ES2327929T3 - Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina. - Google Patents
Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: R1 y R2 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C1-C8) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C2-C6); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH2)n-X1 o -X- (CH2)n-X''''1; X representa -C(O)- o -C(S)-NH-; X1 representa un radical alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)n)-V1-Y1, halo, nitro y ciano; V1 representa -O-, -S- o un enlace covalente; Y1 representa un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo; n y n'''' representan un número entero de 0 a 6 y n1 un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X1 no representa el radical alcoxi); X''''1 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C3-C7); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C1-C6)-carbonilo, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, -(CH2)n00 -A, -C(O)-NV1''''Y1'''', y heterocicloalquilo; o bien R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** V1'''' y Y1'''' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; n" representa un número entero de 0 a 2; R3 representa -Z3, -C(RZ3)(R''''Z3)-Z3, -C(RZ3)(R''''Z3)-(CH2)p-Z3 o -C(O)-Z''''3; RZ3 y R''''Z3 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6); Z3 representa Z3a, Z3b, Z3c, Z3d, o Z3e; Z3a representa un radical alquilo(C1-C6) o alquenilo(C2-C6); Z3b representa un radical alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)amino o di(alquil(C1-C6)) amino; Z3c representa un radical arilo o heteroarilo; estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH2)p0-V3-Y3; V3 representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR''''3-SO2-, -NR''''3-, -NR''''3-C (O)-, -C(O)-NR''''3-, -NH-C(O)-NR''''3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); o un radical aril-alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); Z3d representa un radical alcoxi(C1-C6)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C1-C6)amino-carbonilo, di (alquil(C1-C6))amino-carbonilo; Z3e representa un radical alquil(C1-C6)-C(O)-NH-, cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes, Z''''3 representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V''''3-Y''''3; V''''3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR''''3-, -NR''''3-C(O)-, -NH-C(O)-NR''''3 o un enlace covalente; Y''''3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R''''3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); p, p'''' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; R4 representa un radical de fórmula-(CH2)s-R''''4 R''''4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C6) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C6); o un radical de fórmula-NW4W''''4 W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C1-C8); W''''4 representa un radical de fórmula-(CH2)s0-Z4; Z4 representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C1-C8); alquenilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)s00-V4-Y4'' halo y nitro; V4 representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV4''''- o un enlace covalente; Y4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; V4'''' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); s" representa un número entero de 0 a 4; o bien Z4 representa un radical de fórmula **(Ver fórmula)** s y s'''' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Description
Derivados de imidazo-piridina
como agonistas del receptor de melanocortina.
La presente solicitud tiene por objeto nuevos
derivados de imidazo-piridina. Estos productos
tienen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores
de melanocortinas, en particular los receptores MC4. Son
particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y
las enfermedades en los que están implicados uno o varios
receptores de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente
a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y
a su utilización para la preparación de un medicamento.
Las melanocortinas representan un grupo de
péptidos que derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina
(POMC), y que son estructuralmente cercanos: la hormona
adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los
melanocitos \alpha (\alpha-MSH),
\beta-MSH y \gamma-MSH (Eipper
B.A. y Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las
melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan
la síntesis de los esteroides por la
cortico-suprarrenal y la síntesis de eumelanina por
los melanocitos. Regulan la toma de alimentos, el metabolismo
energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión
sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del
dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas
poseen igualmente propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y
controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas
tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata
y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000,
42,393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell.
Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441).
Los efectos de las melanocortinas están mediados
por una familia de receptores de membrana específicos con siete
dominios transmembrana y acoplados a proteínas G. Hasta la fecha se
han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores,
denominados MCl a MC5. Estos receptores se diferencian por su
distribución tisular y por la afinidad de las diferentes
melanocortinas, los receptores MC2 no reconocen más que la ACTH. La
estimulación de los receptores de las melanocortinas activa la
adenilato ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles
funcionales específicos de cada uno de los receptores no se han
elucidado totalmente, el tratamiento de trastornos patológicos o de
enfermedades puede estar asociado a una afinidad para determinados
subtipos de receptores. Así, la activación de los receptores MC1 se
ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su
bloqueo se ha asociado al tratamiento de cánceres cutáneos. El
tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los
receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los
agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los
antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los
receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual,
dolores neuropáticos, ansiedad, depresión y toxicomanías. La
activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del
acné y de las dermatosis.
Los esfuerzos de investigación se han dedicado,
por lo tanto, al descubrimiento de compuestos no peptídicos de bajo
peso molecular, biodisponibles por vía oral, potentes agonistas o
antagonistas de los receptores de melanocortina.
Los depositantes han encontrado que los nuevos
compuestos de fórmula general (I) descritos a continuación poseen
una buena afinidad para los receptores de las melanocortinas. Actúan
preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos,
agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas,
pueden utilizarse para tratar los estados patológicos o las
enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en
las que están implicados uno o varios receptores de las
melanocortinas tales como los ejemplos siguientes: los estados
inflamatorios, los trastornos de la hemostasia energética, de la
toma de alimentos, los trastornos ponderales (obesidad, caquexia,
anorexia), los trastornos de la actividad sexual (trastornos de la
erección), el dolor y más particularmente el dolor neuropático. Se
pueden citar igualmente los trastornos mentales (ansiedad,
depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné,
dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos compuestos pueden
utilizarse igualmente para estimular la regeneración nerviosa.
La invención tiene por lo tanto por objeto un
compuesto de fórmula general (I)
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas y en la
que:
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
- estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n1}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
- V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
- Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
- n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1}'Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
- V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- n'' representa un número entero de 0 a 2;
- R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3};
- R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
- Z_{3a} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6});
- Z_{3b} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino o di(alquil(C_{1}-C_{6})) amino;
- Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
- estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6});
- Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo;
- Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo o un radical de fórmula
- estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
- p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}); alquenilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4}, halo y nitro;
- V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
- Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\newpage
En las definiciones indicadas anteriormente, la
expresión halo representa el radical flúor, cloro, bromo o yodo,
preferentemente cloro, flúor o bromo. La expresión alquilo (cuando
no se indica con más precisión), representa preferentemente un
radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o
ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetil-propilo, hexilo,
isohexilo ó 1,2,2-trimetil-propilo.
El término alquilo(C_{1}-C_{8}) designa
un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o
ramificado, tales como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos
de carbono tales como se han definido anteriormente pero igualmente
heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo,
1,1,3,3-tetrametil-butilo. Por la
expresión alquilo sustituido con hidroxi, debe comprenderse
cualquier cadena alquilo lineal o ramificada, que contiene un
radical hidroxi situado a lo largo de la cadena; así para una cadena
que contiene 3 átomos de carbono y un radical hidroxi, se puede
proporcionar como ejemplo HO-(CH_{2})_{3}-,
CH_{3}-CH(OH)-CH_{2}- y
CH_{3}-CH_{2}-CH(OH)-.
