CN1768058A - 作为黑皮质素受体激动剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及对某些黑皮质素受体亚型、特别是MC4受体具有良好亲和性的新咪唑并吡啶衍生物。它们特别可用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物。
Description
本申请的主题为新的咪唑并-吡啶衍生物。这些产物对某些黑皮质素受体亚型、特别是MC4受体具有良好亲和性。它们特别可用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物及其在制备药物中的用途。
黑皮质素代表了一组来源于相同前体阿黑皮素原(POMC)且在结构上接近的肽类:促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH (Eipper B.A.和Mains R.E.,Endocr.Rev.1980,1,1-27)。黑皮质素可以执行大量生理功能。它们刺激肾上腺皮质合成类固醇和黑素细胞合成黑色素。它们调节摄食、能量代谢、性功能、神经元再生、血压和心率以及疼痛感觉、学习、注意力和记忆。黑皮质素还具有抗炎和解热特性并控制几种内分泌和外分泌腺的分泌,如皮脂腺、泪腺和乳腺、前列腺和胰腺(Wikberg J.E等,Pharmacol.Res.2000,42,393-420;Abdel-Malek Z.A.,CelL Mol.Life.Sci.2001,58,434-441)。
黑皮质素的作用由对7种跨膜结构域具有特异性并与G蛋白偶联的一族膜受体介导。迄今为止已经克隆并表征了称作MC1-MC5的5种受体亚型。它们在其组织分布和对不同黑皮质素的亲和力方面不同,MC2受体仅识别ACTH。对黑皮质素受体的刺激可活化腺苷酸环化酶,产生环AMP。尽管各受体的特异性功能作用未得到完全阐明,但是对病理病症或疾病的治疗可能与对某些受体亚型的亲和性相关。因此,MC1受体的活化与治疗炎症相关,因为阻断它们与治疗皮肤癌相关。治疗营养性病症与MC3和MC4受体相关,使用激动剂治疗肥胖且使用拮抗剂治疗恶病质和食欲缺乏。与MC3和MC4受体活化相关的其它适应症为性活动障碍、神经性疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾。活化MC5受体与治疗痤疮和皮肤病相关。
因此,研究尝试集中于发现具有低分子量、口服途径生物可利用、为黑皮质素受体的强力激动剂或拮抗剂的非肽化合物。
申请人已经发现下文所述的新的式(I)化合物对黑皮质素受体具有良好亲和性。它们优选对MC4受体起作用。所述的化合物,即黑皮质素受体的激动剂或拮抗剂可以用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的神经或皮肤系统病理状态或代谢疾病,如下列实例:炎性病症;能量稳态障碍;摄食障碍;体重疾病(肥胖、恶病质、食欲缺乏)、性活动障碍(勃起障碍);疼痛且更具体地为神经性疼痛。还可以提及的是精神障碍(焦虑、抑郁)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮肤病、皮肤癌、黑素瘤)。这些化合物还可以用于刺激神经再生。
本发明的主题由此为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述式(I)化合物为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
R1和R2独立地表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;双环烷基;或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n1-V1-Y1、卤素、硝基和氰基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同卤素基团取代的(C1-C6)烷基,或芳基;
n和n’表示0-6的整数且n1为0-2的整数,应理解当n等于0时,X1不表示烷氧基;
X’1表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C3-C7)环烷基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基-羰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、-(CH2)n”-A、-C(O)NV1’Y1’和杂环烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
V1’和Y1’独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
n”表示0-2的整数;
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Rz3和R′z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-(CO)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自:卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基;
Z3e表示(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基或下式基团:
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的氧基或(C1-C6)烷基取代;
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p“-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NR′3-CO-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p、p′和p″独立地表示0-6的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自-(CH2)s”-V4-Y4、卤素和硝基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式基团:
s和s′独立地表示0-6的整数。
在上述定义中,表述“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团,优选氯、氟或溴。表述“烷基”(除非另有说明)优选表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基(pentyl)或戊基(amyl)、异戊基、新戊基、2,2-二甲基-丙基、己基、异己基或1,2,2-三甲基-丙基。术语“(C1-C8)烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基,如如上所述含有1-6个碳原子的基团,但还包括庚基、辛基、1,1,2,2-四甲基-丙基、1,1,3,3-四甲基-丁基。所谓“被羟基取代的烷基”指的是含有位于链上的羟基的任意直链或支链烷基链;由此对含有3个碳原子和一个羟基的链而言,可以将HO-(CH2)3-、CH3-CH(OH)-CH2-和CH3-CH2-CH(OH)-作为实例。
除非另有说明,所谓“链烯基”指的是含有1-6个碳原子且至少含有一个不饱和位置(双键)的直链或支链烷基,如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
术语“烷氧基”表示其中烷基如上所定义的基团,如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基,还有直链仲或叔丁氧基、戊氧基。术语“烷氧基-羰基”优选表示其中烷氧基如上所定义的基团,如甲氧基羰基、乙氧基羰基。
术语“(C3-C7)环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳单环系且优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。表述“杂环烷基”表示含有2-9个碳原子和至少一个杂原子的稠合单环或双环饱和系统。该基团可以含有几个相同或不同的杂原子。优选所述杂原子选自氧、硫或氮。作为杂环烷基的实例,可以提及的有含有至少一个氮原子的环,如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂庚环(氮杂环庚烷)、氮杂环辛烷、二氮杂庚环、吗啉、十氢异喹啉(或十氢喹啉),还有不含氮原子的环,如四氢呋喃或四氢噻吩。作为被氧基取代的环烷基或杂环烷基的解释性实例,可以提及吡咯烷酮或咪唑烷酮。
术语“双环烷基”表示含有5-9个碳原子的非稠合的饱和烃双环系,如双环庚烷,例如双环[2,2,1]庚烷;或双环-辛烷,例如双环[2,2,2]辛烷或双环[3,2,1]辛烷。术语“杂双环烷基”表示含有5-8个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非稠合的饱和烃双环系。作为杂双环烷基的实例,可以提及氮杂-双环庚烷和氮杂-双环辛烷,如7-氮杂-双环[2,2,1]庚烷、2-氮杂-双环[2,2,2]辛烷或6-氮杂-双环[3,2,1]辛烷。
表述“芳基”表示由环或稠合环构成的芳族基团,如苯基、萘基、芴基或蒽基。表述“杂芳基”表示由环或稠合环构成的芳族基团,其中至少一个环含有一个或多个相同或不同的杂原子,所述杂原子选自硫、氮或氧。作为杂芳基的实例,可以提及的有含有至少一个氮原子的基团,如吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基、吩噁嗪基,还有不含氮原子的基团,如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二苯并噻吩基、噻吨基或吡喃基。术语“芳烷基”(芳基烷基)优选表示其中芳基和烷基如上所定义的基团,如苄基或苯乙基。作为被氧基取代的芳基或杂芳基的解释性实例,例如可以提及的有芴酮、吖啶酮、呫吨酮、苯并噻吩基-二酮、蒽醌、噻吨、苯并香豆素。
另外在本申请中,(CH2)i基团(i为可以表示如上所定义的n、n′、n”、n1、p、p′、p″、s、s′和s″的整数)表示含有i个碳原子的直链或支链烃链。因此,-(CH2)3基团可以表示-CH2-CH2-CH2-,还可以表示-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
另外,按照本申请,当基团具有通式-B-D-E时,其中D例如表示-C(O)-NH-,它指的是-C(O)-NH-的碳原子与B结合且氮原子与E结合。
