CN1390217A - 二环和三环杂芳族化合物 - Google Patents

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CN1390217A CN00815483A CN00815483A CN1390217A CN 1390217 A CN1390217 A CN 1390217A CN 00815483 A CN00815483 A CN 00815483A CN 00815483 A CN00815483 A CN 00815483A CN 1390217 A CN1390217 A CN 1390217A
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袁军
帕梅拉·阿尔博
肯尼思·肖
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其可药用盐,其中,W、Q、X、X1、Y和Z如本文定义。这些化合物以高选择性和/或高亲和性与GABAA受体的苯二氮位点结合,因而可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病,以及用作组织样品中GABAA受体定位的探针。本发明还公开了用于制备这些化合物的中间体。

Description

二环和三环杂芳族化合物
发明领域
本发明涉及与GABAA受体的苯并二氮杂(苯二氮)位点结合的杂环衍生物。本发明也涉及包含这种化合物的药物组合物以及这种化合物在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。本发明也涉及这些杂环化合物与一种或多种其它CNS药物合用而加强其它CNS药物作用的用途。此外，本发明还涉及将这种化合物作对组织切片中GABAA受体定位的探针。
发明背景
GABAA受体超大家族表示的是一类受体，主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸即GABA通过其起作用。GABA在哺乳动物大脑中分布广泛但不均匀，它们通过被称为GABAA受体的蛋白质复合物介导其很多作用，引起在氯电导和膜极化的变化。
已鉴定出大量GABAA受体亚单位的cDNA。迄今为止，至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2ρ亚单位已被确认。通常可接受的是，天然GABAA受体通常是由2α、2β和1γ亚单位组成的(Pritchett & Seeburg Science 1989；245：1389-1392和Knight等，Recept.Channels 1998；6：1-18)。诸如信息分布、染色体组定位和生物化学研究结果的证据表明，天然存在的主要受体组合为α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等，Neuroch.Res.1995；20(5)：631-636)。
苯二氮类经与和GABAA受体结合的苯二氮结合位点相互作用而发挥其药理作用。除了苯二氮位点外，GABAA受体还包含与其它几类药物相互作用的位点。这些位点包括类固醇结合位点、印防己毒素位点和巴比妥位点。GABAA受体的苯二氮位点是受体复合物上独特的位点，它不与GABA或结合于该受体的其它类药物相互作用的位点相重叠(例如，参见，Cooper等，神经药理学的生物化学基础(TheBiochemical Basis of Neuropharmacology)，第6版，1991，pp.145-148，Oxford University Press，New York)。早期的电生理学研究表明，苯二氮的主要作用是增强GABA的抑制作用。可任选地与苯二氮位点结合并增强GABA打开GABAA受体通道能力的化合物为GABA受体的激动剂。与相同的位点相互作用但负向调节GABA作用的其它化合物被称之为逆向激动剂。属于第三类的化合物可任选地与苯二氮位点结合，而对GABA的活性没有或几乎没有作用，但是可阻断在该位点起作用的GABAA受体激动剂或逆向激动剂的作用。这些化合物被称之为拮抗剂。
对苯二氮位点起作用的药物来说，其重要的变构调节作用人们早已认识到，不同受体亚型的活性分布已经成为大量药理学发现的领域。已知在苯二氮位点上起作用的激动剂具有抗焦虑、镇静和催眠作用，而在该位点起逆向激动剂作用的化合物则引起焦虑、增强认知和致惊厥作用。苯二氮作为抗焦虑药有着很长的药用历史，这些化合物通常表现出许多不希望出现的副作用。这些副作用包括：认知受损、镇静、共济失调、增强酒精的作用以及耐药和药物依赖的趋向。
GABAA选择性配体也会起增强其它CNS活性化合物效应的作用。例如，有证据表明，与单独使用相比，当5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)与GABAA选择性配位联合使用时，可表现出较大的抗抑郁活性。
发明概述
本发明提供了杂环衍生物，特别是咪唑并喹啉和1，2，4-三唑并喹啉衍生物，它们可与包括人GABAA受体在内的GABAA受体的苯二氮位点结合。优选地，这些化合物也会以高亲和性力与这些受体结合。更优选地，这些化合物以高选择性与这些受体结合。
本发明提供了式I(如下所示)化合物和包含式I化合物的药物组合物。
进而，本发明提供了采用治疗有效量的本发明的化合物对患有CNS疾病的患者进行治疗的方法。患者可为人类或其它哺乳动物。本发明采用治疗有效量的本发明化合物对患有CNS疾病的人类、养驯后的陪伴动物(宠物)和家畜动物进行治疗。
另一方面，本发明提供了一种增强其它CNS活性化合物的作用的方法。该方法包括给予治疗有效量的本发明的化合物与另一种CNS活性化合物。
此外，本发明提供了本发明的化合物作为在组织样品(特别是组织切片)中用于GABAA受体定位的探针的用途。
本发明也提供了用于制备式I化合物的中间体化合物。
本发明的广泛方面涉及式I化合物及其可药用盐：
Figure A0081548300281
            式I
其中，X表示N或CR1，其中
R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
X1表示N、CH或C1-C6烷基；
Y和Z分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；或
Y和Z一起形成亚芳基环或C3-C8环亚烷基环，每个环可任选地被至多4个基团R2取代，在每种情形下，R2独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；
W为芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或多个基团RA取代，每一个RA独立地为
i)卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；
ii)芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或两个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；
iii)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C3烷基)、C3-C8环烯基，各自为未取代或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；或
iv)NR4R5，其中R4、R5和与其相连的氮一起形成单环或二环，该环可任选地包含一个或多个氧代，O、S、SO、SO2或NR6，其中R6为氢、C1-C6烷基或Ar(C1-C6烷基)，其中
Ar为芳基或杂芳基，各自可任选地被独立地选自下述的一个或两个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；和
Q选自式III、IV和V：
    式III                    式IV                    式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基或Ar1，其中Ar1为芳基或杂芳基，各自可被一个或两个RB取代，其中，每一个RB独立地具有RA的定义；或
R9，R10和与其相邻的原子一起形成4-8元单环或二环，它们可任选地包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基或Ar1-(C1-C8烷基)；其中，Ar1可任选地被一个或两个RB取代，其中，每个RB独立地具有RA的定义；其中，单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和
n为1、2、3或4；和
W′
(i)独立地具有与W相同的定义；
(ii)表示-OR，其中，R为C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或
(iii)为M5，其中，M5为羟基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。发明详述
对于上述式I化合物而言，表示变量W的优选的芳基和杂芳基包括但不限于如下定义的基团W1：
W1：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，在每种情形下，每一个该基团可任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
表示变量W的特别优选的基团包括基团W2，其中
W2表示苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，在每种情形下，每一个该基团可任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
由Y和Z形成的优选的亚芳基环为苯并环。特别优选的苯并环为未取代的或被一个、两个或三个R2，优选被一个或两个R2取代，其中每个R2可彼此相同或不同。优选的苯并取代基为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。更为优选的苯并取代基为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
由Y和Z形成的优选的环亚烷基环为5-、6-和7-元环亚烷基环。特别优选的是未取代或被一个、两个或三个R2，优选一个或两个R2取代的5-、6-和7-元环亚烷基环，其中每个R2可彼此相同或不同。优选的环亚烷基取代基为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CN、-SO2NH2、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2，更优选的环亚烷基取代基为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
一组优选的本发明的化合物包括由式A-3表示的化合物：
其中R2、Q、X1、X和W如式I定义，在每种情形下，R2独立地进行选择。
优选的式A-3的化合物包括以下的化合物，其中
W为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
更优选的式A-3的化合物包括以下的化合物，其中
在每种情形下，R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
     
Figure A0081548300341
