CN1662538A

CN1662538A - 可作为治疗剂的对血清素受体具有亲和力的芳烷基吲哚、其制备工艺及其含有该物质的药物组合物

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Publication number: CN1662538A
Application number: CN038145979A
Authority: CN
Inventors: 文卡忒斯瓦鲁·嘉士地; 文卡塔·萨塔·奈若基·让玛科瑞史拉; 让玛·萨斯垂·堪布汉姆帕提; 斯瑞里瓦萨·瑞地·芭图拉
Original assignee: Suven Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Suven Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2005-08-31
Also published as: ES2336664T3; ATE444965T1; ZA200409888B; AU2003249584B2; RU2320663C2; DE60329607D1; EP1537113B9; CA2490115C; AU2003249584B9; RU2005101343A; WO2004000845A1; DK1537113T5; AU2003249584A1; US7297711B2; CA2490115A1; EP1537113A1; JP2006501175A; JP4455992B2; DK1537113T3; NZ537772A

Abstract

本发明涉及一种新的四环芳烷基吲哚，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有这种物质的药物学上可接收的组合物。本发明特别涉及通式(I)表示的新的四环芳烷基吲哚，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有这些中间体的药物学上可接收的组合物。本发明也涉及制备通式(I)表示的化合物的方法，含有有效剂量的这种化合物的组合物及将这种组合物/化合物用于治疗的用途。

Description

可作为治疗剂的对血清素受体具有亲和力的芳烷基吲哚、其制备工艺及其含有该物质的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的四环芳烷基吲哚，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物。

通式(I)

本发明也涉及一种制备通式(I)所表示的化合物，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体(geometric forms)、氮氧化物、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物的方法。

本发明通式(I)所表示的化合物是5-HT(血清素)配位体，如兴奋剂和拮抗剂。根据本发明通式(I)所表示的化合物的化学特性，其可以单独或同时调整(modulate)N-乙酰-5-甲氧基色胺(褪黑激素)受体，即其要么是褪黑激素配位体(如兴奋剂和拮抗剂)，要么与5-HT和褪黑激素受体相互作用。

因此，本发明通式(I)所表示的化合物对治疗疾病是有益的，其中5-HT和/或褪黑激素的活性得到调整，以达到所期望的效果。明确的说，本发明的化合物对治疗和/或预防精神病、妄想呆痴症、精神抑郁、心理压抑、癫狂、精神分裂症、精神分裂性失常、忧虑、偏头痛、抑郁、毒瘾、痉挛、性格失常、高血压、孤独症、手术后紧张综合症、酒精中毒、恐慌疾病、强迫性疾病、生物时钟异常(chronobiologicalabnormalities)、昼夜节律、忧虑症、骨质疏松症、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低幼小婴儿的婴儿猝死症的风险、生殖性疾病、青光眼疾病和睡眠疾病有效。

本发明通式(I)所表示的化合物也对治疗精神分裂症引起的心理症状、情绪症状、植物精神症状和意识运动症状，以及其他安定药引起的锥体束外的运动副作用有效。

本发明通式(I)所表示的化合物也可用于治疗神经紊乱变性疾病，例如阿尔茨海默氏(Alzheimer)疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症以及化学治疗引起的呕吐。本发明通式(I)所述化合物还可用于调节进食行为，因此可用于降低因肥胖引起的疾病和死亡。

背景技术

很多中枢神经系统疾病受到肾上腺素、多巴胺能、5-羟色胺能的(serotenergic)神经传递素系统的影响。血清素关联于很多疾病和情况中，其来源于中枢神经系统。这些疾病和情况关于睡眠、进食、感受痛苦、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、精神分裂症以及其他的身体状态(参考文献：Fuller，R.W.，Drugs Acting on SerotonergicNEURONAL Systems，Biology of Serotonergic Transmission，John Wiley& Sons Ltd.(1982)，221-247；Boullin D.J.，Serotonin in Mentalabnormalities(1978)，1，316；Barchas J.et.AL.，Serotonin and Behavior(1973))。血清素在周围系统中也发挥着重要的作用，如在胃肠系统中，发现血清素调节多种收缩性、分泌性的以及电生理作用。

由于血清素在人体内的广泛分布，影响5-羟色胺系统的药物可以有很多益处和用途。特别是，优选的化合物有对受体特定的兴奋和/或对抗效果，用于治疗广泛领域的紊乱疾病，包括焦虑、抑郁、高血压、偏头痛、肥胖、强制性紊乱紊乱、精神分裂症、孤独症、神经紊乱变性疾病，例如阿尔茨海默氏疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、以及化学治疗引起的呕吐。(参考文献：Gershon M.D.et.al.，The peripheralactions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.AL.，Journalof Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15)。

血清素受体的主要种类(5-HT_1-7)含有14～18个被正式分类的独立受体。(参考文献：Glennon et al，Neuroscience and Behavioral Reviews(1990)，14，35和Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近发现的有关亚类识别、分布、结构和功能的信息表明：可能识别新型的、亚类的特定试剂，该试剂具有改进的临床效果，同时具有较小的副作用。5-HT6受体在1993年得到确认(参考文献：Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327和Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。有几种抗抑郁剂和非典型的安定药以很好的亲和性结合到5-HT6受体上，这种结合可能是它们作用方式中的一个因素。(参考文献：Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受体与产生的压力、忧虑状态相联系(参考文献：Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。所有这些研究和报告都表明对抗5-HT₆受体的化合物可用于治疗各种中枢神经系统紊乱。

强有力的证据表明：褪黑激素对于许多神经中枢和内分泌功能的调节很重要，特别是表现出昼夜规律和年度规律的那些。因此，这种可能性具有巨大的利益，即临床医生利用代谢更稳定、具有兴奋剂或拮抗剂性质的褪黑激素的类似物，其疗效也可以期望超过激素本身。本申请以前，PCT专利申请提供了大量的关于研究褪黑激素的文献和不同配位体的潜在治疗应用的报告。

通过特效的褪黑激素受体的中间物，这些效果是明显的。分子生物的研究已经证实：大量亚型受体的存在可以结合激素(TrendsPharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO 97 04094)。褪黑激素作用于中枢神经系统，通过大脑内的受体影响神经系统。除此之外，许多研究表明：通过周围褪黑激素受体，存在周围器官褪黑激素的直接作用。褪黑激素的受体出现在心脏、肺、前列腺、性腺、白细胞、视网膜、垂体、甲状腺、肾腺、内脏和血液器官(Withyachumnarnkul et al.，Life Sci，12 65，1986)。目前，三种褪黑激素的受体亚型已经被确认，即MT-I，MT-2和Mel 1c(Barreft et al.，Biol.Signals Recept.，1999，8：6-14)。

有证据表明：褪黑激素兴奋剂和拮抗剂对许多疾病和病况将有潜在的医疗用途。PCT申请WO 00/72815深入讨论了这些化合物的应用和使用，以及此处参考文献中所述的详细情况。美国专利US 6465660和美国申请公开号为US2003/0105087也讨论了一些三环的吲哚和四环吖吲哚的衍生物，其具有很有价值的、关于褪黑系数能(melatoninergic)的受体的药物特性。

US 4,839,377和US 4,855,314专利涉及5-取代3-氨烷基吲哚。这些化合物据说可用于治疗偏头痛。

英国专利2,035,310涉及3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和酰氨化合物(carboxamides)。这些化合物据说可用于治疗过度紧张、雷蒙德氏(Raymond)病和偏头痛。

欧洲专利303,506涉及3-多羟基吡啶基-5取代-1H-吲哚。这些化合物据说有5-HT₁受体兴奋剂和收缩血管的活性，对治疗偏头痛有效。欧洲专利354,777涉及到N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺药物的衍生物。这些化合物据说是5-HT₁受体兴奋剂，有收缩血管的效果，可用于治疗头痛。

欧洲专利438,230涉及到吲哚-取代5元芳香杂环(indole-substitutedfive-membered heteroaromatic)的化合物。这些化合物据说有“类似5-HT₁”受体兴奋剂活性，并可用于治疗偏头痛和紊乱紊乱症，对该些紊乱紊乱症表现出这些受体的选择性兴奋剂。

欧洲专利313,397涉及5-杂环吲哚的衍生物。这些化合物据说在预防和治疗偏头痛、阵头痛及与血管紊乱有关的头痛中有优异的疗效。这些成分也声称具有极好的“类5-HT₁”受体兴奋作用。

国际专利公开文本WO 91/18897涉及到5-杂环吲哚衍生物。这些化合物据说对预防和治疗偏头痛、阵头痛及与血管紊乱有关的疼痛有极好的疗效。这些化合物也声称具有极好的“类5-HT₁”受体兴奋作用。

