ES2327929T3 - Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina. - Google Patents

Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: R1 y R2 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C1-C8) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C2-C6); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH2)n-X1 o -X- (CH2)n-X''''1; X representa -C(O)- o -C(S)-NH-; X1 representa un radical alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)n)-V1-Y1, halo, nitro y ciano; V1 representa -O-, -S- o un enlace covalente; Y1 representa un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo; n y n'''' representan un número entero de 0 a 6 y n1 un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X1 no representa el radical alcoxi); X''''1 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C3-C7); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C1-C6)-carbonilo, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, -(CH2)n00 -A, -C(O)-NV1''''Y1'''', y heterocicloalquilo; o bien R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** V1'''' y Y1'''' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; n" representa un número entero de 0 a 2; R3 representa -Z3, -C(RZ3)(R''''Z3)-Z3, -C(RZ3)(R''''Z3)-(CH2)p-Z3 o -C(O)-Z''''3; RZ3 y R''''Z3 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6); Z3 representa Z3a, Z3b, Z3c, Z3d, o Z3e; Z3a representa un radical alquilo(C1-C6) o alquenilo(C2-C6); Z3b representa un radical alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)amino o di(alquil(C1-C6)) amino; Z3c representa un radical arilo o heteroarilo; estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH2)p0-V3-Y3; V3 representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR''''3-SO2-, -NR''''3-, -NR''''3-C (O)-, -C(O)-NR''''3-, -NH-C(O)-NR''''3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); o un radical aril-alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); Z3d representa un radical alcoxi(C1-C6)-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C1-C6)amino-carbonilo, di (alquil(C1-C6))amino-carbonilo; Z3e representa un radical alquil(C1-C6)-C(O)-NH-, cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes, Z''''3 representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V''''3-Y''''3; V''''3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR''''3-, -NR''''3-C(O)-, -NH-C(O)-NR''''3 o un enlace covalente; Y''''3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R''''3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); p, p'''' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; R4 representa un radical de fórmula-(CH2)s-R''''4 R''''4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C6) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C6); o un radical de fórmula-NW4W''''4 W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C1-C8); W''''4 representa un radical de fórmula-(CH2)s0-Z4; Z4 representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C1-C8); alquenilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH2)s00-V4-Y4'' halo y nitro; V4 representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV4''''- o un enlace covalente; Y4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; V4'''' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); s" representa un número entero de 0 a 4; o bien Z4 representa un radical de fórmula **(Ver fórmula)** s y s'''' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Description

Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina.
La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de imidazo-piridina. Estos productos tienen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de melanocortinas, en particular los receptores MC4. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.
Las melanocortinas representan un grupo de péptidos que derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y que son estructuralmente cercanos: la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos \alpha (\alpha-MSH), \beta-MSH y \gamma-MSH (Eipper B.A. y Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de los esteroides por la cortico-suprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la toma de alimentos, el metabolismo energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas poseen igualmente propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42,393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441).
Los efectos de las melanocortinas están mediados por una familia de receptores de membrana específicos con siete dominios transmembrana y acoplados a proteínas G. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores, denominados MCl a MC5. Estos receptores se diferencian por su distribución tisular y por la afinidad de las diferentes melanocortinas, los receptores MC2 no reconocen más que la ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas activa la adenilato ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles funcionales específicos de cada uno de los receptores no se han elucidado totalmente, el tratamiento de trastornos patológicos o de enfermedades puede estar asociado a una afinidad para determinados subtipos de receptores. Así, la activación de los receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de cánceres cutáneos. El tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual, dolores neuropáticos, ansiedad, depresión y toxicomanías. La activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del acné y de las dermatosis.
Los esfuerzos de investigación se han dedicado, por lo tanto, al descubrimiento de compuestos no peptídicos de bajo peso molecular, biodisponibles por vía oral, potentes agonistas o antagonistas de los receptores de melanocortina.