Por alquenilo, cuando no se indica con más
precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que
comprende 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una
insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo,
propenilo, butenilo o pentenilo.
El término alcoxi designa los radicales en los
que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente
como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o
isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario,
pentiloxi. El término alcoxi-carbonilo designa
preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal
como se ha definido anteriormente por ejemplo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo.
El término
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) designa un
sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7
átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión
heterocicloalquilo designa un sistema saturado monocíclico o
bicíclico condensado que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y al
menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios
heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los
heteroátomos se eligen entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno.
Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que
contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolidina,
imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina,
isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperacina, azepan
(azacicloheptano), azaciclooctano, diazepan, morfolina,
decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero igualmente los
ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como
tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Como ilustración de
cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido con oxi, se puede citar
por ejemplo pirrolidinona e imidazolidinona.
El término bicicloalquilo designa un sistema
bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a
9 átomos de carbono, tal como biciclo-heptano como
por ejemplo biciclo[2,2,1]heptano, o
biciclo-octano como por ejemplo
biciclo[2,2,2]octano o
biciclo[3,2,1]octano. El término heterobicicloalquilo
designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado
que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo
elegido entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre. Como ejemplo de
heterobicicloalquilo, se pueden citar
aza-bicicloheptano y azabiciclooctano tales como
7-aza-biciclo[2,2,1]heptano,
2-aza-biciclo[2,2,2]octano
ó
6-aza-biciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical
aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por
ejemplo el radical fenilo, naftilo, fluorenilo o antrilo. La
expresión heteroarilo designa un radical aromático constituido por
un ciclo o ciclos condensados, conteniendo al menos un ciclo uno o
varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre el
azufre, el nitrógeno o el oxígeno. Como ejemplo de radical
heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos
un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, dihidroindolilo,
benzoxadiazoilo, carbazolilo, fenoxazinilo pero igualmente los
radicales que no contienen átomo de nitrógeno tales como tienilo,
benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo,
dihidrobenzofurilo, dibenzotienilo, tioxantenilo, o piranilo. El
término aralquilo (arilalquilo) designa preferentemente los
radicales en los que los radicales arilo y alquilo son tales como
se han definido anteriormente como por ejemplo bencilo o fenetilo.
Como ilustración de radical arilo o heteroarilo sustituido con oxi,
se puede citar por ejemplo fluorenona, acridona, xantenona,
benzotienilo-diona, antraquinona, tioxanteno,
benzocoumarina.
En la presente solicitud igualmente, el radical
(CH_{2})_{i} (i número entero que puede representar n,
n', n'', n_{1}, p, p', p'', s, s' y s'' tales como se han definido
anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o
ramificada, de i átomos de carbono. Así, el radical
-(CH_{2})_{3}- puede representar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- pero
igualmente -CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})- o
-C(CH_{3})_{2}-.
Según la presente solicitud igualmente, cuando
un radical tiene por fórmula -B-D-E
con D que representa por ejemplo -C(O)-NH-,
esto significa que el átomo de carbono de
-C(O)-NH- está unido a B y el átomo de
nitrógeno a E.
Preferentemente, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente,
caracterizado porque
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con un alquilo(C_{1}-C_{6}), o heteroarilo;
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo sustituido opcionalmente con un alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH2)_{n''}-A;
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
- n'' representa un número entero de 0 a 1;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
- V_{4} representa -O-;
- Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 4; o una sal; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último,
y más particularmente el compuesto I consta al
menos de una de las características siguientes:
- -
- el radical cicloalquilo se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo;
- -
- el radical bicicloalquilo es biciclo[2,2,1]heptano;
- -
- el heterobicicloalquilo es 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano;
- -
- el radical arilo es el radical fenilo;
- -
- el radical heteroarilo es el radical furilo;
- -
- el heterocicloalquilo se elige entre piperidina, morfolina y piperacina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente, caracterizado porque
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
- X representa -C(O)-;
- X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- n representa 0 ó 1; n' representa un número entero de 0 a 5;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes;
y más particularmente el radical
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que representan
X_{1} y X'_{1} se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclohexilo; y el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y
R_{2}, es el ciclo piperidina; o una sal farmacéuticamente
aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente, caracterizado porque
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 4;
y más particularmente el heterocicloalquilo que
representa R'_{4} se elige entre: piperidina y morfolina; o una
sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente igualmente, la invención se
refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente, caracterizado porque R_{3} representa
-C(O)-Z'_{3}
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- p'' representa un número entero de 0 a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente igualmente, la invención se
refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente, caracterizado porque R_{3} representa
-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} o
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente, caracterizado porque R_{3}
representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c} o
Z_{3e}; y preferentemente Z_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c}
representa un radical arilo,
y más particularmente Z_{3c} representa un
radical fenilo que está sustituido opcionalmente con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o
-(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
y más particularmente igualmente Z_{3c}
representa un radical fenilo sustituido con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula
-(CH_{2})_{p}'-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -C(O)-, -C(O)-O- o -C(O)-NR'_{3}-;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente, caracterizados porque R_{3}
representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y
Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente
aceptable de este último.
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente, caracterizados porque R_{3}
representa
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3}
y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e},
y más particularmente Z_{3} representa
Z_{3d} o Z_{3e}
- Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo o amino-carbonilo;
- Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, heterocicloalquilo que está sustituido opcionalmente con un radical oxi, o un radical de fórmula
- r = 1, 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente solicitud, el símbolo -> *
corresponde al punto de unión del radical. Cuando no se precisa el
sitio de unión sobre el radical, esto significa que la unión se
efectúa sobre uno de los sitios disponibles de este radical para
dicha unión.
Según las definiciones de los grupos variables
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, los compuestos según la
invención pueden prepararse en fase líquida según los diferentes
procedimientos A a E descritos a continuación.
Como se describe en el esquema A, la
2,6-dicloro-3-nitropiridina
puede tratarse con una amina primaria en presencia de una base
orgánica tal como una amina terciaria o una base inorgánica tal como
carbonato de potasio o de cesio, en un disolvente aprótico apolar
tal como tolueno a una temperatura cercana a 20ºC durante
3-18 horas para proporcionar el compuesto (1). El
derivado clorado (1) puede reaccionar con una amina primaria o
secundaria, en presencia de una base orgánica tal como una amina
terciaria o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o de
cesio, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo,
dimetilformamida o HMPA a una temperatura de
20-70ºC durante 2-18 horas para dar
lugar al compuesto (2). La función nitro del compuesto (2) se
reduce por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre
carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol,
acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una
temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para
dar lugar a la dianilina (3). El derivado (3) se trata con un
isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento en un
soporte de resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o
diciclohexilcarbodiimida o la resina N-ciclohexilcarbodiimida
N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una
temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para
dar lugar al derivado (4). Alternativamente, el derivado (3) puede
tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una
temperatura de 20-80ºC durante 1-16
horas y la tiourea resultante puede tratarse con óxido de mercurio
(II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en
un disolvente polar tal como metanol o etanol durante 2 a 24 horas
a una temperatura de 20-80ºC para dar lugar a
(4).