欧洲专利457,701涉及芳氧基胺的衍生物，其对5-HT_1D血清素受体具有高度亲和力。这些化合物据说可用于治疗血清素受体功能紊乱有关的疾病，比如偏头痛。

欧洲专利497,512 A2涉及到一类咪唑、三唑和四唑的衍生物，它们是可选的“类5-HT₁”受体的兴奋剂。这些化合物据说可用于治疗偏头痛与相关的紊乱。

国际专利公开文本WO 93/00086描述了一系列的四氢咔唑的衍生物作为5-HT₁受体兴奋剂，它们对治疗偏头痛与相关的症状有效。

国际专利公开文本WO 93/23396涉及作为5-HT₁受体兴奋剂的合并的咪唑、三唑衍生物，它们被用于治疗偏头痛与其它紊乱症。

Schoeffter P.等发表在European Journal of Pharmacology，244，251-257(1993)上的论文“SDZ216-525，a selective and potent 5-HT_1A receptorantagonist”涉及到甲基4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并异噻唑啉-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸酯作为5HT_1A受体的兴奋剂。

国际专利公开文本WO 94/06769涉及到2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩的衍生物，它们是血清素5-HT_1A和5-HT_1D受体试剂，在治疗紧张、抑郁、偏头痛、中风、绞痛和过度紧张方面有效。

发明内容

本发明的概括：

本发明涉及一新的四环芳烷基，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物。

更具体的说，本发明涉及通式(I)表示的新的四环芳烷基，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物，以及这些化合物在药物中的应用。

通式(I)

其中，R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂环烷氧羰基、杂环芳氧羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰氨基、芳烷氧羰氨基、氨羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一个或多个双键与杂原子的结合。

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₂-C₁₂)的链烷醇、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“附加的杂原子”。

“n”是1～8之间的整数。n优选为1～4。n代表的碳链可以是线性或支链。

通式(I)所表示的部分化合物列举如下：

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚盐酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚马来酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-苹果酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚柠檬酸盐；

2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N-环丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚柠檬酸盐；

2-氟-11-(2-N-环丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

1l-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N-甲基-N-环丙基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

1-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N，N-二乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-磺氨基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-碘-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-甲基-N-乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-磺酰胺基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-碘-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羟丙-1-基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟丙-1-基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基-1-羟乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；以及其立体异构体、氮氧化物、多晶型体、药学上可接受的盐和溶质。

本发明也考查了通式(I)表示的化合物的一些有用的生物活性代谢物。

本发明通式(I)所表示的化合物可用于治疗和/或预防期望调节5-HT活性的病况。

本发明通式(I)所表示的化合物可用于治疗和/或预防期望调节褪黑激素活性的病况。

本发明通式(I)所表示的化合物可用于治疗和/或预防这样的病况，其中对5-HT和褪黑激素活性的调节产生了期望的效果。

根据上述所知，本发明提供了通式(I)表示的化合物的用途，用于生产对治疗和/或预防某种中枢神经系统失常具有潜在用途的药剂，如焦虑、抑郁、痉挛紊乱、强迫性失常、偏头痛、认知性记忆失常(例如阿尔茨海默氏疾病和与年龄相关的记忆下降)、ADHD(注意力不足/过于活跃症，Attention Deficient Disorder/Hyperactivity Syndrome)、性格异常、精神病、妄想呆痴症、精神抑郁、癫狂、精神分裂症、精神分裂性紊乱、戒除如可卡因、白酒、烟碱和苯并二氮等药瘾的后遗症、恐慌疾病、生物时钟异常、生理节奏、忧虑症、骨质疏松症、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低幼小婴儿的婴儿猝死症的风险、生殖、青光眼和睡眠紊乱(包括生物节奏失常)和与脊髓外伤和/或头部受伤(如脑水肿)相关的失常等。本发明的化合物可以进一步期望治疗轻度认知性受损和其他神经退化失常，如阿尔茨海默氏疾病、帕金森症和亨廷顿舞动症。

本发明的化合物也期望在某些肠胃机能(gastrointestinal)失常的治疗中得到应用，如肠道不适综合征(Irritable bowel syndrome)或化疗导致的呕吐。

本发明的化合物也期望在饮食行为的调节上得到应用，同时这些化合物也能用于减少与超重相关的病症和死亡。

本发明提供了一种治疗患有某种中枢神经紊乱疾病的人类或动物患者的方法，这些疾病例如为：焦虑、抑郁、痉挛紊乱、强迫性疾病、偏头痛、认知记忆失常(例如阿尔茨海默氏疾病和与年龄相关的认知下降)、ADHD(注意力不足/过于活跃症，Attention Deficient DisorderHyperactivity Syndrome)、性格异常、精神病、妄想呆痴症、精神抑郁症、癫狂症、精神分裂症、精神分裂性失常、戒除如可卡因、白酒、烟碱和苯并二氮等药瘾的后遗症、恐慌疾病、生物时钟异常、生理节奏、忧虑症、骨质疏松症、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低幼小婴儿的婴儿猝死症的风险、生殖、青光眼和睡眠紊乱(包括生理节奏失常)和与脊髓外伤和/或头部受伤(如脑水肿)相关的失常等。本发明的化合物可以进一步期望用于治疗轻度认知受损和其他神经退化失常，如阿尔茨海默氏疾病、帕金森症和亨廷顿舞动症。

本发明的化合物也期望用于某些GI(胃肠)病症的治疗，例如IBS(肠胃不适症状)或化学治疗引起的呕吐。

本发明的化合物也期望用于调节饮食行为，并且这些化合物也可以用于减少与超重相关的病症和死亡。

本发明还提供了一种方法，用于治疗患有某些CNS疾病的人类或动物患者，这些CNS疾病例如，焦虑、抑郁、痉挛紊乱、强迫性疾病、偏头痛、认知记忆失常(例如阿尔茨海默氏疾病和与年龄相关的认知下降)、ADHD(注意力不足/过于活跃症，Attention Deficient DisorderHyperactivity Syndrome)、性格异常、精神病、妄想呆痴症、精神抑郁症、癫狂症、精神分裂症、精神分裂性失常、戒除如可卡因、白酒、烟碱和苯并二氮等药瘾的后遗症、恐慌疾病、生物时钟异常、生理节奏、忧虑症、骨质疏松症、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低幼小婴儿的婴儿猝死症的风险、生殖、青光眼和睡眠紊乱(包括生理节奏失常)和与脊髓外伤和/或头部受伤(如脑水肿)相关的失常等。本发明的化合物可以进一步期望用于治疗轻度认知受损和其他神经退化失常，如阿尔茨海默氏疾病、帕金森症和亨廷顿舞动症。

本发明也提供一种期望在某些病例中调节5-HT和/或血清素受体的功能的方法。

本发明也包括一同位素标记化合物，其和通式(I)定义的一致，除了其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子具有一个原子质量或质量数(atomic mass)与通常的天然原子质量或质量数不同。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴和m锝(mTecnitium)的同位素，举例如下：²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁸F，^99mTc，³¹P，S，¹²³I和¹²¹I。本发明的化合物、药物学上可接收的盐和含有前述同位素和/或其他原子的其它同位素的所述化合物的前躯药都在本发明的范围内。

本发明同位素标记化合物可用于药物和/或底物组织的分布和靶向占用分析(substrate tissue distribution and target occupancy assays)。例如，同位素标记化合物特别可用于SPECT(单光子发射计算层析X射线摄影法，single photon emission computed tomography)和PET(正电子发射层析X射线摄影法，Positron Emission Tomography)。

具有通式(I)的化合物或其盐的有效量用于生产本发明的药剂和常规的药物助剂、载体和添加剂。

本发明也涉及一种治疗和/或预防紊乱的药物组合物，在这种紊乱病况下需要在哺乳动物中调节5-HT和/或血清素，该组合物包括：

a.一种药学可接收的载体；

b.上述定义的通式(I)的化合物；以及

c.一种5-HT再吸收的抑制剂，或其药学上可接收的盐；

其中，每种活性化合物的量(通式(I)的化合物和5-HT再吸收的抑制剂)使这些化合物的结合对治疗这种病况有效。

本发明也涉及一种治疗和/或预防紊乱的方法，在这种紊乱病况下需要在哺乳动物中调节5-HT和/或血清素，该组合物包括：

a.一种药学可接收的载体；

b.上述定义的通式(I)的化合物；以及

c.一种5-HT再吸收的抑制剂，或其药学上可接收的盐；

本发明也涉及一种药物组合物，用于治疗和/或预防紊乱，在这种紊乱病况下需要在哺乳动物体内调节5-HT和/或血清素，该组合物包括：

a.一种药学可接收的载体；

b.上述定义的通式(I)的化合物；以及

c.或者是含血清素的或褪黑激素的配位体，或者是其药学上可接收的盐；

其中，每种活性化合物的量(通式(I)的化合物和含血清素的或褪黑激素的配位体)使这些化合物的结合对治疗这种病况有效。

本发明也涉及一种治疗和/或预防紊乱的方法，在这种紊乱病况下需要在哺乳动物体内调节5-HT和/或血清素，该方法包括：

a.一种药学可接收的载体；

b.上述定义的通式(I)的化合物；以及

本发明也涉及一种制备上述新化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何体(geometric forms)、氮氧化物、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有这些物质的药物组合物的方法。

