분리시켰다. (+)-이넨시오머를 먼저 보았다. m.p=150 내지 152℃, [α]_D ²⁵=+70.1(메탄올에서, 0.41% w/v). (+)-이넨시오머는 다이옥산에 가한 HCl 가스로 처리함으로써 모액 아민염산염으로 전환시켜 3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 염산염의 (+)-이넨시오머를 얻었다. m.p. 248 내지 251℃, [α)_D ²⁵=+26.2(메탄올에서, 0.50% w/v). 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸의 (-)-이넨시오머는 유사하게 3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 염산염의 (-)-이넨시오머로 전환시켰다. m.p=248 내지 251℃, [α)_D ²⁵=-28.6(메탄올에서, 0.50% w/v).

[제법 2]

(±)-6-카르보가미도-3-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 메탄올에 가한 1당량의 2,3 : 4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산으로 처리하여 라세미체에 관하여 38% 수율이며 84%의 이넨시오머 과량인 (+)-이넨시오머의 염을 얻었다. 이 물질을 메탄올중에서 2회 재결정하여 라세미체에 대하여 25% 전체 수율이고 98% 이상인 (+)-이넨시오머의 염을 얻었다. 이 생성물을 먼저 수성 알칼리로 처리하여 염산염으로 전환시키고 침전된 유리염기를 에탄올에 가한 2M의 수성 HCl로 처리하여 (+)-3-아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 염산염을 얻었다.

[실시예 7]

[3-아미노-6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(2.16g)을 4-톨릴히드라진 염산염(1.41g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 의하여 생성물을 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻고 이를 옥살산염(0.23g)으로 전환시켰다. m.p 272 내지 275℃.

[실시예 8]

[3-아미노-6-에톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(0.37g)을 4-에톡시카르보닐페닐히드라진 염산염(0.33g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 옥살산염(0.11g)으로 전환시켰다. m.p 230 내지 240℃ 분해.

[실시예 9]

[3-아미노-6-(N-메틸카르복사미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 헤미옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.20g)을 4-(N-메틸카르복사미도)-페닐히드라진 염산염(1.41g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 의하여 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻고 이를 옥살산염(0.22g)으로 전환시켰다. m.p 227℃에서 분해.

[실시예 10]

[3-아미노-6-시아노메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.05g)을 4-시아노메틸페닐히드라진 염산염(0.79g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 옥살산염(0.49g)으로 전환시켰다. m.p 219 내지 224℃에서 분해.

[실시예 11]

[3-아미노-6-(N-메틸술폰아미도메틸)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(0.42g)을 4-(N-메틸술폰아미도메틸페닐히드라진 염산염(0.44g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 의하여 생성물을 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻고 이를 옥살산염(0.15g)으로 전환시켰다. m.p 218 내지 222℃에서 분해.

[실시예 12]

[3-아미노-6-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(6.7g)을 4-클로로페닐히드라진 염산염(4.93g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 옥살산염(2.77g)으로 전환시켰다. m.p 220℃ 이상에서 분해.

[실시예 13]

[3-아미노-6-트리플루오로메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.14g)을 4-트리플루오로페닐히드라진 염산염(1.00g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 의하여 생성물을 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻고 이를 옥살산염(0.40g)으로 전환시켰다. m.p 212 내지 213℃.

[실시예 14]

[3-아미노-6-n-부틸옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.12g)을 4-n-부틸옥시페닐히드라진 염산염(1.00g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 옥살산염(0.47g)으로 전환시켰다. m.p 227 내지 229℃.

[실시예 15]

[3-아미노-6-술폰아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.00g)을 4-술폰아미도페닐히드라진 염산염(1.08g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 의하여 생성물을 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻고 이를 옥살산염(0.090g)으로 전환시켰다. 200℃ 이상에서 분해.

[실시예 16]

[3-아미노-6-니트로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.28g)을 4-니트로페닐히드라진 염산염(1.00g)과 반응시키고 이어서 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 탈보호화시켜 유리염기의 표제 화합물을 얻었다. 이것을 옥살산염(0.25g)으로 전환시켰다. m.p 275 내지 277℃.

