RU2320663C2

RU2320663C2 - Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: RU2320663C2
Application number: RU2005101343/04A
Authority: RU
Inventors: Венкатесварлу ДЖАСТИ (IN); Венкатесварлу Джасти; Венката Сать Нироги РАМАКРИШНА (IN); Венката Сатья Нироги Рамакришна; Рама Састри КАМБХАМПАТИ (IN); Рама Састри Камбхампати; Сриниваса Редди БАТТУЛА (IN); Сриниваса Редди БАТТУЛА; Венката Сать Веерабхадра Вадламуди РАО (IN); Венката Сатья Веерабхадра Вадламуди Рао
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2008-03-27
Also published as: DK1537113T3; ZA200409888B; NZ537772A; EP1537113B1; US7297711B2; DK1537113T5; RU2005101343A; WO2004000845A1; DE60329607D1; ES2336664T3; JP2006501175A; AU2003249584B9; EP1537113A1; CA2490115C; BR0312175A; CA2490115A1; MXPA04012834A; EP1537113B9; CN1662538A; JP4455992B2

Abstract

Описывается соединение общей формулы (I), где R₀ представляет собой или водород; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (C₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, гидроксиалкил; R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", выбранные из N, и "n" равен целому числу в интервале 1-6, фармацевтические композиции на его основе. Указанные соединения являются лигандами 5-НТ (серотонина) и могут применяться для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина. 19 н. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения являются лигандами 5-НТ (серотонина), например агонистами или антагонистами.

Таким образом, соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны для лечения болезней, при которых, для того чтобы получить нужный эффект, модулируют активность 5-НТ (серотонина) и/или мелатонина. Конкретно, соединения данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике психоза, парафрении, психотической депрессии, мании, шизофрении, расстройств шизофренической формы, тревоги, мигрени, депрессии, наркомании, судорожных синдромов, личностных расстройств, гипертензии, аутизма, посттравматического стресс-синдрома, алкоголизма, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидного моторного побочного действия других антипсихотических лекарственных средств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны при модуляции пищевого поведения и таким образом пригодны для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

На многие болезни центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонинергические нейротрансмиттерные системы. Серотонин участвует в ряде заболеваний и состояний, возникающих в центральной нервной системе. К ним относятся болезни и состояния, связанные со сном, потреблением пищи, испытываемой болью, регулированием температуры тела, регулированием кровяного давления, депрессией, тревогой, шизофренией и другими физическими состояниями (Ссылки: Fuller R.W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где, как обнаружено, он является посредником во многих сократительных, секреторных и электрофизиологических действиях.

Из-за широкого распространения серотонина в организме возникает интерес к лекарственным средствам, которые влияют на серотонинергические системы, и к их применению. В частности, соединения, обладающие рецепторным специфическим агонизмом и/или антагонизмом, являются предпочтительными для лечения широкого ряда расстройств, в том числе тревоги, депрессии, гипертензии, мигрени, ожирения, компульсивных расстройств, шизофрении, аутизма, нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Главные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат четырнадцать-восемнадцать отдельных рецепторов, классифицированных формально (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, и Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Последняя обнаруженная информация, касающаяся идентичности, распределения, структуры и функции подтипов, наводит на мысль, что возможно идентифицировать новые подтипспецифические вещества, имеющие улучшенные терапевтические профили с меньшим побочным действием. Рецептор 5-НТ₆ идентифицирован в 1993 (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327, и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и атипичные антипсихотические средства связываются с рецептором 5-НТ₆ с высокой аффинностью, и такое связывание может являться фактором в их профиле активностей (ссылки: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связывают с генерализованным стрессом и тревожными состояниями (ссылка: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Вместе указанные исследования и наблюдения наводят на мысль, что соединения, антагонистичные рецептору 5-НТ₆, будут пригодны при лечении различных расстройств центральной нервной системы.

Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Патент Великобритании 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Н-индолам. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₁ и сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным сульфонамидов N-пиперидинилиндолилэтилалканов. Сообщается, что соединения являются агонистами рецептора 5-НТ₁ и обладают сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении головной боли.

Публикация Европейского патента 438230 относится к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов "5-НТ₁-подобных" рецепторов и пригодны при лечении мигрени и других расстройств, в случае которых показан селективный агонист указанных рецепторов.

Публикация Европейского патента 313397 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Международного патента WO 91/18897 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Европейского патента 457701 относится к арилоксиаминным производным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам серотонина 5-НТ_1D. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения болезней, связанных с дисфункцией серотониновых рецепторов, например мигрени.

Публикация Европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами для "5-НТ₁-подобных" рецепторов. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.