           式III                  式IV                      式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9，R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
其它优选的式A-3化合物包括如下化合物，其中
X1为CR1，R1为氢或C1-C6烷基。
优选的式A-3化合物包括以下化合物，其中，X1为CR1和R1为氢或C1-C6烷基，W具有W1的定义，更优选地，W具有W2的定义。
还优选的式A-3化合物为如下化合物，其中，X1为CR1和R1为氢或C1-C6烷基；
R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V，其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢，C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的环是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
式A-3的优选W基团为带有k-2取代基的基团，其中，k为由W定义的芳基或杂芳基上的氢原子数。更优选地，W基团带有k-3取代基。首选的W基团为带有1或2个取代基的基团，这些取代基首选羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或单或二(C1-C6)烷基氨基。
本发明另一组优选的化合物为式A-6表示的化合物：
其中R2、Q和X如式I定义，在每种情形下，R2独立定义，W为W1。
更优选的式A-6化合物为以下的化合物，其中，R2、Q和X如式I定义，W为W2。
更优选的式A-6化合物包括以下的化合物，其中，在每种情形下，R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
       式III                 式IV                    式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
优选的式A-6的W基团为带有k-2取代基的基团，其中，k为由W定义的芳基或杂芳基上的氢原子数。更优选地，W基团带有k-3取代基。首选的W基团为带有1或2个取代基的基团，这些取代基首选羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或单或二(C1-C6)烷基氨基。
本发明另一组优选的化合物为式A-9表示的化合物，即X和X1均为CH的化合物：其中R1、R2和Q如式I定义，W为W1。
更优选的式A-9化合物为以下化合物，其中，R2和Q如式I定义，W为W1。
最优选的式A-9化合物为以下化合物，其中
R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
Figure A0081548300382
       式III                    式IV                 式V
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢，C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的集团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
优选的式A-9的W基团为带有k-2取代基的基团，其中，k为由W定义的芳基或杂芳基上的氢原子数。更优选地，W基团带有k-3取代基。首选的W基团为带有1或2个取代基的基团，这些取代基首选羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或单或二(C1-C6)烷基氨基。
更为优选的一组化合物为由式A-12表示的化合物：
Figure A0081548300391
其中，R1、Q和X如式I中定义，
p为1、2、3和4；和W为W1。
更优选的式A-12化合物为以下化合物，其中
R2、Q和X如式I中定义；
p为1、2、3或4；和
W为W2。
更为优选的式I2化合物为以下化合物，其中
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
Figure A0081548300401
     式III                  式IV                  式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明的优选化合物也包括由式A-15表示的化合物：
其中R1、Q和X如式I中定义；p为1、2、3或4；和W为W1。
更优选的式A-15化合物为以下化合物，其中
R2、Q和X如式I中定义；
p为1，2或3；和W为W2。
更优选的式A-15化合物为以下化合物，其中，R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
Figure A0081548300412
     式III                      式IV                 式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中，R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明的优选化合物也包括由式A-17表示的化合物，即其中Y和Z不连接形成芳环的化合物：
Figure A0081548300421
其中，X、X1和Q如式I定义，W为W1；和
Y和Z分别选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
更优选的式A-17化合物为以下化合物，其中
X、X1和Q如式I定义，W为W2；和
Y和Z分别选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
更优选的式A-17化合物为以下化合物，其中
X为N或CH；和
Q选自式III、IV和V：
  
       式III                      式IV                  式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
其它优选的化合物为由式A-18表示的化合物：
Figure A0081548300441
W为苯基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一个这样的基团可任选地被一个、两个或三个V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
R1和R2独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、
-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
X为氮或CR111，其中R111为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和
R9和R10分别为氢或C1-C8烷基；或
NR9R10表示5-7元环，该环可任选地包含一个或两个双键、O和/或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基或HAr-(C1-C8)烷基，其中HAr为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个这样的基团可任选地被一个或两个下述基团取代：卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)。
更优选的式A-18的化合物包括其中X为氮的化合物。
其它更优选的式A-18化合物为其中X为CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子的化合物。
其它优选的化合物为由式A-19表示的化合物：
Figure A0081548300451
W为苯基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一个这样的基团可任选地被一个、两个或三个V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
R1和R2独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
X为氮或CR111，其中R111为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和
W′表示
(i)苯基，该基团可任选地被一个、两个或三个T1、T2和T3取代，其中T1、T2和T3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
(ii)-OR，其中R为C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或
(iii)M5，其中M5为羟基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
更优选的式A-19化合物包括其中X为氮的化合物。
更优选的式A-19化合物为其中X为CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子的化合物。
其它优选的化合物为由式A-20表示的化合物：
Figure A0081548300461
其中Q如式I中定义，W为W1；和Y和Z分别选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
对于式A-20来说，Y和Z特别优选的定义为氢、卤素和C1-C6烷基。更优选的式A-20的化合物为其中W为W2的化合物。
特别优选的式A-20化合物为如下化合物：
其中
Y和Z分别选自氢、卤素和C1-C6烷基，W为W2；和
Q选自式III、IV和V：
  
           式III                 式IV                     式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
对于式III、IV和V
  
         式III                   式IV                式V
杂氮(有时存在于R9和R10形成的4-8-元单环或二环上)上的优选的R8取代基为甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选的JR9R10基团包括可任选地被C1-C6烷基(优选甲基或乙基)单或二取代的1-哌啶基；可任选地被C1-C6烷基(优选甲基或乙基)单或二取代的1-哌嗪基；和可任选地被C1-C6烷基(优选甲基或乙基)单或二取代的吗啉基。其它优选的JR9R10基团包括吡咯基和咪唑啉基，每一个这样的基团可任选地被C1-C3烷基或羟基(C1-C6)烷基单或二取代，优选被甲基、乙基或羟基甲基单取代。
在取代基的性质允许时，由JR9R10表示的基团可具有各种立体异构体。本发明包含外消旋混合物和对映异构体的混合物，其中，一种对映异构体可以对映体过量存在，本发明优选的化合物为以下化合物，其中仅单一的、至少相对纯的立体异构体存在。优选的JR9R10立体异构体的实例包括以下结构：
Figure A0081548300481