[실시예 17]

[3-아미노-6-(N,N-디메틸카르복사미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 헤미옥살레이트]

3-아미노-6-에톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(260mg, 1.0mmol)을 건조 THF(5ml)중에 현타기키고 디-tert 부틸디카보네이트(320mg, 1.5mmol)를 가했다. 10분후 맑은 용액을 얻었다. 혼합물을 20시간동안 교반시킨 후 용매를 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트중에 녹여 중탄산나트륨수용액으로 세척하고 MgS₄로 건조시켰다. 에틸아세테이트를 제거한 후 잔유물을 에테르와 헥산으로 분쇄하고 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-에톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(310mg)을 얻었다.

상기 생성물(556mg, 1.55mmol)을 에탄올(5ml)중에 현탁시키고 2M의 NaOH(3ml)를 가했다. 혼합물을 1시간동안 가열 환류시키고 증발 건조시켰다. 잔유물을 물에 녹여 아세트산으로 중화시키면 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 백색 고체(425mg)로서 침전시켰다. 건조 DMF(8ml)중에 가한 상기 생성물(400mg, 1.2mmol)의 용액을 헥사메틸포스포러스트리아마이드(198mg, 1.2mmol)로 처리하여 -10℃로 냉각시켰다. 디메틸아민 가스를 이 온도에서 10분동안 혼합물안에 통과시킨 후 사염화탄소(185mg, 1.2mmol)를 질소의 대기하에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 DMF를 진공에서 제거시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배시키고 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 소금물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔유 오일을 에테르와 헥산으로 분쇄하여 고체를 톨루엔중에서 재결정시켜 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-(N,N-디메틸카르복사미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(198mg)을 얻었다.

이 생성물(180mg, 0.53mmol)을 다이옥산(5ml)중에 녹여 HCl 가스를 통과시키고 오일을 침전시켰다. 용매를 진공 제거하고 오일을 물에 녹여 K₂CO₃용액으로 처리하고 pH를 12로 조절했다. 아민 유리염기를 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO₄로 건조시켜 증발건조시켰다. 생성 오일을 메탄올에 녹여 옥살산으로 처리하여 표제 화합물을 연보라색 고체(140mg)로서 얻었다. m.p=190 내지 195℃.

[실시예 18]

[3-아미노-6-(피페리딘-1-일카르보닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

3-t-부틸옥시카르보닐아미노- 6-카르복시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(175mg)을 피페리딘과 반응시키고 이어서 생성물을 실시예 17에 관하여 기재된 방법에 의하여 탈보호화시켜 표제 화합물(55mg)을 얻었다. m.p=246 내지 249℃.

[실시예 19]

[3-아미노-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6- 카르복시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(140mg)을 피롤리딘과 반응시키고 이어서 생성물을 실시예 17에 관하여 기재된 방법에 의하여 탈보호화시켜 표제 화합물(81mg)을 얻었다. m.p=2-1 내지 212℃.

[실시예 20]

[3-아미노-6-(N,N-디에틸카르복사미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6- 카르복시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(105mg)을 디에틸아민과 반응시키고 이어서 생성물을 실시예 17에 관하여 기재된 방법에 의하여 탈보호화시켜 표제 화합물(50mg)을 얻었다. m.p=200 내지 205℃.

[실시예 21]

[3-이미노-6-(아세트아미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

4-프탈이미도사이클로헥사논(1.2g)을 4-(아세트아미도)-페닐히드라진 하이드로클로라이드(1.0g)과 반응시킨후 실시예 3에서 기재된 방법에 따라서 생성물을 탈보호화시켜 표제화합물 유리염기(570mg)을 얻었다. 이 생성물의 일부(50mg)를 메탄올에 가한 옥살산으로 처리하여 옥살산염(38mg)을 얻는다. 이것은 170℃ 이상에서 녹는다.

[실시예 22]

[3-아미노-6-메탄술폰아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

3-프탈이미도-6-니트로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(4.00g)을 뜨거운 에틸아세테이트(130ml)중에 녹였다. 냉각시킨 용액에 라니 니켈을 가하고 혼합물을 초기 압력 39psi의 실온에서 4시간동안 수소화시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거한후 여액을 증발건조시키고 20%의 수성 메탄올중에서 2회 추출하고 추출물을 합하여 용적을 줄여서 3- 프탈이미도-6- 아미노-1, 2, 3, 4- 테트라하이드로 카르바졸(0.31g)을 얻었다.