В публикации Международного патента WO 93/00086 описывается ряд тетрагидрокарбазольных производных как агонистов рецептора 5-НТ₁, пригодных для лечения мигрени и родственных состояний.

Публикация международного патента WO 93/23396 относится к конденсированным производным имидазола и триазола как агонистам рецептора 5-НТ₁, пригодным для лечения мигрени и других расстройств.

Schoeffter et al. в своей статье "SDZ216-525, a selective and potent 5-НТ_1А receptor antagonist" в European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993), упоминают метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1-пиперазинил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист рецептора 5-НТ_1А.

Публикация международного патента WO 94/06769 относится к производным 2-замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются веществами, активными в отношении рецепторов серотонина 5-НТ_1А и 5-НТ_1D, пригодными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₀ представляет собой или водород, или линейный или разветвленный (С₁-С₂)-алкил;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, амино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, алкилтио, диалкиламинокарбониламино, карбоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

"n" равен целому числу в интервале 1-6. Предпочтительно, n равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Неполный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения:

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

гидрохлорид 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль малеиновой кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль D,L-яблочной кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль оксалат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N-метил-N-циклопропиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3,4-дихлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

1-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N,N-диацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-сульфоамидо-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-иод-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метил-N-ацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-сульфоамидо-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-иод-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-трифторметил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2,4-дифтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-этил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламино-1-гидроксиэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

и их стереоизомеры, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к некоторым пригодным биологически активным метаболитам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором желательна модуляция активности 5-НТ.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором модуляция активностей 5-НТ и мелатонина дает нужный эффект.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), приведенной выше, для получения лекарственных средств для возможного применения при лечении и/или профилактике некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при модуляции пищевого поведения, и такие соединения также могут применяться для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающего от некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу желательной в некоторых случаях модуляции функции рецепторов 5-НТ и/или мелатонина.

Настоящее изобретение также включает меченные радиоизотопами соединения, идентичные соединениям, определяемым общей формулой (I), но в которых фактически один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и m-технеция, примерами которых являются ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I и ¹²⁵I. Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения.

Меченные радиоизотопами соединения настоящего изобретения полезны в анализах лекарственного средства и/или распределения в субстратах-тканях и занятости мишеней. Например, соединения, меченные радиоизотопами, пригодны, в частности, в SPECT (одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография) и в РЕТ (позитронная эмиссионная томография).

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств настоящего изобретения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ и/или мелатонина, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

с) серотонинергический или мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и серотонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ и/или мелатонина, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

с) или серотонинергический или мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и серотонинергического или мелатонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и фармацевтических композиций, содержащих их.

Подробное описание изобретения

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, амино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, аминокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, карбоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

Подходящие группы, представленные R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, могут представлять собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкил, в частности, пергалоген(С₁-С₆)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₁-С₁₂)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной; (С₁-С₁₂)алкокси, в особенности, (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., аралкильная группа может быть замещенной, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклильную группу, такую как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидинилалкил, пиперидинилалкил, морфолинилалкил, тиоморфолинилалкил, оксазолинилалкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные ранее, и могут быть замещенными; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил или бензоил, ацильная группа может быть замещенной; ацилоксигруппу, такую как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть, необязательно, замещенной, ациламиногруппу, такую как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH, которая может быть замещенной, (С₁-С₆)-моноалкиламиногруппу, такую как CH₃NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH, C₆H₁₃NH и т.п., которая может быть замещенной, (С₁-₆)диалкиламиногруппу, такую как N(CH₃)₂, СН₃(C₂H₅)N и т.п., которая может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как C₆H₅NH, СН₃(C₆H₅)N, C₆H₄(CH₃)NH, NH-C₆H₄-Hal и т.п., которая может быть замещенной; арилалкиламиногруппу, такую как C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и т.п., которая может быть замещенной; гидрокси(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным, амино(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; моно(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещенной; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещенной; аминокарбониламиногруппу; (С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу; карбоновую кислоту или ее производные, такие как амиды, подобные CONH₂, алкиламинокарбонил, подобный CH₃NHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO, (C₂H₅)₂NCO, ариламинокарбонил, подобный PhNHCO, нафтил-NHCO и т.п., аралкиламинокарбонил, такой как PhCH₂NHCO, PhCH₂CH₂NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильная и гетероаралкиламинокарбонильная группы, где гетероарильные группы имеют значения, указанные ранее, гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа имеет значения, указанные ранее, производные карбоновой кислоты, такие как эфиры, где эфирные группы представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как незамещенный или замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, где гетероарильная группа имеет значения, указанные ранее, гетероциклоксикарбонил, где гетероцикл имеет значения, указанные ранее, и такие производные карбоновой кислоты могут быть замещенными;