Los depositantes han encontrado que los nuevos compuestos de fórmula general (I) descritos a continuación poseen una buena afinidad para los receptores de las melanocortinas. Actúan preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos, agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas, pueden utilizarse para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como los ejemplos siguientes: los estados inflamatorios, los trastornos de la hemostasia energética, de la toma de alimentos, los trastornos ponderales (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), el dolor y más particularmente el dolor neuropático. Se pueden citar igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos compuestos pueden utilizarse igualmente para estimular la regeneración nerviosa.
La invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de fórmula general (I)
1
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n1}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1}'Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
2
V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n'' representa un número entero de 0 a 2;
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino o di(alquil(C_{1}-C_{6})) amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo;
Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo o un radical de fórmula
3
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}); alquenilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4}, halo y nitro;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
4
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\newpage
En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro, flúor o bromo. La expresión alquilo (cuando no se indica con más precisión), representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo ó 1,2,2-trimetil-propilo. El término alquilo(C_{1}-C_{8}) designa un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como se han definido anteriormente pero igualmente heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo. Por la expresión alquilo sustituido con hidroxi, debe comprenderse cualquier cadena alquilo lineal o ramificada, que contiene un radical hidroxi situado a lo largo de la cadena; así para una cadena que contiene 3 átomos de carbono y un radical hidroxi, se puede proporcionar como ejemplo HO-(CH_{2})_{3}-, CH_{3}-CH(OH)-CH_{2}- y CH_{3}-CH_{2}-CH(OH)-.
Por alquenilo, cuando no se indica con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo.
El término alcoxi designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El término alcoxi-carbonilo designa preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.
El término cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) designa un sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión heterocicloalquilo designa un sistema saturado monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperacina, azepan (azacicloheptano), azaciclooctano, diazepan, morfolina, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero igualmente los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Como ilustración de cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido con oxi, se puede citar por ejemplo pirrolidinona e imidazolidinona.
El término bicicloalquilo designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a 9 átomos de carbono, tal como biciclo-heptano como por ejemplo biciclo[2,2,1]heptano, o biciclo-octano como por ejemplo biciclo[2,2,2]octano o biciclo[3,2,1]octano. El término heterobicicloalquilo designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo, se pueden citar aza-bicicloheptano y azabiciclooctano tales como 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, 2-aza-biciclo[2,2,2]octano ó 6-aza-biciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo, fluorenilo o antrilo. La expresión heteroarilo designa un radical aromático constituido por un ciclo o ciclos condensados, conteniendo al menos un ciclo uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre el azufre, el nitrógeno o el oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, dihidroindolilo, benzoxadiazoilo, carbazolilo, fenoxazinilo pero igualmente los radicales que no contienen átomo de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, dihidrobenzofurilo, dibenzotienilo, tioxantenilo, o piranilo. El término aralquilo (arilalquilo) designa preferentemente los radicales en los que los radicales arilo y alquilo son tales como se han definido anteriormente como por ejemplo bencilo o fenetilo. Como ilustración de radical arilo o heteroarilo sustituido con oxi, se puede citar por ejemplo fluorenona, acridona, xantenona, benzotienilo-diona, antraquinona, tioxanteno, benzocoumarina.
En la presente solicitud igualmente, el radical (CH_{2})_{i} (i número entero que puede representar n, n', n'', n_{1}, p, p', p'', s, s' y s'' tales como se han definido anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono. Así, el radical -(CH_{2})_{3}- puede representar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- pero igualmente -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.
Según la presente solicitud igualmente, cuando un radical tiene por fórmula -B-D-E con D que representa por ejemplo -C(O)-NH-, esto significa que el átomo de carbono de -C(O)-NH- está unido a B y el átomo de nitrógeno a E.
Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con un alquilo(C_{1}-C_{6}), o heteroarilo;
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo sustituido opcionalmente con un alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH2)_{n''}-A;
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
n'' representa un número entero de 0 a 1;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O-;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
s'' representa un número entero de 0 a 4;
s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 4; o una sal; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último,
y más particularmente el compuesto I consta al menos de una de las características siguientes:
-
el radical cicloalquilo se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo;
-
el radical bicicloalquilo es biciclo[2,2,1]heptano;
-
el heterobicicloalquilo es 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano;
-
el radical arilo es el radical fenilo;
-
el radical heteroarilo es el radical furilo;
-
el heterocicloalquilo se elige entre piperidina, morfolina y piperacina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
X representa -C(O)-;
X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
n representa 0 ó 1; n' representa un número entero de 0 a 5;
\global\parskip0.950000\baselineskip
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes;
y más particularmente el radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que representan X_{1} y X'_{1} se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo; y el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2}, es el ciclo piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 4;
y más particularmente el heterocicloalquilo que representa R'_{4} se elige entre: piperidina y morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque R_{3} representa -C(O)-Z'_{3}
Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
p'' representa un número entero de 0 a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c} o Z_{3e}; y preferentemente Z_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c} representa un radical arilo,
y más particularmente Z_{3c} representa un radical fenilo que está sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
y más particularmente igualmente Z_{3c} representa un radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH_{2})_{p}'-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -C(O)-, -C(O)-O- o -C(O)-NR'_{3}-;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizados porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e},
y más particularmente Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e}
Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo o amino-carbonilo;
Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, heterocicloalquilo que está sustituido opcionalmente con un radical oxi, o un radical de fórmula
5
r = 1, 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente solicitud, el símbolo -> * corresponde al punto de unión del radical. Cuando no se precisa el sitio de unión sobre el radical, esto significa que la unión se efectúa sobre uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.
Según las definiciones de los grupos variables R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, los compuestos según la invención pueden prepararse en fase líquida según los diferentes procedimientos A a E descritos a continuación.
A. Preparación según el esquema de reacción A
6
Como se describe en el esquema A, la 2,6-dicloro-3-nitropiridina puede tratarse con una amina primaria en presencia de una base orgánica tal como una amina terciaria o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o de cesio, en un disolvente aprótico apolar tal como tolueno a una temperatura cercana a 20ºC durante 3-18 horas para proporcionar el compuesto (1). El derivado clorado (1) puede reaccionar con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base orgánica tal como una amina terciaria o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o de cesio, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida o HMPA a una temperatura de 20-70ºC durante 2-18 horas para dar lugar al compuesto (2). La función nitro del compuesto (2) se reduce por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la dianilina (3). El derivado (3) se trata con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento en un soporte de resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina N-ciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (4). Alternativamente, el derivado (3) puede tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una temperatura de 20-80ºC durante 1-16 horas y la tiourea resultante puede tratarse con óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en un disolvente polar tal como metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20-80ºC para dar lugar a (4).
Ejemplo A1 Hidrocloruro de 4-{[3-(3-aminopropil)-5-(diisobutilamino)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
7
Etapa 1
3-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo
A la 2,6-dicloro-3-nitropiridina (8 g, 1 eq) en disolución en tolueno (150 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (5,4 g, 1,2 eq) y N(2-aminopropil)carbamato de terc-butilo (6,8 g, 1 eq). Después de 6 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se le añade agua (80 ml) y diclorometano (200 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3), proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (11,4 g; 92% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 330,7; m/z = 331,1 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,99 (dd, 2H), 3,51 (dd, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,75 (t, 1H).
Etapa 2
3-{[6-(diisobutilamino)-3-nitropiridin-2-il]amino}propil carbamato de terc-butilo
A una disolución de 3-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo (2 g, 1 eq) en acetonitrilo (100 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (1,31 g, 1,5 eq) y diisobutilamina (981 mg, 1,2 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano (200 ml) y agua (90 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3 a 1:1), proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (2,46 g; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 437,6; m/z = 438,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (m, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,98 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 6,20 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,85 (t, 1H).