本发明的具体说明：

本发明涉及一种新的四环芳烷基，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物。

更特别的，本发明也涉及一种通式(I)表示的新四环芳烷基，及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质、此处描述的新型中间体和含有上述物质的药物学上可接收的组合物，以及这些化合物在药物中的应用。

通式(I)

其中，R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨、二芳基氨、芳烷基氨、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一个或多个双键与杂原子的结合。

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的炔基、(C₂-C₁₂)的链烷醇、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“附加的杂原子”。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂表示的合适的基团可以是卤素原子，如氟、氯、溴或碘；全卤烷基(perhaloalkyl)，特别是全卤(C₁-C₆)烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基和类似物；取代或未取代的(C₁-C₁₂)烷基基团，线性或支链(C₁-C₈)烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；取代或未取代的(C₁-C₁₂)烯基基团，如乙烯基、正丙烯基、2-戊烯基、己烯基、庚炔基、庚二烯基等；(C₂-C₁₂)炔基取代或未取代的(C₂-C₁₂)炔基基团，如乙炔等；(C₃-C₇)环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，环烷基基团可以被取代；(C₃-C₇)环炔基基团，如环戊炔基、环己炔基、环庚炔基、环庚二烯基、环庚三烯基(cycloheptatrienyl)等，该环炔基基团可以被取代；(C₁-C₁₂)烷氧基，特别是(C₁-C₆)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，其可以被取代；环烷氧基(C₃-C₇)，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等，环烷氧基基团可以被取代；芳香基团，如苯基或萘基，芳香基团可以被取代；芳烷基基团，如苯甲基、苯乙基、C₆H₅CH₂CH₂CH₂、萘甲基等，芳烷基基团可以被取代，以及取代的芳烷基是这样的基团，如CH₃C₆H₄CH₂，Hal-C₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等；芳烷氧基基团，如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，芳烷氧基可以被取代；杂环基团，如氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、哌嗪基等，杂环基团可以被取代；杂芳基基团，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并呲喃基、苯并呋喃基等，该杂芳基基团可以被取代；杂环(C₁-C₆)烷基，如吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、吗啉基烷基、硫代吗啉基烷基、噁唑啉基烷基等，该杂环烷基基团可以被取代；杂芳基烷基基团，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，该杂芳基烷基基团可以被取代；杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基部分(moieties)如上文定义，其可被取代；酰基基团，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，该酰基基团也可以被取代；酰氧基基团，如CH₃COO、CH₃CH₂COO、C₆H₅COO等，其可选择被取代；酰氨基基团，如CH₃CONH、CH₃CH₂CONH、C₆H₅CONH、C₆H₅CONH等，其可以被取代；(C₁-C₆)的单烷氨基基团，如CH₃NH、C₂H₅NH、C₃H₇NH、C₆H₁₃NH等，其可以被取代；(C₁-C₆)的二烷基氨基基团，如N(CH₃)₂、CH₃(C₂H₅)N等，其可以被取代；芳氨基基团，如C₆H₅NH、CH₃(C₆H₅)N、C₆H₄(CH₃)NH、NH-C₆H₄-Hal等，其可以被取代；芳烷基氨基基团，如C₆H₅CH₂NH、C₆H₅CH₂CH₂NH、C₆H₅CH₂NCH₃等，其可以被取代；(C₁-C₆)羟烷基可以被取代，(C₁-C₆)氨基烷基可以被取代；单(C₁-C₆)烷基氨(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨(C₁-C₆)烷基可以被取代，烷氧基烷基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，其可以被取代；芳氧基烷基，如C₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂、萘氧乙基等，其可以被取代；芳烷氧基烷基，例如C₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂等，其可以被取代(C₁-C₆)烷基硫基、硫代(C₁-C₆)烷基，其可以被取代，烷氧羰基氨基团，如C₂H₅OCONH、CH₃OCONH等，其可以被取代；烷杨羰基氨基，如C₂H₅OCONH、CH₃OCONH等，其可以被取代；芳氧羰基氨基，如C₆H₅OCONH、C₆H₅OCONCH₃、C₆H₅OCONC₂H₅，C₆H₄CH₃OCONH，C₆H₄(OCH₃)OCONH等可以被取代；芳烷氧羰基氨基，如C₆H₅CH₂OCONH、C₆H₅CH₂CH₂OCONH、C₆H₅CH₂OCON(CH₃)、C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅)，、C₆H₄CH₃CH₂OCONH、C₆H₄OCH₃CH₂OCONH等，其可以被取代；氨羰基氨基团；(C₁-C₆)烷氨基羰基氨基团，二(C₁-C₆)烷氨基羰基氨基团；(C₁-C₆)烷基氨基团、(C₁-C₆)烷基胍、二(C₁-C₆)烷基胍基团、肼基和羟基氨基团；羧酸或其衍生物，如氨基化合物，如CONH₂，烷基氨羰基，如CH₃NHCO、(CH₃)₂NCO、C₂H₅NHCO、(C₂H₅)₂NCO，芳氨羰基如苯氨羰基(PhNHCO)，萘氨羰基(NapthyNHCO)等，芳烷氨基羰基，如Ph-CH₂NHCO、PhCH₂CH₂NHCO等，杂芳氨基羰基和杂芳烷基氨羰基基团，其中杂芳基团如上文定义，杂环氨羰基，其中杂环基团如上文定义；羧酸衍生物，如酯，其中酯部分(ester moieties)是烷氧羰基基团，如取代或未取代的苯氧羰基和萘氧羰基等；芳烷氧羰基基团，如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等，杂芳氧羰基，杂芳烷氧羰基，其中杂芳基团如上文定义，杂环氧羰基，其中杂环如上文定义，且这些羧酸衍生物也可以被取代；磺酸或其衍生物，如SO₂NH₂、S_O2NHCH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NHCF₃、SO₂NHCO(C₁-C₆)烷基，SO₂NHCO芳基，其中芳基如上文定义，并且磺酸盐的衍生物可以被取代；磷酸盐及其衍生物，如P(O)(OH)₂、P(O)(OC₁-C₆-烷基)₂、P(O)(O-芳基)₂等。

由两个邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈形成的合适的环的结构和与其相连的碳原子一起形成一个5元或6元环，其可以进一步选择性的含有一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；环的结构可以是可选择的取代苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等。由R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈与和它们相连的邻近的碳原子一起形成的环状结构上的合适的取代基包括氧、羟基、卤素原子如氯、溴和碘，以及硝基、氰基、氨基、甲酸基、(C₁-C₃)的烷基、(C₁-C₃)烷氧基、硫代烷基、苯或烷基硫代苯甲基基团相连接。

R₁₃和R₁₄代表氢、取代或未取代的线性或支链(C₁-C₁₂)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；(C₂-C₁₂)的链烷醇，如乙酰基、丙氧基(propanoyl)等；芳基基团，如苯基或萘基，芳基可以被取代；(C₃-C₇)的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，这些环烷基团可以被取代；芳烷基也可以被取代，被取代的芳烷基如CH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等；含有杂原子如氧、氮、硫或硒的(C₃-C₇)环杂烷基，可选择含有一个或两个多重键，如双键或三键。此处与“氮原子”一起在R₁₃和R₁₄之间形成的合适的杂环，如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶、1，2，3，4-四氢-吡啶、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、二偶氮烷基(diazolinyl)等；杂环基团可以被取代；杂芳基团如吡啶基、咪唑基、四唑基等，杂芳基团可以被取代；杂环(C₁-C₆)烷基，如咯啶烷基烷基、哌啶基烷基、吗啉基烷基、硫代吗啉基烷基、噁唑啉基烷基等，杂环(C₁-C₆)烷基可以被取代；杂芳烷基团，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，杂芳烷基团可以被取代；杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基部分(moieties)在如上文定义，并且可以进一步被取代。

根据本发明通式(I)表示的具有非对称的碳原子的化合物，其涉及D-形，L-形和D，L-混合物，在有许多非对称的碳原子的情况下，非对映形和本发明扩展到这些非对映形中的每种形式和其混合物，这包括外消旋物。具有一个非对称碳原子的通式(I)表示的那些化合物一般来讲以外消旋物的形式得到，并能够通过常规的方法将其中一个从另一个中分离，或者任何给定的异构体可以通过立体异构或非对称合成得到。然而，也可从开始采用光活性的化合物，相应的，光活性或非对映形式的化合物可作为最终的化合物得到。

