SK280906B6

SK280906B6 - Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov

Info

Publication number: SK280906B6
Application number: SK1054-98A
Authority: SK
Inventors: Francis David King; Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 2000-09-12
Also published as: ZA924658B; PT100620A; WO1993000086A1; KR100251571B1; NL300103I2; FI103967B1; MX9203444A; FI935842A0; CA2113726C; NL300103I1; IL117104A; SA92130141B1; SI9200125A; DE69226953D1; NO934800D0; CZ282061B6; IL117104A0; TW214544B; CZ150696A3; CZ286193A3

Abstract

Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), kde: R1 znamená vodík, halogén, trifluorometyl, nitro, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C6-12-arylC1-6-alkoxy, -CO2R4, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2-NR5R6, C1-6alkanoylamino(CH2)n, alebo C1-6alkylsulfonylamino (CH2)n; R4 znamená vodík, C1-6alkyl alebo C6-12arylC1-6alkyl; R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík alebo C1-6alkyl, alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria jadro; n znamená 0,1 alebo 2; a R2 a R3 každé nezávisle znamená vodík, C1-6alkyl alebo benzyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo hexahydroazepínový kruh; a ich fyziologicky prijateľné soli, solváty alebo hydráty na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT1 ako agonista alebo čiastočný antagonista, najmä na liečenie migrény.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia určitých derivátov tetrahydrokarbazolu pri liečení zdravotných ťažkostí charakterizovaných nadmerným rozšírením ciev, vazodilatáciou, najmä pri liečení migrény.

Doterajší stav techniky

Migréna nie je smrteľná choroba, ktorou podľa správ trpí jeden z desiatich jednotlivcov. Hlavný príznak je bolesť hlavy; ďalšie príznaky zahrnujú zvracanie a fotofóbiu. V súčasnosti najširšie používaná liečba migrény obsahuje podávanie ergotamínu, dihydroergotamínu alebo metylserdgidu, ktoré sú tiež používané preventívne. Tieto lieky sú okrem iného antagonistami 5HTERC.-1 receptorov, ale tiež majú aj iné účinky; liečenie nimi je spojené s množstvom vedľajších nepriaznivých účinkov. Okrem toho, niektorí pacienti spoznávajú, že „ústup bolesti“, po ktorom nasleduje zastavenie liečby s ergotovým produktom, akým je ergotamín, vyžaduje opakovanie liečby a vyúsťuje do určitej formy narkománie. Nedávnejšie boli navrhnuté rôzne deriváty triptamínu na potenciálne použitie pri liečení migrény.

Z hľadiska toho, čo už bolo skôr uvedené, existuje jasná potreba zaistenia efektívnych a bezpečných liekov na liečbu migrény.

US patentové spisy 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 odhaľujú širokú skupinu tetrahydrokarbazolov

nasledovného vzorca: Q. ty
	O₃ ——>5/		)
	Λ	N
	o/	1
v ktorom		R

N = B je medzi iným -NHR‘ alebo -NR‘R“, kde R* a R“ sú nižší alkyl, aryl-nižší alkyl alebo spolu vytvárajú heterocyklické jadro;

R je medzi iným vodík;

Qi je medzi iným vodík, halogén, nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina, -CO₂Ri alebo -CONR₂R₃ (kde R) môže byť vodík, nižší alkyl alebo -CH₂Ar a R₂ a R₃ sú vodík, nižší alkyl alebo spolu tvoria heterocyklické jadro);

Q₂ je medzi iným vodík, aryl-(nižši alkoxy), hydroxyskupina, trihalometyl, nitro alebo alkanoylamino, a Q₃ a Q₄ môžu byť každý medzi iným vodík.

Uvádza sa, že tieto zlúčeniny majú analgetické, psychotropné a antihistaminické účinky.

V súčasnosti sa prekvapujúco zistilo, že určité tetrahydrokarbazoly sú agonisty alebo čiastočné agonisty 5HT-1 receptorov a očakáva sa, že budú mať použitie pri liečbe za podmienok, v ktorých je 5-HT1 indikovaný ako agonista alebo čiastočný agonista, za určitých podmienok spojený s cefalickou bolesťou akou je migréna, nahromadená bolesť hlavy a bolesť hlavy spojená s vaskulámymi ťažkosťami. V tejto špecifikácii bude ďalej výraz „5-HT1- agonista“ používaný na zahrnutie čiastočných agonistov tohto receptora.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu teda tvorí použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I)

H kde:

R¹ znamená vodík, halogén, trifluorometyl, nitro, hydroxy, C^alkyl, Cwalkoxy, C^arylC ^alkoxy, -CO2R⁴, -(CII2)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH2)„SO2-NR⁵R⁶, Cwalkanoylamino (CH₂)„, alebo C_w alkylsulfonylamino (CH₂)„;

R⁴ znamená vodík, alkyl alebo C₆.i₂arylC|.₆alkyl;

R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená vodík alebo C_walkyl, alebo R⁵a R⁶ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria jadro;

n znamená 0,1 alebo 2; a

R² a R³ každé nezávisle znamená vodík, C].₆alkyl alebo benzyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo hexahydroazepínový kruh;

alebo ich fyziologicky prijateľné soli, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HTj agonista, najmä pri liečbe a prevencii migrény.

Výhodne R¹ znamená vodík, halogén, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, C|.6-alkoxy, arylCi_6alkoxy, -CO2R⁴, -(CH2)_nCONR⁵R⁶ alebo -(CH₂)_nSO₂- NR^SR⁶; a R² a R³každý nezávisle znamená vodík alebo C^alkyl.

Je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viac asymetrických jadier, a takéto zlúčeniny budú existovať ako optické izoméry (enantioméry). Vynález preto obsahuje všetky také enantioméry a zmesi, vrátane ich racemických zmesí.

V zlúčeninách vzorca (I) atóm halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Alkylová skupina alebo polovičný podiel môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Vhodné arylové skupiny obsahujú napríklad nenasýtené monocyklické alebo bicyklické jadrá a čiastočne nasýtené bicyklické jadrá až do 12 atómov uhlíka, ako sú fenyl, naftyl a tetrahydronaftyl. Keď R⁵a R⁶ vytvárajú spolu s atómom dusíka jadro, je to najskôr 5 až 7-článkované nasýtené heterocyklické jadro, ktoré môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm z kyslíka, síry alebo dusíka. Vhodné jadrá preto obsahujú pyrolidínový, piperidínový, piperazínový a morfolínový kruh.

V uvedených zlúčeninách R¹ znamená výhodne halogén (napríklad bróm), CF3, C^.-alkoxy (napríklad metoxy), (CH2)„CN, (CH2)„CONR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶ alebo C|.6alkanoylamín. Výhodne R¹ znamená skupinu -(CH2)„CONR⁵R⁶, v ktorej n znamená 0 a R’a R⁶ každé nezávisle znamená vodík, metyl, etyl alebo propyl. Výhodne R⁵ a R⁶ nezávisle predstavujú vodík alebo metyl.

V prípade, že R¹ znamená -CO2R⁴, potom R⁴ prestavuje výhodne Cw alkyl.

R² a R³ každé znamená najmä vodík, metyl alebo etyl. NR²R³ je najčastejšie -NH₂.

Na použitie podľa vynálezu je zlúčenina vzorca (I) výhodne čiastočný agonista.

Zlúčeniny vzorca (I), na použitie podľa tohto vynálezu: hydrochlorid 3-amino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu hydrochlorid (+)3-amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu hydrochlorid (-)3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu hydrochlorid 3-amino-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, hydrochlorid 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3 -amino-6-etoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu hemioxalát 3-amino-6-(N-metyl karboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu oxalát 3-amino-6-kyanomctyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-(N-metylsulphonamidometyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-chloro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-trifluorometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-n-butyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-ammo-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, hemioxalát 3-amino-6-(N,N-dimetylkarboxamid)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, hydrochlorid 3-amino-6-( 1 -piperidin-ylkarbony 1)-1,2,3,4-tctrahydrokarbazolu, hydrochlorid 3-amino-6-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, hydrochlorid 3-amino-6-(N,N-dietylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-metanesulfbnamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-karboxamidometyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-mctylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-etylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3 -n-propylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-i-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-dimetylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-benzylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-pyrolidinyl-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu a oxalát 3-(N-(metyl)etylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, oxalát 3-amino-6-(2-karboxamidoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, vo forme voľnej alebo ako ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako terapeutický prostriedok, najmä ako 5-HT1 agonista alebo čiastočný agonista, napríklad pri liečbe migrény.