在本文中，单环和二环包括碳环，其中J例如为CH，对于由NR4R5和NR9R10形成的那些环而言，该类型的含氮碳环系统至少具有一个氮，如在NR4R5中的氮。因此，在NR4R5和NR9R10，R4R5和R9R10基团一起表示例如C4-C6直链亚烷基，该亚烷基和与诸如R9和R10相连的氮原子一起形成5-7元环状系统。该环状系统可进一步被C1-C6烷基取代，或可包含一个或两个双键，O和/或如本文定义的取代的氮。在J例如为CH的情况下，形成的环可包含杂原子如氧或氮，从而给出例如4-哌啶基。
当J为C1-C8亚烷基时，该基团在其一端与母羰基相连，沿着亚烷基链上的任何位置连接基团R9和R10。例如，JR9R10表示例如下述基团：新戊基、叔丁基、异丙基、2-乙基己基和正辛基。进而，R9R10可表示亚烷基，如与J末端相连的C5亚烷基，此处J为正丙基，从而给出环己基丙基。
特别优选的式A-3、A-6和A-9、A-12、A-15、A-17和A-20化合物为其中Q表示式III或式IV的化合物。在更为优选的实施方案中，Q表示式III，其中
R9、R10和与其相连的氮原子一起表示单或二(C1-C6)烷基氨基；或
R9、R10和与其相连的氮原子一起形成5-或6-元环。
5-和6-元环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基(优选羟基甲基)取代，并可任选地包含一个选自氧、硫或氮的杂原子。杂硫原子可被氧化成砜或亚砜。杂氮可任选地被R8取代，其中R8表示氢或C1-C8烷基。
本发明其它特别优选的化合物为以下化合物，其中W表示取代或未取代的苯基、异噁唑基或噻吩基。更优选的化合物为以下化合物，其中苯基未取代或为被一个或两个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或羟基取代。其它特别优选的化合物为如下化合物，其中，W为异噁唑基，其可任选地被C1-C6烷基(首选甲基)、C1-C6烷氧基或卤素取代。最优选的化合物为如下化合物，其中，W为可任选地被一个卤素(优选氯或氟)或者一个羟基取代的苯基。更优选地，卤素或羟基在苯环的邻位或对位。
本发明还提供了式A-69所示中间体其中Y、Z和X1如式I定义，R为C1-C6烷基和RN为氢、C1-C6烷基或-C(O)W，其中W如式I定义。
优选的中间体化合物由式A-70表示：
其中，X1和R2如式I定义，R和RN如式A-69定义。
另一类优选的中间体由式A-71表示
其中，X1、Y和Z如式I定义，R为C1-C6烷基，和
W为苯基、吡啶基、异噁唑基或噻吩基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
更优选的中间体化合物为式A-72所示化合物：
其中，X1和R2如式I定义，R为C1-C6烷基，W表示W2。
更优选的中间体化合物为式A-73所示化合物，其中
R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
W为W2；和
X1为N或CH。
另一组用于制备本发明化合物的中间体化合物为式A-74化合物
Figure A0081548300512
其中Y、Z、X1和W如式I定义，R为C1-C6烷基。
更优选的中间体化合物由式A-75表示
其中，X和R2如式I定义，在每种情形下R2均独立地进行选择，W为W2，R为C1-C6烷基。
更优选的中间体化合物为式A-75所示化合物，其中
R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
W为W2；和
X为N或CR1；其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
可用于制备本发明化合物的另一组中间体为式A-76所示化合物
Figure A0081548300521
其中Y、Z、X、X1和W如式I定义，M5为羟基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
更优选的一组式A-76中间体为式A-77所示中间体
其中，X1、R2和M5如权利要求76定义；和W为W2。
一组优选的式A-77中间体为如下中间体，其中，R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
W为W2；和
X1为N或CH。
本发明涉及咪唑并喹啉和三唑并喹啉衍生物及相关化合物，其优选的实例以高亲合力结合于包括人GABAA受体在内的GABAA受体的苯二氮位点上。本发明也包括以高选择性结合于包括人GABAA受体在内的GABAA受体的苯二氮位点的优选的稠合芳基取代的四氢吲唑及相关的化合物。尽管不希望受任何理论的束缚，但据信，式I化合物与苯二氮位点的相互作用使这些化合物具有药学上的可利用性。
本发明进一步包括采用能改变CNS疾病症状的足量的本发明化合物对需要进行治疗的患者进行治疗的方法。起·2β3γ2和·3β3γ2受体亚型激动剂作用的本发明的化合物可用于治疗焦虑性疾病，如恐惧症、强迫症和泛发性焦虑障碍；应激性疾病，包括创伤后应激和急性应激失调。起·2β3γ2和·3β3γ2受体亚型激动剂作用的本发明的化合物也可用于治疗抑郁性疾病或双相情感障碍以及用于治疗睡眠障碍。起·5β2γ2受体亚型或·1β2γ2和·5β3γ2受体亚型逆向激动剂作用的本发明的化合物也可用于治疗认知障碍，包括唐氏综合征引起的认知障碍，神经变性如早老性痴呆和帕金森氏病，以及与中风有关的痴呆。起·1β2γ2受体亚型激动剂作用的本发明化合物也用于治疗惊厥性疾病，如癫痫。在苯二氮位点处起拮抗剂作用的化合物用于逆转苯二氮过量效应以及治疗药物和酒精成瘾。
采用本发明的化合物和组合物也可治疗的疾病和/或紊乱包括：
抑郁症，如，抑郁症、非典型性抑郁症、双相情感障碍、双相情感障碍的抑郁期。
焦虑症，如，泛发性焦虑障碍(GAD)、广场恐怖症、恐惧症+/-广场恐怖症、社交恐怖症、特异性恐怖症、外伤后应激症、强迫症(OCD)、精神抑郁症、有情绪紊乱和焦虑的适应障碍、分离焦虑症、期待焦虑急性应激失调、适应障碍、循环性气质。
睡眠障碍，如，包括原发性失眠在内的睡眠障碍、昼夜节律睡眠障碍、睡眠障碍NOS，深眠状态，包括恶梦障碍、夜惊症、继发于抑郁症和/或焦虑症或其它精神障碍的睡眠障碍，物质引起的睡眠障碍。
认知缺损，如，认知缺损、早老性痴呆、帕金森氏病、轻度认知缺损(MCI)、与年龄有关的认知衰退(ARCD)、中风、外伤性脑损伤、与AIDS有关的痴呆和抑郁症、焦虑或精神病伴有的痴呆。
注意力缺损，如，注意力缺损症(ADD)和注意力缺损及多动症(ADHD)。
本发明也提供了包含本发明化合物的药物组合物，包括包装的药物组合物，其用于治疗对GABAA受体调控有反应的疾病，例如，治疗受GABAA受体调控的焦虑症、抑郁症、睡眠障碍或认知缺损。包装的药物组合物包括一个容器，其容纳治疗有效量的至少一种如前所述的GABAA受体调节剂及说明书(例如，标签)，所述说明书指示所包含的GABAA受体配体用于治疗患者对GABAA受体调节起反应的疾病。
另一方面，本发明提供了增强其它CNS活性化合物作用的方法，包括将有效量的本发明化合物和另一种CNS活性化合物联合给药。这种CNS活性化合物包括但不限于以下化合物：用于焦虑，5-羟色胺受体(如，5-HT1A)激动剂和拮抗剂；用于焦虑和抑郁症，神经激肽受体拮抗剂或促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)拮抗剂；用于睡眠障碍，褪黑激素受体激动剂；和用于神经变性疾病如早老性痴呆，烟碱激动剂、毒碱样物质、乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。具体而言，本发明提供了一种增强5-羟色胺重摄取选择性抑制剂(SSRI)抗抑郁活性的方法，包括将有效量的本发明GABA激动剂化合物和SSRI联合给药。
联合给药可按照与下述文献所述方法类似的方式进行：Da-Rocha等，J.Psychopharmacology(1997)，11(3)211-218；Smith等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le等，Alcohol and Alcoholism(1996)31Suppl.127-132。同样可参见有关GABAA受体配体3-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪与烟碱激动剂、毒碱激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂联合使用的讨论，分别为WO 99/47142、WO 99/47171和WO 99/47131。也可参见WO 99/37303关于一类GABAA受体配体1，2，4三唑并[4，3-b]哒嗪与SSRI联合使用的讨论。
本发明也涉及抑制苯二氮化合物(如Ro15-1788)与GABAA受体结合的方法，该方法涉及使本发明的化合物与表达GABAA受体的细胞接触，其中，化合物的浓度足以抑制苯二氮与GABAA受体的体外结合。该方法包括抑制苯二氮化合物与GABAA受体在体内的结合，例如，在给予一定量式I化合物的患者体内的结合，该量足以抑制苯二氮化合物与GABAA受体的体外结合。在一个实施方案中，该方法用于治疗苯二氮药物服用过量。足以抑制苯二氮化合物与GABAA受体结合的化合物的用量易于通过GABAA受体结合实验确定，如在实施例50中所描述的实验。用于测量体外结合的GABAA受体可由各种来源获得，例如来自大鼠皮质制备或来自表达克隆的人GABAA受体的细胞。
本发明也涉及改变信号-传导活性(特别是GABAA受体的氯离子电导)的方法，所述方法包括将表达所述受体的细胞与有效量的本发明化合物接触。该方法包括改变体内GABAA受体的信号-传导活性，例如，给予患者药一定量的式I化合物，该量足以在体外改变GABAA受体的信号-传导活性。足以改变GABAA受体的信号-传导活性的化合物用量通过GABAA受体信号-传导实验确定，如在实施例51中所述的实验。
由本发明提供的GABAA受体配体及其标记衍生物也可用于测定潜在药物结合于GABAA受体的能力的标准物和试剂。
由本发明提供的GABAA受体配合的标记衍生物也可用作放射性示踪剂，用于正电子发射断层成像(PET)或用于单光子发射计算机控制断层成像(SPECT)。定义
如果本发明的化合物具有不对称中心，则本发明包括所有旋光异构体及其混合物。
此外，具有碳-碳双键的化合物还会出现Z-和E-形式，本发明也包括这些化合物的所有异构体形式。
式I的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此，化合物可以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可存在的形式有外消旋混合物、非对映体混合物和旋光形式，包括一种立体异构体对映体过量的混合物和基本上纯的立体异构体，即单独的立体异构体。在后面这些情形下，单一的旋光对映体可通过不对称合成或通过对外消旋体进行拆分而获得。
外消旋体的拆分例如可通过常规方法完成，如在拆分试剂存在下进行结晶，或者例如采用手性HPLC柱进行色谱分离。
由式I所包含的本发明的代表性化合物包括但不限于表1中的化合物和其可药用酸加成盐。此外，如果本发明的化合物以酸加成盐的形式获得，通过碱化酸式盐的溶液可获得游离碱。与此相反，如果产物为游离碱，则可按照以碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，将游离碱溶解于一种适宜的有机溶剂中并用酸处理溶液而获得加成盐，特别是可药用的加成盐。
无毒的可药用盐包括但不限于例如下述无机酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸和硝酸；或者例如下述有机酸的盐：甲酸、柠檬酸、丙二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸和硬脂酸。类似地，可药用的阳离子包括但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员可以确认很多种无毒的可药用加成盐。