根据通式(I)所表示的化合物，其中互变现象可以存在，本发明涉及所有可能的互变异构体及其可能的混合物。

根据通式(I)所表示的含有几何异构形式(geometric isomerism)的化合物，本发明涉及所有这些几何异构体。

通式(I)所表示的合适的药学上可接受的化合物的酸式盐可由前述本发明的碱式化合物制备，它们是那些生成无毒性酸式盐的化合物，并包括含有药学上可接受的阴离子的盐，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐(ethanesulfonate)、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、棕榈盐(palmoate)和草酸盐。

通式(I)所表示的合适的药学上可接受的化合物的碱式盐可由前述本发明的酸式化合物制备，它们是那些生成无毒性碱式盐的化合物，并包括含有药学上可接受的阳离子的盐、如锂、钠、钾、钙和镁、有机碱式盐如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇氨、胆碱、氨基丁三醇等；铵或取代铵盐。

构成本发明的一部分的药学上可接受的盐是用于定义，但不局限于上文所列的内容。

除此之外，通式(I)所表示化合物的合适的药学上可接受的盐可以这样得到：通过使用季铵试剂(quarternizing agents)，将具有叔铵基团的衍生物通过文献中已知的方法转化为相应的季铵盐。可能的季铵试剂(quarternizing agents)是，例如，烷基卤化物如甲基碘、乙基溴和正丙基氯，包括芳烷卤化物如苯甲基氯或2-苯乙基溴。

除了药学上可接受的盐外，其它的盐也包括在本发明中。它们可以在制备其它盐的过程中、或在识别和表征该化合物或中间产物的过程中，作为化合物提纯的中间物。

通式(I)所表示的化合物的合适的药学上可接受的盐可以作为溶质存在，如溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。也可以制备这些溶质的混合物。这些溶质可以来源于溶剂结晶、溶剂制备或结晶的过程中、或对这些溶剂是外来物。这种溶质在本发明的范围内。

本发明也包含了通式(I)的化合物的药物学上可接受的前躯物。前躯药物是被化学修饰过的药物，可以在作用的位置不具有生物活性，但是，其可以通过一个或多个生物酶或其他的体内过程进行降解或修饰从而还原成其母体形式。和母体相比，这个前躯药物应有不同的药物动力学性质，以通过粘膜上皮细胞更容易吸收，具有更好的盐的形式，或溶解性，和/或改进的系统稳定性(例如，血浆半衰期的增加)。通常，这些化学修饰包括：

1.酯或氨类衍生物，其可以酯酶或脂肪酶分解(cleaved)；

2.缩氨酸，其可以通过特定的或非特定的蛋白酶进行标记；或

3.在作用点积累的衍生物，其通过对前躯药物或修饰的前躯药物的膜选择发生积累；或者上述1～3的任意结合。

合适的前躯药物的衍生物的制备和选择的常规工艺已公开于，如H.Bundgard，Design of prodrugs，(1985)。

通式(I)的化合物可以通过下述任一方法制备。本发明也提供了制备上述通式(I)的化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体(geometric forms)、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质的方法，此处描述的新型中间体，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和“n”如上文定义，可以通过下述的任一方法制备：

方案1

通式(I)的化合物可以通过环化具有下述通式(II)的新中间体进行制备，

其中X是卤素如氯、溴和碘，R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和“n”如上文定义，以Pd(O)或Pd(II)的衍生物作为催化剂，例如四(三苯基膦)钯(双-三-邻-甲苯基膦)钯等；并且如果必要，其后：

i)将式(I)的一种化合物转化为式(I)的另一化合物；和/或

ii)消去任何保护基团；和/或

iii)形成其中的药学上可接受的盐、溶质、多晶型体或前躯药物。

这种环化反应能够通过使用不同的钯的催化剂实现。该反应在碱中如CH₃COOK受到影响。该反应可以在这些溶剂中进行，如THF、DMF、DMSO、DMA、DME、丙酮等，优选用二甲基乙酰胺。惰性气体氛围可以通过使用惰性气体如氮气、氩气或氦气维持。反应温度根据溶剂的选择可以是50℃～200℃，优选为160℃。反应时间为1～24小时，优选为10～20小时。

方案2

通式(I)的化合物可以通过反应下列通式(III)的化合物，

其中R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、和“n”如上文定义，在连续几步或一步中通过与合适的烷化剂如R₁₃X或R₁₄X或XR₁₃R₁₄X制得，其中X是很好的离去基团如卤素、羟基等；其后，如果需要或可取，进行上述的步骤(i)、(ii)和/和(iii)。

该反应优选在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如丙酮、THF或DMF等。惰性气体氛围可以通过使用惰性气体如氮气、氩气或氦气维持。反应在碱如K₂CO₃、Na₂CO₃、TEA或其混合物中受到影响。

反应温度根据采用的溶剂可以是20℃～200℃，优选为30℃～150℃。反应时间为1～24小时，优选为2～6小时。

方案3

通式(I)的化合物可以通过反应下述通式(VI)的化合物，

其中R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、和“n”如上文定义，与甲醛和下述式(V)的化合物，

NHR₁₃R₁₄

(V)

其中R₁₃和R₁₄如上文定义；其后如果需要或可取，进行上述步骤(i)、(ii)和/和(iii)。

上述反应温度优选为50℃～150℃。甲醛能够以水溶液的形式，即40％的福尔马林溶液，或甲醛的多聚形式，如多聚甲醛或三聚甲醛。当使用这些聚合形式，摩尔过量的无机酸如盐酸加入从聚合物中再生游离乙醛。该反应优选在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等或其混合物，优选使用丙酮或DMF。惰性气体氛围可以通过使用惰性气体如氮气、氩气或氦气维持。反应温度根据溶剂的选择可以是30℃～100℃。反应时间为1～24小时，优选为2～6小时。

方案4

通式(I)可以通过另一侧链上含有-C(＝O)基团的式(I)表示的化合物制备，通过已知的方法还原相应的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物；以及其后如果需要或者可取，进行上述的步骤(i)、(ii)和/和(iii)。

通式(II)表示的新的中间体及其立体异构体和其盐，表示如下，

其中，X是卤素如氯、溴或碘。R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链烷基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨羰基氨基、二烷氨羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键和杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括结合上述的一个或多个双键与杂原子。

R₁₃和R₁₄可以是相同或不同的，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的炔基、(C₂-C₁₂)的链烷醇、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“附加的杂原子”。

本发明也提供了一种制备通式(II)表示的新的中间体的方法。

路线-1：通式(II)表示的化合物可以通过反应下述式(VI)的化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄和式(I)中定义的一致；与具有通式(VII)的化合物制备

其中，R₀、R₅、R₇、R₇和R₈和式(I)中定义的一致，其中X是卤素，优选为氯、溴或碘。

该反应可在溶剂中进行，溶剂例如为THF、DMF、DMSO、DME、丙酮等，优选使用丙酮或DMF。惰性气体氛围可以通过使用惰性气体如氮气、氩气或氦气维持。反应在碱如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH或其混合物存在下受到影响。根据选择的溶剂反应温度可以是20℃～150℃，优选为30℃～100℃。反应时间为1～24小时，优选为2～6小时(参考文献：Bio Org.Med Chem.2000.10，2295-2299)。

优选的，为式(VI)和式(VII)的化合物选择的取代基不受反应条件的影响，或者敏感的基团用合适的基团进行保护。

式(VI)的化合物可以商业购得，或它们可通过常规的方法进行制备，或使用已知的方法对商业上可购得的式(VI)的化合物进行修饰制备。PCT专利申请WO 02/078693也提供了制备不同取代吲哚和色胺的方法，在本文引入作为参考。

路线-2：通式(II)表示的化合物可以通过下述路线制备：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n(＝2)在式(I)中定义；R表示的是氢或基团如，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；反应在氢氯化胺和甲醛存在下进行。

上述反应优选在50℃～150℃下进行。甲醛能够以水溶液的形式，即40％的福尔马林溶液，或甲醛的多聚形如多聚甲醛或三聚甲醛。当这些聚合形式被使用，摩尔过量的无机酸如盐酸加入以从聚合物中再生出游离的乙醛。该反应优选在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等或其混合物。惰性气体氛围可以通过使用惰性气体如氮气、氩气或氦气维持。根据溶剂选择的反应温度可以是20℃～150℃，优选反应温度范围从30℃～100℃。反应时间为1～24小时，优选为2～6小时。

路线-3：通式(II)所述的化合物可以通过还原下述式(II)所述的另一化合物制备，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₀、R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；通过使用已知各种方法，催化还原(如钯/碳)、化学还原(如硼氢化钠)或酶还原。

路线-4：通式(II)的化合物可以由下述路线制备：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n如通式(I)中定义；R代表的是氢或基团如，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₀、R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；第一步是公知的strecker反应，其下一步是将氰转化为酸，并最终将酸转化为氨基化合物。