Výhodné zlúčeniny na použitie podľa vynálezu sú; 3-etylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-n-propylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazól, 3-i-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazól, 3-dimetylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazól, 3-benzylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-pyrrolidinvl-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-(N-(metyl)etylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol.

alebo jej soľ, sol vát alebo hydrát.

Odborníkom bude zrejmé, že vhodné fyziologicky prijateľné soli obsahujú napríklad adičné soli s kyselinami, ako sú tie, ktoré sa vytvorili s anorganickými kyselinami, napríklad chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou a organickými kyselinami, napríklad kyselina jantárová, maleínová, octová (etánová) alebo kyselina fúmarová (trans-buténdiová). Ostatné fyziologicky neprijateľné soli, napríklad oxaláty (šťaveľany) môžu byť po užité pri izolácii zlúčenín vzorca (1), a sú obsiahnuté v rozsahu tohto vynálezu. Takisto solváty a hydráty zlúčenín vzorca (I) sú zahrnuté do rámca tohto vynálezu: oxalát 3-etylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazólu oxalát 3 -n-propylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu oxalát 3-i-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu oxalát 3-dimetylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu oxalát 3-benzylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu oxalát 3-pyrrolidinyl-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazólu a oxalát 3-(N-(metyl)etylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Podstatu vynálezu tvorí tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IA)

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené spôsobmi na prípravu tetrahydrokarbazolov, napríklad:

A) reakciou zlúčeniny vzorca (II)

kde R¹ má uvedený význam alebo jej adičnej soli s kyselinami so zlúčeninou vzorca (III)

tni) alebo s jej N-chráneným derivátom, alebo

B) reakciou zlúčeniny vzorca (IV)

(IV) , kde R¹ má uvedený význam vo vzorci (I) a (Z) je odštiepiteľná skupina, so zlúčeninou vzorca HNR²R³m;

C) reakciou zlúčeniny vzorca (V)

s acylačným alebo sulfonylačným činidlom;

D) konverziou jednej zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I), napríklad:

(i) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ znamená -(CH2)nCN, alebo jej N-chráneného derivát sa pripraví zlúčenina vzorca (I), kde R¹ znamená -(CH2)_nCONH₂alebo CO₂R⁴, (ii) amináciou zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ znamená -C0₂H, alebo jej N-chránený derivát sa pripraví zlúčenina vzorca (I), kde R¹ znamená -CONR’R⁶, (iii) alkyláciou zlúčeniny vzorca (I), kde R² a R³ sú oba vodíky, sa pripraví zlúčenina vzorca (I), kde jeden z R² a R³ je vodík a druhý je C _w-alkyl;

(iv) odštiepením zo zlúčeniny, v ktorej R1 znamená alkoxyskupinu alebo araloxyskupinu sa pripraví zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená hydroxyskupinu, ak je to potrebné, nasleduje odstránenie ochrany akýchkoľvek chránených atómov dusíka a ak je žiaduce, vytvorenie soli.

Spôsob (A), ktorý je formou Fischerovej indolovej syntézy, môže sa uskutočniť použitím dobre známych metód v tejto oblasti. Takto môže byť reakcia uskutočnená v

SK 280906 Β6 rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako je etanol alebo butanol; alebo v kyseline octovej a pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C.

Hydrazíny vzorca (II), ktoré sú obyčajne použité ako hydrochloridová soľ, sú známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené bežnými metódami.

Cyklohexanón vzorca (III) môže byť pripravený oxidáciou príslušného cyklického alkoholu, s použitím oxidačného činidla ako je pyridiniumchlórchromát, pyridiniumdichromát, dipyridín oxid chrómový, chlóman sodný, chlóman vápenatý alebo oxid manganičitý.

Odštiepiteľná skupina Z v zlúčeninách vzorca (IV) môže byť napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina. Spôsob (B) môže byť uskutočnený v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo éter, napríklad tetrahydrofúrán a pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C. Zlúčeniny vzorca (IV) možno získať reakciou hydrazínu vzorca (II) s vhodne substituovanou zlúčeninou cyklohexanónu. V prípade, že Z je acyloxy alebo sulfonyloxyskupina, tieto môžu byť pripravené zo zlúčeniny IV, kde Z je hydroxyskupina, použitím štandardných spôsobov.

Vhodné acylačné a sulfonyíačné činidlá, ktoré môžu byť použité v spôsobe (C) zahrnujú chloridy karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny (napríklad acetyl chlorid alebo metánsulfonylchlorid) alkylestery, aktivované estery a symetrické a zmiešané anhydridy. Reakcia môže byť uskutočnená v organickom rozpúšťadle, akým je halogénalkán (napríklad dichlorometán), amid (napríklad N,N-dimetylformamid; éter (napríklad tetrahydrofiirán) alebo terciámy amín, ako je pyridín. Vo všeobecnosti sa tiež používa zásada, napríklad uhličitan alkalických kovov alebo bikarbonát. Reakcia môže prebiehať pri teplote v rozsahu od -10 do 100 °C.

Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi (A) a (B), ktoré boli predtým opísané. Alternatívne zlúčenina vzorca (I) môže byť získaná podrobením zlúčeniny vzorca (V), kde R¹ je nitroskupina, redukcii, napríklad katalytickou hydrogenáciou.

Je dobre známe v danej oblasti techniky, že hydrolýza nitrilu spočiatku vedie k amidu, ktorý môže byť ďalej hydrolyzovaný na kyselinu. Preto je zrejmé, že presný produkt postupu (Di) bude závisieť od podmienok zvolených pre hydrolýzu. Na to, aby sa získala zlúčenina, kde R¹ znamená H₂NCO-, hydrolýza sa má uskutočniť s použitím peroxidu vodíka za prítomnosti alkalického hydroxidu, napríklad hydroxidu sodného, v rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol. Ďalšie vhodné prostriedky na hydrolýzu obsahujú kyselinu octovú a BF₃, alebo kyselinu mravčiu a kyselinu bromovodíkovú alebo kyselinu chlorovodíkovú. Na to, aby sa pripravila zlúčenina, kde R¹ znamená -COOH kyselinu alebo zásadu, môže byť použitá katalyzovaná hydrolýza.

Postup (Dii) môže byť ovplyvnený reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je -CO₂H s amínom HNR⁵R⁶, za prítomnosti väzbového činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Alternatívne, východiskový materiál, kyselina karboxylová, môže najprv reagovať tak, že sa vytvorí aktívny derivát karboxylovej skupiny, napríklad chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny alebo aktívny ester, ktorý potom reaguje priamo s amínom HNR⁵R⁶. Kyselina karboxylová môže byť tiež aktivovaná in situ, napríklad pôsobením triamidu kyseliny hexametylfosforečnej.

Alkylácia podľa spôsobu (Diii) sa môže uskutočniť reakciou amínu vzorca (I) s acylačným činidlom, napríklad anhydridom, ako je napríklad anhydrid kyseliny octovej alebo propiónovej na vytvorenie medziproduktu, v ktorom jeden z R² alebo R³ je -C(O)C «-alkyl, nasledovanou redukciou uvedeného medziproduktu, čím sa získa požadovaný produkt. Ostatné zložky a podmienky sú odborníkom známe.

Odštiepenie podľa spôsobu (Div) sa môže uskutočniť redukciou s použitím známych metód v tejto oblasti techniky.

Je zrejmé, že v mnohých uvedených reakciách bude potrebné chrániť skupinu -N R²R³, ak jedna alebo obe skupiny R² a R³ znamenajú vodík. Vhodné N-ochranné skupiny sú dobre známe v tejto oblasti a obsahujú napríklad acylové skupiny ako sú acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, metoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo ftaloyl; a aralkylové skupiny ako je benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl. V prípade, že R² a R³ obe znamenajú vodík, atóm dusíka je výhodne chránený ako ftalimid. Ochranné skupiny sa môžu ľahko odstrániť na konci postupnosti reakcie. Odstránenie N-ochrany môže byť vykonané tradičnými spôsobmi, napríklad ftaloylová skupina môže byť odstránená reakciou s hydrazínom; acylová skupina, ako je benzoyl, môže sa odštiepiť hydrolýzou a aralkylová skupina, ako je benzyl, môže byť odštiepená hydrogenolýzou.