Etapa 3
3-[5-(diisobutilamino)-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil} amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]propilcarbamato de terc-butilo
En un tubo de hemolisis situado en un autoclave se añaden 3-{[6-(diisobutilamino)-3-nitropiridin-2-il]amino}pro-
pilcarbamato de terc-butilo (63 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 3:1 (1,5 ml), y paladio sobre carbón 10% (7 mg). Después de 3 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un tubo de hemolisis que contiene una disolución de 4-isotiocianato-N-metilbenzamida (43 mg, 1,2 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). Al filtrado así obtenido se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 237 mg, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto esperado (53 mg; 65% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 551,7; m/z = 552,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (d, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (AB, 2H), 7,85 (AB, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
Etapa 4
Hidrocloruro de 4-{[3-(3-aminopropil)-5-(diisobutilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}-N-metilben- zamida
A una disolución de 3-[5-(diisobutilamino)-2-({4-[(metilamino)carbonil] fenil}amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] propilcarbamato de terc-butilo (51 mg) en acetato de etilo (0,5 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en éter (1N, 2 ml). Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se filtra y el sólido obtenido se lava con éter etílico y se seca (50 mg; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 451,6; m/z = 452,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta0,88 (d, 12H), 2,10-2,19 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,94 (m, 5H), 8,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A2 Hidrocloruro de 1-(4-{[5-(dibutilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}fenil)etanona
8
Etapa 1
6-cloro-3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)piridin-2-amina
A la 2,6-dicloro-3-nitropiridina (500 mg, 1 eq) en disolución en tolueno (10 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (540 mg, 1,5 eq) y 3-piperidino-propilamina (420 mg, 1 eq). Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se le añade agua (20 ml) y diclorometano (70 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 3:7 a acetato de etilo 100%), proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (473 mg; 61% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 298,8; m/z = 299,1 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,34 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
\newpage
Etapa 2
N^{6},N^{6}-dibutil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina
A una disolución de 6-cloro-3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)piridin-2-amina (59 mg, 1 eq) en acetonitrilo (3 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (54 mg, 2 eq) y una disolución de dibutilamina (30 mg, 1,2 eq) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano (200 ml) y agua (90 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto esperado (73 mg; 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 391,6; m/z = 392,2 (MH+)
Etapa 3
Hidrocloruro de 1-(4-{[5-(dibutilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}fenil) etanona
En un tubo de hemolisis situado en un autoclave se añaden N^{6},N^{6}-dibutil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina (70 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol, 3:1 (2 ml), y paladio sobre carbón 10% (7 mg). Después de 3 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un tubo de hemolisis que contiene una disolución de 4-isotiocianato-N-metilbenzamida (43 mg, 1,2 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). Al filtrado así obtenido se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 284 mg, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado en forma de base. La sal de hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para proporcionar el compuesto esperado (72 mg).
SM/CL: MM calculado= 504,7; m/z = 505,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (t, 6H), 1,34 (m, 5H), 1,55 (m, 4H), 1,77 (m, 5H), 2,35 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,06 (m, 2H), 10,62 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
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Preparación de isotiocianatos no comerciales 
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9 
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Una amina primaria puede convertirse en isotiocianato, por tratamiento con tiofosgeno en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0-20ºC durante 0,3 a 2 horas, o alternativamente por tratamiento con disulfuro de carbono y ciclohexilcarbodiimida en un soporte de resina o no en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0-70ºC durante 0,3 a 15 horas.
Preparación de 4-isotiocianato-N-metilbenzamida 
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10 
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A una disolución enfriada a 0ºC, de 4-amino-N-metilbenzamida (2 g, 1 eq) y de trietilamina (5,6 ml, 3 eq) en tetrahidrofurano (260 ml) se añade gota a gota tiofosgeno (1,13 ml, 1,1 eq). La mezcla se agita 30 min a 0ºC, el baño frío se retira y la agitación se continúa 30 min adicionales. A la mezcla se añade agua (100 ml) y éter dietílico (250 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/éter de petróleo (2,2 g; 86% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,77 (d, 3H), 7,51 (AB, 2H), 7,88 (AB, 2H), 8,52 (m, 1H).