本发明优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,特征在于:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基、双环烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、任选被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷,或杂芳基;
X’1表示氢原子、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或任选被(C1-C6)烷基-羰基取代的芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基和-(CH2)n”-A;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素和(C1-C6)烷基;
n”表示0-1的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自-(CH2)s”-V4-Y4;
V4表示-O-;
Y4表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
s和s′独立地表示1-4的整数;
且更具体地说,式I化合物或其药学上可接受的盐包括如下特征中的至少一种:
-环烷基选自环丙基、环丁基和环己基;
-双环烷基为双环[2,2,1]庚烷;
-杂双环烷基为7-氮杂-双环[2,2,1]庚烷;
-芳基为苯基;
-杂芳基为呋喃基;
-杂环烷基选自哌啶、吗啉和哌嗪。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-;
X1表示(C3-C7)环烷基;
X’1表示氢原子或(C3-C7)环烷基;
n表示0或1;n’表示0-5的整数;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂环烷基;
且更具体地说,由X1和X’1表示的(C3-C7)环烷基选自环丙基、环丁基和环己基;且R1和R2一起形成的杂环烷基为哌啶环。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
s和s′独立地表示2-4的整数;
且更具体地说,由R′4表示的杂环烷基选自哌啶和吗啉。
本发明还优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(O)-Z’3;
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
p″表示0-2的整数。
本发明还优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3或-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-Z3且Z3表示Z3b、Z3c或Z3e;且优选Z3表示Z3c且Z3c表示芳基;
且更具体地说,Z3c表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素、硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键;
R′3表示氢原子;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
且更具体地说,Z3c还表示被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基;
V3表示-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-NR′3-;
R′3表示氢原子;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R’Z3)-Z3且Z3表示Z3d和Z3e。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e;
且更具体地说,Z3表示Z3d或Z3e;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基或氨基-羰基;
Z3e表示(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、任选被氧基取代的杂环烷基,或下式基团:
在本申请中,符号->*相当于基团的连接点。当该连接点在基团上没有特别指定时,它指的是在用于这类连接的这种基团上可利用的位置之一进行连接。
按照可变基团R1、R2、R3和R4的定义,可以按照下述不同过程A-E在液相中制备本发明的化合物。
A.按照反应流程A的制备
如流程A中所述,可以在约20℃温度下、在非极性非质子溶剂如甲苯中、在有机碱如叔胺或无机碱如碳酸钾或碳酸铯存在下用伯胺将2,6-二氯-3-硝基吡啶处理3-18小时,以生成化合物(1)。氯化衍生物(1)可以在20-70℃温度下、在极性非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或HMPA中、在有机碱如叔胺或无机碱如碳酸钾或碳酸铯存在下与伯胺或叔胺反应2-18小时,以生成化合物(2)。在18-25℃温度下、在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中、在10%披钯碳存在下通过催化氢化2-8小时而还原化合物(2)的硝基官能基,得到双苯胺(3)。然后在20-70℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中、在有树脂载体或没有树脂载体的偶联剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂存在下,用异硫氰酸酯将衍生物(3)处理2-72小时,得到衍生物(4)。作为替代选择,可以在20-80℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用异硫氰酸酯将衍生物(3)处理1-16小时,然后可以在20-80℃温度下、在极性溶剂如甲醇或乙醇中、在催化量的硫存在下用黄色氧化汞(II)将所得硫脲处理2-24小时,得到产物(4)。
实施例A1:4-{[3-(3-氨基丙基)-5-(二异丁氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1:3-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(5.4g,1.2eq)和N(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.8g,1eq)依次加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(8g,1eq)在甲苯(150ml)中的溶液中。在约20℃的温度下搅拌6小时后,将该混合物在40℃和减压下浓缩,然后加入水(80ml)和二氯甲烷(200ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的固体(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3),得到预计的黄色固体形式的化合物(11.4g;产率92%)。
MS/LC:计算值MM=330.7;m/z=331.1(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,36(s,9H),1,68(m,2H),2,99(dd,2H),3,51(dd,2H),6,76(d,1H),6,86(t,1H),8,41(d,1H),8,75(t,1H).
步骤2:3-{[6-(二异丁氨基)-3-硝基吡啶-2-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(1.31g,1.5eq)和二异丁胺(981mg,1.2eq)依次加入到3-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(2g,1eq)在乙腈(100ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流5小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)和水(90ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3-1∶1),得到预计的黄色油状物形式的化合物(2.46g;产率95%)。
MS/LC:计算值MM=437.6;m/z=438.3(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,86(m,12H),1,36(s,9H),1,68(m,2H),1,99(m,1H),2,15(m,1H),2,98(dd,2H),3,35(m,2H),3,48(m,4H),6,20(d,1H),6,85(t,1H),8,01(d,1H),8,85(t,1H).
步骤3:3-[5-(二异丁氨基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]丙基氨基甲酸叔丁酯
将3-{[6-(二异丁氨基)-3-硝基吡啶-2-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(63mg)在乙酸乙酯/乙醇3∶1(1.5ml)混合物中的溶液和10%披钯碳(7mg)加入到置于压热器中的管内。在约20℃温度下和氢气环境(3巴)中搅拌3小时后,将该混合物经硅藻土过滤至含有4-异硫氰基-N-甲基苯甲酰胺(43mg,1.2eq)的四氢呋喃(1ml)溶液的管内。向由此获得的滤液中加入N-环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;加载量1.9mmol/g;237mg,3eq)。将该混合物加热至回流达18小时,冷却至环境温度,然后用玻璃料过滤并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯1∶1-100%乙酸乙酯),得到预计的化合物(53mg;产率65%)。
MS/LC:计算值MM=551.7;m/z=552.3(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,88(d,12H),1,36(s,9H),1,83(m,2H),2,09(m,2H),2,76(d,3H),2,98(m,2H),3,35(m,4H),4,15(t,2H),6,34(d,1H),6,80(t,1H),7,51(d,1H),7,78(AB,2H),7,85(AB,2H),8,20(m,1H),8,97(s,1H).