Keď zlúčenina vzorca (I) sa získa ako zmes enantiomérov, tieto môžu byť oddelené tradičnými metódami, napríklad reakciou zmesi s vhodnou opticky aktívnou kyselinou, ako je d-kyselina vínna, 1-kyselina jablčná, 1-kyselina mandľová, 1-kyselina gulonová alebo 2,3:4,6-di-O-l-isopropylidenketo-l-gulonová kyselina a získajú sa dve diastereoizomerické soli, ktoré môžu byť oddelené napríklad pri kryštalizácii.

Alternatívne môžu byť zmesi enantiomérov oddelené chromatografiou, napríklad na chirálnom HPLC stĺpci.

Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I) sú agonistami alebo čiastočnými agonistami na 5HT1 receptoroch a očakáva sa, že budú mať použitie pri liečbe a/alebo prevencii migrény a ďalších stavov spojených s cefalickou bolesťou.

Pre použitie v medicíne sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu obyčajne podávané ako štandardné farmaceutické prípravky. Predkladaný vynález preto poskytuje ďalšiu stránku farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca (I) alebo z nej fyziologicky prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne, parenterálne, bukálne, sublinguáne, nazálne, rektálne alebo transdermálne a tomuto podávaniu sú prispôsobené farmaceutické prípravky.

Zlúčeniny podľa vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli, ktoré sú aktívne, keď sa podávajú ústne, môžu byť upravované ako kvapaliny, napríklad sirupy, suspenzie alebo emulzie, tablety, kapsuly a pastilky. Tekutá forma bude vo všeobecnosti pozostávať zo suspenzie alebo roztoku zlúčeniny alebo fyziologicky prijateľnej soli vo vhodnom tekutom nosiči (nosičoch), napríklad vodné rozpúšťadlo ako je voda, etanol alebo glycerín, alebo bezvodnaté rozpúšťadlo, akým je polyetylénglykol alebo olej. Zmes môže obsahovať tiež suspendujúci prostriedok, konzervačnú, aromatizujúcu alebo farbiacu látku.

Prípravok vo forme tablety môže byť pripravený použitím akéhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča rutinne používaného na pripravovanie tuhých receptúr. Príklady takýchto nosičov obsahujú stearan horčíka, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.

Prípravok vo forme kapsuly môže byť pripravený použitím rutinných enkapsulačných postupov. Napríklad, pelety obsahujúce aktívnu prísadu môžu byť pripravené použitím obvyklých nosičov a potom plnené do tvrdých želatíSK 280906 B6 nových kapsúl; alebo ináč, disperzia alebo suspenzia môže byť pripravená použitím akéhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča (nosičov), napríklad vodných živíc, celulóz, kremičitanov alebo olejov a disperzia alebo suspenzia sa potom plní do mäkkých želatínových kapsúl.

Typické parenterálne prípravky obsahujú roztok alebo suspenziu zlúčeniny, alebo fyziologicky prijateľné soli v sterilnom vodnom nosiči alebo v parenterálne prijateľnom oleji, napríklad v polyetylénglykole, polyvinyl pyrolidone, lecitlne, arašidovom oleji (podzemnicový olej) alebo sezamovom oleji. Alebo ináč, roztok môže byť lyofilizovaný a potom rekonštituovaný s vhodným rozpúšťadlom tesne pred podávaním.

Zmesi na nazálne podávanie môžu byť tradične vytvárané ako aerosóly, kvapky, gély a prášky. Aerosólové prípravky zvyčajne obsahujú roztok alebo jemnú suspenziu aktívnej látky vo fyziologicky prijateľnom vodnom alebo bezvodnatom rozpúšťadle a sú zvyčajne poskytované v jednoduchých alebo viacnásobných dávkach, čo sa týka množstva, v tvare sterilnej zapečatenej nádoby, ktorá môže mať tvar vložky alebo náplne na použitie so zariadením na jemné rozprašovanie. Alebo môžu byť vo forme zapečateného zásobníka, vo forme jednotkového dispenzačného dávkovača, akým je dávkovací nosný inhalátor alebo automatický aerosólový dávkovač, ktorý je určený na likvidáciu po vyčerpaní obsahu nádobky. Kde dávkovacia forma obsahuje aerosólový dávkovač, bude obsahovať pohonnú latku, ktorou môže byť stlačený plyn, ako je stlačený vzduch alebo organická pohonná látka, akou je fluorchlorovaný uhľovodík. Formy aerosólového dávkovania môžu mať tiež formu rozprašovača s čerpadlom.

Zmesi vhodné na orálne alebo bukálne a sublinguálne aplikácie zahrnujú tabletky, dražé a pastilky, v ktorých je aktívna zložka pripravená s nosičom, akým je cukor a agát, kozinec alebo želatína, alebo glycerol.

Prípravky na rektálne podávanie sú bežne vo forme čapíkov obsahujúcich tradičný základ čapíka, ako kakaové maslo.

Prípravky vhodné na transdermálne podávanie obsahujú masti, gély a náplasti.

Výhodný je prípravok vo forme jednotkového dávkovania, ako sú tabletka, kapsula alebo ampulka.

Každá dávkovacia jednotka na orálne podávanie obsahuje najčastejšie od 1 po 250 mg, a na parenterálne podávanie obsahuje najčastejšie od 0,1 až do 25 mg, zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli vypočítanej ako voľná báza.

Fyziologicky prijateľné zlúčeniny podľa tohto vynálezu budú normálne podávané v dennom dávkovacom režime (pre dospelého pacienta), napríklad orálna dávka je medzi 1 mg a 500 mg, výhodne medzi 10 mg a 400 mg, napríklad medzi 10 a 250 mg alebo intravenózna, podkožná alebo vnútrosvalová dávka je medzi 0,1 mg a 100 mg, výhodne medzi 1 a 25 mg zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli vypočítanej ako voľná báza, zlúčenina je podávaná 1 až 4-krát denne. Je vhodné, aby bola zlúčenina podávaná počas obdobia nepretržitej terapie, napríklad počas týždňa alebo viac.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Biologické údaje

5-HT1 - receptorové hodnotenie

Vena saphena psa

Helikoidy psej žily saphenous boli dané pri teplote 37 °C do upraveného Krebsovho roztoku pri pokojovej hodnote 10 mN. Roztok tiež obsahoval 1 pmol/l každého z ketanserinu, prazosinu, atropínu a mepyraminu, 6 pmol/l kokaínu a 200 pmol/l ascorbátu. Podrobné izomerické kontrakcie boli merané v hodnotách štvorpólov na polygrafe. Tkanivá boli vystavené dvakrát 5-hydroxytryptamínu (5-HT) 2pmol/l, po ktorom sa premyli. Bola určená kumulatívna krivka účinku koncentrácie, po ktorej nasledovala krivka 5-HT pri najvyššej použitej koncentrácii testovanej zlúčeniny. Kontrakcie spôsobené testovanou zlúčeninou boli porovnané s tými, ktoré boli spôsobené 5-HT. Skutočné pôsobenie testovanej zlúčeniny bolo vypočítané ako koeficient maximálneho účinku testovanej indukovanej zlúčeniny nad účinok spôsobený 2pmol/l 5-HT. Bola stanovená hodnota EC_So skúmanej zlúčeniny (EC50 je koncentrácia zlúčeniny vyvolávajúca 50 % účinok) z príslušnej krivky účinku. Príslušné rovnovážne disociačné konštanty Kp boli určené metódou Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198,518 až 525).

V tomto hodnotení zlúčeniny z príkladov 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 21 a 24 mali EC_5c v rozsahu 0,1 do 15 gmol.

Zajačia baziliáma tepna

Metódy

Experimenty boli uskutočnené na vnútrolebečných artériách zo zajačej separovanej bazilámej tepny podobnou metódou ako bola jedna z tých, ktoré boli opísané predtým (Parsons and Whalley, Eur J Pharmacol 174,189 až 196.).