Etapa
1
A la
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(8 g, 1 eq) en disolución en tolueno (150 ml) se añaden
sucesivamente carbonato de potasio (5,4 g, 1,2 eq) y
N(2-aminopropil)carbamato de
terc-butilo (6,8 g, 1 eq). Después de 6 horas de agitación a
una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión
reducida a 40ºC y se le añade agua (80 ml) y diclorometano (200
ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas
combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a
40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash
en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3),
proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo
(11,4 g; 92% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 330,7; m/z = 331,1
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,99 (dd, 2H), 3,51 (dd, 2H),
6,76 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,75 (t, 1H).
Etapa
2
A una disolución de
3-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]propilcarbamato
de terc-butilo (2 g, 1 eq) en acetonitrilo (100 ml) se
añaden sucesivamente carbonato de potasio (1,31 g, 1,5 eq) y
diisobutilamina (981 mg, 1,2 eq). La mezcla se calienta a reflujo
durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra
bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano
(200 ml) y agua (90 ml). Después de decantar y de extraer, las
fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina
concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo
presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por
cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de
etilo 7:3 a 1:1), proporciona el compuesto esperado en forma de un
aceite amarillo (2,46 g; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 437,6; m/z = 438,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,86 (m, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,99 (m, 1H),
2,15 (m, 1H), 2,98 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 6,20 (d,
1H), 6,85 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,85 (t, 1H).
Etapa
3
En un tubo de hemolisis situado en un autoclave
se añaden
3-{[6-(diisobutilamino)-3-nitropiridin-2-il]amino}pro-
pilcarbamato de terc-butilo (63 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 3:1 (1,5 ml), y paladio sobre carbón 10% (7 mg). Después de 3 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un tubo de hemolisis que contiene una disolución de 4-isotiocianato-N-metilbenzamida (43 mg, 1,2 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). Al filtrado así obtenido se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 237 mg, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto esperado (53 mg; 65% rendimiento).
pilcarbamato de terc-butilo (63 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 3:1 (1,5 ml), y paladio sobre carbón 10% (7 mg). Después de 3 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un tubo de hemolisis que contiene una disolución de 4-isotiocianato-N-metilbenzamida (43 mg, 1,2 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). Al filtrado así obtenido se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 237 mg, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto esperado (53 mg; 65% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 551,7; m/z = 552,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,88 (d, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 2,09 (m, 2H),
2,76 (d, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,34 (d,
1H), 6,80 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (AB, 2H), 7,85 (AB, 2H), 8,20
(m, 1H), 8,97 (s, 1H).
Etapa
4
A una disolución de
3-[5-(diisobutilamino)-2-({4-[(metilamino)carbonil]
fenil}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]
propilcarbamato de terc-butilo (51 mg) en acetato de etilo
(0,5 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en éter (1N,
2 ml). Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a
20ºC, la mezcla se filtra y el sólido obtenido se lava con éter
etílico y se seca (50 mg; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 451,6; m/z = 452,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta0,88 (d, 12H), 2,10-2,19 (m, 4H), 2,79 (d,
3H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,53
(d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,94 (m, 5H), 8,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A la
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(500 mg, 1 eq) en disolución en tolueno (10 ml) se añaden
sucesivamente carbonato de potasio (540 mg, 1,5 eq) y
3-piperidino-propilamina (420 mg, 1
eq). Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a
20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se le
añade agua (20 ml) y diclorometano (70 ml). Después de decantar y
de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución
salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran
bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del sólido obtenido,
por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato
de etilo 3:7 a acetato de etilo 100%), proporciona el compuesto
esperado en forma de un sólido amarillo (473 mg; 61%
rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 298,8; m/z = 299,1
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,37 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,34 (m, 6H),
3,55 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
\newpage
Etapa
2
A una disolución de
6-cloro-3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)piridin-2-amina
(59 mg, 1 eq) en acetonitrilo (3 ml) se añaden sucesivamente
carbonato de potasio (54 mg, 2 eq) y una disolución de dibutilamina
(30 mg, 1,2 eq) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se calienta a
reflujo durante 15 horas, se enfría a temperatura ambiente y se
concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en
diclorometano (200 ml) y agua (90 ml). Después de decantar y de
extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución
salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran
bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido,
por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato
de etilo 1:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto
esperado (73 mg; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 391,6; m/z = 392,2
(MH+)
Etapa
3
En un tubo de hemolisis situado en un autoclave
se añaden
N^{6},N^{6}-dibutil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina
(70 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol,
3:1 (2 ml), y paladio sobre carbón 10% (7 mg). Después de 3 horas
de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura
de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un
tubo de hemolisis que contiene una disolución de
4-isotiocianato-N-metilbenzamida (43 mg, 1,2
eq) en tetrahidrofurano (1 ml). Al filtrado así obtenido se añade la
resina
N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno
(adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 284 mg, 3 eq). La
mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a
temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se
concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto
por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: diclorometano
100% a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado
en forma de base. La sal de hidrocloruro correspondiente se forma
por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter
etílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para
proporcionar el compuesto esperado (72 mg).
SM/CL: MM calculado= 504,7; m/z = 505,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,92 (t, 6H), 1,34 (m, 5H), 1,55 (m, 4H), 1,77 (m, 5H),
2,35 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m,
2H), 3,49 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,70
(d, 2H), 8,06 (m, 2H), 10,62 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una amina primaria puede convertirse en
isotiocianato, por tratamiento con tiofosgeno en presencia de una
base terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal
como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de
0-20ºC durante 0,3 a 2 horas, o alternativamente por
tratamiento con disulfuro de carbono y ciclohexilcarbodiimida en un
soporte de resina o no en un disolvente aprótico tal como
diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de
0-70ºC durante 0,3 a 15 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada a 0ºC, de
4-amino-N-metilbenzamida (2 g, 1 eq) y de
trietilamina (5,6 ml, 3 eq) en tetrahidrofurano (260 ml) se añade
gota a gota tiofosgeno (1,13 ml, 1,1 eq). La mezcla se agita 30 min
a 0ºC, el baño frío se retira y la agitación se continúa 30 min
adicionales. A la mezcla se añade agua (100 ml) y éter dietílico
(250 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se
reúnen, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. El
sólido obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/éter de
petróleo (2,2 g; 86% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 2,77 (d, 3H), 7,51 (AB, 2H), 7,88 (AB, 2H), 8,52 (m,
1H).