第一步包括在合适的含有氰化钠的溶剂水中加入亚硫酸氢钠水溶液。后两种转化在文献中有充分记载。

路线-5：通式(II)所述的化合物可以通过下述路线制备：

其中R₀是氢或线性或支链(C₁～C₂)烷基；

其中，X是上述的卤素。第一步是公知步骤将氯转化为氰，接着将氰转化为酸，并最终将酸转化为氨基化合物。

路线-6：

通式(II)所述的化合物可以通过下述路线制备：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n式如通(I)中定义；R代表的是氢或线性或支链(C₁～C₂)烷基；

其中，X是上述的卤素。第一步在合适的溶剂中用合适的试剂如溴、溴化吡啶等进行溴化。根据公知的方法，下一步溴被胺取代。

路线-7：具有通式(II)的化合物可以通过下述路线制备：

其中，R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n(＝2)如通式(I)中定义；是氢或烷基。起始物在吲哚化学中是公知的中间体，其氧化导致侧链中CH₂-C(＝O)-型的取代基。接着进行路线3所述的(即将羰基还原成羟基)和路线6(即溴化)所述的反应系列，可以制备不同取代基的侧链。

通式(III)所表示的新的中间体如下所示，

其中R₀是氢或线性或支链(C₁～C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基，(C₂-C₁₂)的链炔基，(C₃-C₇)的环烷基，(C₃-C₇)的环链烯基，二环烷基，二环链烯基，(C₁-C₁₂)烷氧基，环(C₃-C₇)烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基，杂环基，杂芳基，杂环烷基，杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、酰基，酰氧基，酰氨基，单烷基氨基、双烷基氨、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键和杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一个或多个双键与杂原子的结合。

本发明也提供了一种制备通式(III)表示的新的中间体的方法。

取代的吲哚化合物在三氟乙酸中能够和1-二甲基氨基-2-硝基乙烯进行烷基化，通过氢化铝锂还原成取代色胺。所有的步骤描述在J.Med.Chem.，1993，36，4069 and J.Med Chem.，2000，43，1011-1018中。

式(II)的化合物可以通过还原烷基化反应进行甲基化，其中在室温下将甲醛、氰基硼氢化钠置于乙腈中搅拌，得到具有通式(I)的化合物。

通式(IV)表示的新中间体如下所示：

其中R₀是氢或线性或支链(C₁～C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基，酰氧基，酰氨基，单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；以及此处R₉和R₁₀代表的是和“氧”相连的双键。

本发明也提供了一种制备通式(IV)所示的中间体的方法，其包括通式(VIII)所述的环化化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；在合适的溶剂中，以Pd(O)或Pd(II)的衍生物作为催化剂，例如四(三苯基膦)钯、(双-三-间-甲苯基膦(Bis-tri-o-tolylphosphine))钯等。

在上述任何合成过程中，保护相关分子上的活性或反应基团是必要和/或可取的。这可通过常规的保护基团实现，如在有机化学保护基团中所述(Protective Groups in Organic Chemistry，Ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；and T.W.Greene & P.G.M.Wuts)和有机合成中的保护基团所述(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991)。例如，哌嗪基团合适的保护基包括BOC、COCCl₃、COCF₃。根据标准方法，保护基团可以消去。

保护性基团用本领域公知的技术在随后的方便步骤中消去。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此它们也以立体异构体的形式存在。本发明化合物的立体异构体可以通过下述的一个或多个方法制备：

i)一个或多个反应物可以以其光活性形式使用；

ii)光学纯催化剂(Optically pure catalyst)或手性配位体与金属催化剂一起可以用于还原过程。金属催化剂包括：铑、钌、铟等。手性配位体优选为手性磷化氢(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.BALDWIN Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。

iii)立体异构体的混合物可以通过常规的方法处理，如和手性酸或手性胺、或手性氨基乙醇、手性氨基酸形成非对映体的盐。所得的非对映体的混合物可以通过如部分结晶作用、色谱分离等方法进行分离，接着是通过水解该衍生物分离光活性产品的另外步骤(Jacques et.AL.，″Enantiomers，Racemates and Resolution″，Wiley Interscience，1981)。

iv)立体异构体的混合物可以通过常规的方法拆分，如微生物拆分，以拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐。

能够用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。能够用的手性碱可以是金鸡纳生物碱(cinchona alkaloid)、番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。

形成本发明一部分的药学上可接受的盐可以通过如下方法制备，即将式(I)的化合物用1～6当量的碱处理，碱如锂、氨、取代氨、氢化钠、甲氧基钠、乙氧基钠、氢氧化钠、t-丁氧基钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。可以使用溶剂，如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、t-丁醇、二氧杂环己烷、异丙醇、异丙醚或其混合物。可以使用有机碱如赖氨酸、精氨酸、甲基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、胆硷、胍和其衍生物。酸式盐，实际中可以随时制备，并由酸处理，酸如酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、马来酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺基酸、p-甲苯磺酸、羟基萘酸、甲烷磺酸、苹果酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等。溶剂包括水、酒精、醚、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、DMF、低级烷酮如丙酮，或者它们的混合物。

不同的多晶型体可以在不同的条件下由通式(I)所述的化合物通过结晶方法来制备，这些不同的条件例如用于结晶的不同溶剂或不同比例的溶剂混合物，各种不同的结晶方法如在结晶过程中的慢冷、快冷或速冷或逐渐冷却。不同的多晶型体也可以这样得到，即通过加热化合物、融化化合物和通过逐步的或快速冷却固化化合物，在真空或者惰性气体下加热或融化以及或者在真空或者惰性气氛下冷却。不同的多晶型体可以通过下述的一种或者多种技术进行鉴别，如差热扫描量热，粉末X射线衍射，IR光谱，固体探针核磁共振光谱和热显微镜方法。

本发明的另一方面还包括一种药物组合物，至少含有一种通式(I)表示的化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体(geometric forms)、多晶型体、药物学上可接收的盐、药物学上可接收的溶质作为活性成分，以及药学上可以使用的载体、助剂等。

本发明的药物组合物可以采用传统方式使用一种或多种药学上可以接受的载体来配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成通过口服、口腔、鼻腔、注射(如静脉、肌肉、皮下)或者直肠给药，或者通过吸入或喷洒的合适形式给药。

根据给药方式，病人的年龄、体重、疾病的性质和程度以及类似的因素来确定活性化合物的剂量。因此，这里提及的通式(I)的化合物的药学上的有效剂量参考前述因素。

口服时，药物组合物可以采用的形式有，例如，按照常规的药学上可接受的赋形剂制成的药片或胶囊，这些赋形剂如结合剂(如预先胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟基丙基甲基纤维素)；填料(乳糖、微晶纤维素、磷酸盐)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；分解质(如马铃薯淀粉或者淀粉乙醇酸钠)或者润湿剂(如月桂硫酸钠)。药片可以按照本领域的公知方法进行包覆。口腔服药的液体制剂可以采用的形式有，如溶液、糖浆或悬浮液，或者是干物质，在使用前以水或其他合适的载体配合使用。这种液体的制备可以通过传统的药学上可接受的添加剂进行制备，添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、可以食用的氢化脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或者阿拉伯树胶)；疏水剂(如杏仁油、油酯或者酒精)和防腐剂(例如甲基或丙基p-羟基安息香酸盐(propyl p-hydroxybenzoates)或者山梨酸)。

对于口腔给药，组合物可以采用常规方法制成的片剂或锭剂(lozenges)的形式。

本发明的活性化合物可以配制成通过注射进行肠胃外投药，包括用常规的导管插入术或灌输。注射用配制剂可以是单位剂量的形式，如置于安瓿瓶中或者置于多剂量容器中，其中加有防腐剂。组合物可以是悬浮液、溶液、乳液，以油或水为载体，也可以含有成型剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的，活性组分可以是粉末的形式，从而在使用前和适当的介质如无菌水组合使用。

本发明的活性化合物也可以配制成直肠给药的形式，如栓剂或存留式灌肠剂，如含有常规的栓剂基质如可可油或者甘油酯。

对于鼻腔或者吸入给药，本发明活性化合物可以方便的从有压力的容器或喷雾器中以气雾的形式给药，或者使用吸入器或者吹入器以胶囊的形式送入。在使用压力气雾的情况下，合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或者其它合适的气体，单位剂量可以通过给出一个阀门用来分配一定计量量的方法确定。压力容器或喷雾器中的药剂可含有活性化合物的溶液或悬浮液，而当使用胶囊时，活性化合物优选为粉末形式。在吸入器或吹入器中使用的胶囊或者软片(如由明胶制成)可以配制成含有一种粉末混合物，这个混合物含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉。

不管是口头给药，注射给药，还是鼻腔给药或者口腔给药，对于治疗普通成年人的上述症状，本发明活性化合物建议的剂量是每单位剂量服用0.1到200mg活性组分，比如该剂量每天服用1到4次。