상기 생성물(0.50g)을 새로 증류한 피리딘(30ml)중에 녹이고 메탄술포닐클로라이드(0.28g) 및 4-디메틸아미노피리딘(46m)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열 교반시킨후 증발 건조시켰다. 잔유물을 클로로포름중에 녹이고 물로 세척하여 소금물로 세척하고 수성 중탄산나트륨으로 세척후 MgSO₄로 건조시켜 증발 건조시켜서 연황색 고체를 얻고 이를 수성 에탄올중에서 재결정하여 3-프탈이미도-6-메탄술폰아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(0.27g)을 얻었다.

상기 화합물을 에탄올(15ml)중에 현탁시키고 히드라진수화물(2.72g)을 가했다. 실온에서 25분동안 교반시킨후 혼합물을 증발 건조시키고 불과 에틸아세테이트사이에서 분배시켜 수층을 에틸아세테이트로 재추출했다. 유기 추출물을 합해서 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하여 증발시키면 연황색 고체를 얻었다. 이것을 메탄올 중에 녹여 옥살산(89mg)으로 처리했다. 에테르를 가하여 표제화합물(50mg)의 결정이 생겼다(50mg). m.p. 230 내지 233℃.

[실시예 23]

[3-아미노-6-카르복사미도메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

3-아미노-6-시아노메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(2.5g) 및 디-t-부틸디카보네이트(3.63g)를 THF(56ml)중에서 2시간동안 교반시켰다. THF를 증발시키고 잔유물을 중탄산나트륨 수용액과 에틸아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 재추출하고 합한 유기추출물을 물로 세척하여 MgSO₄로 건조시키고 증발 건조시켜 남은 고체를 에테르/헥산(20%)으로 분쇄하여 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-시아노메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸을 회색 고체(3.44g)로서 얻었다.

상기 생성물(7.0g)을 DMSO(70ml)중에 녹여 과산화수소(100용적, 3.5ml)를 가했다. 1시간동안 교반후 과산화물(8.5ml)을 추가로 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 탄산칼륨(0.84g)을 가하여 혼합물을 하룻밤동안 교반시키고 20시간 더 교반시켰다. 반응혼합물을 물(500ml)에 붓고 생성된 백색 고체를 여과하여 제거하고 메탄올 중에서 재결정하여 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복사미도-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(5.42g)을 얻었다.

상기 생성물(500mg)을 건조 다이옥산(30ml)중에 녹여 HCl가스를 20분간 통과시켰다. 생성된 용액 및 침전된 껌을 증발 건조시키고 중탄산칼륨 수용액율로 처리했다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 합하여 MgSO₄로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔유물을 메탄올에 녹이고 과량의 옥살산으로 처리했다. 에테르를 가하여 표제 화합물(250mg)을 결정화시켰다. m.p. 257 내지 260℃.

[실시예 24]

[3-메틸아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 하이드로클로라이드]

4-시아노페닐히드라진 하이드로클로라이드(20.2g) 및 4-벤조일옥시사이클로헥사논(25.9g)을 빙초산(400ml)중에 녹여 혼합물을 1.5시간동안 가열환류시켰다. 냉각시킨후 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시키고 중탄산나트륨수용액으로 중화시켜 여액을 증발 건조시키고 중탄산나트륨수용액으로 중화시켜 고체 침전물을 얻고 이를 크로마토그라피(SiO₂; 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3-벤조일옥시-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(18g)을 얻었다. 이 생성물(11.6g)을 에탄올(230ml)중에 현탁시키고 2.5%의 수산화칼륨수용액(120ml)으로 처리했다. 냉각시킨 혼합물을 빙초산으로 중화시키고 고체 잔유물을 증발시켜 이를 물로 세척하고 건조시켜 3-하이드록시-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(6.6g)을 얻었다.