Según el mismo procedimiento que el descrito
para la
N-(4-isotiocianatofenil)acetamida,
pueden prepararse los isotiocianatos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.3cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada a 0ºC de
4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (1,04
g) en diclorometano anhidro (100 ml) se añade carbonildiimidazol
(CDI) (1,62 g, 2 eq). La mezcla se lleva a una temperatura de 20ºC y
se agita a esta temperatura durante 15 horas. Al medio de reacción
enfriado a 0ºC se añaden sucesivamente trietilamina (7 ml, 10 eq)
seguido de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (4,2 g, 10
eq). Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a
20ºC, se añade a la mezcla agua saturada en hidrógenocarbonato de
sodio y cloroformo. Después de decantar y de extraer, las fases
orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a
40ºC para dar lugar al
4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenilcarbamato de
terc-butilo (1,33 g). Una suspensión de este derivado en
acetato de etilo se atraviesa con un flujo de ácido clorhídrico
gaseoso hasta que la reacción sea total. El precipitado obtenido se
filtra, se lava con éter dietílico y se seca para dar lugar al
hidrocloruro de
N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea
(1 g).
A una disolución enfriada a 0ºC, de hidrocloruro
de
N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea
(1 g) y de trietilamina (3,2 ml, 5 eq) en tetrahidrofurano (90 ml)
se añade gota a gota tiofosgeno (0,38 ml, 1,1 eq). La mezcla se
agita 15 min a 0ºC y se le añade agua y éter dietílico. Después de
decantar y de extraer, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con
disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación por
cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de
etilo 7:3 a 3:7) proporciona el compuesto esperado (630 mg; 62%
rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 3,61 (s, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (s, 1H),
9,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los acil-isotiocianatos pueden
prepararse a partir de los cloruros de ácidos correspondientes por
tratamiento con tiocianato de potasio en un disolvente aprótico tal
como acetonitrilo a una temperatura de 0-60ºC
durante 0,2-5 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
metil-4-clorocarbonilbenzoato (2 g)
en acetonitrilo (30 ml) se añade tiocianato de potasio (1,08 g, 1,1
eq). Después de 1 hora de agitación a aproximadamente 20ºC, la
mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida a
40ºC. El sólido obtenido se purifica por cromatografía flash en gel
de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1) para
proporcionar el compuesto esperado (2,1 g; 95% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 3,88 (s, 3H), 8,0 (m, 4H).
Según el mismo procedimiento que el descrito
para el
metil-4-isotiocianatocarbonilbenzoato,
pueden prepararse los isotiocianatos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema de reacción A y de forma
análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro
de
4-{[3-(3-aminopropil)-5-(diisobutilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
o del hidrocloruro de
1-(4-{[5-(dibutilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}
fenil)etanona, pueden prepararse los compuestos
siguientes:
en los que R_{1}R_{2}N
representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 o varias sustituciones elegidas
entre:
U = H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, OMe, SMe, Me, Et,
iPr, tBu, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)OMe,
C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et,
NHC(O)Me, C(O)NHMe,
C(O)NH_{2}, S(O)_{2}NH_{2},
NHC(O)NHMe, NHC(O)NHOMe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
W = H, F, Cl, Br, NO_{2}, Me, OMe, OEt,
CF_{3}, OCF_{3}, tBu, C(O)Me,
C(O)OMe, C(O)NHMe
\newpage
y R_{4} representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describe en el esquema B, el derivado
(5), preparado según el esquema de reacción A puede tratarse con un
ácido orgánico o inorgánico como el ácido trifluoroacético o el
ácido clorhídrico (acuosos o en forma gaseosa) en un disolvente
aprótico tal como diclorometano, éter dietílico o acetato de etilo a
una temperatura de 0-20ºC durante 0,5 a 5 horas,
para dar lugar a la amina (6). La amina (6) puede reaccionar con un
aldehído en un disolvente prótico o aprótico, tal como
diclorometano, tetrahidrofurano o metanol, durante 1 a 15 horas a
una temperatura de 0-50ºC. La imina resultante se
reduce in situ con un agente reductor en un soporte de
resina o no, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio o borohidruro en un soporte de resina,
con o sin la presencia de un ácido tal como ácido acético, a una
temperatura de 20 a 50ºC durante una duración de 0,2 a 5 horas,
para dar lugar al compuesto (7). La amina secundaria (7) puede
sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las mismas
condiciones de operación que las descritas anteriormente para dar
lugar a la amina terciaria (7').
Etapa
1
A la
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(10,2 g, 1 eq) en disolución en tolueno (200 ml) se añaden
sucesivamente carbonato de potasio (8,3 g, 1,2 eq) y
N(2-aminoetil)carbamato de
terc-butilo (8 g, 1 eq). Después de 4 horas de agitación a
una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión
reducida a 40ºC y se le añade agua (130 ml) y diclorometano (250
ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas
combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a
40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash
en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 7:3),
proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo
(12,5 g; 79% rendimiento).
SM/GL: MM calculado= 316,7; m/z = 317,1
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,34 (s, 9H), 3,19 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 6,78 (d, 1H),
6,94 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,68 (t, 1H).
Etapa
2
A una disolución de
2-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato
de terc-butilo (316 mg, 1 eq) en acetonitrilo (10 ml) se
añaden sucesivamente carbonato de potasio (207 mg, 1,5 eq) y
diisoamilamina (188 mg, 1,2 eq). La mezcla se calienta a reflujo
durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra
bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano
(50 ml) y agua (15 ml). Después de decantar y de extraer, las fases
orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida
a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash
en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a 7:3),
proporciona el compuesto esperado (430 mg; 98% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 437,6; m/z = 438,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,91 (d, 12H), 1,35 (s, 9H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H),
3,17 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 6,10 (d, 1H), 6,93 (t,
1H), 8,04 (d, 1H), 8,83 (t, 1H).
Etapa
4
En un autoclave se añaden
2-({6-[bis(3-metilbutil)amino]-3-nitropiridin-2-il}amino)etil
carbamato de terc-butilo (400 mg, 1 eq) en disolución en una
mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (60 ml), y paladio sobre
carbón 10% (40 mg). Después de 5 horas de agitación bajo atmósfera
de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC,
la mezcla se filtra sobre celite en un matraz que contiene
3,4,5-trimetoxifenil-isotiocianato
(248 mg, 1,2 eq). El filtrado se concentra bajo presión reducida a
40ºC, el resto se diluye en tetrahidrofurano (50 ml) y se añade la
resina
N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno
(adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 1,92 g, 4 eq). La
mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra sobre frita.
El filtrado se concentra bajo presión reducida a
40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de
sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a 6:4) proporciona el
compuesto esperado (324 mg; 59% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 598,8; m/z = 599,4
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,93 (d, 12H), 1,28 (s, 9H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H),
3,29 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,17 (t,
2H), 6,24 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,54
(s, 1H).
Etapa
5
A una disolución de
2-{5-[bis(3-metilbutil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)
amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato
de terc-butilo (300 mg) en acetato de etilo (6 ml) se añade
una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 3 ml). Después
de 4 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla
se filtra. El sólido obtenido se lava con éter dietílico. El
hidrocloruro así obtenido se recoge en diclorometano y agua saturada
en hidrógenocarbonato de sodio. Después de decantar y de extraer,
las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina
concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo
presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en
forma de base libre (237 mg, 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 498,7; m/z = 499,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,93 (d, 12H), 1,45 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 2,98 (t, 2H),
3,35 (t, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,10 (t, 2H), 6,23 (d,
1H), 7,16 (s, 2H), 7,44 (d, 1H).
