BRPI0312176B1 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediario - Google Patents

Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário". a presente invenção refere-se a indolos tetracíclicos de arilasulfonila, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estéreo isomêros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, aos intermediários inovadores aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção está particularmente relacionada a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila tendo a fórmula geral (i), seus derivados, seus análogos, formas tautoméricas, seus estéreo isomêros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, aos intermediários inovadores aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção também refere-se ao(s) processo(s) para a preparação de tal(is) composto(s) tendo a fórmula geral (i), às composições contendo quantidade(s) efetiva de referido composto e ao uso de tal composto/composição em terapias.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, NOVO INTERMEDIÁRIO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM NOVO INTERMEDIÁRIO” Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.

Fórmula Geral (I) [002] A presente invenção também refere-se ao processo para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.

[003] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são ligaduras de 5-HT (serotonina), por exemplo, agonistas e antagonistas. Assim sendo, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de doenças nas quais a modulação de atividade de 5-HT (serotonina) é desejada. Mais especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de psicoses, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, ansiedade, enxaqueca e dor de cabeça, depressão, dependência de droga, desordens convulsivas,

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2/68 desordens de personalidade, hiper tensão, autismo, síndrome de estresse pós-traumático, alcoolismo, ataques de pânico, desordens obsessivas e compulsivas e desordens do sono.

[004] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis para tratar os sintomas psicóticos, afetivos, vegetativos e psico motores da esquizofrenia e os efeitos colaterais extra-piramidais motores de outras drogas anti-psicóticas.

[005] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis para o tratamento de desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson, a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis na modulação do comportamento alimentar e assim sendo são úteis na redução da morbidez e da mortalidade associada com o excesso de peso. Antecedentes da Invenção [006] Muitas doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neuro-transmissores, o adrenérgico, o dopaminérgico e o serotenérgico. A serotonina já foi implicada em um número de doenças e condições, as quais têm como origem o sistema nervoso central. Estas incluem as doenças e condições relacionadas ao sono, a alimentação, a percepção de dor, ao controle da temperatura corporal, ao controle da pressão sangüínea, a depressão, a ansiedade, a esquizofrenia e a outros estados do corpo. (referências: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission. John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonina in Mental Abnormalities (19878), 1, 316; Barchas J et al., Serotonin and Behaviour (1973)). A serotonina também desenvolve uma função importante nos sistemas periféricos, tais como no sistema gastro intestinal, onde foi descoberto que a mesma media uma variedade de efeitos de contração, de secreção e de eletro-fisiológicos.

[007] Devido a ampla distribuição da serotonina no interior do corpo, há muito interesse e uso, em drogas que afetam os sistemas serotonérgicos. Em particular, são preferidos os compostos os quais tem um agonismo e/ou um antagonismo receptor

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3/68 específico para o tratamento de uma ampla variação de desordens, incluindo a ansiedade, a depressão, a hiper tensão, a enxaqueca, a obesidade, as desordens compulsivas, a esquizofrenia, o autismo, as desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia (referências: Gershon M. D. et al., The Peripheral Actions of 5-Hidroxitryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

[008] A classe principal de receptores de serotonina (5-HT 1-7) contém de quatorze a dezoito receptores separados que foram formalmente classificados (referências: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 e Hoyer D. et al, Pharmacol. Ver. (1994), 46, 157-203). Uma informação recentemente descoberta com relação a identidade, distribuição, estrutura e função de sub tipo sugere que é possível identificar agentes específicos de sub tipo inovadores tendo um perfil terapêutico aperfeiçoado como menos efeitos colaterais. O receptor de 5-HT 6 foi identificado em 1993 (referências: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 e Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Vários anti-depressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor de 5-HT 6 com uma alta afinidade e esta ligação pode ser um fator no seu perfil de atividades (referências: Roth et al. J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410, Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 12171224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1988), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583, Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Em adição, o receptor de 5-HT 6 tem sido conectado com o estresse generalizado e com estados de ansiedade (referências: Yoshioka et al., Life Sciences (1998). 17/18, 14721477). Juntos estes estudos e observações sugerem que os compostos que antagonizam o receptor de 5-HT 6 serão de utilidade no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central.

[009] A patente norte-americana No. 4,839,377 e a patente norteamericana No. 4,855,314 referem-se a indolos de 5-substituído 3-aminoalquila. É dito que

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4/68 os compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca.

[010] A patente britânica No. 2.035,310 refere-se a 3-aminoalquila1H-indolo-5-tioamidos e a carbóxamidos. É dito que os compostos são úteis no tratamento de hiper tensão, mal de Raymond e enxaqueca.

[011] A patente européia publicada sob o No. 303,506 refere-se a 3polihidropiridila-5-substituído-1H-indolos. É dito que os compostos tem agonistas de receptor de 5-HT 1 e atividade vaso constritoras e é de utilidade no tratamento de enxaqueca. A patente européia publicada sob o No. 354,777 refere-se a derivados de Npiperidinailaindolilaetila-alcano sulfonamido. É dito que os compostos são agonistas de receptor de 5-HT 1 e tem atividade vaso constritoras e são úteis no tratamento de dores cefálicas.

[012] A patente européia publicada sob o No. 438,230, refere-se a compostos hetero aromático de indolo substituído de 5 membros. É dito que os compostos tem uma atividade agonista de receptor similar a 5-HT 1 e são úteis no tratamento de enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista seletivo destes receptores é indicado.

[013] A patente européia publicada sob o No. 313,397 refere-se a derivados de indolo 5-hetero cíclico. É dito que os compostos tem propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos tem um agonismo excepcional de receptor similar a 5-HT 1.

[014] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 91/18897, refere-se a derivados de indolo de 5-hetero cíclico. É dito que os compostos tem propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos tem um agonismo excepcional de receptor similar a 5-HT 1.

[015] A patente européia publicada sob o No. 457,701 refere-se a derivados de arilóxi amino como tendo uma alta afinidade para receptores de 5-HT 1 D de

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5/68 serotonina. É dito que estes compostos são de utilidade para o tratamento de doenças relacionadas a disfunção do receptor de serotonina, por exemplo, enxaqueca.

[016] A patente européia publicada sob o No. 497,512 A2, refere-se a uma classe de derivados de imizadolo, triazolo e tetrazolo os quais são agonistas seletivos para receptores similares a 5-HT 1. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca e de desordens associadas.

[017] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/0086, descreve uma série de derivados de tetrahidrocarbazolo, como agonistas de receptor de 5-HT 1, de utilidade para o tratamento de enxaqueca e de condições relacionadas.

[018] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/23396, refere-se a derivados de imidazolo e triazolo fundidos como agonistas de receptor de 5-HT1, para o tratamento de enxaqueca e outras desordens.

[019] Schoeffter P. et al., refere-se a metila 4-{4-[4-(1,1,3-trioxo-2H1,2-benzoisotiazol-2-ila)butila]-1-piperazinila} 1H-indolo-3-carbóxilato como um antagonista seletivo para o receptor de 5-HT1A no seu artigo SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).

[020] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 94/06769, refere-se a derivados de 2-substituído-4-piperazina-benzotiofeno que são agentes de receptor de serotonina 5-HT1A e 5-HT1D de utilidade no tratamento de ansiedade, depressão, enxaqueca, derrame, angina e hiper tensão.

Sumário da Invenção [021] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.

[022] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila tendo a fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente

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6/68 aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos e o uso destes compostos na medicina.

Fórmula Geral (I) [023] na qual [024] Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C7), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclialquila, heteroaralqila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclialquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aroacoxicarbonila, heterociclialcoxicarbonila, heteroariloxicar bonila, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquitio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonila mino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidróxilamino, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados lineares ou bifurcados; ou os grupos adjacentes como R1 e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8

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7/68 juntamente com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 5, 6 ou 7 membros, o qual pode conter em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre” ou de “Selênio” e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente representam uma ligação dupla fixada ao “Oxigênio” ou “Enxofre”; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual pode opcionalmente em adição conter uma ou mais ligações duplas, e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre”, ou de “Selênio” e também inclui a combinação de uma ou mais ligações duplas com “hetero átomos”, conforme acima definido;

[025] R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), alcanoila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclialquila linear ou bifurcado; opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 3, 4, 5, 6 e 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode Ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito; e [026] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, e representa algo que pode ser uma cadeia de carbono linear ou bifurcada.

[027] A lista parcial de tais compostos tendo a fórmula geral (I) é a seguinte:

[028] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

[029] 4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[030] 4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]

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8/68 indol-S,S-dióxido;

[031] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-fluorobenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[032] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[033] sal de hidrocloreto de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[034] sal de maleato de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[035] sal de ácido málico de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido D,L;

[036] sal de oxalato de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[037] sal de citrato de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[038] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[039] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[040] 4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[041] 4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8-metóxibenzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[042] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-fluoro-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[043] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metila-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[044] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4,8-dimetóxibenzo[d]isotiazolo

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9/68 [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[045] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2-etilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[046] 2-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[047] 2,4-dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-benzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[048] 2,3-dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-benzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[049] 5-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[050] 2,4,5-tricloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-benzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[051] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2,4-difluorobenzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[052] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-fluoro-8-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[053] 2,4-difluoro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[054] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[055] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2,8-dimetóxibenzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[056] 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[057] 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[058] 4-bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)benzo[d]

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10/68 isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[059] 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[060] 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metilabenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[061] 4-bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[062] 6-[2-(4-metilapiperazina-1-ila)etila]benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[063] 6-[2-morfolina-4-iletila]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

[064] 6-(2-pirrolidinaa-1-ilaetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

[065] 6-(2-piperidinaaa-1-ila)etila]benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,Sdióxido;

[066] 4-bromo-6-[2-morfolina-4-ilaetila]benzo[d]isotiazolo [3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[067] 4-bromo-6-(2-pirrolidinaa-1-ilaetila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[068] 4-bromo-6-[2-(4-metilapiperazina-1-ila)etila]benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[069] 6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[070] 6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[071] 4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[072] 4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 17/87

11/68 metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[073] 6-(3-(pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[074] 6-(3-(pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[075] 6-(2-(N,N-dietilamino)-2-metilaetila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[076] 6-(2-(N,N-dimetilamino-1-hidróxi-1-ila)benzo[d] isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[077] 4-bromo-6-(2-(N,N-dimetilamino-1-hidróxi-1-ila)benzo [d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[078] 6-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-2,4-difluoro-8-metóxibenzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[079] 6-(2-(N,N-dimetilamino-2-metilaetila)benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

[080] 4-cloro-6-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-8-metilabenzo [d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

[081] 8-(2-(N,N-dimetilaminoetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]benzo(g) indol-S,S-dióxido; e [082] sais farmaceuticamente aceitáveis.