Según el mismo procedimiento que el descrito para la N-(4-isotiocianatofenil)acetamida, pueden prepararse los isotiocianatos siguientes:
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11 
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Preparación de N-(4-isotiocianatofenil)-N'-metoxiurea 
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13 
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A una disolución enfriada a 0ºC de 4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (1,04 g) en diclorometano anhidro (100 ml) se añade carbonildiimidazol (CDI) (1,62 g, 2 eq). La mezcla se lleva a una temperatura de 20ºC y se agita a esta temperatura durante 15 horas. Al medio de reacción enfriado a 0ºC se añaden sucesivamente trietilamina (7 ml, 10 eq) seguido de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (4,2 g, 10 eq). Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añade a la mezcla agua saturada en hidrógenocarbonato de sodio y cloroformo. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC para dar lugar al 4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenilcarbamato de terc-butilo (1,33 g). Una suspensión de este derivado en acetato de etilo se atraviesa con un flujo de ácido clorhídrico gaseoso hasta que la reacción sea total. El precipitado obtenido se filtra, se lava con éter dietílico y se seca para dar lugar al hidrocloruro de N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea (1 g).
A una disolución enfriada a 0ºC, de hidrocloruro de N-(4-aminofenil)-N'-metoxiurea (1 g) y de trietilamina (3,2 ml, 5 eq) en tetrahidrofurano (90 ml) se añade gota a gota tiofosgeno (0,38 ml, 1,1 eq). La mezcla se agita 15 min a 0ºC y se le añade agua y éter dietílico. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 7:3 a 3:7) proporciona el compuesto esperado (630 mg; 62% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,61 (s, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
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Preparación de acil-isotiocianatos no comerciales 
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14 
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Los acil-isotiocianatos pueden prepararse a partir de los cloruros de ácidos correspondientes por tratamiento con tiocianato de potasio en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo a una temperatura de 0-60ºC durante 0,2-5 horas.
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Metil-4-isotiocianatocarbonilbenzoato 
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A una disolución de metil-4-clorocarbonilbenzoato (2 g) en acetonitrilo (30 ml) se añade tiocianato de potasio (1,08 g, 1,1 eq). Después de 1 hora de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto esperado (2,1 g; 95% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (s, 3H), 8,0 (m, 4H).
Según el mismo procedimiento que el descrito para el metil-4-isotiocianatocarbonilbenzoato, pueden prepararse los isotiocianatos siguientes:
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16 
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Según el esquema de reacción A y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro de 4-{[3-(3-aminopropil)-5-(diisobutilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}-N-metilbenzamida o del hidrocloruro de 1-(4-{[5-(dibutilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino} fenil)etanona, pueden prepararse los compuestos siguientes:
17
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
18
19 
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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20 
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1 o varias sustituciones elegidas entre:
U = H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, OMe, SMe, Me, Et, iPr, tBu, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, NHC(O)Me, C(O)NHMe, C(O)NH_{2}, S(O)_{2}NH_{2}, NHC(O)NHMe, NHC(O)NHOMe
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21 
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W = H, F, Cl, Br, NO_{2}, Me, OMe, OEt, CF_{3}, OCF_{3}, tBu, C(O)Me, C(O)OMe, C(O)NHMe
\newpage
y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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22
B. Preparación según el esquema de reacción B
23
Como se describe en el esquema B, el derivado (5), preparado según el esquema de reacción A puede tratarse con un ácido orgánico o inorgánico como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico (acuosos o en forma gaseosa) en un disolvente aprótico tal como diclorometano, éter dietílico o acetato de etilo a una temperatura de 0-20ºC durante 0,5 a 5 horas, para dar lugar a la amina (6). La amina (6) puede reaccionar con un aldehído en un disolvente prótico o aprótico, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metanol, durante 1 a 15 horas a una temperatura de 0-50ºC. La imina resultante se reduce in situ con un agente reductor en un soporte de resina o no, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro en un soporte de resina, con o sin la presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura de 20 a 50ºC durante una duración de 0,2 a 5 horas, para dar lugar al compuesto (7). La amina secundaria (7) puede sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las mismas condiciones de operación que las descritas anteriormente para dar lugar a la amina terciaria (7').