Zajace boli usmrtené predávkovaním anestetika (pentabarbital sodný). Celý mozog bol rýchlo odstránený a ponorený do ľadovo chladného Krebsovho roztoku a baziláma artéria bola vyňatá pomocou pitevného mikroskopu. Krebsov roztok mal nasledovné zloženie (mM) Na+ (120); K+ (5); Ca²+(2,25); Mg²+ (0,5); Cl- (98,5); SO4²- (1); EDTA (0,04), vyvážené s 95 % O2 /5 % CO₂. Endotel bol odstránený jemným trením priesvitu cievy jemným kovovým drôtom. Artérie boli potom rozrezané na prstencové segmenty (4 až 5 mm široké) a pripravené na zaznamenávanie izometrického tlaku v 50 ml tkanivovom kúpeli v modifikovanom Krebsovom roztoku s dodatočným doplnením (mM), Na²+(20) fumarátu (10), pyruvátu (5), L-glutamanu (5) a glukózy (10). Artérie boli potom uložené pri pokojovej hodnote 3 až 4 mN udržiavané pri teplote 37 C a roztok bol prebublávaný s 95 % O₂ + 5 % CO₂.

Po testoch počiatočnej reaktivity s 90mM KC1 depolarizujúcim roztokom a na neprítomnosť acetylcholinom vyvolanej relaxácie 5-HT (10 mM) predkontrakcie, boli zostrojené kumulatívne krivky účinku koncentrácie (2 nM-60 mM) na 5-HT boli zostrojené v prítomnosti askorbátu 200 mM, kokaínu 6 mM, indometacinu 2,8 mM, ketanserinu 1 mM a prazosinu 1 mM.

Po čase premývania 45 až 60 minút, boli zostrojené kumulatívne krivky koncentračného účinku testovaných zlúčenín alebo 5-HT (ako čas na porovnanie) za prítomnosti askorbátu, indometacinu, kokaínu, ketanserinu a prazosinu.

V tomto hodnotení zlúčeniny príkladov 2, 5, 6, 15, 17, 24, 25, 26, 28 a 29 mali EC50 hodnotu v rozsahu 0,04 až do 15 pmol.

Príklad 1

Hydrochlorid 3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Roztok 4-aminocyklohexanol hydrochlorid (6,08 g,

0,04 mol) vo vode (60 ml) bol upravený na pH 8 vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Bol pridaný N-karbetoxyftalimid (8,76 g, 0,04 mol), nasledoval tetrahydrofurán (až kým nebol získaný homogénny roztok). Číry

SK 280906 Β6 roztok bol miešaný cez noc pri teplote miestnosti. Počas tohto času sa vyzrážala biela tuhá látka. Tetrahydrofurán bol odstránený vákuovo a zostávajúci vodný roztok bol extrahovaný etylacetátom, až kým nebol roztok číry. Etylacetátové extrakty boli spojené, premyté vodou, vysušené (MgSO₄) a koncentrované, za vzniku 4-ftalimido cyklohexanolu ako bielej tuhej latky (7,1 g).

Roztok 4-ftalimido cyklohexanolu (7,1 g, 0,029 mol) v dichlórmetáne (250 ml) bol upravený s pyridinium chlorochromate (8,6 g, 0,04 mol) a výsledná tmavá zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Bol pridaný dietyleter (50 ml) a zmes bola prefiltrovaná cez kciselguhr. Filtrát bol vákuovo koncentrovaný a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (SiO₂, CHC1₃ /EtOAc), aby sa získal 4-ftalimidocyklohexanón ako biela tuhá látka (6,4 g).

Hydrochlorid 4-kyanofenylhydrazínu (4,41 g, 0,026 mol) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml) a bol pridaný octan sodný (2 g). Bol pridaný 4-ftalimido cyklohexanón (6,4 g, 0,026 mol) a zmes vyhrievaná za refluxu cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zostatok bol rozotretý s metanolom, získal sa 3-ftalimido-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako tuhá látka béžovej farby (5,3 g).

Suspenzia uvedeného produktu (1 g) v etanole (40 ml) bola premenená hydrazínom vo vode (10 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti v čase, kým sa reaktanty nerozpustili. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi vodný uhličitan draselný a etylacetát. Etylacetátový roztok bol premytý vodou, vysušený a koncentrovaný vákuovo, aby sa získal 3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako béžová tuhá látka (500 mg). Tento produkt bol premenený na hydrochloridovú soľ, aby sa získala zlúčenina, ktorá je uvedená v záhlaví tohto príkladu, teplota topenia 289 °C (za rozkladu). Ή NMR [250 MHz, CD₃OD] (1,98 až 2,18 (1H, m), 2,25 až 2,40 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,98 (2H, m), 3,22 (1H, dd), 3,68 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,82 (1H, s).

Príklad 2

Hydrochlorid 3-amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Produkt z príkladu 1 (400 mg) bol rozpustený v tetrahydrofuráne a bol pridaný di-tere.-butyl dikarbonát (500 ml). Zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zostatok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO₂, CHCl₃/EtOAc), aby sa získal 3-terc.-butyloxycarbonylamino-6-kyano- 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (40 mg).

Zmes nitrilu uvedeného produktu (440 mg), vodného peroxidu vodíka (30 %, 0,5 ml) a hydroxidu sodného (vodného) (20 %, 0,5 ml) v metanole (25 ml) bola cez noc miešaná pri teplote miestnosti. Bol pridaný metabisulfit sodný (100 mg) a rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a bola oddelená etylacetátová vrstva, vysušená a koncentrovaná vákuovo, aby sa získala gumovitá tuhá látka, ktorá bola vyčistená stĺpcovou chromatografiou (SiO₂, CHC1₃ /EtOAc), aby sa získal 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako biela tuhá látka (400 mg), teplota topenia 270 °C za rozkladu.

Uvedený produkt (400 mg, 0,0012 mol) bol rozpustený v dioxáne (100 ml) a plynné HC1 sa nechalo prebublávať roztokom 20 minút. Počas tohto času sa vyzrážala biela tuhá látka. Prebytok chlorovodíka bol z roztoku odstránený prebublávaním s N₂ a tuhý produkt, hydrochlorid 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu bol zhromaždený filtráciou, premytý s dietyléterom a vysušený, aby sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu ako biela tuhá látka (300 mg). Teplota topenia 270 za rozkladu. ‘H NMR [250 MHz, DMSO-d⁶] t 1,96 (1H, m), 2,16 až 2,30 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,85 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 1 signál čiastočne pohltený H₂O pri ca. 3,6, 7,08 (1H, širokés), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,87 (1H, širokés), 7,99 (1H, s), 8,39 (3H, široký s).

Príklad 3

Hydrochlorid 3-amino-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakčná zmes hydrochlorid 4-metoxyfenyl hydrazinu (0,87 g, 5,0 mmol) a 4-ftalimidocyklohexanónu (1,22 g, 5,0 mmol) v etanole (20 ml) bola zohrievaná za refluxu počas 2 hodin, po ktorej nasledovalo ochladenie a odstránenie zrazenej tuhej látky filtráciou, pričom sa vytvoril 3-ftalimido6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (1,62 g).

Uvedený produkt (1,57 g, 4,5 mmol) bol suspendovaný v etanole (100 ml) a upravený s hydrátom hydrazinu (23 ml) pričom bol miešaný pri teplote miestnosti. Po tridsiatich minútach rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zbytok bol rozdelený medzi K₂CO₃ (vodný) a EtOAc. E-tOAc vrstva bola oddelená, premytá vodou, vysušená (MgSO₄) a vyparená do sucha. Tento zvyšok bol rozpustený v etanole a upravený s éterickým HC1, až kým nezačali unikať dymy, potom sa nechal stáť cez noc, aby sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu. (0,95 g) teplota topenia väčšia ako 250 °C.

^lH NMR [250 MHz, DMSO-d⁶] ( 1,81 až 2,02 (1H, m), 2,10 až 2,28 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,82 (2H, m), 3,02 (1H, dd), 1 signál čiastočne pohltený H₂O pri ca. 3,5, 3,74 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,14 (1H, d), 8,16 (3H, široký s).

Príklad 4

Hydrochlorid 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou hydrochloridu 4-bromfenylhydrazínu (4,0 g, 18,1 mmol) s 4-ftalimido-cyklohexanónu (4,39 g, 18,0 mmol) pri refluxe n-butanolu počas 20 minút, po ktorej nasledovalo ochladenie, filtrácia a odparenie filtrátu až do vysušenia sa získal 3-ftalimido-6-bromo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako oranžová tuhá látka (7,45 g).