本发明也包括式I化合物的酰化前药。本领域技术人员将会认识到，可以采用各种合成方法制备由式I所概括的化合物的无毒可药用加成盐和酰化前药。
在本文所述任一式中，当任何变量(如C1-C6烷基、C1-C8烷基、R1-R8、W、X、Ar、G或Q)出现多于一次时，在每一情形下的定义与在其它情形下的定义相互间是独立的。
本文中所用的术语“烷基”包括指定碳原子数的烷基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。当烷基中的碳原子数非特指时，该基团为C1-C6烷基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接至母体分子部分的指定碳原子数的烷基。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。其中，烷氧基中碳原子数未指定的基团为C1-C6烷氧基。
术语“芳基”是指至少包含一个芳环的芳烃环系。芳环可可任选地稠合或与其它芳烃环或非芳烃环连接。芳基的实例包括：苯基、萘基、蒽基、菲基、1，23，4-四氢萘基和联苯基。芳基的优选实施例包括苯基和萘基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氟、氯和溴。首选氟和氯。
术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的非芳环体系。杂环烷基环可任选地稠合或连接于其它杂环烷基环和/或非芳烃环上。优选的杂环烷基具有3-7元环。杂环烷基的实例包括哌嗪、吗啉、哌啶、四氢呋喃、吡咯烷和吡唑。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-硫代吗啉基和吡咯烷基。
术语“杂芳基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环系。杂芳环稠合或连接于一个或多个杂芳环、芳环或非芳烃环或杂环烷基环上。杂芳基的实例包括吡啶、呋喃、噻吩、5，6，7，8-四氢异喹啉和嘧啶。杂芳基的优选实施例包括：噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。
本文中所采用的术语“羟基烷基”是指通过如上所定义的烷基连接至母体分子部分的羟基。
本文中所采用的术语“氧代”是指和与氧相连的碳原子形成羰基的双键氧原子。因此，在环包含一个或多个氧代基团时，则在至少一个环位置上，环包含一个羰基。
本发明涉及与包括人GABAA受体在内的GABAA受体的苯二氮位点结合的杂环衍生物。化合物可以高亲和性结合于这样的位点但不具有高特异性，或者化合物可高选择性地结合而无高亲和性。
本发明也包括式I化合物的前药。本领域技术人员将会认识到，可以采用各种合成方法制备由式I所概括的化合物的无毒可药用前药。本领域的技术人员将会认识到各种无毒可药用溶剂合物，如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。药物制剂
通式I的化合物可以剂量单位制剂口服给药、局部给药、非胃肠道给药、吸入给药或喷雾给药或直肠给药，所述制剂包含常规的无毒可药用载体、佐剂和赋形剂。本文中所用术语非胃肠道包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。此外，还提供了包含通式I化合物和可药用载体的药物制剂。一种或多种通式I化合物可与一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅助剂伴随存在，如果需要的话，还可包含其它活性成分。包含通式I化合物的药物组合物可为适用口服使用的形式，如片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。
拟口服使用的组合物可按照现有技术中用于制备药物组合物的任何已知方法制备，这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂包含活性成分和适于片剂生产的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的，或者可采用已知技术进行包衣。在某些情形下，可采用已知技术制备这些包衣，以延迟在肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长的时间内的缓释作用。例如，可采用时间延缓材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可为硬明胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中，活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含活性成分与适用于制备水悬浮液的赋形剂的混合物。这种赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇的缩合产物，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的部分酯如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物，或者环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯的缩合产物。水悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油如液体石蜡中而制得。油悬浮液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
适于通过添加水而制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂或悬浮剂是如上例举过的那些。还可包含其它赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液。油相可为植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可为天然胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，脂肪酸和己糖醇、酸酐得到的酯或部分酯如脱水山梨醇单油酸酯，及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可包含甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂配制，如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖。这样的制剂也可包含润药、防腐剂和矫味剂及着色剂。
药物组合物可为可注射的无菌水悬浮液或油质悬浮液。该悬浮液可按已知技术配制，采用适宜的如上提及的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射制剂也可为在可非胃肠道使用的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。其中，可采用的可接受的赋形剂和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何品牌的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。
通式I化合物也可以栓剂的形式给药，例如，用于药物直肠给药。可将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合而制得这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而会熔化于直肠中，释放出药物。这种物质包括椰子油和聚乙二醇。
通式I化合物可在无菌介质中经非肠道给药。根据所采用的赋形剂和浓度，药物可悬浮或溶解于赋形剂中。有利地，可将佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于赋形剂中。
在治疗上述疾病过程中，通常采用的剂量水平为约0.1-140mg/kg体重/天(约0.5mg-7g/患者/天)。与载体合用而形成单一剂量形式的活性成分的数量可根据受治疗的患者和具体的给药方式而改变。剂量单位形式通常包含约1-500mg活性成分。
但是，可以理解，对于特定的患者而言，具体的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用具体化合物的活性，体重、健康状况、性别、膳食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及所治疗的具体疾病。
对于除人类以外的其它动物，也可将组合物加至动物饲料或饮用水中。可以便利地配制动物饲料和饮用水组合物，从而使动物随其膳食一起获取治疗适宜量的组合物。也可方便地使组合物为加至饲料或饮用水中的预混物。
本发明中式I化合物制备过程的代表性说明在以下的流程1-3中给出。
                       流程1
Figure A0081548300621
在流程1中，W、X1、X和Y如式I中定义，R为C1-C6烷基，MeOH为甲醇，EtOAc为乙酸乙酯，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，POCl3为三氯氧化磷。这里所述加热是指升高温度，例如约40-250℃。
                        流程2
在流程2中，X、X1、Y、Z、W、W′、J、R9和R10如式I定义，MeOH为甲醇，BOP为苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，TEA为三乙胺，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃。这里所述加热是指升高温度，例如约40-250℃。
                        流程3
在流程3中，X1、Y、Z、W、X、n、R11和R12如式I中定义，Me为甲基，Tol为甲苯，这里所述加热是指升高温度，例如约40-250℃。
本领域的技术人员可以看出，必须采用不同的溶剂或试剂以实现如上的某些转化。
通过下述实施例进一步说明本发明，但它们并非意在将本发明实质保护范围的限制于所描述的具体工艺。本领域的技术人员可以看出，如下述实施例所阐明的那样，可以改变原料，采用附加步骤以制备本发明所包括的化合物。在某些情形下，保护反应性官能团是实现上述某些转化所必须的。通常，这需要保护基，以及连接和除去这些基团所必须的条件，这些对于有机合成领域的技术人员来说是明显的。
实施例1制备1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶
Figure A0081548300642
(1)4-[(-二甲基氨基)亚甲基]-1H-2-苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