步骤4:4-{[3-(3-氨基丙基)-5-(二异丁氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将盐酸的乙醚溶液(1N,2ml)加入到3-[5-(二异丁氨基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(51mg)在乙酸乙酯(0.5ml)中的溶液中。在约20℃温度下搅拌2小时后,过滤该混合物并用乙醚洗涤得到的固体并干燥(50mg;产率95%)。
MS/LC:计算值MM=451.6;m/z=452.3(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,88(d,12H),2,10-2,19(m,4H),2,79(d,3H),2,95(m,2H),3,35(m,4H),4,40(t,2H),6,55(d,1H),7,53(d,1H),7,64(m,2H),7,94(m,5H),8,45(m,2H).
实施例A2:1-(4-{[5-(二丁氨基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)乙酮盐酸盐
步骤1:6-氯-3-硝基-N-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2-胺
将碳酸钾(540mg,1.5eq)和3-哌啶子基-丙胺(420mg,1eq)依次加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(500mg,1eq)在甲苯(10ml)中的溶液中。在约20℃的温度下搅拌2小时后,将该混合物在40℃和减压下浓缩,然后加入水(20ml)和二氯甲烷(70ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的固体(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3-100%乙酸乙酯),得到预计的黄色固体形式的化合物(473mg;产率61%)。
MS/LC:计算值MM=298.8;m/z=299.1(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,37(m,2H),1,49(m,4H),1,74(m,2H),2,34(m,6H),3,55(m,2H),6,75(d,1H),8,40(d,1H),8,96(t,1H).
步骤2:N6,N6-二丁基-3-硝基-N2-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2,6-二胺
将碳酸钾(54mg,2eq)和二异丁胺(30mg,1.2eq)的乙腈(2ml)溶液依次加入到6-氯-3-硝基-N-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2-胺(59mg,1eq)在乙腈(3ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流达15小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)和水(90ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯1∶1-100%乙酸乙酯),得到预计的化合物(73mg;产率95%)。
MS/LC:计算值MM=391.6;m/z=392.2(MH+)。
步骤3:1-(4-{[5-(二丁氨基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)乙酮盐酸盐
将N6,N6-二丁基-3-硝基-N2-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2,6-二胺(70mg)在乙酸乙酯/甲醇3∶1(2ml)混合物中的溶液和10%披钯碳(7mg)加入到置于压热器中的管内。在约20℃温度下和氢气环境(3巴)中搅拌3小时后,将该混合物经硅藻土过滤至含有4-异硫氰基-N-甲基苯甲酰胺(43mg,1.2eq)的四氢呋喃(1ml)溶液的管内。向由此获得的滤液中加入N-环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;加载量1.9mmol/g;284mg,3eq)。将该混合物加热至回流达18小时,冷却至环境温度,然后用玻璃料过滤并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇9∶1),得到预计的碱形式的化合物。通过添加1N盐酸在乙醚中的溶液形成相应的盐酸盐。过滤所得的沉淀并干燥,得到预计的化合物(72mg)。
MS/LC:计算值MM=504.7;m/z=505.2(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6)δ0,92(t,6H),1,34(m,5H),1,55(m,4H),1,77(m,5H),2,35(m,2H),2,59(s,3H),2,88(m,2H),3,18(m,2H),3,38(m,2H),3,49(m,4H),4,48(t,2H),6,60(m,1H),7,59(d,1H),7,70(d,2H),8,06(m,2H),10,62(s,1H),11,71(s,1H).
非市售异硫氰酸酯类的制备:
通过在0-20℃的温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中、在叔碱如三乙胺存在下用硫光气处理0.3-2小时,或者通过在0-70℃的温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用有树脂载体或无树脂载体的环己基碳二亚胺和二硫化碳处理0.3-15小时,可以将伯胺转化成异硫氰酸酯。
4-异硫氰基-N-甲基苯甲酰胺的制备:
将硫光气(1.13ml,1.1eq)滴加到冷却至0℃的4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(2g,1eq)和三乙胺(5.6ml,3eq)在四氢呋喃(260ml)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟,然后除去冷却浴并再持续搅拌30分钟。将水(100ml)和乙醚(250ml)加入到该混合物中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。使所获得的固体从二氯甲烷/石油醚混合物中重结晶(2.2g;产率86%)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ2,77(d,3H),7,51(AB,2H),7,88(AB,2H),8,52(m,1H).
按照与对N-(4-异硫氰基苯基)乙酰胺所述相同的步骤,可以制备如下异硫氰酸酯:
N-(4-异硫氰基苯基)-N′-甲氢基脲的制备:
将羰基二咪唑(CDI)(1.62g,2eq)加入到冷却至0℃的4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在无水二氯甲烷(100ml)中的溶液中。使该混合物达到200℃的温度并在此温度下搅拌15小时。向冷却至0℃的反应介质中连续加入三乙胺(7ml,10eq),随后加入O-甲基盐酸羟胺(4.2g,10eq)。在约20℃温度下搅拌3小时后,向该混合物中加入饱和了碳酸氢钠和氯仿的水。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。使盐酸气流通过该衍生物在乙酸乙酯中的悬液,直到反应完全。过滤形成的沉淀,然后用乙醚洗涤并干燥,得到N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲盐酸盐(1g)。
将硫光气(0.38ml,1.1eq)滴加到冷却至0℃的N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲盐酸盐(1g)和三乙胺(3.2ml,5eq)在四氢呋喃(90ml)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌15分钟,然后加入水和乙醚。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯7∶3-3∶7),得到预计的化合物(630mg;产率62%)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ3,61(s,3H),7,34(AB,2H),7,67(AB,2H),9,11(s,1H),9,65(s,1H).