Tento produkt (0,33 g, 0,83 mmol) bol suspendovaný v etanole (13 ml) a upravený s hydrátom hydrazinu (3 ml), potom sa premiešaval pri teplote miestnosti cez noc. Pevná zrazenina bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený do sucha a rozdelený medzi K₂CO₃ (vodný) a etylacetát. Po oddelení organickej vrstvy bol premytý vodou, vysušený (MgSO₄) a odparený do sucha, zvyšok bol rozpustený v McOH a upravený s plynným HC1. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok sa kryštalizoval z etanol/etylacetátu, aby sa tak získala zlúčenina uvedená v nadpise tohto príkladu ako smotanovo sfarbená tuhá látka (0,15 g), teplota topenia 300 až 310 °C.

'H NMR [250 MHz, DMSO-d⁶] ( 1,91 (1H, m), 2,10 až

2,26 (1H, m). 2,63 (1H, dd), 2,84 (2H, m), 3,04 (1H, dd), 3,50 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,15 (2H, širokés), 11,12(1 H, s).

Príklad 5

3- Amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

Hydrochlorid 4-karboxamidofenylhydrazínu (2,87 g) a

4- ftalimidocyklohexanón (3,00 g) boli zmiešané v kyseline octovej a zmes bola zahrievaná za refluxu počas 2 hodín. Potom ochladená zmes bola neutralizovaná použitím vodného roztoku uhličitanu draselného a takto získaná žltá tuhá látka bola prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená. Prečistením stĺpcovou chromatografiou (SiO₂, CHC1₃/CH₃OH) sa získal 3-ftalimido-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokar· bazol (2,8 g).

Uvedený produkt (1,0 g) bol suspendovaný v etanole (10 ml) a bol pridaný hydrát hydrazínu (5 ml). Získal sa čistý roztok a zmes sa miešala cez noc, aby sa získala zrazenina. Celá zmes bola odparená do sucha, premytá s vodným roztokom K₂CO₃ a vodou, čím vznikla zlúčenina uvedená v záhlaví 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,44 g) ako monohydrát, teplota topenia 146 až 148 °C.

'H NMR [250 MHz, DMSO-d⁶] ( 1,49 až 1,77 (1H, m), 1,83 až 2,03 (1H, m), 2,17 až 2,40 (1H, m), 2,62 až 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 signál čiastočne pohltený H₂O pri ca 3,1, 7,03 (lH.širokés), 7,18 (1 H, d), 7.,58 (1H, d), 7,83 (1H, široké s), 7,98 (1H, s).

Príklad 6

Hydrochlorid (+)- a (-)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Metóda 1 (±)-3-terc.-Butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokar-bazol bol oddelený v jeho enantioméroch použitím chirálnej HPLC: (chiralcel OD 4,6 mm stĺpec, vyluhovanie s hexán/etanolom 8 : 15). (+)-enantiomér bol zobratý prvý a mal teplotu topenia rovnajúcu sa 150 až 152 °C a [a]D²’ = +70,1 (v etanole 0,41 % w/v). Enantiomér (-) mal teplotu topenia rovnajúcu sa 150 až 152 °C a [a]D²⁵ = -79,4 (v metanole, 0,40 % w/v). Enantiomér (+) bol premenený na východiskový amínhydrochlorid pôsobením plynného HCI v dioxáne, aby sa získal (+)-enantiomér hydrochloridu 3-amino-6-karboxamido-l,-

2,3,4-tetrahydrokarbazolu, teplota topenia = 248 až 251 “C, [a]D²⁵ = 26,2 (v metanole, 0,50 % w/v). (-)-enantiomér hydrochloridu 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu bol podobne premenený na (-)-enantiomér hydrochloridu 3-amino-6-karboxamido-l,-

2,3,4-tetrahydrokarbazolu, teplota topenia = 248 až 251 °C, [a] D²⁵ = -28,6 (v metanole, 0,50 % w/v).

(w/v = hmotnosť na objem v %) (w/w = hmotnosť na hmotnosť v %)

Metóda 2

Na (±)-6-karboxamido-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol sa pôsobilo jedným ekvivalentom kyseliny 2,3:4,6-di-O-isopropylideneketo-L-gulonovej v metanole, aby sa získala soľ (+)-enantioméru, v 38 % výťažku (na racemát) a 84 % enantiomémy prebytok (ee). Tento materiál bol rekryštalizovaný dvakrát z metanolu, aby sa získala soľ (+)- enantiomér v 25 % celkovom výťažku (vzhľadom na racemát) a väčšie ako 98 % ee. Tento produkt bol premenený na hydrochloridovú soľ najprv úpravou s vodnými alkáliami a zrazená voľná zásada premenená 2M vodným HCI v etanole, aby sa získal (+)- 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid.

Príklad 7

Oxalát 3-amino-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (2,16 g) s hydrochloridom 4-tolylhydrazínu (1,41 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila výsledná zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá bola premenená na oxalátovú soľ (0,23 g), teplota topenia 272 až 275 °C.

Príklad 8

Oxalát 3-amino-6-etoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (0,37 g) s hydrochloridom 4-etoxykarbonylfenylhydrazínu (0,33 g) a následným zbavením ochrany metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá bola premenená na oxalátovú soľ (0,11 g), teplota topenia 230 až 240 “C za rozkladu.

Príklad 9

Hemioxalát 3-amino-6-(N-metyl karboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,20 g) s hydrochloridom 4-(N-metylkarboxamido)-fenylhydrazínu (1,00 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá bola premenená na hemiooxalátovú soľ (0,22 g), teplota topenia 272 °C za rozkladu.

Príklad 10

Oxalát 3-amino-6-kyanometyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,05 g) s hydrochloridom 4-kyano- metylfenylhydrazínu (0,79 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu, ktorá bola premenená kyselinou oxalovou, aby sa získala oxalátovú soľ (0,49 g), teplota topenia 219 až 224 “C za rozkladu.

Príklad 11

Oxalát 3-amino-6-(N-metylsulfonamidometyl)-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (0,42 g) s hydrochloridom 4-(N-metyl-sulfonamidometyl)fenylhydrazínu (0,44 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu. Táto bola premenená kyselinou oxalovou, aby sa získala oxalátová soľ (0,15 g), teplota topenia 218 až 222 C za rozkladu.

Príklad 12

Oxalát 3-amino-6-chloro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (6,7 g) s 4-chlorofenyl hydrazín hydrochloridom (4,93 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu, ktoľá bola premenená kyselinou oxalovou, aby sa získala oxalátová soľ (2,77 g), teplota topenia za rozkladu väčšia ako 220 °C.

Príklad 13

Oxalát 3-amino-6-trifluorometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,14 g) s hydrochloridom 4-trifluoro-metylfenyl hydrazfnu (1,00 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu (0,40 g). Táto bola upravená kyselinou oxalovou, aby sa získala oxalátová soľ, teplota topenia 212 až 213 °C.

Príklad 14

Oxalát 3-amino-6-n-butyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,12 g) s hydrochloridom 4-n-butyloxyfenyl hydrazínu (1,00 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príSK 280906 Β6 klade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu. Táto bola premenená kyselinou oxalovou, aby sa získala oxalátová soľ (0,47 g), teplota topenia 227 až 229 °C.

Príklad 15

Oxalát 3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,00 g) s hydrochloridom 4-sulfonamidofenyl hydrazínu (1,08 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu. Táto bola premenená na oxalátovú soľ (0,090 g), teplota topenia za rozkladu, väčšia ako 200 °C.

Príklad 16 Oxalát 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tctrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,28 g) s hydrochloridom 4-nitrofenylhydrazínu (1,00 g) a následným zbavením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedená v titule tohto príkladu, ktorá bola premenená na oxalátovú soľ (0,25 g), teplota topenia 275 až 277 °C.

Príklad 17

Hemioxalát 3-amino-6.(N,N-dimetyl karboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

3-Amino-6-etoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (260 mg, 1,0 mmol) bol suspendovaný v suchom THF (5 ml) a bol pridaný di-terc.butyl dikarbonát (320 ml, 1,5 mmol). Čistý roztok bol získaný po 10 minútach. Zmes sa nechala miešať na 20 hodín, potom sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý s vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysušený s MgSO₄. Po odstránení etylacetátu bol zvyšok roztretý s éterom a hexánom, a získal sa 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-etoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (310 ml).