将100ml无水DMF在1L的三颈圆底烧瓶(备有包含燥石膏的干燥管和125ml滴液漏斗)在冰-盐浴中冷却，随后在半小时内加入31ml的POCl3，同时搅拌DMF。将125m1滴液漏斗替换成150ml滴液漏斗，在低于10℃下经1小时向烧瓶中加入在100ml DMF中的54g高邻苯二酸溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌，直至形成黄色的糊状物，然后倒入冰水中。过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得到54g标题化合物，为一种黄色固体，m.p.137-40℃。
(2)1H-2-苯并吡喃-1-氧代-4-甲酸甲酯
在缓慢回流的温度下，将无水HCl气体连续鼓泡6小时通入上述1的产物(54g)的500ml甲醇溶液中。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠溶液。过滤收集固体，洗涤和干燥，得到29.4g标题化合物，为一种固体，m.p.88-90℃。
(3)1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉甲酸甲酯
将上述2的产物(29g)和乙酸铵(50g)在100ml乙酸中的混合物于80℃下搅拌过夜，然后冷却，并倒入水中。过滤收集固体，用水洗涤和干燥，得到标题化合物(25g)，为一种白色固体，m.p.258-60℃。
(4)1-氯异喹啉-4-甲酸甲酯
将上述3的产物(12.5g)在50ml POCl3中的混合物在100℃下搅拌约2小时，然后冷却，并真空浓缩。将残余物溶解于300ml氯仿中，所形成的溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，得到标题化合物，m.p.53-55℃。
(5)1-异喹啉甲腈-4-甲酸甲酯
将上述4的产物(16g)和氰化钾(5.4g)在50ml DMF中的混合物于90℃下搅拌4小时。将混合物冷却，并倒入水中。然后过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一种黄褐色固体(11g)，m.p.91-94℃。
(6)1-异喹啉甲胺-4-甲酸甲酯二氢氯化物
将上述5的产物(2g)和10％Pd/C(800mg)在50ml甲醇(包含4ml浓盐酸)中的混合物用氢气气球氢化约半小时。将混合物用硅藻土过滤，真空浓缩成固体。用乙酸乙酯和甲醇进行重结晶，得到标题化合物(1.8g)，为一种白色固体，m.p.234-237℃(分解)。
(7)N-[(4-甲氧基羰基异喹啉-1-基)甲基]苯甲酰胺
将苯甲酰氯(0.78ml)滴加至搅拌中的上述6的产物(1.87g)在10ml乙酸乙酯和10ml饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物中。搅拌15分钟后，分层，有机层用水洗涤，干燥，过滤，浓缩成固体。将固体用己烷洗涤，干燥，得到1.97g目的产物，为一种白色固体，m.p.140-142℃。
(8)3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-甲酸甲酯
将上述7的产物(1.97g)在10ml POCl3中的混合物于105℃下搅拌2小时，然后冷却，真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯处理，再用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，得到一种固体。将其用2-丙醇进行重结晶，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.7g)。
(9)3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-甲酸
将上述8的产物(488mg)和氢氧化钠(226mg)在15ml甲醇及10ml水中的浆液于60℃下搅拌直至形成溶液。然后真空蒸出甲醇，将残余的混合物用水稀释。用1N盐酸调节pH值至5-6后，过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(450mg)，为一种黄色固体，m.p.187-90℃。
(10)1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-哌啶
将上述9的产物(95mg)、BOP(220mg)、哌啶(56mg)和TEA(67mg)在2ml DMF中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物加至碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到一种泡沫状物。在硅胶柱上进行纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.50和1.60-1.80(6H，m)，3.18-3.36(2H，m)，3.65-3.95(2H，m)，7.40-7.60(6H，m)，7.75(2H，d)，7.95(1H，s)，8.05(1H，s)，8.10(1H，d)。用氯化氢的乙醚溶液处理乙酸乙酯中的游离碱，并过滤收集，制得盐酸盐。
LC-MS数据：HPLC：1.93分钟(HPLC方法：Zorbax XDB-C18柱，4.6×30mm，3.5μm粒径，3分钟梯度0-100％B，0.5分钟保留于100％B。溶剂A：95％水-5％甲醇-0.05％TFA；溶剂B：95％甲醇-5％水-0.05％TFA)。MS(ES+)：m/e 356[M+H]+。实施例2-40
采用与实施例1类似的方法制备下述化合物。这些化合物具有如下所示通式结构：
Figure A0081548300671
其中，Q和W定义如下表1。LC-MS数据以HPLC保留时间(rt)和[M+H]+表示。表1的HPLC保留时间是由实施例1的方法获得的。表1
Figure A0081548300681
Figure A0081548300711
实施例41 制备1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶
(1)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-甲酸甲酯
将1-氯异喹啉-4-甲酸甲酯(基本上按照实施例1(4)制备)(293mg)和苯甲酸酐(192mg)在8ml DMF中的混合物于100℃下搅拌过夜。将混合物冷却，倒入水中。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物，为一种固体(258mg)。标题化合物的LC-MS数据：HPLC：2.34分钟。MS(ES+)m/e 304[M+H]+。(HPLC保留时间由实施例1的方法获得)。
(2)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-甲酸
以本实施例中上述(1)的产物作为原料，用实施例1(9)所述方法制备本化合物。
(3)1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶
以本实施例中上述(2)的产物作为原料，用实施例1(10)所述方法制备本化合物。标题化合物的数据：1H NMR(CDCl3)δ1.38-2.00(6H，m)，3.16-3.36(2H，m)，3.65-3.95(2H，m)，7.50-7.86(8H，m)，8.05(1H，s)，8.82(1H，d)。
LC-MS数据：HPLC：2.13分钟。MS(ES+)m/e 357[M+H]+。(HPLC保留时间由实施例1的方法获得)。实施例42-45
采用与实施例41类似的方法制备下述化合物。这些化合物具有如下所示通式结构：
其中，Q和W如下表2定义。HPLC-MS数据以HPLC保留时间(Tr)和[M+H]+表示。HPLC保留时间是由实施例1的方法获得的。
                                  表2
 实施例号     Q   W            化合物名称    HPLCTr(分钟) [M+H]+
  42 1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]吡咯烷     1.93   343
  43 (R)-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]-2-羟基甲基-吡咯烷     1.73   373
  44 4-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]吗啉     1.74   359
  45 顺-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪     1.37   386
实施例46 制备3-苯基-6-(S-5，6，7，7a-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基-)-咪唑并[5，1- a]异喹啉
Figure A0081548300741
将三甲基铝的无水甲苯溶液(1M，2.5ml)滴加至搅拌中的S-2-(氨基甲基)吡咯烷(250mg)的10ml无水甲苯溶液中。然后，将混合物缓慢地升温至80℃，再搅拌1小时。在冷却至室温后，一次性加入3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-甲酸甲酯(基本上按照实施例1(8)所述过程制备，97mg)。将反应混合物在氮气氛下加热回流12小时。冷却后，将溶液用5ml水进行滴加处理，用10ml甲醇和10ml二氯甲烷稀释，再回流15分钟。用硅藻土和硫酸钠过滤后，蒸出溶剂，将残余物与乙酸乙酯和水混合。然后分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用硅胶柱进行纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.05(4H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.80-4.20(3H，m)，7.40-7.62(5H，m)，7.80(2H，d)，7.95(1H，s)，8.08(1H，d)，8.35(1H，d)，8.40(1H，s)。
LC-MS数据：HPLC：1.51分钟。MS(ES+)m/e 353[M+H]+。HPLC保留时间是由实施例1的方法获得的。实施例47 制备1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶 (1)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪-6-甲酸
在140℃下，将6-氯-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪(2.0g，按照以下文献所述方法制备：Zh.Org.Khim.(1975)，11(7)，1570-2和J.Med.Chem.(1988)，31(6)，1115-23.)和氰化铜(copper cynaide)(2.0g)在50ml DMSO中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却，倒入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄褐色固体，再将其溶解于50mL甲醇中。形成的溶液用氯化氢气体饱和，将混合物在室温下搅拌过夜。加入20mL水和1mL 10N氢氧化钠溶液，再将形成的混合物加热回流4小时。真空蒸去甲醇，残余的混合物用水稀释。用1N盐酸调节pH值至4-5后，过滤收集固体，干燥，得到标题化合物，为一种固体。