[083] A presente invenção também prevê alguns metabólitos bioativos de utilidade dos compostos tendo a fórmula geral (I).

[084] Os compostos tendo a fórmula geral (I) desta invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de 5HT é desejada.

[085] A presente invenção proporciona o uso dos compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com o acima, para a fabricação dos medicamentos para o uso em potencial no tratamento e/ou na profilaxia de certas desordens do CNS tais como

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12/68 ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessiva compulsiva, enxaqueca e dores de cabeça, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a terceira idade, desordem de deficiência de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, desordens de sono (incluindo os distúrbios do ritmo de Circadian) e também as desordens associadas com trauma espinal e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de leves enfraquecimentos cognitivos e outras desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.

[086] Também é esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de certas desordens GI (gastro intestinais) tais como a síndrome de irritação dos intestinos ou como a êmese induzida por quimioterapia.

[087] Também é esperado que os compostos da presente invenção sejam de utilidade na modulação do comportamento alimentar e estes compostos também podem ser usados para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso.

[088] A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal sujeito a sofrer de certas desordens do CNS tais como ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessiva compulsiva, enxaqueca e dores de cabeça, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a terceira idade, desordem de deficiência de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, desordens de sono (incluindo os distúrbios do ritmo de Circadian) e também as desordens associadas com trauma espinal e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia.

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É esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de leves enfraquecimentos cognitivos e outras desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.

[089] A presente invenção também proporciona um método para a modulação da função de receptor de 5-HT algo que é desejado em alguns casos [090] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente identificados, os quais são idênticos aqueles definidos na fórmula geral (I), a não ser pelo fato que um ou mais átomos são repostos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente a partir da massa atômica ou do número de massa encontrados usualmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, de carbono, de nitrogênio, de oxigênio, de fósforo, de flúor, de cloro, de iodo, de bromo e de m7^ρπ/¥///πι PYPmnlific^irlnQ nnr ³M 1¹^ ¹³^ Ί4^ ¹³K| 15M ¹⁵O ¹⁸F 99mTp 31ρ ο Ί2³| p nii&ci iiuuni, exempliiicados poi h, h, V/, V/, V/, in, in, \~j, f, ic, p, o, i e ¹²⁵I. Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis e as pró drogas dos referidos compostos que contém os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção.

[091] Os compostos isotopicamente identificados da presente invenção são úteis na distribuição de droga e/ou de substrato nos tecidos e nos testes de ocupação de um determinado alvo. Por exemplo, os compostos isotopicamente identificados são úteis em particular em SPECT - single photon emmission computed tomography (tomografia computadorizada de emissão única de fótons) e em PET positron emmission tomography (tomografia de emissão de positróns).

[092] Uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula geral (I) ou de seu sal é usada para a produção dos medicamentos da presente invenção, em conjunto com os auxiliadores, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.

[093] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens, como uma condição na qual a modulação do 5-HT é desejada em um mamífero, preferivelmente um

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14/68 ser humano, compreendendo:

[094] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [095] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [096] c. um inibidor de re ingestão de 5-HT e/ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;

[097] na qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um composto tendo a fórmula geral (I) e um inibidor de re ingestão de 5-HT), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.

[098] A presente invenção também está relacionada a um método de tratamento e/ou de profilaxia de desordens, como uma condição na qual a modulação do 5-HT é desejada em um mamífero, preferivelmente em um ser humano, compreendendo:

[099] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [100] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [101] c. um inibidor de re ingestão de 5-HT e/ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;

[102] na qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um composto tendo a fórmula geral (I) e um inibidor de re ingestão de 5-HT), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.

[103] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação do novo composto acima mencionado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e das composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Descrição Detalhada da Invenção [104] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.

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15/68 [105] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila tendo a fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos e o uso destes compostos na medicina.

Fórmula geral (I) [106] na qual [107] Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C7), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclialquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclialquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aroacoxicarbonila, heterociclialcoxicarbonila, heteroariloxicar bonila, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquitio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonila mino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidróxilamino, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos

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16/68 sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados lineares ou bifurcados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 juntamente com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 5, 6 ou 7 membros, o qual pode conter em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre” ou de “Selênio” e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente representam uma ligação dupla fixada ao “Oxigênio” ou “Enxofre”; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual pode opcionalmente em adição conter uma ou mais ligações duplas, e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre”, ou de “Selênio” e também inclui a combinação de uma ou mais ligações duplas com “hetero átomos”, conforme acima definido;

[108] R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), alcanoila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclialquila linear ou bifurcado; opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 3, 4, 5, 6 e 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode Ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito; e [109] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, e representa algo que pode ser uma cadeia de carbono linear ou bifurcada.

[110] Os grupos adequados representados por R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 podem ser um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; peraloalquila particularmente peralo(C1-c6)alquila tal como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e os similares; grupo de alquila (C1-c12) substituído ou não substituído, grupo de alquila (C1-c8) linear ou bifurcado,

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17/68 tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila e os similares; grupo de alquenila (C2-C12) substituído ou não substituído tal como etilaeno, n-propilaeno pentenila, hexenila, heptinila, heptadienila e os similares; grupo de alquinila (C2-C12) substituído ou não substituído alquinila (C2-C12) tal como acetilaeno e os similares; grupo de ciclo(C3-C7)alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; grupo de ciclo(C3-C7)alquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptinila, cicloheptadienila, cicloheptatrienila e os similares, o grupo de cicloalquenila pode ser substituído; o grupo de (C1-C12)alcóxi, especialmente, (C1-C6)alquóxi tal como metóxi, etóxi, propilaóxi, butilaóxi, iso-propilaóxi e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de ciclo(C3-C7) alcóxi tal como ciclopropilaóxi, ciclobutilaóxi, ciclopentilaóxi, ciclohexilaóxi, cicloheptilaóxi e os similares, o grupo de cicloalcóxi pode ser substituído; o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de arila pode ser substituído; grupo de aralquila tal como benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilametila e os similares, o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-c6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e os similares; grupo de aralcóxi tal como benzilaóxi, fenetilaóxi, naftilametilaóxi, fenilapropilaóxi e os similares, o grupo de aralcóxi pode ser substituído; os grupo de heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinaila, piperazinila e os similares, o grupo de the heterociclila pode ser substituído; o grupo de hetero arila tal como piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila, benzofuranila e os similares, o grupo de hetero arila pode ser substituído; heterociclo(C1-c6)alquila, tal como pirrolidinilalquila, piperidinailalquila, morfolinilalquila, tiomorfolinilalquila, oxazolinilalquila e os similares, o grupo de heterociclo(C1-c6)alquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanilametila, piridinilametila, oxazolilametila, oxazolilaetila e os similares, o grupo de heteroaralquila pode ser substituído; heteroarilaóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, no qual as metades de heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são como anteriormente definidas e podem ser substituídas; os grupos

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18/68 de acila tal como acetila, propionila ou benzoila, o grupo de acila pode ser substituído; o grupo de acilaóxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO e os similares os quais podem ser opcionalmente substituídos, o grupo de acilamino tal como CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH os quais podem ser substituídos, o grupo de (C1c6)monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH e os similares, os quais podem ser substituídos, o grupo de (C1-c6)dialquilamino tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de arilamino tal como C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-c6H4-Hal e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de arilalquilamino tal como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 e os similares, os quais podem ser substituídos; hidróxi(C1-C6)alquila o qual pode ser substituído, amino(C1-C6)alquila o qual pode ser substituído; os grupos de mono(C1C6)alquilamino(C1-C6)alquila, di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila os quais podem ser substituídos, o grupo de alcóxialquila tal como metóximetila, etóximetila, metóxietila, etóxietila e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de arilaóxialquila tal como C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftilaóximetila e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de aralcóxialquila tal como C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 e os similares, os quais podem ser substituídos; (C1-C6)alquilatio, tio(C1-C6)alquila os quais podem ser substituídos, o grupo de alcoxicarbonilamino tal como C2H5OCONH, CH3OCONH e os similares os quais podem ser substituídos; o grupo de arilaoxicarbonilamino tal como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONH e os similares os quais podem ser substituídos; o grupo de aralcoxicarbonilamino tal como C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH,

C6H4OCH3CH2OCONH e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de aminocarbonilamino; o grupo de (C1-C6)alquilaminocarbonilamino, o grupo de di(C1C6)alquilaminocarbonilamino; o grupo de (C1-C6)alquilamidino, os grupos de (C1C6)alquilaguanidino, di(C1-C6)alquilaguanidino, os grupos de hidrazino e de hidróxilamino; o ácido carboxílico ou seus derivados tais como os amidos, como CONH2,

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19/68 alquilaminocarbonila como CH3NHCO, (CHe^NCO, C2H5NHCO, (CaH^NCO, arilaminocarbonila como PhNHCO, NaftilaNHCO e os similares, aralquilaminocarbonila tais como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO e os similares, os grupo de carbonila de heteroarilaminocarbonila e heteroaralquilamino nos quais os grupos de heteroarila são conforme definidos anteriormente, heterociclilaminocarbonila no qual o grupo de heterociclila é conforme definido anteriormente, os derivados de ácido carboxílico tais como os ésteres, nos quais as metades de ésteres são grupos de alcoxicarbonila tais como fenoxicarbonila, naftilaoxicarbonila não substituídos ou substituídos e os similares; o grupo de aralcoxicarbonila tal como benzilaoxicarbonila, fenetilaoxicarbonila, naftilametoxicarbonila e os similares, heteroarilaoxicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, nos quais o grupo de heteroarila é conforme definido anteriormente, heterocicloxicarbonila no qual o heterociclo é conforme definido anteriormente e estes derivados de ácido carboxílico podem ser substituídos; o ácido sulfônico ou seus derivados tais como SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C1-c6)alquila, SO2NHCOarila nos quais o grupo de arila é conforme definido anteriormente e os derivados de ácido sulfônico podem ser substituídos; o ácido fosfórico e seus derivados tais como P(O)(OH)2, P(O)(OC1-c6-alquila)2, P(O)(O-arila)2 e os similares.