对于平均成年人，用于治疗上述病况(比如偏头痛)的气雾剂优选配置方式，是使每个计量的剂量或气雾剂的的一次喷射含有本发明化合物20μg～1000μg。气雾剂每天总的剂量在100μg～10mg范围内。可以每天服药数次，如2，3，4或8次，每次1，2，或3剂。

本发明化合物对各种血清素受体的亲和力通过标准放射配体结合分析来进行测量，描述如下。

对不同的5-ht受体亚型的放射性受体结合分析

i)5HT_1A分析

材料和方法：

受体来源：通过HEK-293细胞表达的人体重组细胞

放射配位体：[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[0.5nM]

参照化合物：8-OH-DPAT

阳性参照：8-OH-DPAT

培育条件：

室温下，反应在含有10mM MgSO₄，0.5mM EDTA和0.1％的抗坏血酸的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中进行1小时。该反应通过快速真空过滤到玻璃纤维滤光器上来终止，滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT_1A结合位点产生的交互作用。

参考文献：

Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT₁and 5-HT₂Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand BindingStudies with[³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-lodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

Schoeffter P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？ Interactionswith Functional 5-HT_1A，5HT_1B，5-HT_1C，and 5-HT_1D Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138(1989)withmodifications.

ii)5HT_1B分析

材料和方法：

受体来源：小鼠纤维膜(Rat striatal membranes)

放射配体：[¹²⁵I]lodocyanopindolol(2200Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[0.15nM]

非特定的决定体：血清素-[10μM]

参照化合物：血清素

阳性参照：血清素

培育条件：

反应在含有60μM异丙基肾上腺素的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中，在37℃下反应60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT_1B结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT₁ and5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：RadioligandBinding Studies with [³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-lodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

·Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？ Interactionswith Functional 5-HT_1A，5HT_1B，5-HT_1C，and 5-HT₁ Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138(1989)withmodifications.

iii)5HT_1D分析

材料和方法：

受体来源：人体表皮

放射配体：[³H]5-Carboxamidotryptamine(20-70Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[2.0nM]

非特定的决定体：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)-[1.0μM]

参照化合物：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)

阳性参照：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)

培育条件：

反应在含有4mM氯化钙、100nM 8-OH-DPAT、100nM甲硫地平(Mesulergine)、10uM帕吉林(Pargyline)和0.1％的抗坏血酸50mMTRIS-HCI(pH 7.7)中，在25℃下反应60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与克隆的5HT_1D结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacology of the 5-HT_ID Recognition Sites：Radioligand BindingStudies in Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.337：595-601(1988)with modifications.iv)5HT_2A分析

材料和方法：

受体来源：人体表皮

放射配体：[³H]酮色林(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[2.0nM]

非特定的决定体：酮色林-[3.0μM]

参比化合物：酮色林

阳性参照：酮色林

培育条件：

室温下，反应在50mM TRIS-HCI(pH 7.5)中进行90分钟。这个反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤波器上来中止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT_2A结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[³H]Ketanserin：A Selective Tritiated Ligand for Serotonin₂ ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21：301-314(1982)with modifications.

·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification Review：Receptors for 5-HT：Current Perspectives on Classification andNomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)：261-273(1994).

v)5HT_2C分析

材料和方法：

受体来源：猪的脉络血管膜(Pig choroid plexus membranes)

放射配体：[³H]甲硫地平(Mesulergine)(50-60Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[1.0nM]

非特定的决定体：血清素-[100μM]

参比化合物：米安色林(Mianserin)

阳性参照：米安色林

培育条件：

反应在含有4mM的氯化钙和0.1％的抗坏血酸的50mM TRIS-HCI(pH 7.7)中，在37℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT_2C结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of SerotonergicLigands to the Porcine Choroid Plexus：Characterization of a New Type ofSerotonin Recognition Site.Eur.Jrnl.Pharmacol.106：539-546(1985)withmodifications.

·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT₁ and5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：RadioligandBinding Studies with[³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-Iodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

vi)5HT₃分析

材料和方法：

受体来源：N1E-115细胞

放射配体：[³H]-GR 65630(30-70 Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[0.35nM]

非特定的决定体：MDL-72222-[1.0μM]

参比化合物：MDL-72222

阳性参照：MDL-72222

培育条件：

反应在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH 7.4)中、在25℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiberfilters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT₄结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT₃Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189：223-227(1990)with modifications.

·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT₃Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells byRadioligand Binding.Mole.Pharmacol.33：303(1988).

·Tyers M.B.5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists.Therapie.46：431-435(1991).

vii)5HT₄分析

材料和方法：

受体来源：豚鼠纹状膜(striatal membranes)

放射配体：[³H]GR-113808(30-70Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[0.2nM]

非特定的决定体：血清素(5-HT)-[30μM]

参比化合物：血清素(5-HT)

阳性参照：血清素(5-HT)

培育条件：

反应在50mM HEPES(pH 7.4)中、在37℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与5HT₄结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Grossman Kilpatrick，C.，et al.Development of a RadioligandBinding Assay for 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.JPharmco.109：618-624(1993).

viii)5HT_5A分析

材料和方法：

受体来源：HEK 293细胞表示的人体重组细胞

放射配体：[³H]LSD(60-87Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[1.0nM]

非特定的决定体：Methiothepin mesylate-[1.0μM]

参照化合物：Methiothepin mesylate

阳性参照：Methiothepin mesylate

培育条件：

反应在含有10nM的硫酸镁和0.5mM的EDTA的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中，在37℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与克隆的5HT_5A结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Ree S.，et al.FEBS Letters，355：242-246(1994)with modifications

ix)5HT₆分析

材料和方法：

受体来源：HEK293细胞表达的人体重组细胞

放射配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[1.5nM]

非特定的决定体：Methiothepin mesylate-[0.1μM]

参比化合物：Methiothepin mesylate

阳性参照：Methiothepin mesylate

培育条件：

反应在含有10mM的氯化镁和0.5mM的EDTA的50mMTRIS-HCI(pH 7.4)中，在37℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与克隆的血清素-5HT₆结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Monsma F.J.Jr，et al.，Molecular Cloning and Expression ofNovel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic PsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993).

x)5HT₇分析

材料和方法：

受体来源：CHO细胞表达的人体重组细胞

放射配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

最终的配位体浓度：-[2.5nM]

非特定的决定体：5-羧酰胺色胺(5-CT)-[0.1μM]

参比化合物：5-羧酰胺色胺

阳性参照：5-羧酰胺色胺

培育条件：

反应在含有10mM的氯化镁和0.5mM的EDTA的50mMTRIS-HCI(pH 7.4)中，在37℃下进行60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维滤光器(glass fiber filters)上来终止。滤光器捕获的放射能被确定，并与参照值进行比较，以确定测试的化合物与克隆的血清素-5HT₇结合位点产生的交互作用。

参考文献：

·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.Biol.Chem.268：18200-18204.

根据此处描述的方法，下面的描述说明了制备通式(1)表示的各种取代化合物的方法。这些描述仅仅是提供说明而已，因此不能用来限制本发明的范围。

商业上的反应物不需要进一步提纯就可以使用。室温指的是20～30℃。熔点未修正。IR光谱使用KBr进行测量并处于固态。除非特别指出，所有的质谱都采用ESI条件。1H核磁共振光谱(NMR)在300MHz由Bruker装置记录。氘化氯仿(99.8％D)用作溶剂。TMS用作内部参考标准。被描述的化学位移值以每百万的份数(δ)值表示和进行报告。NMR信号的多重峰采用下列缩写：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝重双重峰，dt＝重三重峰，TT＝三个一组的三重峰(triplet of triplets)，m＝多重峰。核磁共振，质谱分析对背景峰进行修正。在室温下使用钠D(589nm)测量特定的旋转。色谱指使用60-120目的硅凝胶的柱色谱，在氮压(闪色谱)(flashchromatography)下进行。

说明1：N，N-二甲基-1-(2’-溴苄-)色胺(D1)

氢化钠的悬浮液(9.0mmoles，0.36g(在矿物油中的60％悬浮液)，使用前用THF清洗)，在THF中搅拌并在0～5℃冷却。在15分钟分钟的时间内，向这个冷却液慢慢加入N，N-二甲基色胺在THF中的溶液(6.0mmoles)，使温度保持在10℃以下；完成添加后，混合物加热到25～30℃，并保持60分钟。然后反应混合物冷却到0～5℃，向上述充分搅拌的混合物中加入2’-溴苄基溴化物在THF中的溶液(6.0mmoles，1.5g该物质在7ml的THF中)，保持反应温度在10℃以下(放热反应)。反应混合物在20-25℃中继续保持2-4小时。完成反应(TLC)后，过量的THF蒸馏掉，将浓缩物用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。结合的乙酸乙酯层用水清洗，通过硫酸钠干燥，并在50℃以下减压蒸发干燥。