Ejemplo B1 3-{2-[(4-metoxibencil)amino]etil}-N^{5},N^{5}-bis(3-metilbutil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2,5- diamina
24
Etapa 1
2-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo
A la 2,6-dicloro-3-nitropiridina (10,2 g, 1 eq) en disolución en tolueno (200 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (8,3 g, 1,2 eq) y N(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (8 g, 1 eq). Después de 4 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se le añade agua (130 ml) y diclorometano (250 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 7:3), proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (12,5 g; 79% rendimiento).
SM/GL: MM calculado= 316,7; m/z = 317,1 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,34 (s, 9H), 3,19 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,68 (t, 1H).
Etapa 2
2-({6-[bis(3-metilbutil)amino]-3-nitropiridin-2-il}amino)etil carbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo (316 mg, 1 eq) en acetonitrilo (10 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (207 mg, 1,5 eq) y diisoamilamina (188 mg, 1,2 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano (50 ml) y agua (15 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a 7:3), proporciona el compuesto esperado (430 mg; 98% rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 437,6; m/z = 438,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,91 (d, 12H), 1,35 (s, 9H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 6,10 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,83 (t, 1H).
Etapa 4
2-{5-[bis(3-metilbutil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
En un autoclave se añaden 2-({6-[bis(3-metilbutil)amino]-3-nitropiridin-2-il}amino)etil carbamato de terc-butilo (400 mg, 1 eq) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (60 ml), y paladio sobre carbón 10% (40 mg). Después de 5 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un matraz que contiene 3,4,5-trimetoxifenil-isotiocianato (248 mg, 1,2 eq). El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC, el resto se diluye en tetrahidrofurano (50 ml) y se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 1,92 g, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre frita.
El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a 6:4) proporciona el compuesto esperado (324 mg; 59% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 598,8; m/z = 599,4 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (d, 12H), 1,28 (s, 9H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,17 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,54 (s, 1H).
Etapa 5
3-(2-aminoetil)-N^{5},N^{5}-bis(3-metilbutil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2,5-diamina
A una disolución de 2-{5-[bis(3-metilbutil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (300 mg) en acetato de etilo (6 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 3 ml). Después de 4 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se filtra. El sólido obtenido se lava con éter dietílico. El hidrocloruro así obtenido se recoge en diclorometano y agua saturada en hidrógenocarbonato de sodio. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de base libre (237 mg, 95% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 498,7; m/z = 499,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (d, 12H), 1,45 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,35 (t, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,10 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,44 (d, 1H).
\newpage
Etapa 6
3-{2-[(4-metoxibencil)amino]etil}-N^{5},N^{5}-bis(3-metilbutil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 2,5-diamina
Una disolución de 3-(2-aminoetil)-N^{5},N^{5}-bis(3-metilbutil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-
2,5-diamina (83 mg, 1 eq) y de p-anisaldehído (25 mg, 1 eq) en diclorometano (1,5 ml) se agita 6 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se diluye con metanol (2 ml) y se le añade triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 2 eq). Después de 0,5 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añade a la mezcla diclorometano (20 ml) y agua saturada en hidrógenocarbonato de sodio (10 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 1:1 a 2:8) proporciona el compuesto esperado (70 mg, 68% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 618,8; m/z = 619,4 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (d, 12H), 1,44 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,44 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (m, 8H), 4,19 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 9,90 (m, 1H).
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C. Preparación según el esquema de reacción C:
Los compuestos (7) para los que s = 3 pueden prepararse igualmente según el esquema C siguiente:
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25 
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Como se describe en el esquema C, el derivado (8) preparado según el esquema de reacción A puede tratarse bien con un ácido orgánico tal como tosilato de piridinio o ácido paratoluenosulfónico en un disolvente aprótico tal como acetona en presencia de agua, a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 12 horas, bien con un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno acuoso en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20ºC durante 6 a 18 horas para dar lugar al compuesto (9). El aldehído (9) puede tratarse con una amina en un disolvente prótico o aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metanol durante 1 a 18 horas a una temperatura de 20ºC. La imina resultante se reduce in situ con un agente reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia o no de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura de 20-50ºC durante una duración de 0,2 a 6 horas, para dar lugar al compuesto (10). La amina secundaria (10) puede sufrir opcionalmente una segunda aminación reductora en las mismas condiciones de operación que las descritas anteriormente para dar lugar a la amina terciaria (10').