상기 생성물(3.57g)을 건조 피리딘(35ml)에 녹이고 건조 피리딘(35ml)에 가한 염화토실(3.51g)로 처리하고 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반시켰다. 냉각후 용액을 물(500ml)속에 붓고 에틸아세테이트로 추출하여 유기 추출물을 2M HCl로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 증발 건조시켰다. 크로마토그라피(SiO₂; 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3-토실옥시-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(0.53g)을 얻었다.

이 생성물(0.40g)을 알콜(25ml)에 가한 33%의 메틸아민중에 녹이고 밀봉된 스틸 용기내에서 1.5시간동안 가열시켰다. 냉각시킨후 혼합물을 증발건조시키고 크로마토그라피(SiO₂; 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-메틸아미노-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(0.13g)을 얻었다.

상기 생성물(0.12g)을 THF(10ml)중에 녹이고 THF(3ml)중에 가한 디-tert-부틸디카보네이트(0.36g)과 실온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 반응혼합물을 증발 건조시키고 2M의 중탄산나트륨용액과 에틸아세테이트 사이에서 분배시켜 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 에테르/헥산으로 분쇄하여 3-t-부틸옥시카르보닐-메틸 아미노-6-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 (0.14g)을 얻었다.

이 생성물(0.14g)을 메탄올(15ml)중에 녹이고 20%의 수산화나트륨 수용액(0.20ml) 및 30%의 과산화수소(0.20ml)의 혼합물로 처리하여 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 메타중아황산나트륨(38mg)을 가하고 용액을 증발건조시켜 크로마토그라피(SiO₂; 클로로포름/메탄올에 가한 10%의 NH₄OH)로 정제하여 3-메틸아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(0.12g)을 얻었다. 상기 화합물(0.11g)을 메탄올(10ml)중에 녹이고 3M염산으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 증발 건조시키고 에탄올로 공비화시켜 고체를 얻고 이를 메탄올/에테르중에서 재결정하여 표제화합물(80mg)을 얻었다. m.p. 327 내지 328℃.

[실시예 25]

[3-에틸아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-디메틸 트리메틸렌 케탈(2.00g)을 무수 에틸아민(10.0g) 및 벤젠(10ml)와 혼합하고 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 벤젠(10ml)에 가한 4염화티타늄(0.95g)의 용액을 적가한후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여 증발 건조시키고 오일을 얻어 에탄올(30ml)중에 녹였다. 이 용액에 탄소상의 팔라듐 촉매(100mg)를 가하고 혼합물을 50psi 압력에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올을 증발시켜 4-에틸아미노-사이클로헥사논 2′,2′-디메틸 트리메틸렌케탈을 오일(2.0g)로서 얻었다.

이 화합물(0.80g)을 포름산(20ml)중에 녹이고 용액을 90℃에서 1시간동안 가열하였다. 포름산을 증발시키고 잔유물을 클로로포름과 1M의 염산 사이에서 분배시켰다. 수층을 증발 건조시켜 4-에틸아미노사이클로헥사논(0.40g)을 얻었다.

빙초산(20ml)에 가한 상기 생성물(0.40g) 및 4-카르복사미도-페닐 히드라진 염화물(0.60g)의 혼합물을 1시간동안 가열 환류시켰다. 산을 진공하에서 증발시켜 오일을 얻고 이를 크로마토그라피(SiO₂; CHCl₃/메탄올에 가한 10%의 NH₃)로 정제하여 오일(0.50g)을 얻었다. 이 생성물의 일부(150mg)를 메탄올에 녹여 옥살산으로 처리했다. 용액을 에테르로 처리하여 표제화합물을 고체 결정(100mg)으로서 얻었다. m.p. 165 내지 170℃.

[실시예 26]

[3-n-프로필아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

프로필아민(1.81g)을 메탄올(12.5ml)중에 녹여 메탄올(6.6ml)중에 가한 1.5M HCl을 냉각하면서 가했다. 1분후 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(1.0g)을 가한후 10분후에 나트륨시아노보로하이드라이드(0.23g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 냉각시키면서 1M HCl(10ml)로 처리했다. 잔유물을 분쇄하여 용액으로 만들고 이를 에테르로 세척하고 수성 수산화나트륨으로 pH를 12로 염기성화시켜 디클로로메탄으로 추출했다. 이 추출물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 MgSO₄건조시켜 증발 건조시켰다. 크로마토그라피(SiO₂; 클로로포름/메탄올/암모니아)하여 4-n-프로필 아미노사이클로헥사논 2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(0.72g)을 얻었다.