R₁₃ и R₁₄ представляет водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной. Подходящими гетероциклическими кольцами, образованными R₁₃ и R₁₄ вместе с "атомом азота", являются такие гетероциклы, как пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, диазолинил и т.п.; гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, имидазолил, тетразолил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные ранее, и могут быть замещенными.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D,L-смесям и в случае нескольких асимметрических атомов углерода и диастереомерных форм изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Указанные соединения общей формулы (I), содержащие асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить одно от другого обычными способами или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Однако также можно использовать оптически активное соединение как исходное, причем тогда конечное соединение получают соответственно как активное или диастереомерное соединение.

В случае соединений общей формулы (I), в которых может существовать таутомеризм, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрические изомеры, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-оснований данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, и к ним относятся соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, пальмоаты и оксалаты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-кислот данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения оснований, и к ним относятся соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и подобных оснований; соли аммония или замещенного аммония.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, определяются, но не ограничиваются приведенным выше перечнем.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) можно получить, превращая производные, содержащие третичные аминогруппы, в соответствующие соли четвертичных аммониевых оснований способами, известными из литературы, с использованием агентов кватернизации. Возможными агентами кватернизации являются, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилбромид и н-пропилхлорид, в том числе арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.

Кроме фармацевтически приемлемых солей, в изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или при идентификации и характеризации соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобными растворителями. Также можно получить смеси таких сольватов. Основой такого сольвата может являться растворитель кристаллизации, инертный при получении или кристаллизации или случайный для такого растворителя. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое модифицировано химически и может быть биологически неактивным в месте действия, но которое может разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментативных или иных процессов in vivo до исходной формы. Такое пролекарство должно иметь иной фармакологический профиль, чем исходное лекарственное средство, делая возможными более легкое поглощение через эпителий слизистых оболочек, лучшее солеобразование или более хорошую растворимость и/или улучшенную системную устойчивость (например, повышенный полупериод существования в плазме). Типично, такие химические модификации включают следующие модификации:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами; или

3) производные, которые накапливаются в месте действия через избирательность мембраны в отношении пролекарства или модифицированной формы пролекарства; или любую комбинацию вышеперечисленных 1-3.

Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описываются, например, в H. Bundgard, Design of prodrugs (1985).

Соединения общей формулы (I) можно получить любым из способов, описанных ниже. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), приведенной выше, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, которые можно получить любым из способов, описанных ниже.

Схема 1

Соединения общей формулы (I) можно получить циклизацией нового промежуточного соединения приведенной ниже формулы (II)

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод, R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, с использованием в качестве катализатора производного Pd(0) или Pd(II), например тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п.; с последующим, при необходимости,

i) превращением соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удалением любых защитных групп; и/или

iii) получением его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.

Такую реакцию циклизации можно осуществить с использованием различных палладиевых катализаторов. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как СН₃СООК. Данную реакцию можно осуществить в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DMA, DME, ацетон и т.п., причем предпочтительно использовать диметилацетамид. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 50 до 200°С в зависимости от выбранного растворителя и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре 160°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 10 до 20 часов.

Схема 2

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием, в последовательности стадий или в одну стадию, соединения приведенной ниже формулы (III)

где R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и "n" имеют значения, указанные ранее, с подходящим алкилирующим агентом, таким как R₁₃X или R₁₄X или XR₁₃R₁₄X, где Х представляет собой легкоудаляемую группу, такую как галоген, гидроксил и т.п.; и с последующим, если желательно или необходимо, осуществлением стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше.

Взаимодействие предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как ацетон, ТГФ или ДМФА и т.п. или их смесь. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как K₂CO₃, Na₂CO₃, ТЕА или их смеси. Температура реакции может колебаться от 20 до 200°С в зависимости от используемого растворителя и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30 до 150°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов.

Схема 3

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием соединения приведенной ниже формулы (IV)

где R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и "n" имеют значения, указанные ранее, с формальдегидом и соединением приведенной ниже формулы (V)

NHR ₁₃ R ₁₄ ,

(V)

где R₁₃ и R₁₄ имеют значения, указанные ранее, с последующим, если желательно или необходимо, осуществлением стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше.