\newpage
Según el esquema de reacción B o C, pueden prepararse los compuestos siguientes:
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26 
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en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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30 
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D. Preparación según el esquema de reacción D 
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31 
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Como se describe en el esquema D, el derivado clorado (1) preparado según el esquema de reacción A, puede convertirse en anilina (11) por tratamiento con trifluoroacetamida, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o potasio y de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida, a una temperatura de 80-110ºC durante 2-6 horas. La anilina (11) puede protegerse en forma de trifluoroacetamida por tratamiento con anhídrido trifluoroacético en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina en un disolvente aprótico tal como diclorometano a una temperatura de 0-20ºC durante 0,2-2 horas, para dar lugar al compuesto (12). El derivado nitro (12) se reduce por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la dianilina (13). El derivado (13) se trata con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento en un soporte de resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina N-ciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (14). La trifluoroacetamida (14) se hidroliza en presencia de carbonato de potasio o sodio en un disolvente prótico polar tal como metanol o etanol en presencia de agua, a una temperatura de 50-80ºC durante 8-32 horas para dar lugar a la anilina (15). La anilina (15) puede reaccionar con un cloruro de ácido en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como una amina terciaria en soporte o no de una resina, tal como trietilamina o la resina morfolino-metilpoliestireno, a una temperatura de 0-40ºC durante 0,3-2 horas para dar lugar a la amida (16). La anilina (15) puede reaccionar igualmente con un isotiocianato en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 20-70ºC durante 5-24 horas para dar lugar a la tiourea (17).
Ejemplo D1 Hidrocloruro de N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-2-propilpentanamida
32
Etapa 1
2-[(6-amino-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-[(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo preparado según el ejemplo B1, (2 g, 1 eq) en dimetilformamida (100 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (0,87 mg, 1 eq), bromuro de tetrabutilamonio (0,2 g, 0,1 eq) y trifluoroacetamida (1,4 g, 2 eq). La mezcla se calienta 4 horas a 100ºC, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre frita. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se añade al resto obtenido agua (40 ml) y diclorometano (100 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del sólido obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 6:4) proporciona el compuesto esperado (1,21 g; 64% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 297,3; m/z = 298,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,35 (s, 9H), 3.,17 (dd, 2H), 3,53 (dd, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7, 38 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,88 (t, 1H).
Etapa 2
2-({3-nitro-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etil carbamato de terc-butilo
A una disolución enfriada a 0ºC de 2-[(6-amino-3-nitropiridin-2-il)amino] etilcarbamato de terc-butilo (840 mg, 1 eq) en diclorometano (25 ml) se añaden sucesivamente trietilamina (0,59 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,56 ml). Después de 1 hora de agitación a 0ºC, se añade a la mezcla agua (10 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. El sólido amarillo obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/heptano y se lava con éter dietílico (910 mg; 81% rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 3,22 (dd, 2H), 3,62 (dd, 2H), 6,86 (t, 1H), 7, 27 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,90 (s, 1H).