(2)1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)羰基]哌啶
以本实施例中上述(1)的产物作为原料，用实施例1(10)所述方法制备本化合物。实施例48 制备本发明的放射标记探针化合物
本发明的化合物可制成放射标记探针，在其合成过程中，采用包含至少一个放射性同位素原子的前体。放射性同位素较佳选自至少一个碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)。这种放射标记探针可由专门定制放射性同位素的供应商方便地进行合成。这些供应商包括：Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge IsotopeLaboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；WizardLaboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO；和MoravekBiochemicals Inc.，Brea，CA。
氚标记的探针化合物也可经氚化乙酸中的铂催化交换、氚化三氟乙酸中的酸催化交换或用氚气进行的多相催化交换方便地进行催化制备。在适宜的时候，也可通过硼氚化钠还原反应制备氚标记的探针化合物。该制备过程也可便利地由前述任一供应商采用本发明的化合物作为基质进行定制放射标记。实施例49 受体放射自显影
采用如前述实施例中所述制备的本发明的放射标记化合物，按照如下文献所述进行体外受体放射自显影(受体绘图)：Kuhar，(CurrentProtocols in Pharmacology)第8.1.1-8.1.9节(1998)John Wiley & Sons，NewYork。实施例50 结合试验
采用下述结合试验证明本发明化合物对GABAA受体的苯二氮位点的高亲和性和高选择性。
本试验基本上按照下述文献所述进行：Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1981； 156：9838-9842和J.Neurosci.1983；3：433-440)。
切下大鼠皮质组织，在25体积(w/v)缓冲液A(0.05M Tris HCl缓冲液，pH7.4，4℃)中匀浆化。将组织匀浆在冷却(4℃)及20,000×g下离心20分钟。滗析出上清液，将沉淀物在相同体积缓冲液中再次匀浆化，并再于20,000×g离心。滗析出此次离心步骤后的上清液，并将沉淀物于-20℃下贮藏过夜。然后，将沉淀物融化并再次悬浮于25倍体积的缓冲液A(原始重量/体积)中，于20,000×g下离心，滗析出上清液。将该洗涤步骤重复一次。最后，将沉淀物再次悬浮于50体积缓冲液A中。
孵育液包含100μL组织匀浆，100L放射配体(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-氟马西尼]，比活性80Ci/mmol)和实验化合物或对照物(参见如下)，用缓冲液A使其总体积为500μL。在4℃下孵育30分钟，然后，通过Whatman GFB滤纸进行快速过滤以分离游离和结合的配体。用新鲜的缓冲液A清洗滤纸两次，在液体闪烁计数器中计数。通过用10μM安定(Research Biochemicals International，Natick，MA)置换3H Ro15-1788(3H-Flanazenil)，测出非特异性结合(对照)。重复三次收集数据，平均，计算每种化合物总特异性结合的百分抑制率(总特异性结合＝总结合-非特异性结合)。
由如上用于测定百分抑制率的方法获得竞争性结合曲线，每条曲线有多至11点，化合物浓度范围跨度为10-12M-10-5M。按照Cheng-Prussof方程计算Ki值。在实施例1-46中所显示和描述的每个化合物在该实验中其Ki＜1μM。实施例51 电生理学
下述实验用于测量本发明的化合物在GABAA受体的苯二氮位点处是否可起到激动剂、拮抗剂或逆向激动剂的作用。
该实验按照下述文献所述方法进行，只是有一些改变：White和Gurley(NeuroReport 6：1313-1316，1995)和White，Gurley，Hartnett，Stirling and Gregory(Receptors and Channels 3：1-5，1995)。采用双电极电压箝技术，在膜支持电位为-70mV下进行电生理学记录。将XenopusLaevis卵母细胞进行酶分离，并注入α、β和γ亚单位以4∶1∶4比例混合的非聚腺苷酸化cRNA。在White等所述的α、β和γ亚单位的九种组合中，优选的组合为α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2。优选地，在每一种组合中所有的亚单位cRNA为人克隆或全部为大鼠克隆。这些克隆亚单位每种的序列得自GENBANK，例如，人(α1，GENBANK登记号X14766，人α2，GENBANK登记号A28100；人α3，GENBANK登记号A28102；人α5，GENBANK登记号A28104；人β2，GENBANK登记号M82919；人β3，GENBANK登记号Z20136；人γ2，GENBANK登记号X15376；大鼠α1，GENBANK登记号L08490，大鼠α2，GENBANK登记号L08491；大鼠α3，GENBANK登记号L08492；大鼠α5，GENBANK登记号L08494；大鼠β2，GENBANK登记号X15467；大鼠β3，GENBANK登记号X15468；和大鼠γ2，GENBANK登记号L08497。对于每一种亚单位组合来说，每一种组成亚单位的足够信息被注入，以使施以1μM GABA时电流范围＞10nA。
根据引起＜10％的最大可引起GABA电流(例如1μM-9μM)的GABA浓度评价化合物。每个卵母细胞置于增加浓度的化合物中以评价浓度/效应关系。化合物的效应以电流范围的百分变化率计算：100×((Ic/I)-1)，其中Ic为在实验化合物存在下观察到的GABA产生的电流范围，I为在实验化合物不存在下观察到的GABA产生的电流范围。
在完成浓度/效应曲线后，测量化合物对苯二氮位点的特异性。充分洗涤卵母细胞以除去前面施加的化合物后，将卵母细胞置于GABA+1μM RO15-1788中，随后置于GABA+1μM RO15-1788+实验化合物中。由于加入化合物而导致的百分变化率按照如前所述进行计算。不存在1μM RO15-1788下观察到的电流范围的百分变化率减去RO15-1788存在下观察到的任何百分变化率。这些净值用于以标准方法计算平均效应和EC50值。为评价平均效应和EC50值，浓度/效应数据对所有细胞平均并拟合于逻辑方程。
现在，已以完全、清楚、简明和精确的术语对本发明和其制备和使用方式和方法进行了描述，以使得本领域的技术人员能够制造和使用本发明。应当理解，以上描述了本发明的优选实施方案，在不背离本发明精神或范围的前提下可进行修改，如权利要求中所述。为特别指明并清楚地要求保护视作发明的主题，以下述权利要求结束本说明。

Claims (102)

1.下式所示化合物或其可药用
其中：
X表示N或CR1，其中
R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
X1表示N、CH或C1-C6烷基；
Y和Z分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；或
Y和Z一起形成亚芳基环或C3-C8环亚烷基环，每个环可任选地被至多4个基团R2取代，在每种情形下，R2独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；
W为芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或多个基团RA取代，每一个RA独立地为
i)卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；
ii)芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或两个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；
iii)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C3烷基)、C3-C8环烯基，各自为未取代或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；或
iv)NR4R5，其中R4、R5和与其相连的氮一起形成单环或二环，该环可任选地包含一个或多个氧代，O、S、SO、SO2或NR6，其中R6为氢、C1-C6烷基或Ar(C1-C6烷基)，其中
Ar为芳基或杂芳基，各自可任选地被独立地选自下述的一个或两个基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；和
Q选自式III、IV和V：
      
Figure A0081548300031
其中：    式III                  式IV                式V
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基或Ar1，其中Ar1为芳基或杂芳基，各自可被一个或两个RB取代，其中，每一个RB独立地具有RA的定义；或
R9，R10和与其相邻的原子一起形成4-8元单环或二环，它们可任选地包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基或Ar1-(C1-C8烷基)；其中，Ar1可任选地被一个或两个RB取代，其中，每个RB独立地具有RA的定义；其中，单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和
n为1、2、3或4；和
W′
(i)独立地具有与W相同的定义；
(ii)表示-OR，其中，R为C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或
(iii)为M5，其中，M5为羟基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
2.根据权利要求1所述的下式化合物
其中，每一个R2、Q、X和X1如权利要求1定义，和
W为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V：
Figure A0081548300061
  式III               式IV               式V
其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9，R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中，单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，X1为CR1，R1为氢或C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V，其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中，R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R1和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，其可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代或未取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中，X为CR1，其中R1为氢或C1-C6烷基，X1为CH或被C1-C6烷基取代的碳原子。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中，X为CR1，其中R1为氢或C1-C6烷基，X1为CH或被C1-C6烷基取代的碳原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R2在每种情形下独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V，其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