Вышеуказанное взаимодействие предпочтительно осуществлять при температуре 50-150°С. Формальдегид может находиться в форме водного раствора, т.е. 40% раствора формалина, или в полимерной форме, такой как параформальдегид или триоксиметилен. Когда используют такие полимерные формы, добавляют молярный избыток неорганической кислоты, например хлористоводородной кислоты, для регенерации из полимера свободного альдегида. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как метанол, этанол или 3-метилбутанол и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием или ацетона, или ДМФА. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 20 до 150°С в зависимости от выбранного растворителя и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30 до 100°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов.

Схема 4

Соединения общей формулы (I) можно получить из другого соединения формулы (I), содержащего группу(ы) -С(=О) в боковой цепи, известными способами восстановления до соответствующего соединения, содержащего -С(ОН,Н) или -С(Н,Н); с последующим, если желательно или необходимо, осуществлением стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше.

Новые промежуточные соединения представляет приведенная ниже общая формула (IV)

где R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и "n" имеют значения, указанные ранее.

Настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения общей формулы (IV), включающему циклизацию соединений формулы (VIII)

где R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные выше, с использованием в качестве катализатора производного Pd(0) или Pd(II), например тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п., в подходящем растворителе.

Во время осуществления любой из вышеуказанных последовательностей синтеза может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из соответствующих молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Например, подходящими защитными группами для пиперазиновой группы являются ВОС, COCCl₃, COCF₃. Защитные группы можно удалять согласно известным процедурам.

Защитные группы можно удалять на удобной стадии последовательности реакций с использованием способов, известных в технике.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и поэтому они также могут существовать в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединений настоящего изобретения можно получить одним или несколькими путями, представленными ниже.

i) Можно использовать один или несколько реагентов в их оптически активной форме.

ii) В процессе восстановления вместе с металлическим катализатором можно использовать оптически чистый катализатор или хиральные лиганды. Металлическим катализатором может быть родий, рутений, индий и подобный металл. Хиральные лиганды могут представлять собой предпочтительно хиральные фосфины (Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

iii) Смесь стереоизомеров можно расщепить обычными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами. или хиральными аминами, или харальными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Затем полученную смесь диастереомеров можно разделить такими способами, как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта гидролизом производного (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).

iv) Смесь стереоизомеров можно расщепить обычными способами, такими как микробное разделение и расщепление диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Хиральные кислоты, которые можно использовать, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые можно использовать, могут представлять собой хинные алкалоиды, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, можно получить обработкой соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как литий, аммиак, замещенный аммиак, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Можно использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. Соли присоединения кислот, при любом применении, можно получить обработкой кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота, хлористоводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, простые эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА или низшие алкилкетоны, такие как ацетон, или их смеси.

Различные полиморфы можно получить кристаллизацией соединений общей формулы (I) в разных условиях, таких как разные растворители или смеси растворителей в разных пропорциях для перекристаллизации, разные способы кристаллизации, такие как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение, или ступенчатое охлаждение во время кристаллизации. Различные полиморфы также можно получить, нагревая соединение, расплавляя соединение и отверждая его путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревая или расплавляя соединение под вакуумом или в инертной атмосфере и охлаждая или в вакууме, или в инертной атмосфере. Различные полиморфы можно идентифицировать одним или несколькими методами, такими как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердого образца и температурная микроскопия.

Еще один аспект настоящего изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одного представителя соединений общей формулы (I), их производных, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов вместе с используемыми в фармации носителями, вспомогательными веществами и подобными веществами.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения изобретения можно ввести в составы для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией.

Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ введения, возраст и масса пациента, характер и тяжесть болезни, от которой лечат, и подобных факторов. Поэтому любая ссылка в данном описании на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) соотносится с вышеуказанными факторами.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества (например, набухший кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), вещества, способствующие рассыпанию (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят), или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытие способами, хорошо известными в технике. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для соединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Для буккального введения композиция может принимать форму таблеток или пастилок, полученных обычными способами.

Активные соединения изобретения можно ввести в составы для парентерального введения путем инъекции, включая известные методы катетеризации или инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах, или в многодозовых емкостях с добавлением консерванта. Такие композиции могут принимать такие формы. как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях. и могут содержать вещества, добавляемые в композиции, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления перед применением с помощью подходящих носителей, например стерильной апирогенной воды.

Активные соединения изобретения также можно ввести в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения изобретения обычно доставляются в форме аэрозольного спрея из аэрозольной емкости или распылителя или из капсулы с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае аэрозоля подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и стандартная доза могут быть отмерены с помощью установленного клапана для доставки дозированного количества. Лекарственное средство для аэрозольной емкости или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, в то время как в случае капсулы оно должно находиться предпочтительно в форме порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать смесь порошков соединения изобретения и подходящей основы, такой как лактоза или крахмал.