粗残留物通过硅胶色谱进行提纯，用含有30％的甲醇的乙酸乙酯作为流动相，得到中间体N，N-二甲基-1-(2’-溴苄-)色胺，其通过IR，NMR和质谱分析进行鉴别。

说明2～26(D2～D26)：

根据说明1所述的步骤，不同的吲哚中间体由取代的2-溴苄溴化物进行处理。这些化合物通过IR，NMR和质谱分析进行鉴别。下面列出这些化合物。

List-1：

说明离子原子量(mass ion)(M+H)^*

D1 2-[1-(2-溴苄)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 357

D2 2-[1-(2-溴苄)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 435

D3 2-[1-(2-溴苄)-7-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 435

D4 2-[1-(2-溴苄)-5-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 391

D5 2-[1-(2-溴苄)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 375

D6 2-[1-(2-溴苄)-7-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 375

D7 2-[1-(2-溴苄)-5-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 371

D8 2-[1-(2-溴苄)-5-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 387

D9 2-[1-(2-溴苄)-7-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 387

D10 2-[1-(2-溴苄)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二乙胺 463

D11 2-[1-(2-溴苄)-5-溴吲哚3-基]乙基-N-环丙基-N-二甲胺 461

D12 2-[1-(2-溴苄)-7-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 391

D13 2-[1-(2-溴苄)-6，7-二氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 425

D14 2-[1-(2-溴苄)-4-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 405

D15 2-[1-(2-溴苄)-6-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 405

D16 2-[1-(2-溴苄)-7-三氟甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 425

D17 2-[1-(2-溴苄)-5，7-二氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 393

D18 1-(2-溴苄)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚 383

D19 1-(2-溴苄)-5-溴-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚 461

D20 1-(2-溴苄)-5-溴-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚 475

D21 1-(2-溴苄)-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚 412

D22 1-(2-溴苄)-5-溴-3-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟丙基)-1H- 491吲哚

D23 1-(2-溴苄)-5-溴-3-(3-(哌啶-1-基)-1-羟丙基)-1H-吲 505哚

D24 2-[1-(2-溴苄)-7-乙基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺 385

D25 2-[1-(2-溴苄)吲哚3-基]-1-羟乙基-N，N-二甲胺 373

D26 1-(2-溴苄)-5-溴-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H- 490吲哚

实施例1：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

1-(2’-溴苄)-N，N-二甲基色胺(0.286mmoles，0.102g)与N，N-二甲基乙酰胺(40ml)、醋酸钾(0.286mmoles，0.281g)和二氯双(三-间-甲苯基膦)钯(0.0143mmoles，0.01123g)一起置于一个100ml的三颈圆底烧瓶中。反应混合物在氮气氛围下搅拌并加热到140-160℃，保持3～4小时。完成反应(TLC)后，过量的二甲基乙酰胺在减压的条件下蒸馏掉。

得到的残余物用硅胶色谱进行提纯，并用含有20％甲醇的乙酸乙酯作为洗提液，以得到如题的化合物，其用IR、NMR和质谱分析进行鉴别。最终得到的想要的通式(I)表示的化合物可以进一步通过制备其酸式盐进行提纯。熔化范围(℃)：94～96；IR光谱(CM^-1)：2942，2762，1458，1443；质谱(m/z)：277(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.4(6H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.17-3.26(2H，m)，5.0(2H，s)，7.10-7.77(8H，m)。

实施例2：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的改变，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：76-78；IR光谱(CM^-1)：2938，2778，1469，1445；质谱(m/z)：311(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.37(6H，s)，2.59-2.63(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，5.01(2H，s)，7.07-7.75(8H，m)。

实施例3：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚氢氯酸盐

样品NO.2(236mg)溶解在30ml的醚中。向这个澄清的溶液中加入异丙基肾上腺素-盐酸(10ml)混合物。白色沉淀立即析出并被过滤，并用醚洗涤后干燥。熔化范围(℃)：＞250(dec)。

实施例4：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚马来酸盐

样品NO.2(228mg)溶解在30ml的醚中。向这个澄清溶液中加入马来酸(9mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被过滤，并用醚洗涤后干燥。熔化范围(℃)：202～204(dec)。

实施例5：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-苹果酸盐

样品NO.2(190mg)溶解在30ml的醚中。向这个澄清溶液中加入D，L-苹果酸(86mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被过滤，并用醚洗涤后干燥。熔化范围(℃)：173～176(dec)。

实施例6：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸盐

样品NO.2(198mg)溶解在30ml的醚中。向这个澄清溶液中加入草酸(86mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被过滤，并用醚洗涤后干燥。熔化范围(℃)：222～224(dec)。

实施例7：2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚柠檬酸盐

样品NO.2(213mg)溶解在30ml的醚中。向这个澄清溶液中加入柠檬酸(133mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被过滤，并用醚洗涤后干燥。熔化范围(℃)：150～152(dec)。

实施例8：2-氟-11-(2-N，N-二一甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：96-100；IR光谱(cm^-1)：2941，2784，1458，798；质谱(m/z)：295(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.560-2.65(2H，m)，3.11-3.19(2H，m)，5.02(2H，s)，6.91-7.77(8H，m)。

实施例9：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：102-106；IR光谱(cm^-1)：2934，2761，1439，765；质谱(m/z)：291(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.46(3H，s)，2.52-2.65(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，4.99(2H，s)，6.98-7.73(7H，m)。

实施例10：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-异吲哚[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：140-143；IR光谱(cm^-1)：2903，2781，1621，1459，769；质谱(m/z)：307(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.57-2.66(2H，m)，3.13-3.21(2H，m)，3.88(3H，s)，5.00(2H，s)，6.82-7.73(7H，m)。

实施例11：2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。IR光谱(CM^-1)：2964，1613，1444，1261，795；质谱(m/z)：308(M+H)⁺。

实施例12：2-溴-11-(2-N-甲基-N-环丙基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。IR光谱(cm^-1)：2926，1469，1358，1169，793；质谱(m/z)：381(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：0.44-0.61(4H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.48(3H，s)，2.72-2.80(2H，m)，2.95-3.07(2H，m)，5.25(2H，s)，7.06-7.32(7H，m)。

实施例13：4-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。IR光谱(cm^-1)：2938，2778，1469，1445；质谱(m/z)：311(M+H)⁺。

实施例14：3，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：345(M+H)⁺。

实施例15：1-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：325(M+H)⁺。

实施例16：3-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

实施例17：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

实施例18：2，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：84-86；IR光谱(cm^-1)：2941，2784，1458，798；质谱(m/z)：313(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，5.22(2H，s)，6.63-7.78(7H，m)。

实施例19：11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。熔化范围(℃)：86-90；IR光谱(cm^-1)：2832，2807，1361，1334；质谱(m/z)：303(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：1.79-1.85(4H，m)，2.55-2.68(6H，m)，2.75-2.82(2H，m)，5.28(2H，s)，7.10-7.34(8H，m)。

实施例20：2-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：381(M+H)⁺。

实施例21：11-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。

熔化范围(℃)：102-104；IR光谱(cm^-1)：2929，2840，1455，1162；质谱(m/z)：317(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：1.44-1.52(2H，m)，1.60-1.66(4H，m)，2.38-2.43(2H，m)，2.64-2.76(6H，m)，5.28(2H，s)，7.08-7.73(8H，m)。

实施例22：11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物；IR光谱(cm^-1)：2937，2803，1634，1455；质谱(m/z)：332(M+H)⁺。

实施例23：11-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羟丙基-1-基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：333(M+H)⁺。

实施例24：2-溴-11-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟丙基-1-基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：425(M+H)⁺。

实施例25：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：305(M+H)⁺。

实施例26：11-(2-N，N-二甲基氨基-1-羟乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：293(M+H)⁺。

实施例27：11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：307(M+H)⁺。

实施例28：2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：355(M+H)⁺。

实施例29：4-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

实施例30：4-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：295(M+H)⁺。

实施例31：2-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚

基本上采用实施例1叙述的总体步骤以及一些不重要的变化，可以制备上述的衍生物。质谱(m/z)：410(M+H)⁺。

Claims

1.通式(I)表示的化合物，

通式(I)及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐和溶质，

其中，R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环、杂芳基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括如上定义的一个或多个双键与杂原子的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)的链烯基，(C₂-C₁₂)的炔基，(C₂-C₁₂)的链烷醇，(C₃-C₇)的环烷基，(C₃-C₇)的环链烯基，二环烷基，二环链烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“附加的杂原子”；以及

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链碳链。

2.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物组成的集合：

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚氢氯酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚马来酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-苹果酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸盐；

2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚柠檬酸盐；

2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-氯-11-(2-N-环丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚柠檬酸盐；

2-氟-11-(2-N-环丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N-甲基-N-环丙基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

1-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N，N-二乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-磺酰胺基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-碘-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-甲基-N-乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-磺酰胺基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

3-碘-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-哌啶-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羟丙-1-基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(3-(哌啶-1-基)-1-羟丙基-1-基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基-1-羟乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

4-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；

2-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-异吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；以及