[111] As estruturas cíclicas adequadas formadas pelos dois grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 conjuntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de cinco ou de seis membros, o qual pode conter opcionalmente em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre” ou de “Selênio” ou uma combinação de uma ou mais ligações duplas e hetero átomos. As estruturas cíclicas podem ser fenila, naftila, piridila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirimidinila, pirazinila opcionalmente substituídos e os similares. Os substituintes adequados na estrutura cíclica formada por Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 conjuntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados incluem átomos de oxo, hidróxi, halogênio tais como cloro,

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20/68 bromo e iodo; grupos de nitro, ciano, amino, formila, (Ci-c3)alquila, (Ci-c3)alcóxi, tioalquila, alquilatio fenila ou benzila.

[112] R13 e R14 representam hidrogênio, (C1-C12)alquila substituído ou não substituído linear ou bifurcado tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, pentila, hexila, octila e os similares; (C2-C12)alcanoila tal como acetila, propanoila e os similares; o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de arila pode ser substituído; o grupo de ciclo(C3-C7)alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Halc6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e os similares; (C3-C7)cicloheteroalquila com hetero átomos como “Oxigênio”, “Nitrogênio”, “Enxofre” ou “Selênio” contendo opcionalmente uma ou duas ligações múltiplas tais como ligações duplas ou triplas. Os anéis hetero cíclicos adequados formados entre R13 e R14 conjuntamente com o “átomo de Nitrogênio” podem ser tais como pirrolila, pirrolidinila, piperidinaila, piridina, 1,2,3,4tetrahidro-piridina, imidazolila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, diazolinila e os similares; o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroarila tal como piridila, imidazolila, tetrazolila e os similares, o grupo de heteroarila pode ser substituído; heterociclo(C1-c6)alquila, tal como pirrolidinalquila, piperidinalquila, morfolinalquila, tiomorfolinalquila, oxazolinalquila e os similares, o grupo de heterociclo(C1-c6)alquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanmetila, piridinemetila, oxazolemetila, oxazoletila e os similares, o grupo de heteroaralquila pode sere substituído; heteroarilaóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, nos quais as metades de heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são conforme definidas anteriormente e podem ser substituídos em adição.

[113] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção está relacionada as misturas de forma D, de forma L e de forma D,L- e no caso de um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diaestereoméricas e a invenção estendem-se a cada uma destas formas

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21/68 estereoisoméricas e as misturas provenientes das mesmas incluindo “racemates’’. Aqueles compostos tendo a fórmula geral (I) os quais tem um carbono assimétrico e como uma regra são obtidos como “racemates podem ser separados um a partir do outro pelos métodos usuais, ou qualquer dado isomêro pode ser obtido por síntese estéreo específica ou assimétrica. Todavia, também é possível empregar um composto opticamente ativo desde a partir do começo, um composto correspondentemente opticamente ativo ou diaestereomérico sendo então obtido o composto final.

[114] Os sais de ácido de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de base acima mencionados desta invenção são aqueles os quais formam sais de ácido de adição não tóxicos, incluem, os sais contendo anions farmacologicamente aceitáveis, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, citrato, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, scarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato e oxalato.

[115] Os sais de base de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de ácido acima mencionados são aqueles os quais formam sais de base de adição não tóxicos, incluem, os sais contendo cations farmaceuticamente aceitáveis, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, os sais de base orgânica tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina e os similares; os sais de amônia ou de amônia substituído.

[116] Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte desta invenção são intencionados para definir mas não são limitados a lista acima.

[117] Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão de derivados os quais tem grupos de amino terceário nos sais de amônia quaternário correspondentes nos métodos conhecidos em literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os agentes de

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22/68 quaternização possíveis são, por exemplo, os haletos de alquila tais como iodeto de metila, brometo de etila e cloreto de n-propila, incluindo os haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-fenilaetila.

[118] Na adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou dos intermediários.

[119] A invenção também engloba as pró drogas farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula geral (I). Uma pró droga é uma droga a qual foi quimicamente modificada e pode ser biologicamente inativa no local da ação, mas a qual pode ser degradada ou modificada por um ou mais processos enzimáticos ou outros processos in vivo para a forma parente. Esta pró droga deveria ter um perfil farmacocinético diferente daquele da parente, permitindo uma absorção mais fácil por todo o epitélio mucosal, uma formação de sal ou, solubilidade melhor, e/ou uma estabilidade sistêmica aperfeiçoada (por exemplo, um aumento da meia vida do plasma). Tipicamente, tais modificações químicas incluem o seguinte:

[120] 1. os derivados de éster ou de amido os quais podem ser clivados por esterase ou por lipase;

[121] 2. os peptídeos os quais podem ser reconhecidos por protease específica ou não específica; ou [122] 3. os derivados que acumulam no local da ação através da seleção de membrana de uma pró droga a partir de uma forma modificada de pró droga; ou qualquer combinação de 1 a 3 acima.

[123] Os procedimentos convencionais para a seleção e para a preparação dos derivados de pró droga adequados são descritos, por exemplo, em H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).

[124] Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por qualquer um dos métodos descritos abaixo. A presente invenção também proporciona

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23/68 os processos para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus intermediários inovadores aqui descritos, nos quais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e “n” são conforme anteriormente definidos e podem ser preparados por qualquer um dos métodos abaixo descritos:

[125] Esquema - 1:

[126] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados pela ciclização de um intermediário inovador tendo a fórmula (II) dada abaixo,

(II) [127] na qual [128] Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 E “N” são conforme previamente definidos, usando um derivado de pd(0) ou de pd (ii) como um catalista, por exemplo tetraquis trifenilafosfina paládio, (bis-tri-o-tolilfosfina) paládio e os similares; e depois disto se for necessário:

[129] converter um composto tendo a fórmula (i) em um outro composto tendo a fórmula (i); e/ou [130] remover qualquer grupo de proteção; e/ou [131] formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[132] Esta reação de ciclização pode ser conseguida usando uma variedade de catalistas de paládio. A reação pode ser efetuada na presença de uma base

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24/68 tal como CH3COOK. Esta reação pode ser *realizada na presença de solventes tais como THF, DMF, DMSO, DMA, DME, acetona e os similares e preferivelmente usando dimetilacetamida. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A temperatura de reação pode variar a partir de 50o C a 200o C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura de 160o C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 10 a 20 horas.

[133] Esquema - 2:

[134] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (III) dada abaixo,

(III) [135] na qual [136] Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e “n” são conforme previamente definidos, com um agente de alquilação adequado tal como R13 X ou R14 X ou XR13R14X em etapas sucessivas ou em uma etapa, na qual x é um grupo de saída bom tal como halogênio, hidroxila e os similares.

[137] A reação é preferivelmente realizada em um solvente orgânico inerte para as condições da reação, tal como acetona, THF ou DHF e os similares ou as misturas provenientes dos mesmos. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como K2CO3, Na2CO3, TEA ou nas misturas provenientes das mesmas. A reação de temperatura pode variar a partir de 20^o C a 200^o C com base no solvente empregado e

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25/68 preferivelmente em uma temperatura na variação de a partir de 30^o C a 150^o C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.

[138] Esquema - 3:

[139] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (IV) dada abaixo,

(IV) [140] na qual [141] Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e “n” são conforme previamente definido, com formaldeído e um composto tendo a fórmula (V) dada abaixo,

NHR13R14 (V) [142] na qual [143] R13 e R14 são conforme previamente definido.

[144] A reação acima é preferivelmente conduzida em uma temperatura de 50^o C a 150^o C. O formaldeído pode estar na forma de uma solução aquosa, por exemplo, 40% de uma solução de formalina. Quando tais formas são usadas, um excesso molar de ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico, é adicionado para regenerar o aldeído livre a partir do polímero. A reação é preferivelmente conduzida em um solvente orgânico inerte para as condições da reação, tal como metanol, etanol ou 3metilabutanol e os similares ou uma mistura proveniente dos mesmos, e preferivelmente usando tanto acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases

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26/68 inertes tais como N2, Ar ou He. A temperatura da reação pode variar a partir de 20^o C a 150^o C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura na variação de a partir de 30^o C a 100^o C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.

[145] Esquema - 4:

[146] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados a partir de um outro composto tendo a fórmula (I) contendo um grupo(s) de -C(=O) na cadeia lateral, por métodos conhecidos de redução para o composto de C(OH,H) or C(H,H) correspondentes.

[147] Os novos intermediários tendo a fórmula geral (II) e seus sais, são representados conforme dado abaixo,

(II) [148] na qual [149] X é halogênio tal como cloro, bromo ou iodo.

[150] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino tais como alquila (C1-C12), alquenila (C2-C12), alquinila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (C1-C12), ciclo(C3-C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclialquila, heteroaralquila,

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27/68 heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclialquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aroacoxicarbonila, heterociclialcoxicarbonila, heteroariloxicar bonila, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxial quila, alquitio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarboni lamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilamino carbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino,hidróxilamino, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados lineares ou bifurcados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 juntamente com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 5, 6 ou 7 membros, o qual pode conter em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre” ou de “Selênio” e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente representam uma ligação dupla fixada ao “Oxigênio” ou “Enxofre”; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual pode opcionalmente em adição conter uma ou mais ligações duplas, e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre”, ou de “Selênio” e também inclui a combinação de uma ou mais ligações duplas com “hetero átomos”, conforme acima definido [151] R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), alcanoila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclialquila linear ou bifurcado; opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 3, 4, 5, 6 e 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode Ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito;

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28/68 [152] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, e representa algo que pode ser uma cadeia de carbono linear ou bifurcada [153] A presente invenção também proporciona os processos para a preparação do intermediário inovador representado pela fórmula geral (III) [154] Rota - 1: Os compostos tendo a fórmula geral (II), podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (VI) dada abaixo,

(VI) [155] na qual [156] Ri, R2, R3, R4, R9, R10, Rii,Ri2, R13 e R14 são conforme definidos em relaçào a fórmula (I); com um composto tendo a fórmula (VII)

R6	R5 Jl ,SO2X i jT
*7	q-^^X
	R8
	(VII)

[157] na qual [158] R5, R6, R7 e R8 são conforme definido em relação a fórmula (I) e X é um halogênio, preferivelmente cloro, bromo ou iodo.

[159] Esta reação pode ser conduzida na presença de solventes tais como THF, DMF, DMSO, DME, acetona e os similares e preferivelmente usando tanto acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como K2CO3,

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29/68

Na2CÜ3, NaH, KH ou das misturas provenientes das mesmas. A temperatura de reação pode variar a partir de 20^o C a 150^o C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura na variação de a partir de 30^o C a 100^o C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas (referência Bio Org.