Предполагаемая доза активных соединений данного изобретения для перорального, парентерального, назального или буккального введения на среднего взрослого человека для лечения состояний, указанных выше, составляет 0,1-200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить, например, 1-4 раза в сутки.

Аэрозольные композиции для лечения состояний, указанных выше (например, мигрени), у среднего взрослого человека предпочтительно составляют таким образом, что каждая отмеряемая доза или "пуфф" аэрозоля содержит от 20 до 1000 мкг соединения изобретения. Общая ежесуточная доза в аэрозоле будет находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.

Аффинность соединения данного изобретения к различным серотониновым рецепторам оценивают с использованием стандартных анализов связывания радиолигандов, описанных далее.

Анализы связывания радиолигандов для различных подтипов рецепторов 5-ht

i) Анализ для 5НТ _1А

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках НЕК-293

Радиолиганд: [³H]-8-OH-DPAT (221 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,5 нМ]

Стандартное соединение: 8-OH-DPAT

Положительный контроль: 8-OH-DPAT

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO₄, 0,5 мМ ЭДТК и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_1А.

Литературные ссылки:

- Hoyer D., Engel G. et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с изменениями.

- Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1A, 5HT_1B, 5-HT_1C, and 5-HT_1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с изменениями.

ii) Анализ для 5НТ _1В

Материалы и методы:

Источник рецепторов: крысиные стриарные мембраны

Радиолиганд: [¹²⁵I]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,15 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин [10 мкМ]

Стандартное соединение: серотонин

Положительный контроль: серотонин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-)-изопротеренола, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_1В.

Литературные ссылки:

- Hoyer D., Engel G. et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с изменениями.

- Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1A, 5HT_1B, 5-HT_1C, and 5-HT₁Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с изменениями.

iii) Анализ для 5НТ _1D

Материалы и методы:

Источник рецепторов: корковое вещество человека

Радиолиганд: [³Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,0 нМ]

Неспецифический детерминант: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)

Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl₂, 100 нМ 8-ОН-DPAT, 100 нМ мезулергина, 10 нМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания клонированного 5НТ_1D.

Литературная ссылка:

- Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT_1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) с изменениями.

iv) Анализ для 5НТ _2А

Материалы и методы:

Радиолиганд: [³Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,0 нМ]

Неспецифический детерминант: кетансерин [3,0 мкМ]

Стандартное соединение: кетансерин

Положительный контроль: кетансерин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_2А.

Литературные ссылки:

- Leysen J.E., Niemegeers C.J., Van Nueten J.M. and Laduron P.M. [³H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin₂ Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) с изменениями.

- Martin, G.R. and Humphrey, P.P.A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).

v) Анализ для 5НТ _2С

Материалы и методы:

Источник рецепторов: мембраны хориоидального сплетения свиньи

Радиолиганд: [³Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,0 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин [100 мкМ]

Стандартное соединение: миансерин

Положительный контроль: миансерин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl₂ и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_2С.

Литературные ссылки:

- A. Pazos, D. Hoyer and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) с изменениями.

- Hoyer, D., Engel, G. et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с изменениями.

vi) Анализ для 5НТ ₃

Материалы и методы:

Источник рецепторов: клетки N1E-115

Радиолиганд: [³Н]-GR 65630 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,35 нМ]

Неспецифический детерминант: MDL-72222 [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: MDL-72222

Положительный контроль: MDL-72222

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 20 мМ HEPES (рН 7,4), содержащем 150 мМ NaCl, при 25°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ₃.

Литературные ссылки:

- Lummis S.C.R., Kilpatrick G.J. Characterization of 5HT₃ Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) с изменениями.

- Hoyer D. and Neijt H.C. Identification of Serotonin 5-HT₃ Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).

- Tyers M.B. 5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT₃ Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).

vii) Анализ для 5НТ ₄

Материалы и методы:

Источник рецепторов: стриарные мембраны морской свинки

Радиолиганд: [³Н]-GR-113808 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,2 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин (5-НТ) [30 мкМ]

Стандартное соединение: серотонин (5-НТ)

Положительный контроль: серотонин (5-НТ)

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ HEPES (рН 7,4) при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ₄.

Литературная ссылка:

- Grossman Kilpatrick, C. et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).

viii) Анализ для 5НТ _5А

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках НЕК 293

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-87 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,0 нМ]

Неспецифический детерминант: мезилат метиотепина [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: мезилат метиотепина

Положительный контроль: мезилат метиотепина

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO₄ и 0,5 мМ ЭДТК, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания клонированного 5НТ_5А.