非市售酰基-异硫氰酸酯的制备:
通过在0-60℃的温度下、在非质子溶剂如乙腈中用硫氰酸钾处理0.2-5小时,可以由相应的酰氯制备酰基-异硫氰酸酯。
4-异硫氰基羰基苯甲酸甲酯:
将硫氰酸钾(1.08g,1.1eq)加入到4-氯羰基苯甲酸甲酯(2g)在乙腈(30ml)中的溶液中。在约20℃下搅拌1小时后,过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化获得的固体(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯1∶1),得到预计的化合物(2.1g;产率95%)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ3,88(s,3H),8,0(m,4H).
按照与对4-异硫氰基羰基苯甲酸甲酯所述相同的步骤,可以制备如下异硫氰酸酯:
按照反应流程A且以对合成4-{[3-(3-氨基丙基)-5-(二异丁氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐或1-(4-{[5-(二丁氨基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)乙酮盐酸盐所述类似的方式,可以制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
R3表示如下基团之一:
1或1次以上的取代选自:
U=H,F,Cl,Br,I,NO2,OMe,SMe,Me,Et,iPr,tBu,CF3,OCF3,C(O)OMe,C(O)OEt,C(O)Me,C(O)Et,NHC(O)Me,C(O)NHMe,C(O)NH2,S(O)2NH2,NHC(O)NHMe,NHC(O)NHOMe
且R4表示如下基团之一:
S=2至5
S=2至4
B.
按照反应流程B的制备:
如反应流程B所述,可以在0-20℃的温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯中用有机酸或无机酸如三氟乙酸或盐酸(水溶液形式或气体形式)处理按照反应流程A制备的衍生物(5)0.5-5小时,以生成胺(6)。胺(6)可以在0-50℃的温度下、在质子或非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇中与醛反应1-15小时。然后在20-50℃温度下、在有或没有酸如乙酸存在下、用有树脂载体或无树脂载体的还原剂、优选有树脂载体的硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将所得亚胺在原位还原0.2-5小时,生成化合物(7)。可以任选在与上述相同的操作条件下对仲胺(7)再次进行还原氨基化,得到叔胺(7’)。
实施例B1:3-{2-[(4-甲氧基苄基)氨基]乙基}-N5,N5-双(3-甲基丁基)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5-二胺
步骤1:2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(8.3g,1.2eq)和N(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8g,1eq)依次加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(10.2g,1eq)在甲苯(200ml)中的溶液中。在约20℃的温度下搅拌4小时后,将该混合物在40℃和减压下浓缩,然后加入水(130ml)和二氯甲烷(250ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的固体(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3),得到预计的黄色固体形式的化合物(12.5g;产率79%)。
MS/LC:计算值MM=316.7;m/z=317.1(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,34(s,9H),3,19(dd,2H),3,56(dd,2H),6,78(d,1H),6,94(t,1H),8,41(d,1H),8,68(t,1H).
步骤2:2-({6-[双(3-甲基丁基)氨基]-2-硝基吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(207mg,1.5eq)和二异戊胺(188mg,1.2eq)依次加入到2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(316mg,1eq)在乙腈(10ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流达5小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)和水(15ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3),得到预计的化合物(430mg;产率98%)。
MS/LC:计算值MM=437.6;m/z=438.3(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,91(d,12H),1,35(s,9H),1,45(m,4H),1,60(m,2H),3,17(m,2H),3,40(m,2H),3,56(m,4H),6,10(d,1H),6,93(t,1H),8,04(d,1H),8,83(t,1H).
步骤4:2-{5-[双(3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-({6-[双(3-甲基丁基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg,1eq)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(60ml)混合物中的溶液和10%披钯碳(40mg)导入压热器。在约20℃温度下和氢气环境(3巴)中搅拌5小时后,将混合物经硅藻土过滤在含有异硫氰酸3,4,5-三甲氧基苯基酯(248mg,1.2eq)的烧瓶中。在40℃和减压下浓缩滤液,然后用四氢呋喃(50ml)稀释残余物并加入N-环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;加载量1.9mmol/g;1.92g,4eq)。将该混合物加热至回流达8小时,然后冷却至环境温度并用玻璃料过滤。在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯9∶1-6∶4),得到预计的化合物(324mg;产率59%)。
MS/LC:计算值MM=598.8;m/z=599.4(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,93(d,12H),1,28(s,9H),1,45(m,4H),1,60(m,2H),3,29(m,2H),3,43(m,4H),3,61(s,3H),3,77(s,6H),4,17(t,2H),6,24(d,1H),6,90(t,1H),7,21(s,2H),7,45(d,1H),8,54(s,1H).
步骤5:3-(2-氨基乙基)-N5,N5-双(3-甲基丁基)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,6-二胺
将盐酸的二噁烷溶液(4N,3ml)加入到2-{5-[双(3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg)在乙酸乙酯(6ml)中的溶液中。在约20℃温度下搅拌4小时后,过滤该混合物。用乙醚洗涤得到的固体。将由此获得的盐酸盐溶于二氯甲烷和用碳酸氢钠饱和的水,在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到预计的游离碱形式的化合物(237mg;产率95%)。
MS/LC:计算值MM=498.7;m/z=499.3(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,93(d,12H),1,45(m,4H),1,59(m,2H),2,98(t,2H),3,35(t,4H),3,61(s,3H),3,77(s,6H),4,10(t,2H),6,23(d,1H),7,16(s,2H),7,44(d,1H).
步骤6:3-{2-[(4-甲氧基苄基)氨基]乙基}-N5,N5-双(3-甲基丁基)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5-二胺
将3-(2-氨基乙基)-N5,N5-双(3-甲基丁基)-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5-二胺(83mg,1eq)和对茴香醛(25mg,1eq)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液在约20℃温度下搅拌6小时。用甲醇(2ml)稀释该混合物,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(70mg,2eq)。在约20℃温度下搅拌0.5小时后,向该混合物中加入二氯甲烷(20ml)和用碳酸氢钠饱和的水(10ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯1∶1-2∶8),得到预计的化合物(70mg;产率68%)。
MS/LC:计算值MM=618.8;m/z=619.4(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,92(d,12H),1,44(m,4H),1,57(m,2H),2,89(t,2H),3,44(t,4H),3,60(s,3H),3,70(m,8H),4,19(t,2H),6,23(d,1H),6,80(d,2H),7,06(s,2H),7,18(d,2H),7,45(d,1H),9,90(m,1H).