11.根据权利要求1所述的下式化合物
Figure A0081548300091
其中R2、Q、X和X1如权利要求1定义；
p为1、2、3或4；和
W为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
12.根据权利要求11所述化合物，其中，p为1，2或3；和
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V，其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中，X1为CH。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中，X1为CH。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，X1为CH。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y和Z分别选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基；和
W为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中：
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氢、卤素、羟基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中：
每一个R2独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；
Q选自式III、IV和V，其中：
J为N或C1-C8亚烷基；和
R9和R10分别为氢、C1-C8烷基；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-8元单环或二环，该环可包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基；其中，单环或二环可任选地被C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基取代；
R11选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和
R12选自氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和与其相连的原子一起形成5-8元单环，该环可任选地被C1-C6烷基取代；和
n为1、2、3或4；
W′为苯基、吡啶基或萘基；和
W为苯基、噻吩基、异噁唑基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中，X1和X均为CH。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中，X1和X均为CH。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中，X1和X均为CH。
23.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶。
24.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]吡咯烷。
25.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-2羟基甲基-吡咯烷。
26.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]吗啉。
27.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶。
28.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-硫代吗啉。
29.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-4甲基哌嗪。
30.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪。
31.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-N，N-二甲基胺。
32.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-N，N-二乙基胺。
33.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
34.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2-羟基甲基-吡咯烷。
35.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}哌啶。
36.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
37.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2-羟基甲基-吡咯烷。
38.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}哌啶。
39.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
40.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2-羟基甲基吡咯烷。
41.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}哌啶。
42.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-1，1-二氧-硫代吗啉。
43.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-3，5-二甲基-哌嗪。
44.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}}-3，5-二甲基-哌嗪。
45.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基)-}}-3，5-二甲基-哌嗪。
46.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
47.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2-羟基甲基-吡咯烷。
48.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a}异喹啉-6-基]羰基}-3，5-二甲基-哌嗪。
49.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]哌啶。
50.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(R)-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]吡咯烷。
51.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]-2-羟基甲基-吡咯烷。
52.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]吗啉。
53.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-6-基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪。
54.根据权利要求1所述的化合物，其为：3-苯基-6-(S-5，6，7，7a-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉。
55.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-4-甲基哌啶。
56.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-3-甲基-哌嗪。
57.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(S-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-3-甲基-哌嗪。
58.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吗啉。
59.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
60.根据权利要求1所述的化合物，其为：顺-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2，5-二甲基哌嗪。
61.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(4-甲基异恶唑-3-基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
62.根据权利要求1所述的化合物，其为：4-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}吗啉。
63.根据权利要求1所述的化合物，其为：(R)-1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-2-羟基甲基-吡咯烷。
64.根据权利要求1所述的化合物，其为：1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}哌啶。
65.根据权利要求1所述的化合物，其为：(S)-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基)羰基]-3-甲基哌嗪。
66.根据权利要求1所述的化合物，其为：(S)-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-3-甲基哌嗪。
67.根据权利要求1所述的化合物，其为：(S)-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}-3-甲基哌嗪。
68.根据权利要求1所述的化合物，其为：S-1-{[3-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[5，1-a]异喹啉-6-基]羰基}高哌嗪。