\newpage
Etapa
6
Una disolución de
3-(2-aminoetil)-N^{5},N^{5}-bis(3-metilbutil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-
2,5-diamina (83 mg, 1 eq) y de p-anisaldehído (25 mg, 1 eq) en diclorometano (1,5 ml) se agita 6 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se diluye con metanol (2 ml) y se le añade triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 2 eq). Después de 0,5 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añade a la mezcla diclorometano (20 ml) y agua saturada en hidrógenocarbonato de sodio (10 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 1:1 a 2:8) proporciona el compuesto esperado (70 mg, 68% rendimiento).
2,5-diamina (83 mg, 1 eq) y de p-anisaldehído (25 mg, 1 eq) en diclorometano (1,5 ml) se agita 6 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se diluye con metanol (2 ml) y se le añade triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 2 eq). Después de 0,5 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añade a la mezcla diclorometano (20 ml) y agua saturada en hidrógenocarbonato de sodio (10 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 1:1 a 2:8) proporciona el compuesto esperado (70 mg, 68% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 618,8; m/z = 619,4
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,92 (d, 12H), 1,44 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 2,89 (t, 2H),
3,44 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (m, 8H), 4,19 (t, 2H), 6,23 (d,
1H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 9,90
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (7) para los que s = 3 pueden
prepararse igualmente según el esquema C siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describe en el esquema C, el derivado
(8) preparado según el esquema de reacción A puede tratarse bien
con un ácido orgánico tal como tosilato de piridinio o ácido
paratoluenosulfónico en un disolvente aprótico tal como acetona en
presencia de agua, a una temperatura de 20-70ºC
durante 2 a 12 horas, bien con un ácido inorgánico tal como cloruro
de hidrógeno acuoso en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20ºC
durante 6 a 18 horas para dar lugar al compuesto (9). El aldehído
(9) puede tratarse con una amina en un disolvente prótico o
aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metanol durante
1 a 18 horas a una temperatura de 20ºC. La imina resultante se
reduce in situ con un agente reductor, preferentemente
triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en
presencia o no de un ácido tal como ácido acético, a una
temperatura de 20-50ºC durante una duración de 0,2 a
6 horas, para dar lugar al compuesto (10). La amina secundaria (10)
puede sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las
mismas condiciones de operación que las descritas anteriormente para
dar lugar a la amina terciaria (10').
\newpage
Según el esquema de reacción B o C, pueden
prepararse los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1}R_{2}N
representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} representa uno de los
radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describe en el esquema D, el derivado
clorado (1) preparado según el esquema de reacción A, puede
convertirse en anilina (11) por tratamiento con trifluoroacetamida,
en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o
potasio y de un catalizador de transferencia de fase tal como
bromuro de tetrabutilamonio, en un disolvente aprótico polar tal
como dimetilformamida, a una temperatura de 80-110ºC
durante 2-6 horas. La anilina (11) puede protegerse
en forma de trifluoroacetamida por tratamiento con anhídrido
trifluoroacético en presencia de una amina terciaria tal como
trietilamina o piridina en un disolvente aprótico tal como
diclorometano a una temperatura de 0-20ºC durante
0,2-2 horas, para dar lugar al compuesto (12). El
derivado nitro (12) se reduce por hidrogenación catalítica en
presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal
como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos
disolventes a una temperatura de 18-25ºC, durante 2
a 8 horas para dar lugar a la dianilina (13). El derivado (13) se
trata con un isotiocianato en presencia de un agente de
acoplamiento en un soporte de resina o no tal como
diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina
N-ciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o
cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a
72 horas para dar lugar al derivado (14). La trifluoroacetamida
(14) se hidroliza en presencia de carbonato de potasio o sodio en un
disolvente prótico polar tal como metanol o etanol en presencia de
agua, a una temperatura de 50-80ºC durante
8-32 horas para dar lugar a la anilina (15). La
anilina (15) puede reaccionar con un cloruro de ácido en un
disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en
presencia de una base tal como una amina terciaria en soporte o no
de una resina, tal como trietilamina o la resina
morfolino-metilpoliestireno, a una temperatura de
0-40ºC durante 0,3-2 horas para dar
lugar a la amida (16). La anilina (15) puede reaccionar igualmente
con un isotiocianato en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano a una temperatura de 20-70ºC
durante 5-24 horas para dar lugar a la tiourea
(17).
Etapa
1
A una disolución de
2-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato
de terc-butilo preparado según el ejemplo B1, (2 g, 1 eq) en
dimetilformamida (100 ml) se añaden sucesivamente carbonato de
potasio (0,87 mg, 1 eq), bromuro de tetrabutilamonio (0,2 g, 0,1
eq) y trifluoroacetamida (1,4 g, 2 eq). La mezcla se calienta 4
horas a 100ºC, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre
frita. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se
añade al resto obtenido agua (40 ml) y diclorometano (100 ml).
Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se
lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La
purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash en gel de
sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 6:4) proporciona el
compuesto esperado (1,21 g; 64% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 297,3; m/z = 298,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,35 (s, 9H), 3.,17 (dd, 2H), 3,53 (dd, 2H), 5,90 (d, 1H),
6,93 (t, 1H), 7, 38 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,88 (t, 1H).
Etapa
2
A una disolución enfriada a 0ºC de
2-[(6-amino-3-nitropiridin-2-il)amino]
etilcarbamato de terc-butilo (840 mg, 1 eq) en diclorometano
(25 ml) se añaden sucesivamente trietilamina (0,59 ml) y anhídrido
trifluoroacético (0,56 ml). Después de 1 hora de agitación a 0ºC,
se añade a la mezcla agua (10 ml). Después de decantar y de
extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución
salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran
bajo presión reducida a 40ºC. El sólido amarillo obtenido se
recristaliza en una mezcla diclorometano/heptano y se lava con éter
dietílico (910 mg; 81% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,31 (s, 9H), 3,22 (dd, 2H), 3,62 (dd, 2H), 6,86 (t, 1H),
7, 27 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,90 (s, 1H).
Etapa
3
En un autoclave se añaden
2-({3-nitro-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etilcarbamato
de terc-butilo (900 mg) en disolución en una mezcla de
acetato de etilo/etanol 2:1 (120 ml), y paladio sobre carbón 10%
(130 mg). Después de 15 horas de agitación bajo atmósfera de
hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el
catalizador se elimina por filtración sobre celite y el filtrado se
concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el
compuesto esperado (820 mg; 98% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 363,3; m/z = 364,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,36 (s, 9H), 3,15 (dd, 2H), 3,37 (dd, 2H), 4,70 (m, 2H),
5,77 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (t,1H), 6,88 (d, 1H), 10,81 (s,
1H).