C按照反应流程C的制备:
还可以按照下列反应流程C制备化合物(7),其中s=3:
如反应流程C所述,可以在20-70℃的温度下、在水存在下、在非质子溶剂如丙酮中用有机酸如甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸将按照反应流程A制备的衍生物(8)处理2至12小时,或在0-20℃温度下、在非质子溶剂四氢呋喃中用无机酸如氯化氢水溶液处理6至18小时,生成化合物(9)。然后可以在20℃温度下、在质子或非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇中用胺将醛(9)处理1-18小时。然后通过在20-50℃温度和有或没有酸如乙酸存在下,用还原剂、优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠原位将所得亚胺还原0.2-6小时,生成化合物(10)。仲胺(10)可以任选在与上述相同的操作条件下再次进行还原氨基化,得到叔胺(10′)。
按照反应流程B或C,可以制备下列化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
R3表示如下基团之一:
且R4表示如下基团之一:
D.
按照反应流程D的制备:
如反应流程D所述,通过在80-110℃温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中、在无机碱如碳酸铯或碳酸钾和相转移催化剂如四丁基溴化铵存在下用三氟乙酰胺处理2-6小时,可以将按照反应流程A制备的氯化衍生物(1)转化成苯胺(11)。通过在0-20℃温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷中、在叔胺如三乙胺或吡啶存在下用三氟乙酸酐处理0.2-2小时,可以以三氟乙酰胺形式保护苯胺(11),生成化合物(12)。在18-25℃温度下、在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中、在10%披钯碳存在下通过催化氢化2-8小时,将硝基衍生物(12)还原,生成双苯胺(13)。然后在20-70℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中、在有树脂载体或无树脂载体的偶联剂存在下,用异硫氰酸酯将衍生物(13)处理2-72小时,生成衍生物(14),其中所述偶联剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂。在50-80℃温度下、在极性质子溶剂如甲醇或乙醇中、在水存在下、在碳酸钾或碳酸钠存在下将三氟乙酰胺(14)水解8-32小时,生成苯胺(15)。苯胺(15)可以与酰氯在0-40℃温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中、在碱如有树脂载体或无树脂载体的叔胺如三乙胺或吗啉代-甲基聚苯乙烯树脂存在下反应0.3-2小时,从而生成酰胺(16)。苯胺(15)还可以与异硫氰酸酯在20-70℃温度下、在非质子溶剂如四氢呋喃中反应5-24小时,得到硫脲(17)。
实施例D1:N-{3-(2-氨基乙基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-2-丙基戊酰胺盐酸盐
步骤1:2-[(6-氨基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(0.87mg,1eq)、四丁基溴化铵(0.2g,0.1eq)和三氟乙酰胺(1.4g,2eq)依次加入到按照实施例B1制备的2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(2g,1eq)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中。将该混合物在100℃下加热4小时,然后冷却至环境温度并用玻璃料过滤。在40℃和减压下浓缩滤液,然后向获得的残余物中加入水(40ml)和二氯甲烷(100ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的固体(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯6∶4),得到预计的化合物(1.21g;产率64%)。
MS/LC:计算值MM=297.3;m/z=298.2(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,35(s,9H),3,17(dd,2H),3,53(dd,2H),5,90(d,1H),6,93(t,1H),7,38(m,2H),7,98(d,1H),8,88(t,1H).
步骤2:2-({3-硝基-6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(0.59ml)、然后是三氟乙酸酐(0.56ml)依次加入到冷却至0℃的2-[(6-氨基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(840mg,1eq)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后,向混合物加入水(10ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。使获得的黄色固体从二氯甲烷/庚烷混合物中重结晶并用乙醚洗涤(910mg;产率81%)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,31(s,9H),3,22(dd,2H),3,62(dd,2H),6,86(t,1H),7,27(d,1H),8,50(d,1H),11,90(s,1H).
步骤3:2-({3-氨基-6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-({3-氨基-6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(900mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(120ml)混合物中的溶液和10%披钯碳(130mg)导入压热器。在约20℃温度下和氢气环境(3巴)中搅拌15小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,得到预计的化合物(820mg;产率98%)。
MS/LC:计算值MM=363.3;m/z=364.2(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,36(s,9H),3,15(dd,2H),3,37(dd,2H),4,70(m,2H),5,77(t,1H),6,72(d,1H),6,79(t,1H),6,88(d,1H),10,81(s,1H).
步骤4:2-{5-[(三氟乙酰基)氨基]-2-基[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
将异硫氰酸3,4,5-三甲氧基苯基酯(600mg,1.2eq)和N-环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;加载量1.9mmol/g;4.6g,4eq)依次加入到2-({3-氨基-6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(800mg,1eq)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流达24小时,然后冷却至环境温度并用玻璃料过滤。在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯6∶4-3∶7),得到预计的固体霜形式的化合物(750mg;产率62%)。
MS/LC:计算值MM=554.5;m/z=555.2(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,24(s,9H),3,32(m,2H),3,63(s,3H),3,79(s,6H),4,30(m,2H),6,95(t,1H),7,31(s,2H),7,59(d,1H),7,72(d,1H),8,93(s,1H),11,7(s,1H).
步骤5:2-{5-氨基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(1.17g,10eq)加入到甲醇(32ml)和水(2ml)中的2-{5-[(三氟乙酰基)氨基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(470mg,1eq)中。将该混合物加热至回流达26小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。向残余物中加入水(15ml)和二氯甲烷(50ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到预计的化合物(379mg;产率97%)。
MS/LC:计算值MM=458.5;m/z=459.2(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ1,31(s,9H),3,25(m,2H),3,61(s,3H),3,77(s,6H),4,13(t,2H),5,50(m,2H),6,22(d,1H),7,01(t,1H),7,21(s,2H),7,37(d,1H),8,50(s,1H).
步骤6:2-{5-[(2-丙基戊酰基)氨基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
将吗啉代-甲基聚苯乙烯(获自Novabiochem;加载量3.64mmol/g;33mg,1.5eq)和2-丙基戊酰氯(15mg,1.2eq)依次加入到2-{5-氨基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(37mg,1eq)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在约20℃温度下搅拌1小时,然后用玻璃料过滤。在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯4∶6-3∶7),得到预计的化合物(34mg;产率73%)。
MS/LC:计算值MM=584.5;m/z=585.3(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,86(t,6H),1,27(s,9H),1,18-1,34(m,6H),1,53(m,2H),2,65(m,1H),3,31(m,2H),3,63(s,3H),3,79(s,6H),4,25(t,2H),7,0(t,1H),7,30(s,2H),7,61(d,1H),7,92(d,1H),8,80(s,1H),10,18(s,1H).