69.下式所示化合物
其中
X1表示N、CH或C1-C6烷基；
Y和Z分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基，或
Y和Z一起形成亚芳基环或C3-C8环亚烷基环，每一个这样的基团可任选地被至多四个R2基团取代，在每种情形下，R2独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基；
R为C1-C6烷基；
RN为氢、C1-C6烷基、或-C(O)W，其中
W为芳基或杂芳基，每一个这样的基团可任选地被一个或多个基团RA取代，其中每一个RA独立地为
i)卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；
ii)芳基或杂芳基，它可任选地被一个或两个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；
iii)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C3烷基)、C3-C8环烯基，每一个这样的基团是未取代的或被独立地选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、氧代，卤素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；
iv)NR4R5，其中R4和R5和与其相连的氮原子一起形成单环或二环，该环可包含一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或NR6，其中R6为氢、C1-C6烷基或Ar-(C1-C6烷基)，其中
Ar为芳基或杂芳基，它可任选地被独立地选自一个或两个下述基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其具有下式
Figure A0081548300191
其中
X1、R和每一个R2如权利要求69所定义，RN为氢或-C(O)W。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中RN为氢。
72.根据权利要求70所述的化合物，其中RN为-C(O)W，其中，W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氢、卤素、羟基、所述的C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中每一个R2独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；
W为苯基、噻吩基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；和
X1为N或CR1；其中R1为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
74.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为CH；Q为-C(O)OR，其中R为C1-C6烷基。
75.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1为CH；Q为-C(O)OR，其中R为C1-C6烷基。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中X和X1均为CH。
77.根据权利要求74所述的化合物，其中
Y和Z和与其相连的原子一起形成苯并环，该苯并环可任选地被一个或两个基团R2取代；和
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氢、卤素、羟基、所述的C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
78.根据权利要求75所述的化合物，其中
Y和Z和与其相连的原子一起形成苯并环，该苯并环可任选地被一个或两个基团R2取代；和
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氢、卤素、羟基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
79.根据权利要求76所述的化合物，其中
Y和Z和与其相连的原子一起形成苯并环，该苯并环可任选地被一个或两个基团R2取代；和
W为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氢、卤素、羟基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
80.根据权利要求77所述的化合物，其中
每一个R2独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；
W为苯基、噻吩基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；和
X1为N或CH。
81.根据权利要求78所述的化合物，其中
每一个R2独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；
W为苯基、噻吩基或吡啶基，每一个这样的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；和
X为N或CH。
82.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为-C(O)M5。
83.根据权利要求1所述的下式化合物
Figure A0081548300221
其中
W为苯基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、每一个这样的基团可任选地被一个、两个或三个V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
R1和R2独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
X为氮或CR111，其中R111为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和
R9和R10分别为氢或C1-C8烷基；或
R9和R10一起表示C4-C6直链亚烷基，它和与R9和R10相连的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选地包含一个或两个双键、O和/或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基或HAr-(C1-C8)烷基，其中HAr为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个这样的基团可任选地被一个或两个下述基团取代：卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)。
84.根据权利要求1所述的下式化合物
其中
W为苯基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一个这样的基团可任选地被一个、两个或三个V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
R1和R2独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
X为氮或CR111，其中R111为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和
W表示
(i)苯基，其可任选地被一个、两个或三个T1、T2和T3取代，其中T1、T2和T3独立地表示卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；
(ii)-OR，其中，R为C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或
(iii)M5，其中M5为羟基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中，X为氮。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中，X为氮。
87.根据权利要求84所述的化合物，其中，X为CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子。
88.根据权利要求84所述的化合物，其中，X为CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子。
89.用于治疗与GABAA受体的致病性激动作用、逆向激动作用或拮抗作用相关疾病的权利要求1所述的化合物。
90.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物以及至少一种可药用载体或赋形剂。
91.一种治疗与GABAA受体的致病性激动作用、逆向激动作用或拮抗作用相关的疾病的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中，所述与GABAA受体的致病性激动作用、逆向激动作用或拮抗作用相关的疾病是焦虑症、抑郁症、睡眠障碍或认知缺损。
93.权利要求1的化合物在制备用于治疗与GABAA受体的致病性激动作用、逆向激动作用或拮抗作用相关的疾病的药物上的用途。
94.权利要求1的化合物在制备用于治疗焦虑症、抑郁症、睡眠障碍或认知缺损的药物上的用途。
95.一种在组织样品中定位GABAA受体的方法，该方法包括：
在允许化合物与GABAA受体结合的条件下，使样品与可检测标记的权利要求1化合物进行接触，对样品进行洗涤以除去未结合的化合物，检测结合的化合物。
96.一种抑制苯并二氮杂与GABAA受体结合的方法，该方法包括：
在苯并二氮杂存在下，使权利要求1的化合物与表达该受体的细胞接触，其中，化合物的浓度足以抑制苯二氮化合物与GABAA受体的体外结合。
97.一种改变GABAA受体信号-传导活性的方法，该方法包括：
将表达该受体的细胞与权利要求1的化合物接触，所述化合物的浓度足以抑制RO15-1788与表达克隆的人GABAA受体的细胞的体外结合。
98.一种包装的药物组合物，其包含在容器中的权利要求85的药物组合物，及使用所述组合物对患有与GABAA受体激动作用、逆向激动作用或拮抗作用相关疾病的患者进行治疗的说明。
99.根据权利要求98所述的包装的药物组合物，其中，所述患者患有焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、注意力缺损、早老性痴呆或认知受损。
100.根据权利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受体结合实验中，化合物显示出的Ki值为1μmol或更小。
101.根据权利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受体结合实验中，化合物显示出的Ki值为100nmol或更小。
102.根据权利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受体结合实验中，化合物显示出的Ki值为10nmol或更小。
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