이 생성물(0.66g)을 가수분해하여 케톤으로하고, 이를 4-카르복사미도 페닐히드라진염산염과 반응시켜 실시예 25에 대하여 기재된 바와같이 옥살산염으로 전환시켜 표제화합물(0.44g)을 얻었다. m.p. 168℃ 이상에서 분해.

[실시예 27]

[3-i-프로필아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

이소프로필아민(9.54g)을 실시예 25에서 기재한 바와같이 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(2.0g)과 반응시켜 4-i-프로필아미노사이클로헥사논 2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(2.38g)을 얻었다. 이 생성물(0.66g)을 가수분해시키고 4-카르복사미도페닐히드라진염산염(0.45g)과 반응시켜 혼합물을 상기에서 기재한 바와같이 처리하면 표제화합물 유리염기(0.34g)를 얻었다. 이것을 옥살산염으로 전환시켰다. m.p. 235℃ 이상에서 분해.

[실시예 28]

[3-디메틸아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

디메틸렌아민(10.0g)을 실시예 25에서 기재된 방법에 따라서 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(2.0g)과 반응시켜 4-디메틸아미노사이클로헥사논 2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(0.72g)을 얻었다. 이 생성물(0.72g)을 가수분해시키고 4-카르복사미도페닐 히드라진염산염(0.47g)과 반응시켜 이 생성물을 상기에서 기재한 바와 같이 처리하고 이것을 옥살산염으로 전환시켜 표제화합물(0.20g)을 얻었다. m.p. 99 내지 101℃.

[실시예 29]

[3-벤질아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

벤질아민(0.59g)을 실시예 26에서 기재한 바와같이 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-데메틸트리메틸렌케탈(1.0g)과 반응시킨후 이민을 나트륨시아노보로하이드라이드로 환원시켜 4-벤질아미노사이클로헥사논 2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(0.54g)을 얻었다. 이 생성물(0.52g)을 4-카르복사미도페닐 히드라진염산염(0.34g)과 반응시켜 옥살산으로 처리하여 표제화합물(0.11g)을 얻었다. m.p. 190℃ 이상에서 분해.

[실시예 30]

[3-피롤리디닐-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

피롤리딘(15.6g)을 실시예 25에서 기재한 바와같이 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-디메틸트리메틸렌케탈(2.0g)과 반응시켜 4-피롤리디닐사이클로헥사논 2′,2′-디메딜트리메틸렌케탈(1.74g)을 얻었다. 이 생성물(1.70g)을 가수분해시키고 4-카르복사미도페닐히드라진염산염(1.70g)과 반응시켜 혼합물을 상기에서 기재한 바와같이 옥살산으로 처리하여 표제화합물 32mg을 얻었다. m.p. 190℃ 이상에서 분해.

[실시예 31]

[3-N-메틸에틸아미노-6-카르복사미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

N-메틸에틸아민(13.0g)을 실시예 25에서 기재한 바와같이 1,4-사이클로헥산디온 모노-2′,2′-데메틸트리메틸렌케탈(2.0g)과 반응시켜 4-(N-메틸에틸아미노)-사이클로헥사논 2′,2′-디메딜트리메틸렌케탈(1.71g)을 얻었다. 이 생성물(0.86g)을 가수분해시키고 4-카르복사미도페닐히드라진염산염(0.52g)과 반응시켜 혼합물을 상기에서 기재한 바와같이 옥살산으로 처리하여 표제화합물 76mg을 얻었다. m.p. 130℃ 이상에서 분해.