Uvedený produkt (556 mg, 1,55 mmol) bol suspendovaný v etanole (5 ml) a bolo pridané 2M NaOII (3 ml). Zmes bola zahrievaná za reíluxu v priebehu jednej hodiny a odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený vo vode a neutralizovaný kyselinou octovou, čím sa vyzrážal 3-terc.-butyloxykarbonyl amino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako biela tuhá látka (425 ml). Roztok uvedeného produktu (400 ml, 1,2 mmol) v suchom DMF (8 ml) bol opracovaný s triamidom kyseliny hexametyl fosforečnej (198 mg, 1,2 mmol) a ochladený na -10 °C. Plynný dimetylamín bol prebublávaný zmesou v priebehu 10 minút pri tejto teplote, potom bol pridaný po kvapkách tetrachlórmetán (198 mg, 1,2 mmol) v atmosfére dusíka. Zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bolo DMF vákuovo odstránené. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu a organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom vysolená a vysušená (MgSO₄). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené a zvyšný olej bol rozotrený s éterom a hexánom a tuhá látka bola skryštalizovaná z toluénu, aby sa získal 3-terc.-butyloxykarbonyl amino-6-(N,N-dimetylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (198 mg).

Tento produkt (180 mg, 0,53 mmol) bol rozpustený v dioxáne (5 ml) a bol prebublávaný plynným HC1, aby sa vyzrážal olej. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a olej bol rozpustený vo vode a upravený s roztokom K₂CO₃, aby sa získalo pH do 12. Voľná aminová báza bola potom extrahovaná s etylacetátom, sušená (MgSO₄) a odparená do sucha. Výsledný olej bol rozpustený v metanole a upravený s oxalovou kyselinou, aby vznikla zlúčenina uvedená v ti tule tohto príkladu ako bledoružová tuhá látka (140 mg), teplota topenia = 190 až 195 °C.

Príklad 18

Hydrochlorid 3-amino-6-(piperidin-1 -ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 3 -terc, -butyloxykarbonylamino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (175 mg) s piperidinom a následným odstránením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 17, sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v titule tohto príkladu, teplota topenia=246 až 249 °C (55 mg).

Príklad 19

Hydrochlorid 3-amino-6-(pirrolidin-l-yl karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (145 mg) s pirolidínom a následným odstránením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 17, sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v titule tohto príkladu, teplota topenia = 201 až 212 °C (81 mg).

Príklad 20

Hydrochlorid 3-amino-6-(N,N-dietyl karboxamido)-!,2,3,4-tetrahydrokarbazol

Reakciou 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (105 mg) s dietylamínom a odstránením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 17, sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v titule tohto príkladu, teplota topenia = 200 až 205 °C (50 mg).

Príklad 21

Oxalát 3-amino-6-(acetamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,2 g) s hydrochloridom 4-(acetamido)-fenyl hydrazínu (1,0 g) a následným odstránením ochrany produktu metódou opísanou v príklade 3, sa vytvorila zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá je uvedená v titule tohto príkladu (570 mg). Časť tohto produktu (50 mg) bola premenená kyselinou oxalovou, aby sa vytvorila oxalátová soľ, ktorá mäkne pri teplote vyššej ako 170 “C (38 mg).

Príklad 22

Oxalát 3 -amino-6-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

3-Ftalimido-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (4,00 g) bol rozpustený v horúcom etylacetáte (130 ml). Bol pridaný Raneyho nikel, čím sa ochladil a zmes bola hydrogenizovaná pri počiatočnom tlaku 0,273 MPa pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Po prefiltrovaní nerozpustných zložiek bol filtrát odparený do sucha a dvakrát extrahovaný v 20 % vodnom metanole a extrakty boli spojené a redukované v objeme tak, aby sa získal 3-ftalimido-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,31 g).

Uvedený produkt (0,50 g) bol rozpustený v čerstvo destilovanom pyridíne (30 ml) a boli pridané metansulfonyl chlorid (0,28 g) a 4-dimetylaminopyridín (46 mg). Zmes bola vyhrievaná za miešania pri 50 °C v priebehu 5 hodín a potom odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme, prepraný vo vode, vysolený vo vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného, potom vysušený (MgSO₄) a odparený do sucha, čím sa získala bledožltá tuhá látka, ktorá bola rekryštalizovaná z vodného etanolu, aby sa získal 3-ftalimido-6-metansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,27 g).

Uvedená zlúčenina bola suspendovaná v etanole (15 ml) a bol pridaný hydrát hydrazínu (2,72 g). Po miešaní

SK 280906 Β6 v priebehu 25 minút pri teplote miestnosti, bola zmes odparená do sucha, rozdelená medzi vodnú a etylacetátovú vrstvu a vodná vrstva bola reextrahovaná s etylacetátom. Organické extrakty boli spojené, premyté vodou, vysušené (MgSO₄) a odparené, aby sa získala bledožltá tuhá látka. Táto bola rozpustená v metanole a premenená kyselinou oxalovou (89 mg). Pridaním éteru vznikla vykryštalizovaním zlúčenina, ktorá je uvedená v titule tohto príkladu (50 mg), teplota topenia 230 až 233 °C.

Príklad 23

Hydrochlorid 3-amino-6-karboxamidometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

3-Amino-6-kyanometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (2,5 g) a di-terc.butyl dikarbonat (3,63 g) boli miešané v THF (56 ml) v priebehu 2 hodín. THF bol odparený a zvyšok bol rozdelený medzi vodný roztok hydrouhličitanu sodného a etylacetát. Vodná fáza bola reextrahovaná s etylacetátom a spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené (MgSO₄) a odparené do sucha, aby sa vytvorila tuhá látka, ktorá bola rozotretá s éter/hexánom (20 %), aby sa získal 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-kyanometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako špinavobiela tuhá látka (3,44 g).

Uvedený produkt (7,0 g) bol rozpustený v DMSO (70 ml) a bol pridaný peroxid vodíka (100 objem, 3,5 ml). Po miešaní počas 1 hodiny, ďalej bol pridaný peroxid (8,5 ml) a zmes bola miešaná v priebehu 2 hodín pri teplote miestnosti. Bol pridaný uhličitan draselný (0,84 g) a zmes bola miešaná cez noc a ďalších 20 hodín. Reakčná zmes bola naliata do vody (500 ml) a výsledná biela tuhá látka bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná z metanolu, čím sa získal 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-karboxamidometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (5,42 g).

Uvedený produkt (500 mg) bol rozpustený v suchom dioxane (30 ml) a prebublávaný plynným HC1 v priebehu 20 minút. Výsledný roztok a usadená živica boli odparované do sucha a upravené vodným roztokom uhličitanu draselného. Toto bolo extrahované s etylacetátom a extrakty boli spojené, vysušené (MgSO₄) a odparené do sucha. Zvyšok bol rozpustený v metanole a upravený s prebytkom kyseliny oxalovej. Pridanie éteru viedlo ku kryštalizácii zlúčeniny uvedenej v názve príkladu (250 mg), teplota topenia 257 až 260 °C.

Príklad 24

Hydrochlorid 3-metylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Hydrochlorid-4-kyanofenyIhydrazínu (20,2 g) a 4-benzoyloxycyklohexanón (25,9 g) boli rozpustené v ľadovej kyseline octovej (400 ml) a zmes bola vyhrievaná za refluxu v priebehu 1,5-hodiny. Potom sa nechala zmes ochladiť a bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený do sucha a neutralizovaný vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, aby sa získala tuhá zrazenina, ktorá bola prečistená chromatograficky (SiO₂, hexán/etylacetát), čím sa získal 3-benzoyloxy-6-kyano-l,2,3,4-tetra-hydrokarbazol (18 g). Tento produkt (11,6 g) bol suspendovaný v etanole (230 ml) a upravený s 2,5 % vodným roztokom hydroxidu draselného (120 ml) a vyhrievaný za refluxu v priebehu 1 hodiny. Ochladená zmes bola neutralizovaná s ľadovou kyselinou octovou a odparená, aby sa získal tuhý zbytok, ktorý bol premytý vodou a vysušený, aby sa získal 3-hydroxy-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (6,6 g).