Med. Chem. 2000. 10, 2295-2299).

[160] Preferivelmente os substituintes selecionados para os compostos tendo a fórmula (VI) e (VII) são tanto não afetados pelas condições da reação ou de outra maneira os grupos sensíveis são protegidos usando grupos adequados.

[161] Os compostos tendo a fórmula (VI) são comercialmente disponíves, ou os mesmos podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processos conhecidos, de compostos comercialmente disponíveis tendo a fórmula (VI). O pedido de patente WO 02/078693 também proporciona os métodos para a preparação de indolos variavelmente substituídos assim como triptaminas e é aqui incorporado por referência.

[162] Rota - 2: Os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser preparados pela seguinte rota:

[163]

na qual [164]

Ri, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n (=2) são conforme definidos em relação a fórmula (I); R representa tanto um hidrogênio ou um grupo tal como

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30/68 [165] na qual [166] X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; R5, R6, R7 e R8 são conforme anteriormente definidos; na presença de hidrocloreto de amino e formaldeído.

[167] A reação acima é preferivelmente conduzida em uma temperatura de 50^o C a 15^o C. O formaldeído pode ser na forma de uma solução aquosa, por exemplo 40% de solução de formalina. Quando tais formas são usadas, um excesso molar de ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico, é adicionado para regenerar o aldeído livre a partir do políemro. A reação é preferivelmente conduzida em um solvente orgânico inerte para as condições da reação, tal como metanol, etanol ou 3-metilabutanol e os similares ou uma mistura proveniente das mesmas. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A temperatura de reação pode variar a partir de 20^o C a 150^o C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura na variação de 30^o C a 100^o C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.

[168] Rota - 3: Os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser preparados reduzindo um outro composto tendo a fórmula (II) conforme o seguinte,

[169] na qual [170] R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n (=2) são conforme definidos em relação a fórmula (I); R representa tanto um hidrogênio ou um grupo tal como,

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[171] na qual [172] X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; R6, R7 e R8 são conforme definidos anteriormente; pelo uso de vários métodos conhecidos de redução tanto catalítica (por exemplo, paládio/carbono) ou enzimática.

[173] Rota - 4: Os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser preparados pela seguinte rota

[174] na qual [175] R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n são conforme definidos em relação a fórmula (I); R representa tanto um hidrogênio ou um grupo tal como,

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[176] na qual [177] X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; R5, R6, R7 e R8 são conforme definidos anteriormente. A primeira etapa é uma reação de “Strecker’ bastante conhecida, a qual é seguida pela conversão de ciano para ácido e por último de ácido para amido.

[178] A primeira etapa envolve a adição de uma solução aquosa de bisulfeto de sódio na presença de cianeto de sódio em um solvente aquoso adequado. As últimas duas conversões são bem documentadas em literatura.

[179] Rota - 5: Os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser preparados pela seguinte rota

COOH [180] na qual [181] R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n são definidos em relação a fórmula (I); R representa tanto um hidrogênio ou um grupo tal como,

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[182]	na qual
[183]	X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; R5, R6, R7 e R8
são conforme definidos	anteriormente. A primeira etapa é uma conversão bastante

conhecida de cloro para ciano, a qual é seguida pela conversão de ciano para ácido e por último de ácido para amido.

[184]

Rota - 6: os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser

preparados pela seguinte rota,

[185] na qual [186] Ri, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n são conforme definidos anteriormente em relação a fórmula (I); R representa tanto um hidrogênio ou um grupo tal como,

[187] na qual [188] X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; R5, R6, R7 e R8

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34/68 são conforme anteriormente definidos. A primeira etapa é uma brominação usando um agente adequado tal como bromo, brometo de piridinio e os similares em um solvente adequado. Na próxima etapa o bromo é deslocado pelo amino de acordo com os métodos conhecidos.

[189] Rota - 7: Os compostos tendo a fórmula geral (II) podem ser preparados pela seguinte rota,

R8 [190] na qual [191] Ri, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14 e n (=2) são conforme definidos em relação a fórmula (I); R0 é um grupo de hidrogênio ou de alquila. O material de disparo é um intermediário bastante conhecido na química de indolo, no qual a oxidação leva a substituição do tipo de CH2-c(=O)- na cadeia lateral. Próximo, a seqüência de reação conduzida conforme descrita na Rota 3 (por exemplo a redução da ligação de carbonila com hidroxila) e a Rota 6 (por exemplo a brominação) de cadeias diferentemente substituídas pode ser preparada.

[192] Os novos intermediários tendo a fórmula geral (III) são representados conforme dado abaixo,

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[193] na qual [194] Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C7), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclialquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclialquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aroacoxicarbonila, heterociclialcoxicarbonila, heteroariloxicar bonila, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquitio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonila mino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidróxilamino, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados lineares ou bifurcados; ou os grupos adjacentes como R1 e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 juntamente com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 5, 6 ou 7 membros, o qual pode conter em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre” ou de “Selênio” e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou R9 e R10 ou R11 e R12

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36/68 juntamente representam uma ligação dupla fixada ao “Oxigênio” ou “Enxofre”; ou R9 e R10 ou R11 e R12 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual pode opcionalmente em adição conter uma ou mais ligações duplas, e/ou um ou mais hetero átomos tais como o grupo de “Oxigênio”, de “Nitrogênio”, de “Enxofre”, ou de “Selênio” e também inclui a combinação de uma ou mais ligações duplas com “hetero átomos”, conforme acima definido;

[195] R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila (C1-C12), alquenila, (C2-C12), alquinila (C2-C12), alcanoila (C2-C12), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclialquila linear ou bifurcado; opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 3, 4, 5, 6 e 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode Ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito; e [196] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, e representa algo que pode ser uma cadeia de carbono linear ou bifurcada.

[197] A presente invenção também proporciona um processo para a preparação do intermediário inovador representado pela fórmula geral (III)

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R5

R₆. ¹ /SO₂X

Rf 1 X Rs

Compound of formula (III)

Compound of formula (II) [198] Os compostos de indolo substituídos podem ser alquilados com

1-dimetilamino-2-nitroetileno na presença de um ácido trifluoroacético, o qual pode ser reduzido com um hidreto de lítio de alumínio para fornecer triptaminas substituídos. Todas as etapas são descritas no J. Med. Chem., 1993, 36, 4069 and J. Med Chem., 2000, 43,

1011-1018.

[199] Os compostos tendo a fórmula (II) podem ser metilados através da alquilação redutiva usando formaldeído, cianoborohidreto de sódio em acetonitrila misturando em temperatura ambiente para produzir os compostos tendo a fórmula (I).

[200]

Os intermediários tendo a fórmula geral (IV) são representados conforme dados abaixo,

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38/68 (IV) [201] na qual [202] Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como se fossem o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam os grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, tais como (C1-c12)alquila, (C2-c12)alquenila, (C2-c12)alquinila, (C3-c7)cicloalquila, (C3-c7)cicloalquenila, bicicloalquila, bicicloalquenila, (C1-c12)alcóxi, ciclo(C3-c7)alcóxi, arila, arilaóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclil, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilaóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilaóxi, acila, acilaóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonil, arilaoxicarbonil, aralcoxicarbonil, heterociclilalcoxicarbonil, heteroarilaoxicar bonil, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilaóxialquila, aralcóxialquila, alquilathio, thioalquila, alcoxicarbonilamino, arilaoxicarbonilamino, aralquilaoxicarbonilamino, aminocarbonila mino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidróxilamino, o ácido carboxílico e seus derivados, os ácidos sulfônicos e seus derivados, o ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como R1 e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 conjuntamente com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de 5, 6, ou 7 membros, o qual pode opcionalmente conter em adição uma ou mais ligações duplas e/ou um ou mais hetero átomos tal como “Oxigênio”, “Nitrogênio”, “Enxofre” ou “Selênio” e as combinações de ligação dupla e de hetero átomos; e R9 e R10 aqui representam uma ligação dupla fixada a “Oxigênio”.

[203] A presente invenção também proporciona um método para a preparação de um intermediário pela fórmula geral (IV), o qual compreende a ciclização dos compostos tendo a fórmula (VIII),

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(VIII) (IV) [204] na qual [205] Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme acima definido; usando um derivado de Pd(0) ou um Pd (II) como um catalista, por exemplo tetracis trifenilafosfina paládio, (Bis-tri-o-tolilafosfina) paládio e os similares em um solvente adequado.

[206] Durante qualquer uma das seqüências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencional, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. Mcomie, Plenum Press, 1973; e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Por exemplo, os grupos de proteção adequados para o grupo de piperazina incluem BOC, COCCl3, COCF3. Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com os procedimentos padrão.

[207] Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando os métodos conhecidos a partir da técnica.

[208] Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e portanto eles também ocorrem como estéreo isomêros. Os estéreo isomêros dos compostos da presente invenção podem ser preparados de uma ou mais maneiras apresentadas abaixo:

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40/68 [209] i) um ou mais dos reagentes podem ser usados nas suas formas opticamente ativas.

[210] ii) um catalista opticamente puro ou ligandos quirais em conjunto com um catalista de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalista de metal pode ser Ródio, Rutênio, Índio e os similares. Os ligandos quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Principles of Asymetric Synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron serie, 14, 311-316).

[211] iii) A mistura de estéreo isomêros pode ser re solvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diaestereoméricos com ácidos quirais ou aminos quirais, ou amino álcool quirais. A mistura resultante de diaestereomêros pode então ser separada por métodos tais como cristalização em fração, cromatografia e os similares, os quais são seguidos por uma etapa adicional de isolação do produto opticamente ativo pela hidrolização do derivado (Jacques et al., “Enantiomers, racemates and resolution”, Wiley Interscience, 1981).

[212] iv) A mistura dos estéreo isomêros pode ser re solvida por métodos convencionais tais como re solução microbial, re solvendo os sais diaestereoméricos formados com os ácidos quirais ou com as bases quirais.

[213] Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido láctico, o ácido canforsulfônico, os ácidos aminos e os similares. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser as alcalóides de cinchona, brucina ou um ácido amino básico tal como lisina, arginina e os similares.