Литературная ссылка:

- Rees S. et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) с изменениями

ix) Анализ для 5НТ ₆

Материалы и методы:

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ]

Неспецифический детерминант: мезилат метиотепина [0,1 мкМ]

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl₂ и 0,5 мМ ЭДТК, в течение 60 минут при 37°С. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого(ых) соединения(й) с сайтом связывания клонированного серотонина 5НТ₆.

Литературная ссылка:

- Monsma F.J. Jr. et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

x) Анализ для 5НТ ₇

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках СНО

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,5 нМ]

Неспецифический детерминант: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) - [0,1 мкМ]

Стандартное соединение: 5-карбоксамидотриптамин

Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl₂ и 0,5 мМ ЭДТК, в течение 60 минут при 37°С. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого(ых) соединения(й) с сайтом связывания клонированного серотонина 5НТ₇.

Литературная ссылка:

- Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.

Дальнейшее описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I) согласно способам, описанным в данном описании. Такие варианты приводятся только как иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Коммерческие реагенты используют без дополнительной очистки. Комнатная температура означает температуру 25-30°С. Температуры плавления не корректированы. ИК-спектры получают с использованием KBr и в твердом состоянии. Если не указано иное, все масс-спектры получают с использованием условий ESI. Спектры ¹Н-ЯМР регистрируют при 300 МГц на приборе Bruker. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% D). ТМС используют в качестве внутреннего стандарта. Величины химических сдвигов приводят в (δ)-величинах в миллионных долях. Для ЯМР-сигналов мультиплетности используют следующие аббревиатуры: с = синглет, ушс = уширенный синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кви = квинтет, г = гептет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет. ЯМР, массу корректируют на фоновые пики. Удельные вращения измеряют при комнатной температуре с использованием линии D натрия (589 нм). Хроматография означает колоночную хроматографию, осуществляемую с использованием силикагеля 60-120 меш и в условиях давления азота (флэш-хроматография).

Описание 1. N,N-Диметил-1-(2'-бромбензил)триптамин (D1)

Суспензию гидрида калия (9,0 ммоль, 0,36 г (60% суспензия в минеральном масле, промытая ТГФ перед применением)) в ТГФ перемешивают и охлаждают до 0-5°С. К полученному охлажденному раствору постепенно, в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже 10°С, добавляют раствор N,N-диметилтриптамина (6,0 ммоль) в ТГФ. По завершении добавления смесь нагревают до 25-30°С и выдерживают в течение 60 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и затем к полученной выше смеси при хорошем перемешивании добавляют раствор 2-бромбензилбромида в ТГФ (6,0 ммоль, 1,5 г в 7 мл ТГФ), поддерживая температуру реакции ниже 10°С (реакция экзотермическая). Реакционную смесь выдерживают при 20-25°С еще в течение 2-4 час. По завершении реакции (ТСХ) избыток ТГФ отгоняют и концентрат разбавляют смесью воды со льдом и эктрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении при температуре наже 50°С.

Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси 30% метанола в этилацетате и получают промежуточное соединение N,N-диметил-1-(2'-бромбензил)триптамин, которое идентифицируют анализами методами ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии.

Описания 2-26 (D2-D26)

Различные промежуточные индолы обрабатывают замещенным 2-бромбензилбромидом согласно процедуре, описанной в описании 1. Полученные соединения идентифицируют анализами методами ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии. К числу таких соединений относятся соединения, перечисленные далее.

Список 1
	Описание	Масса ионов (М+Н)⁺
D1	2-[1-(2-Бромбензил)индол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	357
D2	2-[1-(2-Бромбензил)-5-броминдол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	435
D3	2-[1-(2-Бромбензил)-7-броминдол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	435
D4	2-[1-(2-Бромбензил)-5-хлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	391
D5	2-[1-(2-Бромбензил)-5-фториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	375
D6	2-[1-(2-Бромбензил)-7-фториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	375
D7	2-[1-(2-Бромбензил)-5-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	371
D8	2-[1-(2-Бромбензил)-5-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	387
D9	2-[1-(2-Бромбензил)-7-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	387
D10	2-[1-(2-Бромбензил)-5-броминдол-3-ил]этил-N,N-диэтиламин	463
D11	2-[1-(2-Бромбензил)-5-броминдол-3-ил]этил-N-циклопропил-N-метиламин	461
D12	2-[1-(2-Бромбензил)-7-хлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	391
D13	2-[1-(2-Бромбензил)-6,7-дихлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	425
D14	2-[1-(2-Бромбензил)-4-хлор-7-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	405
D15	2-[1-(2-Бромбензил)-6-хлор-7-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	405
D16	2-[1-(2-Бромбензил)-7-трифторметилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	425
D17	2-[1-(2-Бромбензил)-5,7-дифториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	393
D18	1-(2-Бромбензил)-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол	383
D19	1-(2-Бромбензил)-5-бром-3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-индол	461
D20	1-(2-Бромбензил)-5-бром-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-индол	475
D21	1-(2-Бромбензил)-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол	412
D22	1-(2-Бромбензил)-5-бром-3-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипропил)-1Н-индол	491
D23	1-(2-Бромбензил)-5-бром-3-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипропил)-1Н-индол	505
D24	2-[1-(2-Бромбензил)-7-этилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	385
D25	2-[1-(2-Бромбензил)индол-3-ил]-1-гидроксиэтил-N,N-диметиламин	373
D26	1-(2-Бромбензил)-5-бром-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол	490