Uvedený produkt (3,57 g) bol rozpustený v suchom pyridíne (35 ml) a upravený s tosyl chloridom (3,51 g) v suchom pyridíne (35 ml) a zmes bola miešaná pri 100 Co v priebehu 2 hodín. Po ochladení bol roztok naliaty do vody (500 ml), extrahovaný s etylacetátom a neskorší extrakt bol premytý s 2M HC1, vysušený (MgSO₄) a odparený do sucha. Čistenie chromatografiou (SiO₂, hexán/etylacetát) vytvoril sa 3-tosyloxy-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,53 g).

Tento produkt (0,40 g) bol rozpustený v 33 % roztoku metylamínu v alkohole (25 ml) a vyhrievaný pri 100 % Co v tesne uzavretej oceľovej nádobe v priebehu 1,5-hodiny. Po ochladení bola zmes odparená do sucha a prečistená chromatograficky (SiO₂, chloroform/metanol), aby sa získal 3-metylamino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,13 g).

Uvedený produkt (0,12 g) bol rozpustený v THF (10 ml) a reagoval s di-terterc.-butyl dikarbonátom (0,36 g) v THF (3 ml) pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes bola odparená do sucha, rozdelená medzi 2M roztok sódy bikarbóny a etylacetátu a organický extrakt bol vysušený a odparený, aby sa získala biela tuhá látka. Toto bolo rozotreté s éter/hexánom, aby sa získal 3-terc.-butyloxykarbonylmetylamino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,14 g).

Tento produkt (0,14 g) bol rozpustený v metanole (15 ml) a upravený so zmesou 20 % hydroxidu sodného (0,20 ml) a 30 % peroxidu vodíka (0,20 ml) a celá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Bol pridaný metabisufit sodný (38 mg) a roztok bol odparený do sucha a chromatografovaný (SiO₂, chloroform/10 % NHtOH v metanole), aby sa získal 3-metylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,12 g). Uvedená zlúčenina (0,11 g) bola rozpustená v metanole (10 ml) a premenená 3M kyselinou chlorovodíkovou pri teplote miestnosti. Zmes bola odparená do sucha azeotropicky s etanolom, aby sa získal tuhý produkt, ktorý bol rekryštalizovaný s metanol/éter, aby sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu, teplota topenia 327 až 328 °C (80 mg).

Ή NMR [250MHz, MeOH-d⁴] d 1,98 až 2,20 (1H, m), 2,29 až 2,49 (1 H, m), 2,75 až 2,90 (5H, s + m), 2,90 až 3,09 (2H, m), 3,52 až 3,69 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d). 8,05 (1H, s).

Príklad 25

Oxalát 3-etylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

1,4-Cyklohexanedion mono-2',2'-dimetyl trimetylén ketal (2,00 g) bol zmiešaný s bezvodým etylamínom (10,0 g) a benzénom (10 ml) a zmes bola ochladená na 5 °C. Bol pridaný roztok tetrochloridu titánu (0,95 g) v benzéne (10 ml) po kvapkách, potom bola zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná a odparená do sucha, aby sa získal olej, ktorý sa rozpustil v etanole (30 ml). Tento roztok bol pridaný ku katalyzátoru paládium na uhlíku (100 mg) a zmes bola hydrogenovaná pri tlaku 0,35 MPa cez noc. Katalyzátor bol odfiltrovaný a etanol bol odparený, aby sa tak získal 4-etylamino-cyklohexanón 2',2'-dimetyl trimetylén ketal ako olej (2,0 g).

Táto zlúčenina (0,80 g) bola rozpustená v kyseline mravčej (20 ml) a roztok bol vyhrievaný do 90 C v priebehu 1 hodiny. Kyselina mravenčia bola odparená a zvyšok bol rozdelený medzi chloroformovú vrstvu a IM kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva bola odparená do sucha, aby sa tak získal 4-etylaminocyklohexanón (0,40 g).

Zmes uvedeného produktu (0,40 g) a hydrochlorid 4-karboxamidofenylhydrazínu (0,60 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) bola vyhrievaná za refluxu počas 1 hodiny. Kyselina bola odparená vákuovo na olej, ktorý bol čistený chromatograficky (SiO₂, CHCl₃/10 % NH₃v MeOH), aby sa získal olej (0,50 g). Časť tohto produktu (150 mg) bola rozpustená v metanole a premenená kyselinou oxalovou. Roztok bol upravený éterom, čím sa získala zlúčenina uve

SK 280906 Β6 dená v titule tohto príkladu ako kryštalická tuhá látka, teplota topenia 165 až 170 °C (100 mg).

'H NMR [250MHz, DMSO-d⁶] d 1,25 (3H, t), 1,81 až 2,05 (lH,m), 2,20 až 2,38 (1H, m), 2,61- 2,79 (1H, m), 2,79 až 2,94 (2H, m), 2,98 až 3,28 (3H, dd + s), 3,41 až 3,60 (1H, m), 7,08 (1H, širokés), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,82 (1H, širokés), 8,00 (1H, s), 11,12 (1H, s).

Príklad 26

Oxalát 3-n-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Propylamín (1,81 g) bol rozpustený v metanole (12,5 ml) a bolo pridané 1,5 M v metanole (6,6 ml) za chladenia. Po jednej minúte bol pridaný 1,4-cyklohexándión mono-2',2’dimetyl trimetylénketal (1,0 g), po ďalších 10 minútach bol pridaný kyanoborohydrid sodný (0,23 g). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas troch dní. Výsledná zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol vysušený a upravený s IM HC1 (10 ml) za chladenia. Zvyšok sa vylúhoval, aby sa vytvoril roztok, ktorý bol premytý s éterom, alkalizovaný do pH 10 s vodným hydroxidom sodným a extrahovaný s dichlórmetánom. Tento extrakt bol premytý nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vysušený (MgSO₄) a odparený do sucha. Chromatografiou (SiO₂, chloroform/metanol/amoniak) sa získal 4-n-propylaminocyklohexanón 2',2'-dimetyltrimetylénketal (0,72 g).

Tento produkt (0,66 g) bol hydrolyzovaný na ketón, ktorý reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazínu a zmenil sa na oxalátovú sof, ako je opísané v príklade 25, aby sa získala zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (0,44 g), teplota topenia vyššia ako 168 “C za rozkladu.

Príklad 27

Oxalát 3-i-propylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou izopropylénu (9,54 g) s 1,4-cyklohexándión mono-2',2'-dimetyl trimetylénketalom (2,0 g) metódou, ktorá je opísaná v príklade 25, dáva 4-i-propyamino cyklohexanón 2',2'-dimetyl trimetylén ketal (2,38 g). Tento produkt (0,66 g) bol hydrolyzovaný a reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazín (0,45 g) a zmes bola spracovaná ako je opísané, aby sa získala voľná zásada zlúčeniny uvedenej v titule tohto príkladu (0,34 g). Táto bola premenená na oxalát, teplota topenia vyššia ako 235 °C za rozkladu.

Príklad 28 Oxalát 3-dimetylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Dimetylamín (10,0 g) reagoval s 1,4-cyklohexándion mono-2',2'-dimetyl trimetylén ketalom (2,0 g) metódou opísanou v príklade 25, aby sa získal 4-dimetylaminocyklohexanón-2',2'-dimetyl trimetylénketal (0,72 g). Tento produkt (0,72 g) bol hydrolyzovaný a reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazín (0,47 g) a produkt bol premenený na oxalátovú soľ ako je opísané, aby sa získala zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (0,20 g), teplota topenia 99 až 101 °C.

‘H NMR [250MHz, DMSO-d⁶] d 1,83 až 2,05 (1H, m),

2.27 až 2,40 (1H, m), 2,72 až 3,00 (9H, 2m + s), 3,07 až 3,22 (IH, dd), 3,50 až 3,68 (1H, m), 7,05 (1H, široké s),

7.27 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, široké s), 8,00 (1H, s), 11,11 (1H, s),

Príklad 29

Oxalát 3-benzylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou benzylamínu (0,59 g) s 1,4-cyklohexándióne mono-2',2'-dimetyl trimetylén ketalom (1,0 g) a následná redukcia tohto iminu s kyanoborohydridom sodným metódou opísanou v príklade 26 dala 4-benzylaminocyklohexanón-2',2'-dimetyl trimetylén ketal (0,54 g). Tento produkt (0,52 g) reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazín (0,34 g) a produkt upravený s kyselinou oxalovou vytvoril zlúčeninu uvedenú v titule tohto príkladu, teplota topenia vyššia ako 190 “C za rozkladu. (0,11 g).