[214] Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte desta invenção podem ser preparados pela tratamento do composto tendo a fórmula (I) com equivalentes de 1-6 de uma base de lítio, de amônia, de amônia substituído, de hidreto de sódio, de metóxido de sódio, de etóxido de sódio, de hidróxido de sódio, de t-butóxido de potássio, de hidróxido de cálcio, de acetato de cálcio, de cloreto de cálcio, de hidróxido de magnésio, de cloreto de magnésio e os similares. Os solventes tais como água, acetona,

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41/68 éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas dos mesmos podem ser usados. As bases orgânicas tais como lisina, arginina, benzilamina de metila, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e seus derivados podem ser usados. Os sais de ácido de adição, onde quer que sejam aplicados podem ser preparados pelo tratamento com ácidos tais como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfonico, ácido p-tolueno sulfonico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfonico, ácido málico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxlico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e os similares em solventes tais como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de baixo alquila tal como acetona, ou as misturas provenientes dos mesmos.

[215] Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, contendo pelo menos um dos compostos tendo a fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, provenientes dos mesmos como um ingrediente ativo, conjuntamente com os transportadores e os auxiliadores farmaceuticamente empregados e os similares.

[216] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração oral, bucal, intra nasal, parenteral, (por exemplo, intravenosa, intra muscular ou subcutânea) ou retal ou em uma forma adequada para a ministração por inalação ou insuflação.

[217] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo dos fatores tais como a rota de ministração, a idade e o peso do paciente, a natureza de severidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer uma das referências aqui citadas em relação a uma quantidade farmacologicamente efetiva dos compostos tendo a fórmula geral (I) referem-se aos fatores acima mencionados.

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42/68 [218] Para a ministração oral, as composições farmacêuticas podem ser na forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré gelatinado, metilacelulose de polivinilapirrolidona ou de hidróxipropila); enchedores (por exemplo, lactose, celulose de microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegradores (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umidade (por exemplo, sulfato de sódio de laurila). Os comprimidos podem ser revestidos pelos métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem ser na forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou com outros veículos adequados antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila, ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosas ou álcool de etila); e preservativos (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metila ou de propila ou ácido sórbico).

[219] Para a ministração bucal, a composição pode ter a forma de comprimidos ou pastilhas formatadas de maneira convencional.

[220] Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parenteral por injeção, incluindo usando as técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para a injeção podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em contêineres de doses múltiplas, com um preservativo adicionado. As composições podem ter tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ter a forma de um pó para a re constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógeno, antes

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43/68 de ser usado.

[221] Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[222] Para a ministração intra nasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de um “spray” de aerossol a partir de um contêiner pressurizado ou um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado e a unidade de dosagem podem ser determinados pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade mensurada. O medicamento para o contêiner pressurizado ou para o nebulizador pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto a cápsula propriamente dita deveria ser na forma de um pó. As cápsulas e os cartuchos (feitos de, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso em um inalador ou em um insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

[223] A dose proposta dos compostos ativos desta invenção, para qualquer ministração seja oral, parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano adulto mediano, para o tratamento das condições acima referidas, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose a qual deveria ser ministrada , por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

[224] As formulações para o tratamento das condições referidas como as acima (por exemplo, enxaqueca) para um ser humano adulto mediano são preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada uma das doses mensuradas ou cada borrifada do aerossol contenha 20 μg a 1000 μg do composto da invenção. A dose diária em geral com um aerossol será dentro da variação de 100 μg a 10 mg. A ministração pode

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44/68 ocorrer várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4, ou 8 vezes, dando como exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.

[225] As afinidades do composto desta invenção para os vários receptores de serotonina são avaliadas usando os testes de ligação de “Radioligand” padrão e são aqui descritos.

[226] Testes de ligação de “Radioligand” para vários sub tipos de receptores de 5-HT:

[227] i) Teste para 5HT1A [228] Materiais e Métodos:

[229] Fonte do receptor: re combinante humano expressado em células HEK-293 [230] “Radioligand”: [3H]-8-OH-dPAT (221 Ci/mmol) [231] Concentração final de ligação - [ 0.5 nM] [232] Composto de referência: 8-OH-dPAT [233] Controle positivo: 8-OH-dPAT [234] Condições de incubação:

[235] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA e 0.1% de ácido ascórbico em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1A.

[236] Literatura de referência:

[237] · Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: “Radioligand” Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.

[238] · Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175?

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Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.

[239] ii) Testes para 5HT1B [240] Materiais e métodos:

[241] Fonte do receptor: membrana estriadas de ratos [242] “Radioligand”: [125I]Iodocianopindolol (2200 Ci/mmol) [243] Concentração final da ligação - [0.15 nM] [244] Determinante não específico: serotonina - [10 μM] [245] Composto de referência: serotonina [246] Controle positivo: serotonina [247] Condições de incubação:

[248] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 60 mM (-) de isoproterenol a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1A.

[249] Literatura de Referência:

[250] · Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: “Radioligand” Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.

[251] · Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.

[252] T estes para 5HT1D [253] Materiais e Métodos:

[254] Fonte do receptor:: Córtex humano [255] “Radioligand”: [3H] 5-carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol)

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46/68 [256] Concentração final da ligação - [2.0 nM] [257] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [1.0 gM] [258] Composto de referência: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [259] Controle positivo: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [260] Condições de incubação:

[261] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.7) contendo 4 mM de CaCl2, 100 nM de 8-OH-dPAT, 100 nM de Mesulergina, 10 uM de Pargilina e 0.1% de ácido ascórbico a 25o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1D.

[262] Literatura de Referência:

[263] · Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: “Radioligand” Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.

[264] Testes para 5HT2A [265] Materiais e Métodos:

[266] Fonte do receptor:: Córtex humano [267] “Radioligand”: [3H] Cetanserina (60-90 Ci/mmol) [268] Concentração final da ligação - [2.0 nM] [269] Determinante não específico: Cetanserina - [3.0 gM] [270] Composto de referência: Cetanserina [271] Controle positivo: Cetanserina [272] Condições de incubação:

[273] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo

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47/68 por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT2A.

[274] Literatura de Referência:

[275] · Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for serotonina 2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) with modifications.

[276] · Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).

[277] Testes para 5HT2C [278] Materiais e Métodos:

[279] Fonte do receptor:: membranas de plexus coróide de porco [280] “Radioligand”: [3H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol) [281] Concentração final da ligação - [1.0 nM] [282] Determinante não específico: serotonina - [100 μM] [283] Composto de referência: Mianserina [284] Controle positivo: Mianserina [285] Condições de incubação:

[286] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT2A.

[287] Literatura de Referência:

[288] · A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of serotonina Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.

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[289]

• Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1

and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: “Radioligand” Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.

[290]	Testes para 5HT3
[291]	Materiais e Métodos:
[292]	Fonte do receptor:: células de N1E-115
[293]	“Radioligand”: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
[294]	Concentração final da ligação - [0.35 nM]
[295]	Determinante não específico: MDL-72222 - [1.0 μM]
[296]	Composto de referência: MDL-72222
[297]	Controle positivo: MDL-72222
[298]	Condições de incubação:
[299]	As reações são realizadas em 20 mM HEPES (pH 7.4)

contendo 150 mM de NaCl a 25o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT3.

[300]	Literatura de Referência:
[301]	• Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3

Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.

[302]

• Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of serotonina 5-HT3

Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by “Radioligand”

Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).

[303]

• Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential

of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).

[304]

Testes para 5HT4

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49/68 [305] Materiais e Métodos:

[306] Fonte do receptor:: membranas estriatais de Porco da Guinea [307] “Radioligand”: [3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol) [308] Concentração final da ligação - [0.2 nM] [309] Determinante não específico: serotonina (5-HT) - [30 μM] [310] Composto de referência: serotonina (5-HT) [311] Controle positivo: serotonina (5-HT) [312] Condições de incubação:

[313] As reações são realizadas em 50 mM HEPES (pH 7.4) a 370o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT14.

[314] Literatura de Referência:

[315] · Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a “Radioligand” Binding Testes para 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).

[316] Testes para 5HT5A [317] Materiais e Métodos:

[318] Fonte do receptor:: Re combinante humano expresso em células de HEK 293 [319] “Radioligand”: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol) [320] Concentração final da ligação - [1.0 nM] [321] Determinante não específico: Mesilato de metiotepina - [1.0 μM] [322] Composto de referência: Mesilato de metiotepina [323] Controle positivo: mesilato de metiotepina [324] Condições de incubação:

[325] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)

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50/68 contendo 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT5A.

[326] Literatura de Referência:

[327] · Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications [328] Testes para 5HT6 [329] Materiais e Métodos:

[330] Fonte do receptor:: Re combinante humano expresso em células de HEK293 [331] “Radioligand”: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) [332] Concentração final da ligação - [1.5 nM] [333] Determinante não específico: Mesilato de metiotepina - [0.1 μ M] [334] Composto de referência: Mesilato de metiotepina [335] Controle positivo: Mesilato de metiotepina [336] Condições de incubação:

[337] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37o C. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT6.

[338] Literatura de Referência:

[339] · Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel serotonina Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

[340] Testes para 5-HT7

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51/68 [341] Materiais e Métodos:

[342] Fonte do receptor:: Re combinante humano expresso em células de CHO [343] “Radioligand”: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) [344] Concentração final da ligação - [2.5 nM] [345] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamina (5-cT) [0.1 μΜ] [346] Composto de referência: 5-carboxamidotriptamina [347] Controle positivo: 5-carboxamidotriptamina [348] Condições de incubação:

[349] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT7.

[350] Literatura de Referência:

[351] · Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 serotonina Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.

[352] A descrição a seguir ilustra o método de preparação de compostos variavelmente substituídos tendo a fórmula geral (I), de acordo com os métodos aqui descritos. Estes são proporcionados apenas como um meio de ilustração e portanto não deveriam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

[353] Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30o C. Os pontos de fusão não são corrigidos. O espectro de IR foram extraídos usando KBr e em um estado sólido. A não ser que de outra forma declarado, todos os espectros de massa foram realizados usando condições de ESI. O espectro de 1H NMR foi registrado a 300 MHz sobre um instrumento

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Bruker. Clorofórmio carregado de deutério (99.8% D) foi usado como um solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interna. Os valores de mudança química que são expressos são registrados em valores de partes por milhão (δ). As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = “singlet”, bs = “singlet” amplo, d = duplo, t = trio, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = duplo dobrado, dt = trio dobrado, tt = trio dos trios, m = multiplo. A massa do NMR foi corrigida para os picos de segundo plano. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando o sódio D (589 nm). A cromatografia refere-se a coluna de cromatografia desempenhada usando um gel de sílica de tela de 60 - 120 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia de “flash”).