\newpage
Etapa
4
A una disolución de
2-({3-amino-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etilcarbamato
de terc-butilo (800 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (50 ml) se
añaden sucesivamente 3,4,5-trimetoxifenil
isotiocianato (600 mg, 1,2 eq) y la resina
N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno
(adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 4,6 g, 4 eq). La
mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra sobre frita. El filtrado se
concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto
por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato
de etilo 6:4 a 3:7), proporciona el compuesto esperado en forma de
un sólido crema (750 mg; 62% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 554,5; m/z = 555,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,24 (s, 9H), 3,32 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 6H),
4,30 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d,
1H), 8,93 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
Etapa
5
Al
2-{5-[(trifluoroacetil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato
de
terc-butilo (470 mg, 1 eq) en metanol (32 ml) y agua (2 ml) se añade carbonato de potasio (1,17 g, 10 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 26 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. Al resto se añade agua (15 ml) y diclorometano (50 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado (379 mg; 97% rendimiento).
terc-butilo (470 mg, 1 eq) en metanol (32 ml) y agua (2 ml) se añade carbonato de potasio (1,17 g, 10 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 26 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. Al resto se añade agua (15 ml) y diclorometano (50 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado (379 mg; 97% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 458,5; m/z = 459,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,31 (s, 9H), 3,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H),
4,13 (t, 2H), 5,50 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,21 (s,
2H), 7,37 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
Etapa
6
A una disolución de
2-{5-amino-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]
piridin-3-il}etilcarbamato de
terc-butilo (37 mg, 1 eq) en diclorometano (2 ml) se añaden
sucesivamente morfolino-metilpoliestireno
(adquirido en Novabiochem; carga 3,64 mmoles/g; 33 mg, 1,5 eq) y
cloruro de 2-propilpentanoilo (15 mg, 1,2 eq). La
mezcla se agita 1 hora a una temperatura cercana a 20ºC y se filtra
sobre frita. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC.
La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice
(eluyente:heptano/acetato de etilo 4:6 a 3:7) proporciona el
compuesto esperado (34 mg; 73% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 584,7; m/z = 585,3
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,86 (t, 6H),1,27 (s, 9H), 1,18-1,34 (m,
6H), 1,53 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,79
(s, 6H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,61 (d, 1H),
7,92 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
Etapa
7
A una disolución de
2-{5-[(2-propilpentanoil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)
amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato
de terc-butilo (30 mg) en acetato de etilo (1 ml) se añade
una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 1 ml). Después
de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla
se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se
lava con éter etílico y se seca (29 mg, 97% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 485,2; m/z = 484,6
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,86 (t, 6H), 1,18-1,36 (m, 6H), 1,56 (m,
2H), 2,62 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,66
(t, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (m, 3H),
10,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución de
2-{5-amino-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]
piridin-3-il}etilcarbamato de
terc-butilo preparado según el ejemplo D1 (37 mg, 1 eq) y de
isotiocianato de sec-butilo (20 mg, 2 eq) en
tetrahidrofurano (3 ml) se calienta a reflujo durante 17 horas, se
enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida
a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de
sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 4:6 a 3:7) proporciona el
compuesto esperado (30 mg; 65% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 573,7; m/z = 574,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,94 (t, 3H),1,23 (s, 9H), 1,29 (d, 3H), 1,68 (m, 1H),
1,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (t,
2H), 4,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,67
(d, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,04 (d, 1H).
Etapa
2
A una disolución de
2-{5-{[(sec-butilamino)carbonotioil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato
de terc-butilo (22 mg) en acetato de etilo (1 ml) se añade
una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 0,7 ml).
Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la
mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El sólido
obtenido se lava con éter etílico y se seca (20 mg, 91%
rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 473,6; m/z = 474,2
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,94 (t, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,69 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
3,67 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,32 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,10 (d,
1H), 7,18 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,53 (s, 3H), 10,50 (m, 1H), 10,60
(s, 1H).
Según el esquema de reacción D y según el
procedimiento descrito para el hidrocloruro de
N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-2-propilpentanamida,
pueden prepararse los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R_{1}R_{2}N
representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} representa uno de los
radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describe en el esquema E, el derivado
clorado (1) preparado según el esquema de reacción A, puede
reaccionar con una amina primaria, en presencia de una base orgánica
tal como una amina terciaria o una base inorgánica tal como
carbonato de potasio o de cesio, en un disolvente aprótico polar tal
como acetonitrilo, dimetilformamida o HMPA a una temperatura de
20-70ºC durante 2-18 horas para dar
lugar al compuesto (18). La función nitro del compuesto (18) se
reduce por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre
carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol,
acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una
temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar
lugar a la dianilina (19). El derivado (19) se trata con un
isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento en un
soporte de resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o
diciclohexilcarbodiimida o la resina N-ciclohexilcarbodiimida
N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una
temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para
dar lugar al derivado (20). Alternativamente, el derivado (19) puede
tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una
temperatura de 20-80ºC durante 1-16
horas y la tiourea resultante puede tratarse con óxido de mercurio
(II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en
un disolvente polar tal como metanol o etanol durante 2 a 24 horas
a una temperatura de 20-80ºC para dar lugar a (20).
El derivado (20) puede reaccionar con un cloruro de ácido en un
disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en
presencia de una base tal como una amina terciaria en soporte o no
de una resina, tal como trietilamina o la resina
morfolino-metilpoliestireno, a una temperatura de
0-40ºC durante 0,3-2 horas para dar
lugar a la amida (21). La anilina (20) puede reaccionar igualmente
con un isotiocianato en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano a una temperatura de 20-70ºC
durante 5-48 horas para dar lugar a la tiourea
(22).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de
6-cloro-3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)piridin-2-amina
(1 g, 1 eq; preparada según el ejemplo A2) en acetonitrilo (80 ml)
se añaden sucesivamente carbonato de potasio (930 mg, 2 eq) y una
disolución de 1-butilamina (300 mg, 1,2 eq) en
acetonitrilo (2 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 15
horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión
reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano (200 ml) y
agua (90 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas
combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC.
La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash en gel
de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a acetato de etilo
100%) proporciona el compuesto esperado (1,1 g; 98%
rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 335,4; m/z = 336,4
(MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,89 (t, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (m, 6H), 1,72 (m, 2H),
2,29 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 7,91 (d,
1H), 8,06 (t, 1H), 9,12 (t, 1H).