Пример 1. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу загружают 1-(2'-бромбензил)-N,N-диметилтриптамин (0,286 ммоль, 0,102 г) вместе с N,N-диметилацетамидом (40 мл), ацетатом калия (0,286 ммоль, 0,281 г) и дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладием (0,0143 ммоль, 0,0123 г). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и греют при 140-160°С при перемешивании в течение 3-4 час. По завершении реакции (ТСХ) избыток диметилацетамида отгоняют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 20% метанола в этилацетате и получают названное в заголовке соединение, которое идентифицируют анализами методами ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии. Конечное нужное соединение общей формулы (I) можно очистить дополнительно, получая его соли присоединения кислот. Интервал т.пл. (°C): 94-96; ИК-спектр (см^-1): 2942, 2762, 1458, 1443; МС (m/z): 277 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,4 (6H, с), 2,60-2,68 (2H, м), 3,17-3,26 (2H, м), 5,0 (2H, с), 7,10-7,77 (8H, м).

Пример 2. 2-Хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 76-78; ИК-спектр (см^-1): 2938, 2778, 1469, 1445; МС (m/z): 311 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,37 (6H, с), 2,59-2,63 (2H, м), 3,12-3,18 (2H, м), 5,01 (2H, с), 7,07-7,75 (8H, м).

Пример 3. Гидрохлорид 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола

Соединение примера № 2 (236 мг) растворяют в 30 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют смесь изопропиловый спирт - хлористоводородная кислота (10 мл). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) >250 (разл.).

Пример 4. Соль малеиновой кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола

Соединение примера № 2 (228 мг) растворяют в 30 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор малеиновой кислоты (90 мг, растворена в смеси 30 мл эфира + 5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 202-204 (разл.).

Пример 5. Соль D,L-яблочной кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола

Соединение примера № 2 (190 мг) растворяют в 30 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор D,L-яблочной кислоты (86 мг, растворена в смеси 30 мл эфира + 5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 173-176 (разл.).

Пример 6. Соль оксалат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола

Соединение примера № 2 (198 мг) растворяют в 30 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор щавелевой кислоты (86 мг, растворена в смеси 30 мл эфира + 5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 222-224 (разл.).

Пример 7. Соль цитрат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола

Соединение примера № 2 (213 мг) растворяют в 30 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор лимонной кислоты (133 мг, растворена в смеси 30 мл эфира + 5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 150-152 (разл.).

Пример 8. 2-Фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 96-100; ИК-спектр (см^-1): 2941, 2784, 1458, 798; МС (m/z): 295 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,560-2,65 (2H, м), 3,11-3,19 (2H, м), 5,02 (2H, с), 6,91-7,77 (8H, м).

Пример 9. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл (°C): 102-106; ИК-спектр (см^-1): 2934, 2761, 1439, 765; МС (m/z): 291 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,46 (3H, с), 2,56-2,65 (2H, м), 3,12-3,20 (2H, м), 4,99 (2H, с), 6,98-7,73 (7H, м).

Пример 10. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 140-143; ИК-спектр (см^-1): 2903, 2781, 1621, 1459, 769; МС (m/z): 307 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,57-2,66 (2H, м), 3,13-3,21 (2H, м), 3,88 (3H, с), 5,00 (2H, с), 6,82-7,73 (7H, м).

Пример 11. 2-Бром-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2964, 1613, 1444, 1261, 795; МС (m/z): 383 (M+H)⁺.

Пример 12. 2-Бром-11-(2-N-метил-N-циклопропиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2926, 1469, 1358, 1169, 793; МС (m/z): 381 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 0,44-0,61 (4H, м), 1,82-1,87 (1H, м), 2,48 (3H, с), 2,72-2,80 (2H, м), 2,95-3,07 (2H, м), 5,25 (2H, с), 7,06-7,32 (7H, м).