[354] Descrição 1: N,N-dimetila-1-(2'-bromofenilasulfonila)triptamina (D1) [355] Uma suspensão de hidreto de potássio (9.0 moles, 1.2 g. (30 % de suspensão em óleo mineral), lavada com THF antes do uso), em THF foi misturada e resfriada a 0 - 5o C. A esta solução resfriada foi adicionada uma solução de N,Ndimetilatriptamina (6.0 mmoles), em THF, lentamente, por um período de mais do que 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 10o C. Depois de completar a adição, a mistura foi aquecida até 25 - 30o C e mantida por 30 - 45 minutos. A mistura de reação foi então resfriada até 0 - 5o C e uma solução de cloreto de bromobenzenosulfonila em THF (6.0 mmoles, 1.7 g. em 7 mL de THF) foi então adicionada a mistura acima bem misturada, mantendo a temperatura de reação abaixo de 10o C (reação exotérmica). A mistura de reação foi mantida a 20 - 25o C por mais 2 - 4 horas em adição. Depois de completar a reação (TFL), o excesso de THF foi destilado para fora e o concentrado foi diluído com água gelada e extraído com acetato de etila. Uma camada de acetato de etila combinado foi lavada com água, seco sobre um sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida, abaixo de 50o C.

[356] O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica usando 30 % de metanol em acetato de etila como uma fase móvel, para obter

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53/68 o intermediário, N,N-dimetila-1-(2'-bromofenilasulfonila)triptamina, o qual foi identificado por análise espectral de IR, NMR e massa.

[357] Descrição 2 - 55 (D2 - D55) [358] Vários intermediários de indolo foram sujeitos a sulfonilação de arila usando um cloreto de 2-bromobenzenosulfonila de acordo com o procedimento descrito na descrição 1. Estes compostos foram identificados por análise espectral de IR, NMR e massa. A seguinte lista inclui uma lista de tais compostos.

Lista - 1

Descrição Massa de Ion (M+H)⁺

D 1 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)indol3-ila]etila-N,N-dimetilamina407

D 2 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5-bromoindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina485

D 3 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5-cloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina441

D 4 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5-fluoroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina425

D 5 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5-metilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina421

D 6 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5-metóxiindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina437

D 7 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)indol3-ila]etila-N,N-dimetilamina437

D 8 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-5-bromoindol3-ila]etila-N,N-515 dimetilamina

D 9 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-5-cloroindol3-ila]etila-N,N-471 dimetilamina

D 10 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-5-fluoroindol3-ila]etila-N,N-455 dimetilamina

D 11 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-5-metilaindol3-ila]etila-N,N-451 dimetilamina

D 12 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-5-metóxiindol3-ila]etila-N,N-467 dimetilamina

D 13 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-7-etilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina435

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D 14 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-7-cloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina441

D 15 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5,7-dicloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina475

D 16 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-6,7-dicloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina475

D 17 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-4-cloro-7-metilaindol3-ila]etila-N,N-455 dimetilamina

D 18 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-4-cloro-7-metóxindol3-ila]etila-N,N-471 dimetilamina

D 19 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-4,6,7-tricloro-indol3-ila]etila-N,N-509 dimetilamina

D 20 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-5,7-difluoroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina 443

D 21 2-[1-(2-bromo-4-metilafenilasulfonila)-5,7-difluoroindol3-ila]etila-N,N-457 dimetilamina

D 22 2-[1-(2-bromo-4-metilafenilasulfonila)-5-fluoroindol3-ila]etila-N,N-439 dimetilamina

D 23 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-7-metóxindol3-ila]etila-N,N-dimetilamina421

D 24 2-[1-(2-bromo-4-metóxifenilasulfonila)-7-metóxindol3-ila]etila-N,N-467 dimetilamina

D 25 2-[1-(2-bromo-4-metilafenilasulfonila)indol3-ila]etila-N,N-dimetilamina421

D 26 1-[1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila]-3-dimetilamino-515 propan-1-ol

D 27 1-[1-(2-bromo-4-metóxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-dimetilamino- 467 propan-1-ol

D 28 1-[1-(2-bromo-4-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-dimetilamino-451 propan-1-ol

D 29 1-[1-(2-bromo-4-metóxibenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila]-3-545 dimetilamino-propan-1-ol

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D 30 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-[2-(4-metila-piperazina-1-ila)etila]-1H-462 indolo

D 31 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-[2-(morfolina-1-ila)etila]-1H-indolo449

D 32 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-[2-(pirrolidina-1-ila)etila]-1H-indolo433

D 33 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-[2-(piperidina-1-ila)etila]-1H-indolo447

D 34 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-3-[2-(4-metila-piperazin-1-ila)etila]-540

1H-indolo

D 35 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-3-[2-(morfolina-1-ila)etila]-1H-527 indolo

D 36 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-3-[2-(pirrolidina-1-ila)etila]-1H-511 indolo

D 37 1-[1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-(piperidina-1-ila)-477 propan-1-ol

D 38 1-[1-(2-bromo-4-metóxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-(piperidina-1-507 ila)-propan-1-ol

D 39 1-[1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila]-3-(piperidina-1-555 ila)-propan-1-ol

D 40 1-[1-(2-bromo-4-metóxibenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila]-3-587 (piperidina-1-ila)-propan-1-ol

D 41 1-[1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-(pyrrolidin-1-ila)-propan- 463

1-ol

D 42 1-[1-(2-bromo-4-metóxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-3-( pirrolidina-1-493 ila)-propan-1-ol

D 43 {2- [1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-1-metilaetila}-N,N- 421 dimetilamina

D 44 1-[1-(2-bromo-benzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-2-dimetilamino-propan-1- 437 ol [359] Descrição 45: 2—(Benzo [d] isotiazolo [ 3,2-a]-1H-indolo-3-ila

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S,S-dióxido)etilamina (D45) [360] 2-[1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ila]etilamina (0.286 mmoles) foram colocados em um frasco de fundo arredondado com 3 gargalos de 100 mL, junto com acetamida de N, N- dimetila (40 mL), acetato de potássio (0.343 mmoles, 0.337 g.) e dicloro bis(tri-o-tolifosfina) paládio (0.0143 m moles, 0.0112 g.). A mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida até 140 a 160^o C misturando por entre 2 e 5 horas. Depois de completar a reação (TLC), a massa da reação foi filtrada por “hyflow”, lavada com acetato de etila, e o filtrado combinado foi diluído com água fria. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila ( 3 x 50 mL). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, foi seca sobre um sulfato de sódio e foi evaporada sob pressão reduzida, abaixo de 50^o C.

[361] O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica usando 20% de metanol em acetato de etila como um eluente, para conseguir o composto título, o qual foi identificado por analise espectral de IR, NMR e massa.

[362] Massa (m/z): 299 (M + H).

[363] Exemplo 1: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)benzo[d] isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido [364] 2-[1-(2-bromofenilasulfonila)-N,N-dimetilatriptamina (0.286 moles) foram colocados em um frasco de fundo arredondado com 3 gargalos de 100 mL, junto com acetamida de N, N-dimetila (40 mL), acetato de potássio (0.286 moles, 0.281 g.) e dicloro bis(tri-o-tolifosfina) paládio (0.0143 moles, 0.0126 g.). A mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida até 160 ^oC misturando por 16 horas. Depois de completar a reação (TLC), o excesso de acetamida de dimetila foi destilado sob uma pressão reduzida.

[365] O composto final desejado tendo a fórmula geral (I) pode ser adicionalmente purificado pela preparação de seus sais de ácido de adição. Faixa de fusão (^oC): 128 -131; Espectro de IR (cm^-1): 2946, 1601, 1461, 1443; Massa (m/z): 327 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□□□ppm): 2.39 (6H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 3.11 - 3.19 (2H, m), 7.22 - 7.86

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[366] Exemplo 2: 4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)benzo [d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [367] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 162 - 165; Espectro de IR (cm^-1): 2969, 2770, 1344, 1176; Massa (m/z): 405 (M+H)+, 407 (M+3)+; 1H-NMR (üappm): 2.40 (6H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 3.08 - 3.16 (2H, m), 7.46 - 7.89 (7H, m).

[368] Exemplo 3: 4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)- benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [369] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 156 - 158; Espectro de IR (cm^-1): 2941, 2768, 1440, 1344; Massa (m/z): 361 (M+H)+; 1H-NMR (DEppm): 2.51 (6H, s), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.16 - 3.25 (2H, m), 7.32 7.95 (7H, m).

[370] Exemplo - 4: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4- fluorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [371] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 136 - 140; Espectro de IR (cm^-1): 2966, 1463, 1327; Massa (m/z): 345 (M+H)+; Ή-NMR (DCppm): 2.38 (6H, s), 2.55 - 2.64 (2H, s), 3.05 - 3.14 (2H, m), 7.06 - 7.86 (7H, m).

[372] Exemplo - 5: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [373] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 138 - 142; Espectro de IR (cm^-1): 2941, 1607, 1332, 1177; Massa (m/z): 341 (M+H)+; 1H-NMR (nappm): 2.40 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.58 - 2.66 (2H, s), 3.08 - 3.16 (2H,

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m), 7.20 - 7.80 (7H, m).

[374] Exemplo - 6: sal de hidroclreto de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)4-metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [375] O Exemplo no. 5 (19.8 mg) foi dissolvido em 3 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma mistura de ácido isopropilalcool-hidroclórico. Imediatamente um precipitado branco foi separado para fora, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. Faixa de fusão (o C): > 250 (dec).

[376] Exemplo 7 -: sal de ácido maleico de 6-(2-N,N- dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [377] O Exemplo no. 5 (19.4 mg) foi dissolvido em 3 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido maleico (7.3 mg, dissolvida em 3 mL de éter: 0.5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado para fora, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. Faixa de fusão (o C): 192- 194 (dec).

[378] Exemplo - 8: sal de ácido málico de 6-(2-N,N- dimetilaminoetila)-4-metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido D,L- [379] O Exemplo no. 5 (19.8 mg) foi dissolvido em 3 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido málico D, L- (8.4 mg, dissolvido em 3 mL de éter: 0.5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado para fora, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. Faixa de fusão: 202 - 204 (dec).