Etapa
2
En un autoclave se añaden
N^{6}-butil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina
(500 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 3:1
(10 ml), y paladio sobre carbón 10% (50 mg). Después de 3 horas de
agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de
aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un matraz
que contiene una disolución de
4-acetilfenil-isotiocianato (270
mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (10 ml). Al filtrado así obtenido se
añade la resina
N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno
(adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 2,63 g, 3 eq). La
mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas, se enfría a
temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se
concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto
por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:diclorometano
100% a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado
(230 mg; 34% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 448,6; m/z = 449,3
(MH+)
Etapa
3
A una disolución de
1-(4-{[5-(butilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H
imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}fenil)etanona
(54 mg) en diclorometano anhidro (1 ml) se añaden sucesivamente la
resina morfolinometil (adquirida en Novabiochem, carga = 3,5
mmoles/g; 69 mg, 2 eq) y cloruro de butirilo (17 mg). Después de 30
minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade la resina
aminometilpoliestireno para atrapar el exceso de cloruro de ácido.
Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla
se filtra y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La sal de
hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución
de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. El precipitado obtenido se
filtra y se seca para proporcionar el compuesto esperado (68
mg).
SM/CL: MM calculado = 518,7; m/z = 519,4
(MH+)
Según el esquema de reacción E y según el
procedimiento descrito para el hidrocloruro de
N-[2-[(4-acetilfenil)amino]-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-N-butilbutanamida,
pueden prepararse los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1}R_{2}N
representa uno de los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R_{3} representa uno de los radicales
siguientes:
y R_{4} representa uno de los
radicales
siguientes:
La presente invención tiene igualmente por
objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
(I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se
trata el compuesto de fórmula general:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
tienen el significado indicado anteriormente, con un isotiocianato
de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3} tiene el
significado anterior, en presencia de un agente de acoplamiento o
de óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, durante
una duración de 3 a 48 horas, en un disolvente prótico o aprótico,
a una temperatura de 50 a
80ºC.
El agente de acoplamiento puede estar en un
soporte tal como la resina N-metilciclohexilcarbodiimida
N-metil poliestireno o no estar en un soporte tal como
diisopropilcarbodiimida, dietilcarbodiimida o
diciclohexilcarbodiimida. Se puede utilizar un disolvente prótico
tal como metanol o etanol o aprótico tal como tetrahidrofurano o
acetonitrilo.
La invención tiene igualmente por objeto un
compuesto de fórmula general (II)
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas y en la
que:
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilalquenilo(C_{2}-C_{6}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
- estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n1}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
- V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
- Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
- n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1'}Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
- V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- n'' representa un número entero de 0 a 2;
- R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
- Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilalquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
- estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
- estando el radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, azido o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}-O- (para ilustrar una preferencia que no está ejemplificada) o un enlace covalente;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- o bien Z_{3} representa un radical de fórmula
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
- p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4};
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4}, halo y nitro;
- V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
- Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula II tal como se ha definido anteriormente y en
la que R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo
de hidrógeno, un radical
alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo
o un radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-X_{1} o
-X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o heteroarilo;
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH_{2})_{n''}-A;
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
- n'' representa un número entero de 0 a 3;
- R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
- Z_{3} arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- o bien Z_{3} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
- V_{4} representa -O-;
- Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último,
y más particularmente
el radical cicloalquilo se elige entre
ciclopropilo y ciclohexilo; y/o
el radical bicicloalquilo es
biciclo[2,2,1]heptano, y/o
el radical heteroarilo es el radical furilo,
y/o
el radical arilo es el radical fenilo, y/o
el heterobicicloalquilo es
7-aza-biciclo[2,2,1]heptano,
y/o
el heterocicloalquilo se elige entre piperidina
y piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a compuestos de fórmula II tal como se ha
definido anteriormente y en la que
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
- X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y más particularmente ciclopropilo o ciclohexilo;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; y/o
- R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3}
- Z_{3} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-,- o -NH-C(O)-NR'_{3}- o -NH-C(O)-NR'_{3}-O-;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; y/o
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
y más particularmente el cicloalquilo se elige
entre ciclopropilo y ciclohexilo, y/o el heterocicloalquilo se
elige entre: pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina; o una
sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 1 y II de la presente invención
poseen interesantes propiedades farmacológicas. Es así que hemos
descubierto que los compuestos 1 de la presente invención poseen una
buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las
melanocortinas, en particular los receptores MC4.
Los compuestos de la presente invención pueden
así ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden
utilizarse ventajosamente para tratar los estados patológicos o las
enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de
las melanocortinas tales como estados inflamatorios, trastornos
ponderales (obesidad, caquexia, anorexia), trastornos de la
actividad sexual (trastornos de la erección), dolor, pero igualmente
trastornos mentales (ansiedad, depresión), toxicomanías,
enfermedades de la piel (acné, dermatosis, melanomas). A
continuación se encontrará, en la parte experimental, una
ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de
la
invención.
invención.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio
activo, al menos un producto de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de
dicho producto de fórmula I, en asociación con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende
principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales
como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato,
difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato,
maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato,
metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y
estearato. También entran en el campo de la presente invención,
cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales
como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la
referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.
(1986), 33,201-217.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto la utilización de los compuestos según la presente invención,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos ponderales tales como obesidad, caquexia y más
particularmente la caquexia de las patologías cancerosas, caquexia
del sida, caquexia de la persona mayor, caquexia cardiaca, caquexia
renal, caquexia de la artritis reumatoide, y la anorexia, el
tratamiento del dolor y más particularmente el dolor neuropático,
el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y
depresión, el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual
tales como trastornos de la erección.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas o
supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
celulosa-carboximetilo de sodio,
polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención también se pueden presentar en forma
líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como
sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites
o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas
estériles pueden utilizarse para inyecciones intramusculares,
intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles
pueden administrarse igualmente por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos
utilizados en el presente texto tienen el significado conocido por
el experto en la técnica. Por otra parte, todas las patentes (o
solicitudes de patente) así como las demás referencias
bibliográficas se incorporan por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención obtenidos
según los procedimientos de los ejemplos A, B, C, D y E descritos
anteriormente, se reúnen en la tabla siguiente.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de
retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría
de masas (MH+).
Para la espectrometría de masas, se utiliza un
espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo
Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una
resolución de 0,8 Da a 50% del valle. Se efectúa una calibración
mensualmente entre las masas 80 y 1.000 Da mediante una mezcla de
calibración de yoduro de sodio y de yoduro de rubidio en disolución
en una mezcla isopropanol/agua (1/1 Vol.)
Para la cromatografía líquida, se utiliza un
sistema Waters que incluye un desgaseador en línea, una bomba
cuaternaria Waters 600, un inyector placa Gilson 233 y un detector
UV Waters PAD 996.
Las condiciones de elución empleadas son las
siguientes:
- Eluyente
- A agua + 0,04% ácido trifluoroacético
- \quad
- B acetonitrilo
Caudal: 1 ml/min
Inyección: 10 \mul
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 755*4,6 mm
i.d
\newpage
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los
procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados
como un límite al alcance de la invención.
La afinidad de los compuestos de la presente
invención para los diferentes subtipos de receptores de las
melanocortinas se midió según procedimientos análogos a los
descritos a continuación para los receptores MC4.