步骤7:N-{3-(2-氨基乙基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-2-丙基戊酰胺盐酸盐
将盐酸的二噁烷溶液(4N,1ml)加入到2-{5-[(2-丙基戊酰基)氨基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(30mg)在乙酸乙酯(1ml)中的溶液中。在约20℃温度下搅拌1小时后,在40℃和减压下浓缩该混合物。用乙醚洗涤得到的固体并干燥(29mg;产率97%)。
MS/LC:计算值MM=485.2;m/z=484.6(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,86(t,6H),1,18-1,36(m,6H),1,56(m,2H),2,62(m,1H),3,31(m,2H),3,69(s,3H),3,79(s,6H),4,66(t,2H),7,0(m,2H),7,72(d,1H),8,03(d,1H),8,49(m,3H),10,58(s,1H).
实施例D2:N-{3-(2-氨基乙基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N’-(仲丁基)硫脲
步骤1:2-{5-{[(仲丁氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
将按照实施例D1制备的2-{5-氨基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(37mg,1eq)和异硫氰酸仲丁酯(20mg,2eq)在四氢呋喃(3ml)中的溶液加热至回流达17小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯4∶6-3∶7),得到预计的化合物(30mg;产率65%)。MS/LC:计算值MM=573.7;m/z=574.2(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,94(t,3H),1,23(s,9H),1,29(d,3H),1,68(m,1H),1,75(m,1H),3,31(m,2H),3,62(s,3H),3,78(s,6H),4,25(t,2H),4,30(m,1H),6,90(d,1H),6,95(t,1H),7,27(s,2H),7,67(d,1H),8,82(s,1H),10,37(s,1H),11,04(d,1H).
步骤2:N-{3-(2-氨基乙基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N’-(仲丁基)硫脲盐酸盐
将盐酸的二噁烷溶液(4N,0.7ml)加入到2-{5-{[(仲丁氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg)在乙酸乙酯(1ml)中的溶液中。在约20℃温度下搅拌1小时后,在40℃和减压下浓缩该混合物。用乙醚洗涤得到的固体并干燥(20mg;产率91%)。
MS/LC:计算值MM=473.6;m/z=474.2(MH+)
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,94(t,3H),1,27(d,3H),1,69(m,2H),3,31(m,2H),3,67(s,3H),3,79(s,6H),4,32(m,1H),4,68(m,2H),7,10(d,1H),7,18(m,2H),7,78(d,1H),8,53(s,3H),10,50(m,1H),10,60(s,1H).
按照反应流程D并按照对N-{3-(2-氨基乙基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-2-丙基戊酰胺盐酸盐所述步骤,可以制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
R3表示如下基团之一:
R4表示如下基团之一:
E.
按照反应流程E的制备:
如反应流程E所述,按照反应流程A制备的氯化衍生物(1)可以与伯胺在20-70℃的温度下、在极性非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或HMPA中、在有机碱如叔胺或无机碱如碳酸钾或碳酸铯存在下反应2-18小时,生成化合物(18)。在18-25℃的温度下、在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中、在10%披钯碳存在下,通过催化氢化2-8小时,可将化合物(18)的硝基官能基还原,得到双苯胺(19)。然后在20-70℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中、在有树脂载体或无树脂载体的偶联剂存在下,用异硫氰酸酯将衍生物(19)处理2-72小时,得到衍生物(20),其中所述偶联剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂。作为替代选择,可以在20-80℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用异硫氰酸酯将衍生物(19)处理1-16小时,然后可以在20-80℃温度下、在极性溶剂如甲醇或乙醇中、在催化量的硫存在下用黄色氧化汞(II)将所得硫脲处理2-24小时,得到产物(20)。衍生物(20)可以与酰氯在0-40℃温度下、在碱如有树脂载体或无树脂载体的叔胺、如三乙胺或吗啉代-甲基聚苯乙烯树脂存在下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应0.3-2小时,以得到酰胺(21)。苯胺(20)还可以与异硫氰酸酯在20-70℃温度下、在非质子溶剂如四氢呋喃中反应5-48小时,得到硫脲(22)。
实施例E1:N-[2-(4-乙酰基苯基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-丁基丁酰胺盐酸盐
步骤1:N6-丁基-3-硝基-N2-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2,6-二胺
将碳酸钾(930mg,2eq)和1-丁胺(300mg,1.2eq)在乙腈(2ml)中的溶液依次加入到6-氯-3-硝基-N-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2-胺(1g,1eq;按照实施例A2制备)在乙腈(80ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流达15小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)和水(90ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化得到的残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯9∶1-100%乙酸乙酯),得到预计的化合物(1.1g;产率98%)。
MS/LC:计算值MM=335.4;m/z=336.4(MH+)。
NMR(1H,400MHz,DMSO-d6):δ0,89(t,3H),1,34(m,4H),1,48(m,6H),1,72(m,2H),2,29(m,6H),3,33(m,2H),3,53(m,2H),5,90(d,1H),7,91(d,1H),8,06(t,1H),9,12(t,1H).