Príklad 30

Oxalát 3-pyrolídinyí-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou pyrrolidínu (15,6 g) s 1,4-cyklohexanedione mono-2',2'-dimetyl trimetylén ketalom (2,0 g) metódou opísanou v príklade 25 dáva 4-pyrolidinyl-cyklohexanón-2',2'-dimetyl trimetylén ketal (1,74 g). Tento produkt (1,70 g) bol hydrolyzovaný a reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazínu (1,70 g) a produkt bol upravený s kyselinou oxalovou ako je opísané, aby sa získala zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (32 mg) teplota topenia vyššia ako 190 °C za rozkladu.

Príklad 31

Oxalát 3-(N-metyl-etylamino)-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakciou N-metyl-etylamínu (13,0 g) s 1,4-cyklohexandione mono-2',2'-dimetyl trimetylén ketalom (2,0 g) metódou opísanou v príklade 25 vznikol 4-(N-metyletylamino)-cyklohexanone-2’,2'-dimetyltrimetylénketal (1,71 g). Tento produkt (0,86 g) bol hydrolyzovaný a reagoval s hydrochloridom 4-karboxamidofenyl hydrazínu (0,52 g) a bol spracovaný ako je opísané, aby sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto príkladu, teplota topenia vyššia ako 130 °C za rozkladu.

Príklad 32

Oxalát 3-amino-6-(2-karboxamidoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Zmes kyseliny 4-nitrocinnamic (22,5 g) a tionyl chloridu (20,8 g) v benzéne (160 ml) bola vyhrievaná za refluxu počas 4 hodín. Výsledná oranžová zmes bola prefiltrovaná a odparená, aby sa získal kyslý chlorid (22,9 g). Tento bol rozpustený v dichlórometáne (1 1) a bol prebublávaný plynným amoniakom za chladenia pod 20 “C a za miešania. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozpustený v horúcom etylacetáte a roztok bol pretrepaný s IM roztokom hydroxidu sodného. Výsledná organická fáza bola sušená, filtrovaná a odparovaná, aby sa zanechal zvyšok, ktorý bol vypláchnutý s etylacetetátom, aby sa získal

4-nitro cinnamamid ako tuhá kryštalická látka (18,6 g). Tento produkt (18,6 g) bol suspendovaný v etanole a hydrogenovaný použitím Pd-C katalyzátora (6,6 g) pri 0,35 MPa počas 1 hodiny. Výsledná zmes bola prefiltrovaná a odparená do sucha za vzniku 4-aminofenyl propionamid (17,1 g).

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml) bola pomaly pridaná za chladenia a miešania ku 4-aminofenyl propionamidu (0,8 g) a udržiavaná pri teplote pod 5 °C. Do tejto kaše bol pridaný po kvapkách roztok dusitanu sodného (0,37 g) vo vode (2 ml) počas 15 minút, nasledovalo miešanie ďalších 15 minút. Takto vytvorený zakalený roztok bol nakoniec po čiastkach pridaný k ochladenému miešanému roztoku chloridu cínatého (2,19 g). HC1 (4 ml) a výsledná zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Po filtrácii bol znížený objem roztoku, až kým sa nevytvorila anorganická zrazenina. Táto bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený do

SK 280906 Β6 sucha. Výsledná živica bola kryštalizovaná z kyseliny octovej, aby sa získal surový hydrochlorid 4-hydrazinolfenyl propionamidu. (1,05 g).

Zmes uvedeného produktu (1,05 g) a 4-ftalimidocyklohexanonu (1,18 g) v kyseline octovej (40 ml) bola vyhrievaná pod refluxom počas 40 minút. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi vodný roztok uhličitanu draselného a etylacetát. Organická fáza bola sušená (MgSO₄) a odparená do sucha a zvyšok bol chromatografovaný (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH, aby sa získal 3-) -flaIimido-6-karboxamidoetyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,70 g).

Tento produkt (0,70 g) bol rozpustený v metanole (50 ml) a upravený s hydrazin hydrátom (1,0 ml) a vyhrievaný za refluxu počas 30 minút. Zmes bola odparená do sucha, potom rozdelená medzi vrstvu etylacetátu a roztok uhličitanu draselného. Organická fáza bola sušená (MgSO₄) a odparená do sucha a zvyšok bol rozpustený v etanole a upravený s kyselinou oxalovou (83 mg) v etanole. Vznikla tuhá látka, ktorá bola «kryštalizovaná z etanolu, aby vznikla zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (110 mg), teplota topenia 232 až 235 °C.

Farmaceutické receptúry

Príklad A

Tableta na orálne podávanie je pripravená zmiešaním

mg/tableta
Zlúčenina vzorca (I)	100
laktóza	153
škrob	33
zosietený polyvinylpyrolidón	12
mikrokryštalická celulóza	30
stearát horečnatý	2
	330 mg
Priemer tablety je 9 mm.
Príklad B
Injekcia na parenterálne podávanie je pripravená z nasle-
dovného
	% hmotn.
Zlúčenina vzorca (I)	0,50 %
IM kyselina citrónová	30%
hydroxid sodný do pH	3,2
voda pre injekcie	do 100 ml

Zlúčenina vzorca (I) je rozpustená v kyseline citrónovej a pH je pomaly upravené na pH 3,2 s roztokom hydroxidu sodného. Roztok je potom doplnený do 100 ml s vodou, sterilizovaný filtráciou a pevne uzavretý do vhodných ampuliek a nádobiek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I):

1 _ť 1 ň í 2 3 x/R R (0 H

-(CH₂)„CONR⁵R⁶, -(CH2)„SO2- NR^SR⁶, C^alkanoylamino(CH2)„ alebo C^alkylsulionylamino (CH₂)_n;

R⁴ znamená vodík, C^alkyl alebo C_W2 arylC|.₆alkyl;

R^s a R⁶ každý nezávisle znamená vodík alebo C_b6alkyl, alebo R^sa R⁶ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh;

n znamená 0,1 alebo 2; a

R² a R³ každý nezávisle znamená vodík, C,.₆alkyl alebo benzyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo hexahydroazepínový kruh;

a ich fyziologicky prijateľné soli, solváty alebo hydráty na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT, ako agonista alebo čiastočný antagonista.
2. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie migrény.
3. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ znamená halogén CF3, C^lkoxy, -(CH2)„CN, -(CH2)„CONR⁵R⁶, -(CH2)„SO₂NR⁵R⁶ alebo C^alkanoylamino a n, R⁵a R⁶ sú definované v nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT! ako agonista alebo čiastočný antagonista.
4. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 3, kde R¹ je skupina -(CH₂)_n-CONR⁵R⁶, kde n je nula a R⁵ a R⁶ každý nezávisle predstavuje vodík, metyl alebo etyl, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HTi ako agonista alebo čiastočný antagonista.
5. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 4, kde R² a R³ každý nezávisle znamená vodík, metyl alebo etyl, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný

5-HT| ako agonista alebo čiastočný antagonista.
6. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa hociktorého z nárokov 1 až 5, ktorou je 3-metylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, alebo jej fyziologicky prijateľné soli, solváty alebo hydráty, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT] ako agonista alebo čiastočný antagonista.
7. Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa hociktorého z nárokov 1 až 6, pričom soľami sú soli kyseliny vybratej zo skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, fosforečná, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina octová a kyselina fumarová, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT| ako agonista alebo čiastočný antagonista.
8. Použitie tetrahydrokarbazolového derivátu podľa hociktorého z nárokov 1 alebo 2, vybraného zo skupiny: 3-etylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-n-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-i-propylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokaibazol, 3-dimetylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokaibazol, 3-benzylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokatóazol, 3-pyrolidinyl-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokaibazol, 3-(N-(metyl)ety lamino-6-karboxamido 1,2,3,4-tetrahydrokaibazól alebo jeho soľ, solvát alebo hydrát, na výrobu liečiva na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT] ako agonista alebo čiastočný antagonista.

kde:

R¹ znamená vodík, halogén, trifluorometyl, nitro, hydroxy, Cwalkyl, Cwalkoxy, CW2arylCwalkoxy, -CO2R⁴, -(CH2)„CN,