[380] Exemplo - 9: sal de oxalato de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [381] O Exemplo no. 5 (19.7 mg) foi dissolvido em 3 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido oxálico (8.1 mg , dissolvido em 3 mL de éter: 0.5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado para fora, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. Faixa de fusão (o C): 226 - 228 (dec).

[382] Exemplo 10 -: sal de citrato de 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [383] O Exemplo no. 5 (20.2 mg) foi dissolvido em 3 mL de éter. A

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59/68 esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido cítrico (12.0 mg , dissolvido em 3 mL de éter: 0.5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado para fora, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. Faixa de fusão (o C): 184 - 186 (dec).

[384] Exemplo - 11: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [385] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 148 - 150; Espectro de IR (cm^-1): 2936, 1613, 1463, 1327; Massa (m/z): 357 (M+H)+; 1H-NMR (DCppm): 2.39 (6H, s), 2.56 - 2.64 (2H, m), 3.06 - 3.14 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.98 - 7.84 (7H, m).

[386] Exemplo - 12: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [387] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 146 - 150; Espectro de IR (cm^-1): 2933, 1603, 1438, 1325; Massa (m/z): 357 (M+H)+; 1H-NMR (DCppm): 2.40 (6H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.93 - 7.77 (7H, m).

[388] Exemplo - 13: 4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [389] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 158-160; Espectro de IR (cm^-1): 2964, 2759, 1434, 1174; Massa (m/z): 435 (M+H)+, 437 (M+3)+; ¹H-NMR (üappm): 2.40 (6H, s), 2.57 - 2.65 (2H, m), 3.05 - 3.13 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.96 - 7.78 (6H, m).

[390] Exemplo 14 -: 4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [391] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no

Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de

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60/68 fusão (o C): 172 - 174; Espectro de IR (cm-1): 2970, 2762, 1590, 1324; Massa (m/z): 391 (M+H)⁺; 1H-NMR (□□□ppm): 2.39 (6H, s), 2.56 - 2.65 (2H, m), 3.09 - 3.13 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.96 - 7.78 (6H, m).

[392] Exemplo - 15: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-fluoro-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [393] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 148 - 156; Espectro de IR (cm^-1): 2943, 1600, 1472, 1438; Massa (m/z): 375 (M+H)⁺; 1H-NMR ( ppm): 2.38 (6H, s), 2.56 - 2.64 (2H, m), 3.00 - 3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.95 - 7.77 (6H, m).

[394] Exemplo - 16: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-metila-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [395] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 126 - 130; Espectro de IR (cm^-1): 2963, 1590, 1324, 1174; Massa (m/z): 371 (M+H)⁺; Ή-NMR ( ppm): 2.40 (6H, s), 2.46 (3H, s), 2.57 - 2.66 (2H, s), 3.11 - 3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.92 - 7.60 (6H, m).

[396] Exemplo - 17: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4,8- dimetóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [397] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 160 - 164; Espectro de IR (cm^-1): 2963, 2760, 1591, 1478, 1321, 1171; Massa (m/z): 387 (M+H)⁺; 1H-NMR ( ppm): 2.40 (6H, s), 2.57 - 2.65 (2H, m), 3.05 - 3.14 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.90 - 7.75 (6H, m).

[398] Exemplo - 18: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2- etilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [399] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no

Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z):

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319 (M+H)⁺;

[400] Exemplo - 19: 2-cloro-6-(2-N,N- dimetilaminoetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [401] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 166 - 170; Espectro de IR (cm-1): 2966, 2770, 1440, 1345; Massa (m/z): 361 (M+H) ⁺ ; 1H-NMR (□□□ ppm): 2.38 (6H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.10 - 3.19 (2H, m), 7.16 - 7.89 (7H, m).

[402] Exemplo - 20: 2,4-dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)- benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [403] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 112 - 116; Espectro de IR (cm^-1): 2964, 1614, 1559, 1342; 1179, 823, 796; Massa (m/z): 395 (M+H)⁺ ; Ή-NMR (DCppm): 2.42 (6H, s), 2.63 - 2.67 (2H, m), 3.10 - 3.18 (2H, m), 7.34 - 7.89 (6H, m).

[404] Exemplo - 21: 5-cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [405] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 153 - 154; Massa (m/z): 375 (M+H) ⁺ ; 1H-NMR(DD ppm): 2.42 (6H, s), 2.65 2.73 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.42 - 3.51 (2H, m), 7.02 - 7.93 (6H, m).

[406] Exemplo - 22: 2,4,5-tricloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)- benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [407] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa (m/z): 447 (M+18)+, 449 (M+18)⁺ ; Ή-NMR ( ppm): 2.37 (6H, s), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.09 - 3.17 (2H, m), 7.15 - 8.05 (5H, m).

[408] Exemplo - 23: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2,4

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62/68 difluorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [409] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no

Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 180 - 182; Espectro de IR (cm-1): 2963, 2789, 1593, 1347, 1184, 919, 796, 586; Massa (m/z): 363 (M+H)+ ; 1H-NMR ( ppm): 2.37 (6H, s), 2.54 - 2.63 (2H, s), 3.08

- 3.13 (2H, m), 6.93 - 7.90 (6H, m).

[410] Exemplo - 24:6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-4-fluoro-8- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [411] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa (m/z): 359 (M+H)+ ; 1H-NMR (□ Dppm): 2.41 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.59 - 2.67 (2H, m), 3.05

- 3.16 (2H, m), 7.05 - 7.74 (7H, m).

[412] Exemplo - 25: 2,4-difluoro-6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [413] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 182 - 184; Massa (m/z): 377 (M+H) + ; 1H-NMR (□□ ppm): 2.42 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 3.09 - 3.17 (2H, m), 6.87 - 7.77 (5H, m).

[414] Exemplo - 26: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [415] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 2935, 2781, 1342, 1184; massa (m/z): 357 (M+H) +; 1H-NMR (□□□ppm): 2.38 (6H, s), 2.56 - 2.64 (2H, m), 3.09 - 3.17 (2H, m), 4.08 (3H, s), 6.84 - 7.86 (7H, m).

[416] Exemplo - 27: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-2,8- dimetóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [417] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa

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63/68 (m/z): 387 (M+H) + ; 1H-NMR (□□□ppm): 2.47 (6H, s), 2.68 - 2.77 (2H, m), 3.15 - 3.23 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.80 - 7.76 (7H, m).

[418] Exemplo - 28: 6-(2-N,N-dimetilaminoetila)-8- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [419] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 156 - 158; Massa (m/z): 341 (M+H) + ; 1H-NMR ( ppm): 2.40 (6H, s), 2.50 (3H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 3.11 - 3.19 (2H, m), 7.22 - 7.74 (7H, m).

[420] Exemplo - 29: 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1- ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [421] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 144 - 146; Espectro de IR (cm-1): 3307, 2826, 1602, 1331, 1182; Massa (m/z): 357 (M+H)+ .

[422] Exemplo - 30: 4-bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [423] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 3430, 2924, 2854, 1332; Massa (m/z): 435 (M+H)+, 437 (M+H)+.

[424] Exemplo - 31: 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-yl)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [425] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 3405, 2927, 1587, 1447, 1365, 1174; Massa (m/z): 387 (M+H)+.

[426] Exemplo - 32: 6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [427] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de

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64/68 fusão (o C): 116 - 119; Espectro de IR (cm-1): 3307, 3059, 2828, 1601, 1325, 1177; Massa (m/z): 371 (M+H)+.

[428] Exemplo - 33: 4-bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidróxiprop-1yl)-8-metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [429] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 37 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 128 -133 ; Massa (m/z): 465 (M+H)+, 467 (M+H)+ .

[430] Exemplo - 34:6-[2-(4-metilapiperazina-1- ila)etila]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [431] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): o espectro de IR (cm-1): 2938, 2806, 1652, 1372, 1174; Massa (m/z): 382 (M+H)+ ; 1H-NMR (aappm): 2.30 (3H, s), 2.53 - 3.0 (12H, m), 7.00 - 8.00 (8H, m).

[432] Exemplo - 35: 6-[2-morfolina-4-ilaetila]benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido [433] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 155 - 158; Espectro de IR (cm-1): 2958, 1604, 1443, 1331, 1177; Massa (m/z): 369 (M+H)+ ; 1H-NMR (Dappm): 2.58 - 2.63 (4H, m), 2.68 - 2.73 (2H, m), 3.14 - 3.18 (2H, m), 3.75 - 3.79 (4H, m), 7.26 - 7.87 (8H, m).

[434] Exemplo 36 -: 6-(2-pirrolidina-1-ilaetila)benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido [435] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 2951, 1604, 1444, 1323, 1180; Massa (m/z): 353 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□ppm): 1.85 - 1.87 (4H, bs), 2.64- 2.68 (4H, bs), 2.75 - 2.83 (2H, m), 3.17 - 3.26 (2H, m), 7.30 - 7.80 (8H, m).

[436] Exemplo - 37: 6-(2-piperidina-1-ila)etila]benzo[d]isotiazolo[3,2

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65/68

a]indol-S,S-dióxido [437] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 2931, 1604, 1442, 1330, 1181; Massa (m/z): 367 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□ppm): 1.60 - 1.69 (10H, m), 2.57 - 2.67 (2H, m), 3.16 - 3.20 (2H, m), 7.20 - 7.80 (8H, m).

[438] Exemplo - 38: 4-bromo-6-[2-morfolina-4- ilaetila]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [439] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 220 - 224; Espectro de IR (cm-1): 2929, 2794, 1438, 1338, 1184, 769, 590; Massa (m/z): 447 (M+H)+, 449 (M+3)+ ; 1H-NMR (aappm): 2.57 - 2.62 (4H, m), 2.62 2.70 (2H, m), 3.08 - 3.16 (2H, m), 3.74 - 3.78 (4H, m), 7.45 - 7.87 (7H, m).

[440] Exemplo - 39: 4-bromo-6-(2-pirrolidina-1- ilaetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [441] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 140 - 144; Espectro de IR (cm-1): 2957, 2792, 1346, 1175, 764, 579; Massa (m/z): 431 (M+H)+, 433 (M+3)+ ; 1H-NMR (□□ ppm): 1.85 - 1.89 (4H, bs), 2.69- 2.73 (4H, bs), 2.77 - 2.79 (2H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 7.44 - 7.88 (7H, m).