步骤2:1-(4-{[5-(丁氨基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)乙酮
将N6-丁基-3-硝基-N2-(3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2,6-二胺(500mg)在乙酸乙酯/乙醇3∶1混合物(10ml)中的溶液和10%披钯碳(50mg)导入压热器。在约20℃温度下和氢气环境(3巴)中搅拌3小时后,将混合物经硅藻土过滤于含有异硫氰酸4-乙酰基苯基酯(270mg,1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液的烧瓶中。向由此获得的滤液中加入N-环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;加载量1.9mmol/g;2.63g,3eq)。将该混合物加热至回流达15小时,冷却至环境温度,然后用玻璃料过滤并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇9∶1),得到预计的化合物(230mg;产率34%)。
MS/LC:计算值MM=448.6;m/z=449.3(MH+)。
步骤3:N-[2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-丁基丁酰胺盐酸盐
将吗啉代甲基树脂(获自Novabiochem;加载量=3.5mmo]/g;69mg,2eq)和丁酰氯(17mg)依次加入到1-(4-{[5-(丁氨基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)乙酮(54mg)在无水二氯甲烷(1ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌30分钟后,加入氨基甲基聚苯乙烯树脂以截留过量的酰氯。在环境温度下搅拌2小时后,过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩。通过添加1N盐酸的乙醚溶液形成相应的盐酸盐。过滤得到的沉淀并干燥,得到预计的化合物(68mg)。
MS/LC:计算值MM=518.7;m/z=519.4(MH+)。
按照反应流程E并按照对N-[2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-3-(3-哌啶-1-基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-丁基丁酰胺盐酸盐所述步骤,可以制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
其中R3表示如下基团之一:
且其中R4表示如下基团之一:
本发明的主题还涉及制备如上所定义的式(I)化合物的方法,其特征在于:在50-80℃温度下、在质子或非质子溶剂中、在偶联剂或有硫存在的黄色氧化汞(II)存在下,用其中R3具有上述含义的通式R3N=C=S的异硫氰酸酯将其中R1、R2、R4具有上述含义的以下通式化合物处理3-48小时:
所述偶联剂可以是有载体的,如N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂,或没有载体,如二异丙基碳二亚胺、二乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。可以使用质子溶剂如甲醇或乙醇或非质子溶剂如四氢呋喃或乙腈。
本发明的主题还有通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述式(II)化合物为外消旋或对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
R1和R2独立地表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基链烯基、双环烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n1-V1-Y1、卤素、硝基和氰基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同卤素基团取代的(C1-C6)烷基,或芳基;
n和n’表示0-6的整数且n1为0-2的整数,应理解当n等于0时,X1不表示烷氧基;
X’1表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C3-C7)环烷基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、-(CH2)n”-A、-C(O)-NV1’Y1’和杂环烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
V1’和Y1’独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
n”表示0-2的整数;
R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-氨基-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、硝基、叠氮基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-O-(为了解释优选情况而并非典型的)或共价键;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
或Z3表示下式基团:
r=1,2 r′=1,2
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p、p′和″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自-(CH2)s”-V4-Y4、卤素和硝基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式基团:
r=1、2
s和s′独立地表示0-6的整数。
本发明优选涉及如上所定义的式II化合物或其药学上可接受的盐且其中:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基、双环烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基或杂芳基;
X’1表示氢原子、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基和-(CH2)n”-A;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素和(C1-C6)烷基;
n”表示0-3的整数;
R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Z3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
或Z3表示下式基团:
r=1,2
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子;
p、p′和p″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或任选被一个或多个相同或不同的选自-(CH2)s”-V4-Y4的基团取代的芳基;
V4表示-O-;
Y4表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
s和s’独立地表示0-6的整数;
且更具体地说:
环烷基选自环丙基和环己基;和/或
双环烷基为双环[2,2,1]庚烷;和/或
杂芳基为呋喃基;和/或
芳基为苯基;和/或
杂双环烷基为7-氮杂-双环[2,2,1]庚烷;和/或
杂环烷基选自哌啶和哌嗪。
另外极为优选的是,本发明涉及如上所定义的式II化合物或其药学上可接受的盐且其中:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或式-(CH2)n-X1的基团;
X1表示(C3-C7)环烷基且更具体为环丙基或环己基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂环烷基;和/或
R3表示-(CH2)p-Z3;
Z3表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-氨基-羰基,或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自硝基和-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或-NH-C(O)-NR′3-或-NH-C(O)-NR′3-O-;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子;
p和p′独立地表示0-4的整数;和/或
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基;
s和s’独立地表示0-6的整数;
且更具体地,所述环烷基选自环丙基和环己基;和/或所述杂环烷基选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪。
本发明化合物I和II具有有用的药理学特性。这就是为何发现本发明的化合物I对某些黑皮质素受体、特别是MC4受体亚型具有良好亲和性的原因。
本发明的化合物由此可以用于不同的治疗应用。它们可以有利地用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病,如:炎性疾病;体重障碍(肥胖、恶病质、食欲缺乏)、性活动障碍(勃起障碍);疼痛;还有精神障碍(焦虑、抑郁)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮肤病、黑素瘤)。在下文的实验部分中解释了本发明化合物的药理学特性。
本申请的主题还有药物组合物,它含有作为活性组分的至少一种如上所述的式I的产物和所述式I产物的药学上可接受的盐,以及药物上可接受的载体。
所谓药学上可接受的盐特别指的是:无机酸的加成盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐;或有机酸的加成盐,如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。包括在本发明范围内的还有(当可使用时的)与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐。就药学上可接受的盐的其它实例而言,可以参照“对碱性药物的盐选择”(″Saltselection for basic drugs″)-Int.J Pharm.(1986),33,201-217。
本申请的主题还有本发明化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途:体重障碍,如肥胖、恶病质且更具体为癌性恶病质、AIDS恶病质、老年性恶病质、心源性恶液质、肾性恶病质、类风湿性关节炎恶病质和食欲缺乏;疼痛,且更具体为神经性疼痛;精神障碍,如焦虑和抑郁;性活动障碍,如勃起障碍。
药物组合物可以为固体形式,例如粉剂、颗粒、片剂、明胶胶囊或栓剂。合适的固体载体可以为例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
还可以将含有本发明化合物的药物组合物制成液体形式,例如溶液、乳剂、混悬液或糖浆剂。合适的液体载体可以为例如水;有机溶剂,如甘油或二醇类;及其在水中、加入到油或药学上可接受的脂肪中的不同比例的混合物。无菌液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射且还可以通过静脉内注射给予无菌组合物。
用于本文中的所有技术和科学术语具有本领域技术人员公知的含义。此外,将所有专利(或专利申请)及其它目录参考书引入作为参考。
实验部分:
将按照上述实施例A、B、C、D和E的方法获得的本发明化合物列在下表中。
这些化合物通过其保留时间(rt)及其通过质谱测定的分子峰(MH+)表征。
就质谱而言,使用在50%波谷下具有0.8Da分辨率的安装有电喷雾源的单四极质谱仪(Micromass,Platform型)。每月使用在异丙醇/水混合物(1/1 Vol.)中的溶液形式的碘化钠和碘化铷的校准混合物对80-1000 Da之间的质量进行校准。
就液相色谱而言,使用Waters系统,它包括在线脱气器、Waters 600四元泵、Gilson 233平板采样进样器和Waters PAD 996 UV检测器。
所用的洗脱条件如下:
洗脱液:A水+0.04%三氟乙酸
B乙腈
T(分钟) | A% | B% |
1 | 95 | 5 |
8.5 | 5 | 95 |
10.5 | 5 | 95 |
10.6 | 95 | 5 |
14.9 | 95 | 5 |
15.0 | 95 | 5 |
流速1ml/分钟
进样:10μl
色谱柱:Uptisphere ODS 3μm 75*4.6mm i.d.