Пример 13. 4-Хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2938, 2778, 1469, 1445; МС (m/z): 311 (M+H)⁺.

Пример 14. 3,4-Дихлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 345 (М+Н)⁺.

Пример 15. 1-Хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 325 (М+Н)⁺.

Пример 16. 3-Хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

Пример 17. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-трифторметил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

Пример 18. 2,4-Дифтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 84-86; ИК-спектр (см^-1): 2941, 2784, 1458, 798; МС (m/z): 313 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, м), 2,55-2,63 (2H, м), 3,09-3,17 (2H, м), 5,22 (2H, с), 6,63-7,78 (6H, м).

Пример 19. 11-(2-Пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 86-90; ИК-спектр (см^-1): 2832, 2807, 1361, 1334; МС (m/z): 303 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 1,79-1,85 (4H, м), 2,55-2,68 (6H, м), 2,75-2,82 (2H, м), 5,28 (2H, с), 7,10-7,34 (8H, м).

Пример 20. 2-Бром-11-(2-пирролидин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 381 (М+Н)⁺.

Пример 21. 11-(2-(Пиперидин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 102-104; ИК-спектр (см^-1): 2929, 2840, 1455, 1162; МС (m/z): 317 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 1,44-1,52 (2H, м), 1,60-1,66 (4H, м), 2,38-2,43 (2H, м), 2,64-2,76 (6H, м), 5,28 (2H, с), 7,08-7,73 (8H, м).

Пример 22. 11-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2937, 2803, 1634, 1455; МС (m/z): 332 (M+H)⁺.

Пример 23. 11-(3-(Пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 333 (М+Н)⁺.

Пример 24. 2-Бром-11-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 425 (М+Н)⁺.

Пример 25. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-этил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 305 (М+Н)⁺.

Пример 26. 11-(2-N,N-Диметиламино-1-гидроксиэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 293 (М+Н)⁺.

Пример 27. 11-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 307 (М+Н)⁺.

Пример 28. 2-Бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 355 (М+Н)⁺.

Пример 29. 4-Бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

Пример 30. 4-Фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 295 (М+Н)⁺.

Пример 31. 2-Бром-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 410 (М+Н)⁺.

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

где R₀ представляет собой водород;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (C₁-C₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, гидроксиалкил;

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-C₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным, и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", выбранные из N; и

n равен целому числу в интервале 1-6, предпочтительно, 1-4; и углеродные цепи, к которым относится n, могут быть или линейными или разветвленными;

его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

гидрохлорида 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

соли малеиновой кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

соли D,L-яблочной кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

соли оксалата 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

соли цитрата 2-хлор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

соли цитрата 2-хлор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-фтор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метил-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(2-N-метил-N-циклопропиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

4-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

3,4-дихлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

1-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

3-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-сульфоамидо-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-трифторметил-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2,4-дифтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-этил-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламино-1-гидроксиэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

4-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

4-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола;

2-бром-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-а]индола; и

и его фармацевтически приемлемых солей.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модуляции 5-НТ рецепторов, содержащая любой из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя(ей), эксципиента(ов) вместе с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его фармацевтически приемлемых солей.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, пастилок, суппозиториев, сиропа, раствора, суспензии или инъекции, вводимая в виде однократной стандартной дозы или нескольких стандартных доз.

5. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственных средств для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина.

6. Применение фармацевтической композиции по п.3 для получения лекарственных средств для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина.

7. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина.

8. Применение фармацевтической композиции по п.3 для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина.

9. Применение соединения по п.1 для лечения и/или предупреждения клинических состояний, при которых показано селективное воздействие на рецепторы 5-НТ.

10. Применение соединения по п.1 для лечения и/или предупреждения клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна, а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы.

11. Применение соединения по п.1 для лечения умеренного когнитивного ухудшения и других нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона.

12. Применение соединения по п.1 для лечения некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

13. Применение соединения по п.1 для снижения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

14. Применение соединения по п.1, меченного радиоизотопами, в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецептора 5-НТ.

15. Применение соединения по п.1 в комбинации с ингибитором повторного поглощения 5-НТ и/или его фармацевтически приемлемой солью для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и мелатонина.

16. Соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли для получения лекарственного средства.

17. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики клинических состояний, таких как тревога, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна, а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы.

18. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики умеренного когнитивного ухудшения и других нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона.

19. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

20. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства для снижения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

21. Применение соединения по п.1 и/или 2 в сочетании с ингибитором повторного поглощения 5-НТ, или мелатонина, или мелатонинергическим модулятором и/или их фармацевтически приемлемыми солями для достижения нужного благоприятного терапевтического действия.