其立体异构体、氮氧化物、多晶型体、药学上可接受的盐和溶质。

3.一种药学组合物，包括一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶质和治疗有效量的权利要求1所述的化合物，其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体(geometric form)、氮-氧化物、多晶型体、药物学上可接收的盐或溶质。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，剂型有药片、胶囊、粉末、锭剂(lozenges)、栓剂、糖浆、溶液、悬浊液或注射液，以单剂量单位或多剂量单位服用。

5.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制药中的用途。

6.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或权利要求3所述的组合物用于治疗需要对5-HT和/或褪黑激素(melatonin)的活性进行调节的情况的用途。

7.权利要求1所述的化合物用于制药的用途，该药物治疗和/或预防表现出对5-HT和/或褪黑激素受体产生选择活性的临床病况。

8.权利要求1所述的化合物的用途，用于治疗和/或预防临床病况如焦虑、抑郁、痉挛紊乱、强迫性失常、偏头痛、认知性记忆失常、ADHD(注意力不足紊乱/过于活跃症)、性格异常、精神病、妄想呆痴症、精神抑郁、癫狂症、精神分裂症、精神分裂性紊乱、戒除药物滥用的后遗症、恐慌疾病、生物时钟失常、生理规律、忧虑症、骨质疏松、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低年幼婴儿SIDS的风险、生殖、青光眼、睡眠失常和与脊髓外伤和/或头部受伤(如脑水肿)相关的紊乱。

9.权利要求1所述的化合物的用途，用于治疗轻度认知受损和其他神经退化紊乱，如阿尔茨海默氏疾病、帕金森症和亨廷顿舞动症。

10.权利要求1所述的化合物的用途，用于治疗某种肠胃(GI)紊乱如IBS(肠不适综合症)或化疗引起的呕吐。

11.权利要求1所述的化合物的用途，用于降低与超重有关的病变和死亡。

12.权利要求1所述的放射性同位素标记的化合物的用途，用作调制5-HT和/或褪黑激素(melatonin)受体功能的诊断工具。

13.权利要求1所述的化合物与5-HT再吸收的抑制剂和/或其药学上可接收的盐结合使用的用途。

14.用于制备药剂的通式(I)所表示的化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型体、药物学上可接收的盐和药物学上可接收的溶质。

15.一种治疗或预防临床病况的方法，这些临床病况如焦虑、痉挛紊乱、强迫性紊乱、偏头痛、认知记忆失常、ADHD(注意力不足紊乱/过于活跃症)、性格异常、精神病、妄想呆痴症、精神抑郁、癫狂症、精神分裂症、精神分裂性的紊乱、戒除药物乱用的后遗症、恐慌疾病、生物时钟失常、生理规律、忧虑症、骨质疏松、缺血性中风、通过低的内生的褪黑激素水平降低年幼婴儿SIDS的风险、生殖、青光眼、睡眠失常和与脊髓外伤和/或头部受伤相关的紊乱，该方法包括给所需的病人服用有效剂量的权利要求1所述的通式(I)表示的化合物。

16.一种治疗和/或预防轻度认知受损和其他神经退化紊乱如阿尔茨海默氏疾病、帕金森症和亨廷顿舞动症的方法，该方法包括给所需的病人服用有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的化合物。

17.一种利用权利要求1所述的通式(I)表示的化合物治疗某种GI(肠胃紊乱)如IBS(肠不适综合症)或化疗引起的呕吐的方法。

18.一种利用权利要求1所述的通式(I)表示的化合物降低与超重有关的病变和死亡的方法。

19.一种制备通式(I)表示的化合物的方法，其中R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一个或多个双键与杂原子的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的炔基、(C₂-C₁₂)的链烷醇、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“其它的杂原子”；和

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链碳链；其包括环化下述式(II)所表示的化合物，

其中，X、R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和“n”如上文定义，采用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作为催化剂。

20.一种制备通式(I)表示的化合物的方法，

其中R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、双烷基氨、芳基氨、二芳基氨、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物，或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一个或多个双键与杂原子的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)的链烯基，(C₂-C₁₂)的炔基，(C₂-C₁₂)的链烷醇，(C₃-C₇)的环烷基，(C₃-C₇)的环链烯基，二环烷基，二环链烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“其它的杂原子”；和

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链碳链；其包括反应下述式(III)所表示的化合物，

其中R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和“n”如上文定义，在连续步骤或一步中与合适的烷化剂，如R₁₃X或R₁₄X或XR₁₃R₁₄X，其中X是很好的离去基团如卤素和羟基。

21.一种制备通式(I)表示的化合物的方法，

其中R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨金、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物，或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子可以一起形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一个或多个双键与上述杂原子的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的炔基、(C₂-C₁₂)的链烷醇、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“其它的杂原子”；

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链碳链；其包括反应下述式(IV)所表示的化合物，

其中R₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、和R₈如上文定义，与甲醛和下述式(V)表示的化合物，

NHR₁₃R₁₄

(V)

其中R₁₃和R₁4如上文定义。

22.一种制备通式(I)表示的化合物的方法，该方法包括化学或催化还原侧链上含有-C(＝O)基团的化合物，将其还原成相应的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物。

23.根据权利要求19～22所述的方法，其包括进行一个或多个下述可选的步骤：i)消去任何保护基团；ii)用公知的方法将外消旋混合物拆分为纯的对映体；以及iii)制备式(I)所述的化合物的药学上可接受的盐；和/或iv)制备其药学上可接受的前躯药物。

24.通式(II)所定义的新的中间体，

其中X是卤素如氯、溴或碘，R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一个或多个双键与上述杂原子的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同或不同，每个独自代表氢、取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)的链烯基，(C₂-C₁₂)的炔基，(C₂-C₁₂)的链烷醇，(C₃-C₇)的环烷基，(C₃-C₇)的环链烯基，二环烷基，二环链烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷基；可选择的，R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成一个3、4、5、6或7元的杂环，其中该环可以进一步被取代，并且其可以有一个、两个或三个双键或上述的“附加的杂原子”；

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链碳链；以及其立体异构体和其盐。

25.一种用来制备权利要求24所述的通式(II)表示的新中间体的方法，其包括：

路线-1：反应下述式(VI)的化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄如上文定义；与化合物(VII)

其中，R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义，X是卤素，优选为氯、溴或碘；或

路线-2：根据下述路线

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n(＝2)如上文定义；R表示的是氢或基团如，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；反应在氢氯化胺和甲醛存在下进行；或

路线-3：还原下述式(II)所述的另一化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n(＝2)如上文定义；R代表的是氢或基团如，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；利用催化还原(如钯/碳)、化学还原(如硼氢化钠)或者是酶还原的各种公知方法；或

路线-4：根据下述路线，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n如上文定义；R代表的是氢或基团如，

其中，X是卤素如氯、溴或碘；R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；或

路线-5：根据下述路线，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n和式(I)中定义的一致；R代表的是氢或基团如，

路线-6：根据下述路线，

路线-7：根据下述路线，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n(＝2)如上文定义；R₀是氢或烷基。

26.通式(III)表示的新的中间体如下所述，

其中R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)的链烯基、(C₂-C₁₂)的链炔基、(C₃-C₇)的环烷基、(C₃-C₇)的环链烯基、二环烷基、二环链烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂一起代表连接到氧或硫上的双键；或R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂和与它们相连的碳原子一起可以形成一个3、4、5或6元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键，和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一个或多个双键与上述杂原子的结合；

“n”是1～8之间的整数，n优选为1～4，n代表的碳链可以是线性或支链。

27.一种用来环化通式(II)的合适化合物制备权利要求26所述的通式(III)表示的新中间体的方法。

28.通式(IV)表示的新的中间体

其中R₀是氢或线性或支链(C₁-C₂)烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈可以相同或不同，每个各自代表氢、卤素、氧、硫代、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基团，如线性或支链(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)的链烯基，(C₂-C₁₂)的链炔基，(C₃-C₇)的环烷基，(C₃-C₇)的环链烯基，二环烷基，二环链烯基，(C₁-C₁₂)烷氧基，环(C₃-C₇)烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基，杂环基，杂芳基，杂环烷基，杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基，酰氧基，酰氨基，单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或邻近的基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与它们连接的碳原子一起可以形成一个5、6或7元环，其可进一步选择性的包括一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键与杂原子的结合；以及此处R₉和R₁₀代表的是和“氧”相连的双键。

29.权利要求28定义的通式(IV)表示的化合物的用途，用于治疗需要调节褪黑激素活性的病况。

30、一种用来制备通式(IV)表示的新中间体的方法，其包括环化式(VIII)表示的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如上文定义；用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作为催化剂。

31.权利要求1和/或权利要求28所述的化合物的用途，与5-HT再吸收的抑制剂、褪黑激素或褪黑激素能的调节剂、和/或它们药学上可接受的盐结合，以便达到预期的治疗效果。