提供这些实施例是为了解释上述方法且绝不应将它们看作限定本发明的范围。
药理学研究
按照与下文对MC4受体所述类似的方法测定本发明化合物对不同黑皮质素受体亚型的亲和性。
化合物对黑皮质素的MC4受体的亲和性研究:
通过测定对[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH与转染的CHO-Kl细胞的膜制备物结合的抑制作用来确定本发明化合物对MC4受体的亲和性。
在含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基中培养以稳定方式表达人MC4受体的CHO-K1细胞。用0.5mM的EDTA收集细胞并在4℃下以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮于磷酸缓冲盐水(PBS)介质中并在4℃下以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮于pH7.4的Tris 50mM缓冲介质中并在4℃下以500g离心5分钟。通过声处理裂解细胞并在4℃下以39,000g离心10分钟。将沉淀重新悬浮于pH7.4的Tris 50mM缓冲介质中并在4℃下以50,000g离心10分钟。将在这最终沉淀中获得的膜储存在-80℃下。
使用聚丙烯96-孔平板按照一式两份对[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH与MC4受体结合的竞争性抑制进行测定。将细胞膜(50μg蛋白质/孔)与[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)在37℃下和pH7.4的50mM Tris-HCl缓冲介质中一起温育90分钟,所述缓冲介质包含0.2%牛血清白蛋白(BSA)、5mM MgCl2和0.1mg/ml杆菌肽。
使用Filtermate 196(Packard)、经预先浸渍了0.1%聚乙烯亚胺(P.E.I.)的OF/C玻璃纤维滤膜(Unifilter,Packard)过滤,从游离的[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH中分离结合的[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH。在0-4℃下用pH7.4的Tris-HCl 50mM缓冲液洗涤滤膜并使用计数器(Packard Top Count)测定所存在的放射性。
通过从总体结合中扣除非特异性结合(在有0.1μM Nle4,D-Phe7-α-MSH存在下测定)获得特异性结合。通过计算机辅助的非线性回归(MDL)分析数据并确定抑制常数(Ki)值。
通过测定MC4受体转染的CHO-KI细胞产生的环AMP,来测定本发明化合物对MC4受体的激动剂或拮抗剂活性。
经由MC4受体产生胞内环AMP的测定:
在384-孔平板中、在含有10%胎牛血清和0.5mg/ml G418的RPMI1640培养基内培养表达黑皮质素MC4受体的CHO-K1细胞。用包含0.2%BSA和0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的50μl RPMI培养基将细胞洗涤两次。
为了测定化合物的激动剂作用,将细胞在37℃下和0.5mM IBMX存在下温育5分钟,然后通过在37℃下一式两份添加浓度为1pM-10μM的化合物,刺激环AMP产生20分钟。通过在37℃下在浓度为0.1nM-10μM的测试化合物存在下一式两份同时添加1pM-10μM的Nle4,D-Phe7-α-MSH达20分钟,确定化合物的拮抗剂作用。
除去反应介质并加入80μ1裂解缓冲液。通过荧光环AMP(CatchPoint,Molecular Devices)竞争试验,测定胞内环AMP水平。
Claims (22)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述式(I)化合物为外消旋或对映体形式或这些形式的任意组合,且其中:
R1和R2独立地表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;双环烷基;或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n1-V1-Y1、卤素、硝基和氰基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基,或芳基;
n和n’表示0-6的整数且n1为0-2的整数,应理解当n等于0时,X1不表示烷氧基;
X’1表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C3-C7)环烷基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基-羰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、-(CH2)n”-A、-C(O)NV1’Y1’和杂环烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
V1’和Y1’独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、氰基、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基和任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;
n”表示0-2的整数;
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Rz3和R′z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-(CO)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自:卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基;
Z3e表示(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基或下式基团:
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的氧基或(C1-C6)烷基取代;
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V ′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NR′3-CO-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p、p′和″独立地表示0-6的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自-(CH2)s”-V4-Y4、卤素和硝基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式基团:
s和s′独立地表示0-6的整数。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基、双环烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-或-C(S)-NH-;
X1表示(C1-C6)烷氧基、任选被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基,或杂芳基;
X’1表示氢原子、任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或任选被(C1-C6)烷基-羰基取代的芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基和-(CH2)n”-A;
A表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素和(C1-C6)烷基;
n”表示0-1的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自-(CH2)s”-V4-Y4;
V4表示-O-;
Y4表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
s和s′独立地表示1-4的整数。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于它包括如下特征中的至少一种:
-环烷基选自环丙基、环丁基和环己基;
-双环烷基为双环[2,2,1]庚烷;
-杂双环烷基为7-氮杂-双环[2,2,1]庚烷;
-芳基为苯基;
-杂芳基为呋喃基;
-杂环烷基选自哌啶、吗啉和哌嗪。
4.权利要求1-2之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1和R2独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或式-(CH2)n-X1或-X-(CH2)n’-X’1的基团;
X表示-C(O)-;
X1表示(C3-C7)环烷基;
X’1表示氢原子或(C3-C7)环烷基;
n表示0或1;n’表示0-5的整数;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂环烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于由X1和X’1表示的(C3-C7)环烷基选自环丙基、环丁基和环己基;且R1和R2一起形成的杂环烷基为哌啶环。
6.权利要求1-2和4-5之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W’4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
s和s’独立地表示2-4的整数。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于由R’4表示的杂环烷基选自哌啶和吗啉。
8.上述权利要求之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R’3表示-C(O)-Z’3;
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
p″表示0-2的整数。
9.上述权利要求之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3或-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-Z3且Z3表示Z3b、Z3c或Z3e。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于Z3表示Z3c且Z3c表示芳基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于Z3c表示被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素、硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键;
R′3表示氢原子;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基。
13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于Z3c表示被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基;
V3表示-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-NR′3-;
R′3表示氢原子;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基。
14.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e。
15.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e。
18.药物组合物,含有作为活性组分的至少一种权利要求1-16之一的化合物以及药学上可接受的载体。
19.权利要求1-16之一的化合物在制备用于治疗体重障碍、精神障碍、疼痛、性活动障碍的药物中的用途。
20.权利要求19的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗体重障碍,如肥胖;恶病质且更具体为癌性恶病质、AIDS恶病质、老年性恶病质、心源性恶液质、肾性恶病质、类风湿性关节炎恶病质;和食欲缺乏。
21.权利要求19的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗精神障碍,如焦虑和抑郁。
22.权利要求19的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗疼痛且更具体为神经性疼痛。
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