La afinidad de los compuestos de la invención
para los receptores MC4 se determina por la medida de la inhibición
de la unión de la [^{125}I]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
a preparaciones de membrana de células CHO-K1
transfectadas.
Las células CHO-K1 que expresan
de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio
RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de
glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y
0,5 mg/ml de G418. Las células se recogen con 0,5 mM de EDTA y se
centrifugan a 500 g durante 5 min a 4ºC. El sedimento se resuspende
en un medio salino con tampón fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g
durante 5 min a 4ºC. El sedimento se resuspende en un medio tampón
Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4ºC.
Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000 g
durante 10 min a 4ºC. El sedimento se resuspende en el medio
tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 min
a 4ºC. Las membranas obtenidas en este último sedimento se
almacenan a -80ºC.
La medida de la inhibición competitiva de la
unión de la [^{125}I]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
sobre los receptores MC4 se efectúa en duplicado mediante placas de
polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (50 \mug de
proteína/pocillo) se incuban con la [^{125}I]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
(0,5 nM) durante 90 min a 37ºC en un medio tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que comprende 0,2% de
albúmina bovina de suero (BSA), 5 mM de MgCl_{2}, y 0,1 mg/ml de
bacitracina.
La [^{125}I]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
unida se separa de la [^{125}I]-[Nle^{4},
D-Phe^{7}]-\alpha-MSH
libre por filtración a través de las placas de filtro de fibra de
vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnadas con 0,1% de
polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (Paclcard).
Los filtros se lavan con tampón Tris-HCl 50 mM, pH
7,4 a 0-4ºC y la radiactividad presente se determina
mediante un contador (Packard Top Count).
La unión específica se obtiene sustrayendo la
unión no específica (determinada en presencia de 0,1 \muM de
Nle^{4},
D-Phe^{7}-\alpha-MSH)
de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal
mediante un ordenador (MDL) y se determinan los valores de las
constantes de inhibición (Ki).
La actividad agonista o antagonista de los
receptores MC4 de los compuestos de la presente invención se
determinó midiendo la producción de AMP cíclico por las células
CHO-K1 transfectadas con el receptor MC4.
Las células CHO-K1 que expresan
los receptores MC4 de las melanocortinas se cultivan en placas de
384 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de
ternera y 0,5 mg/ml de G418. Las células se lavan 2 veces con 50
\mul de medio RPMI que comprende 0,2% BSA y 0,5 mM de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX).
Para medir el efecto agonista de un compuesto,
las células se incuban durante 5 min a 37ºC en presencia de 0,5 mM
de IBMX, y la estimulación de la producción de AMP cíclico se
obtiene añadiendo el compuesto a concentraciones comprendidas entre
1 pM y 10 \muM en duplicado durante 20 min a 37ºC. El efecto
antagonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de
Nle^{4},
D-Phe^{7}-\alpha-MSH
a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM, en presencia
del compuesto a ensayar, a concentraciones comprendidas entre 0,1 nM
y 10 \muM en duplicado durante 20 min a 37ºC.
El medio de reacción se elimina y se añaden 80
\mul de tampón de lisis. La tasa de AMP cíclico intracelular se
mide con un ensayo de competición con AMP cíclico fluorescente
(CatchPoint, Molecular Devices).
Claims (22)
1. Compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas y en la
que:
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
- estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n})-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
- V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
- Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
- n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1}'Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- n'' representa un número entero de 0 a 2;
- R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3};
- R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
- Z_{3a} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6});
- Z_{3b} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino o di(alquil(C_{1}-C_{6})) amino;
- Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
- estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6});
- Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo;
- Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo o un radical de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
- estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
- p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}); alquenilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4},, halo y nitro;
- V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
- Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
- X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
- X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con un alquilo(C_{1}-C_{6}), o heteroarilo;
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo sustituido opcionalmente con un alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH_{2})_{n''}-A;
- A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
- n'' representa un número entero de 0 a 1;
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
- V_{4} representa -O-;
- Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- s'' representa un número entero de 0 a 4;
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque consta al menos de una de las
características siguientes:
- -
- el radical cicloalquilo se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo;
- -
- el radical bicicloalquilo es biciclo[2,2,1]heptano;
- -
- el heterobicicloalquilo es 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano;
- -
- el radical arilo es el radical fenilo;
- -
- el radical heteroarilo es el radical furilo;
- -
- el heterocicloalquilo se elige entre piperidina, morfolina y piperacina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
- X representa -C(O)-;
- X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- X'_{1} representa el átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- n representa 0 ó 1; n' representa un número entero de 0 a 5;
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado porque el radical
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que
representan X_{1} y X'_{1} se elige entre ciclopropilo,
ciclobutilo y ciclohexilo; y el heterocicloalquilo que forman
juntos R_{1} y R_{2}, es el ciclo piperidina; o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 5, caracterizado porque
- R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
- R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
- W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
- Z_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
- s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6,
caracterizado porque el heterocicloalquilo que representa
R'_{4} se elige entre: piperidina y morfolina; o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{3}
representa -C(O)-Z'_{3}
- Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
- V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
- Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
- p'' representa un número entero de 0 a 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{3}
representa -Z_{3},
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} o
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
10. Compuesto según la reivindicación 9,
caracterizado porque R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3}
representa Z_{3b}, Z_{3c} o Z_{3e}; o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último.
11. Compuesto según la reivindicación 10,
caracterizado porque Z_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c}
representan un radical arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
de este último.
12. Compuesto según la reivindicación 11,
caracterizado porque Z_{3c} representa un radical fenilo
sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes
elegidos entre: halo, nitro o
-(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 11,
caracterizado porque Z_{3c} representa un radical fenilo
sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de
fórmula
-(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
- V_{3} representa -C(O)-, -C(O)-O- o -C(O)-NR'_{3}-;
- R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 9,
caracterizado porque R_{3} representa
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3}
representa Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente
aceptable de este último.
15. Compuesto según la reivindicación 9,
caracterizado porque R_{3} representa
-C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3}
y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último.
16. Compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque Z_{3} representa Z_{3d} o
Z_{3e};
- Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo o amino-carbonilo;
- Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, heterocicloalquilo que está sustituido opcionalmente con un radical oxi, o un radical de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de este
último.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula
general:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un
isotiocianato de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3}
tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia
de un agente de acoplamiento o de óxido de mercurio (II) amarillo en
presencia de azufre, durante una duración de 3 a 48 horas, en un
disolvente prótico o aprótico, a una temperatura de 50 a
80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, al menos un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en asociación con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales,
trastornos mentales, dolor, trastornos de la actividad sexual.
20. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos ponderales tales como obesidad,
caquexia y más particularmente caquexia de las patologías
cancerosas, caquexia del sida, caquexia de las personas mayores,
caquexia cardiaca, caquexia renal, caquexia de la artritis
reumatoide, y anorexia.
21. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y
depresión.
22. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del dolor y más particularmente el dolor
neuropático.
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