[442] Exemplo - 40: 4-bromo-6-[2-(4-metilapiperazina-1- ila)etila]benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [443] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 180 - 182; Espectro de IR (cm-1): 2962, 2784, 1457, 1333, 1175, 797, 590; Massa (m/z): 460 (M+H)+ , 462 (M+3)+ ; 1H-NMR ( ppm): 2.32 - 2.38 (3H, s), 2.43 2.73 (10H, m), 3.07 - 3.18 (3H, m), 7.44 - 7.87 (7H, m).

[444] Exemplo - 41: 6-(3-(Piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1

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66/68 ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [445] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 3175, 2939, 1598, 1343, 1177; Massa (m/z): 397 (M+H)+ .

[446] Exemplo - 42: 6-(3-(Piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [447] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 177 - 180; Massa (m/z): 427 (M+H)+.

[448] Exemplo - 43: 4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [449] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 2932, 1593, 1338, 1181, 800, 728; Massa (m/z): 475 (M+H)+.

[450] Exemplo - 44: 4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1ila)-8-metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [451] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 192 - 196; Espectro de IR (cm-1): 2927, 1594, 1326, 1172, 798; Massa (m/z): 507 (M+H)+, 509 (M+H)+ .

[452] Exemplo - 45: 6-(3-(Pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1- ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [453] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 128 - 130; Espectro de IR (cm-1): 3321,2962, 1598, 1336, 1180; Massa (m/z): 383 (M+H)+.

[454] Exemplo - 46: 6-(3-(Pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido

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67/68 [455] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. O espectro de IR (cm-1): 3306, 2965, 1602, 1374, 1177; Massa (m/z): 413 (M+H)+ .

[456] Exemplo - 47: 6-(2-(N,N-dietilamino)-2- metilaetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido [457] Massa (m/z): 369 (M+H)+.

[458] Exemplo - 48: 6-(2-(N,N-dimetilamino-1-hidróxi-1- ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido.

[459] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa (m/z): 343 (M+H)+.

[460] Exemplo - 49: 4-bromo-6-(2-(N,N-dimetilamino-1-hidróxi-1- ila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido.

[461] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 148 - 152; (m/z): 421 (M+H)+, 423 (M+H)+.

[462] Exemplo - 50: 6-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-2,4-difluoro-8- metóxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido.

[463] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): 140 - 142; Espectro de IR (cm-1): 2937, 1602, 1332, 1177, 795, 587; Massa (m/z): 393 (M+H)+; 1H-NMR (□□□ppm): 2.43 (6H, s), 2.62 - 2.70 (2H, m), 3.09 - 3.17 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.87 - 7.80 (5H, m).

[464] Exemplo - 51: 6-(2-(N,N-dimetilamino-2- metilaetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido.

[465] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa (m/z): 341 (M+H)+.

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68/68 [466] Exemplo - 52: 6-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-4-cloro-8- metilabenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido.

[467] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (o C): acima de 250; Massa (m/z): 375 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□□ppm): 2.63 (3H, s), 2.90 (6H, s), 3.24 (2H, m), 3.61 (2H, m), 7.32 - 7.74 (6H, m).

[468] Exemplo - 53: 8-(2-(N,N- dimetilaminoetila)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]benzo(g)indol-S,S-dióxido.

[469] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A massa (m/z): 377 (M+H)+.

Claims (18)

1. Reivindicações

   1. Composto tendo a fórmula geral (I)

   Fórmula Geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato que

   Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e, cada um, independentemente, representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1C12) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12) ou alcóxialquila

   R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio ou grupos substituídos ou não substituídos tal como alquila (C1-C12) linear ou ramificado; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou e 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser é selecionado a partir do grupo consistindo de:

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-

   S,S-dióxido;

   4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S

   Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 76/87

   2/12 dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-fluoro-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   sal de hidrocloreto de 6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   sal de maleato de 6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   sal de ácido málico de 6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido D,L;

   sal de oxalato de 6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   sal de citrato de 6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-8-metóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   4-bromo-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido;

   4-cloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-fluoro-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-metila-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4,8-dimetóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]

   Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 77/87
3. 3/12 indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-2-etila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   2-cloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   2,4-dicloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   2.3- dicloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-

   S,S-dióxido;

   5- cloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-2-metila-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   2,4,5-tricloro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   6- (2-N,N-dimetilaaminoetila)-2,4-difluoro-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-

   S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-4-fluoro-8-metila-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   2.4- difluoro-6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-8-metila-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-2-metóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-2,8-dimetóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   6-(2-N,N-dimetilaaminoetila)-8-metila-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   6-(3-N,N-dimetilaamino-1-hidróxiprop-1-ila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;
4. 4-bromo-6-(3-N,N-dimetilaamino-1-hidróxiprop-1-ila)-benzo[d]isotiazolo

   Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 78/87

   4/12 [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(3-N,N-dimetilaamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(3-N,N-dimetilaamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metila-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   4-bromo-6-(3-N,N-dimetilaamino-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-[2-(4-metilapiperazina-1-ila)etila]-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   6-[2-morfolina-4-iletila]-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   6-(2-pirrolidinaa-1-ilaetila)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-piperidinaa-1-ila)etila]-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   4-bromo-6-[2-morfolina-4-ilaetila]-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   4-bromo-6-(2-pirrolidinaa-1-ilaetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   4-bromo-6-[2-(4-metilapiperazina-1-ila)etila]-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   6-(3-(piperidinaa-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   6-(3-(piperidinaa-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   4-bromo-6-(3-(piperidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxi-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(3-(pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 79/87
5. 5/12
6. 6-(3-(pirrolidina-1-ila)-1-hidróxiprop-1-ila)-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-(N,N-dietilamino)-2-metilaetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indol-S,Sdióxido;

   6-(2-(N,N-dimetilaamino-1-hidróxi-1-ila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   4-bromo-6-(2-(N,N-dimetilaamino-1-hidróxi-1-ila)-benzo[d]isotiazolo[3,2a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-(N,N-dimetilaaminoetila)-2,4-difluoro-8-metóxi-benzo[d]isotiazolo [3,2-a]indol-S,S-dióxido;

   6-(2-(N,N-dimetilamino-2-metilaetila)-benzo[d] isotiazolo[3,2-a]indolS,S-dióxido;

   4-cloro-6-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-8-metila-benzo[d]isotiazolo[3,2-a] indol-S,S-dióxido;

   8-(2-(N,N-dimetilaminoetila)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]-benzo(g)indolS,S-dióxido;

   e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente(s) ou excipiente(s) juntamente com uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma comprimido, de uma cápsula, de pó, de pastilhas, de supositórios, de xarope, de solução, de suspensão ou injetável, ministrado em unidades como uma dose simples ou como doses múltiplas.

   5. Uso de um composto tendo a fórmula geral (I), conforme definido na reivindicação 1 ou de uma composição conforme definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos.

   Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 80/87

   6/12

   6. Uso de um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de condições clínicas nas quais uma ação seletiva nos receptores de 5-HT é indicada.
7. 7. Uso de um composto radio identificado conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser como uma ferramenta de diagnóstico para a função de receptor de 5-HT em modulação.
8. 8. Uso de um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser em combinação com um inibidor de reingestão de 5-HT e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável proveniente do mesmo.
9. 9. Composto tendo a fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
10. 10. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I), na qual Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C12) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12), ou alcóxialquila;

    R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam hidrogênio ou grupos substituídos ou não substituídos de alquila (C1-C12) linear ou ramificada; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, caracterizado pelo fato que compreende a ciclização do composto tendo a fórmula (II) abaixo:

    Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 81/87

    7/12 na qual

    (II)

    Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs,

    R9, R10, R11, R12, R13, R14 e “n”, na qual todos os símbolos são conforme acima descritos, usando um derivado de Pd(0) ou de Pd (II) como um catalizador.
11. 11. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I)

    (I) na qual

    R1, R2, R3, R4, R5, Rõ, R7, Rs, R9, R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1Cs) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12) ou alcóxialquila;

    Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 82/87

    8/12

    Ri3 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam hidrogênio, grupos substituídos ou não substituídos de alquila (C1-C12) linear ou ramificada; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e podem ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, caracterizado pelo fato que compreende a reação de um composto (III) abaixo,

    (III) na qual

    R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e “n” são conforme acima descrito, com um agente de alquilacão adequado tal como R13 X ou R14 X ou XR13R14X em etapas sucessivas ou em uma etapa, na qual X é um bom grupo de saída tal como halogênio e hidroxila.
12. 12. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I)

    Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 83/87

    9/12

    (I) na qual na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C12) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12), ou alcóxialquila;

    R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam hidrogênio, grupos substituídos ou não substituídos de alquila (C1-C12) linear ou ramificada; ou R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e podem ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, caracterizado pelo fato que compreende reagir um composto (IV) abaixo

    (IV)

    Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 84/87

    10/12 no qual

    Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 e Rs são conforme acima definidos, com formaldeído e o composto tendo a fórmula (V) abaixo,

    NHR13R14 (V) na qual

    R13 e R14 são conforme acima definidos.
13. 13. Processo de acordo com as reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato que compreende a redução química ou catalítica de compostos contendo grupos =C(O) na cadeia lateral, ao composto de -C(OH,H) ou -C(H,H) correspondentes.
14. 14. Processo de acordo com as reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato que compreende a condução de uma ou mais das seguintes etapas opcionais: i) a remoção de qualquer grupo de proteção; ii) a ressolução da mistura racêmica em enanciomêros puros pelos métodos conhecidos e iii) a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto tendo a fórmula (I) e/ou iv) a preparação de uma pró droga farmaceuticamente aceitável proveniente do mesmo.
15. 15. Novo intermediário tendo a fórmula geral (III) abaixo,

    (III) caracterizado pelo fato que

    R1, R2, R3, R4, R5, Rõ, R7, Rs, R9, R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, alquila(Cr

    Petição 870180134665, de 26/09/2018, pág. 85/87

    11/12

    C12) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12), ou alcóxialquila;

    “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8.
16. 16. Processo para a preparação de um novo intermediário tendo a fórmula geral (III) conforme reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo fato que compreende a ciclização de um composto adequado tendo a fórmula (II).
17. 17. Novo intermediário tendo a fórmula geral (IV) a seguir,

    (IV) caracterizado pelo fato que

    R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7 e R8, R9, R10 R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, oxo, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C12), ou alcóxialquila.
18. 18. Processo para a preparação do intermediário tendo a fórmula geral (IV) conforme reivindicado na reivindicação 18, caracterizado pelo fato que compreende a ciclização de compostos tendo a fórmula (VIII),

    (VIII) na qual