[실시예 32]

[3-아미노-6-(2-카르복사미도에틸)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸 옥살레이트]

벤젠(160ml)에 가한 4-니트로신남산(22.5g) 및 염화티오닐(20.8g)의 혼합물을 4시간동안 가열환류시켰다. 생성된 오렌지색 혼합물을 여과하고 증발시켜 산염화물(22.9g)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄(1ℓ)중에 녹이고 20℃ 이하로 냉각 교반시키면서 암모니아 가스를 통과시켰다. 용매를 진공제거하고 잔유물을 뜨거운 에틸아세테이트중에 녹여 용액을 1M의 수산화나트륨용액과 섞었다. 생성된 오렌지색 층을 건조하여 여과시키고 증발시키면 잔유물이 남고 이를 에틸아세테이트로 슬러리화시켜 4-니트로신나마이드를 고체 결정(18.6g)으로 얻었다. 이 생성물(18.6g)을 에탄올(1ℓ)에 현탁시키고 Pd-C 촉매(6.6g)를 사용하여 50psi에서 1시간동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 4-아미노페닐프로피온아마이드 (17.1g)를 얻었다.

진한 염산(4ml)을 냉각교반시키면서 4-아미노페닐프로피온아마이드(0.80g)에 서서히 가하고 5℃이하의 온도로 유지시켰다. 이 슬러리에 물(2ml)에 가한 아질산나트륨(0.37g)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한후 15분간 더 교반시켰다. 따라서 형성된 탁한 용액을 진한 염산(4ml)에 가한 냉각 교반시킨 염화제1주석(2.19g)의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 여과후 용액의 용적을 감소시켜 무기 침전물을 형성시켰다. 이것을 여과하여 제거하고 여액을 증발건조시켰다. 잔유껌을 아세트산중에서 결정화시켜 조 4-히드라지노페닐프로피온아마이드염산염(1.05g)을 얻었다.

아세트산(40ml)에 가한 상기 생성물(1.05g) 및 4-프탈이미도사이클로헥사논 (1.18g)의 혼합물을 40분동안 가열환류시켰다. 용액을 진공제거하고 잔유물을 탄산칼륨수용액과 에틸아세테이트사이에서 분배시켰다. 유기층을 MgSO₄로 건조시켜 증발 건조시키고 잔유물을 크로마토그라피(SiO₂; CH₂Cl₂/MeOH)하여 3-프탈이미도-6-카르복사미도에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸(0.70g)을 얻었다.

이 생성물(0.70g)을 메탄올(50ml)중에 녹이고 히드라진수화물(1.0ml)로 처리하여 30분간 가열환류시켰다. 혼합물을 증발건조시킨후 에틸아세테이트 및 탄산칼륨 수용액사이에서 분배시켰다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발건조시켜 잔유물을 에탄올에 녹여 에탄올에 가한 옥살산(83mg)으로 처리했다. 고체를 생성시키고 이를 에탄올중에서 재결정하여 표제 화합물(110mg)을 얻었다. m.p. 232 내지 235℃.

[약제학적 제형]

[실시예 A]

경구 투여용 정제는 하기 물질을 배합시켜 9mm 정제내로 담아 제조한다 :

[실시예 B]

비경구 투여용 주사제는 하기 물질로부터 제조한다 :

일반식(I)의 화합물을 구연산에 용해시키고 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 3.2로 서서히 조절했다. 그 후 용액을 물을 가하여 100ml로 만들고 여과하여 멸균시켜 적합한 크기의 앰플 및 바이알에 넣어 밀봉시킨다.

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염 :

상기식에서, R¹은 -(CH₂)nCONR⁵R⁶, 여기서 n은 0이고 R⁵및 R⁶는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2 및 R3는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이다.
제1항에 있어서, 3-아미노-6-(N-메틸카르복스아미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸; 3-아미노-6-(N,N-디메틸카르복스아미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸; 또는 3-아미노-6-(N,N-디에틸카르복스아미도)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸인 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염.
제1항에서 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 생리학상 허용되는 이의 염 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하여 5-HT1-유사한 효능제가 적용되는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 3-(N-(메틸)에틸아미노)-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸; 3-n-프로필아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸; 3-i-프로필아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸; 또는 3-디메틸아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸인 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 3-메틸아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸인 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 3-에틸아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로카르바졸인 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염.
제5항 또는 제6항에 있어서, 염이 염산, 황산, 인산, 숙신산, 말산, 아세트산 또는 푸마르산으로부터 형성된 화합물.