Etapa 3
2-({3-amino-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etil carbamato de terc-butilo
En un autoclave se añaden 2-({3-nitro-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etilcarbamato de terc-butilo (900 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (120 ml), y paladio sobre carbón 10% (130 mg). Después de 15 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, el catalizador se elimina por filtración sobre celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado (820 mg; 98% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 363,3; m/z = 364,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 3,15 (dd, 2H), 3,37 (dd, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,77 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (t,1H), 6,88 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
\newpage
Etapa 4
2-{5-[(trifluoroacetil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-({3-amino-6-[(trifluoroacetil)amino]piridin-2-il}amino)etilcarbamato de terc-butilo (800 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (50 ml) se añaden sucesivamente 3,4,5-trimetoxifenil isotiocianato (600 mg, 1,2 eq) y la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 4,6 g, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre frita. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 6:4 a 3:7), proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido crema (750 mg; 62% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 554,5; m/z = 555,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (s, 9H), 3,32 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,30 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
Etapa 5
2-{5-amino-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
Al 2-{5-[(trifluoroacetil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de
terc-butilo (470 mg, 1 eq) en metanol (32 ml) y agua (2 ml) se añade carbonato de potasio (1,17 g, 10 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 26 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. Al resto se añade agua (15 ml) y diclorometano (50 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado (379 mg; 97% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 458,5; m/z = 459,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 3,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,13 (t, 2H), 5,50 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
Etapa 6
2-{5-[(2-propilpentanoil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-{5-amino-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (37 mg, 1 eq) en diclorometano (2 ml) se añaden sucesivamente morfolino-metilpoliestireno (adquirido en Novabiochem; carga 3,64 mmoles/g; 33 mg, 1,5 eq) y cloruro de 2-propilpentanoilo (15 mg, 1,2 eq). La mezcla se agita 1 hora a una temperatura cercana a 20ºC y se filtra sobre frita. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 4:6 a 3:7) proporciona el compuesto esperado (34 mg; 73% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 584,7; m/z = 585,3 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 6H),1,27 (s, 9H), 1,18-1,34 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
Etapa 7
Hidrocloruro de N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-2-propilpentanamida
A una disolución de 2-{5-[(2-propilpentanoil)amino]-2-[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (30 mg) en acetato de etilo (1 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 1 ml). Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se lava con éter etílico y se seca (29 mg, 97% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 485,2; m/z = 484,6 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 6H), 1,18-1,36 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,66 (t, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (m, 3H), 10,58 (s, 1H).
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Ejemplo D2 N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-il}-N'-(sec-butil)tiourea 
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33 
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Etapa 1
2-{5-{[(sec-butilamino)carbonotioil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etil- carbamato de terc-butilo
Una disolución de 2-{5-amino-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo preparado según el ejemplo D1 (37 mg, 1 eq) y de isotiocianato de sec-butilo (20 mg, 2 eq) en tetrahidrofurano (3 ml) se calienta a reflujo durante 17 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 4:6 a 3:7) proporciona el compuesto esperado (30 mg; 65% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 573,7; m/z = 574,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, 3H),1,23 (s, 9H), 1,29 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,04 (d, 1H).
Etapa 2
Hidrocloruro de N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il}-N'-(sec-bu- til)tiourea
A una disolución de 2-{5-{[(sec-butilamino)carbonotioil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (22 mg) en acetato de etilo (1 ml) se añade una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4N, 0,7 ml). Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El sólido obtenido se lava con éter etílico y se seca (20 mg, 91% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 473,6; m/z = 474,2 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,69 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,32 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,53 (s, 3H), 10,50 (m, 1H), 10,60 (s, 1H).
Según el esquema de reacción D y según el procedimiento descrito para el hidrocloruro de N-{3-(2-aminoetil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-2-propilpentanamida, pueden prepararse los compuestos siguientes:
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34 
\newpage
en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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37
E. Preparación según el esquema de reacción E: 
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38 
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Como se describe en el esquema E, el derivado clorado (1) preparado según el esquema de reacción A, puede reaccionar con una amina primaria, en presencia de una base orgánica tal como una amina terciaria o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o de cesio, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida o HMPA a una temperatura de 20-70ºC durante 2-18 horas para dar lugar al compuesto (18). La función nitro del compuesto (18) se reduce por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la dianilina (19). El derivado (19) se trata con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento en un soporte de resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina N-ciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (20). Alternativamente, el derivado (19) puede tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o etanol a una temperatura de 20-80ºC durante 1-16 horas y la tiourea resultante puede tratarse con óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de una cantidad catalítica de azufre en un disolvente polar tal como metanol o etanol durante 2 a 24 horas a una temperatura de 20-80ºC para dar lugar a (20). El derivado (20) puede reaccionar con un cloruro de ácido en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como una amina terciaria en soporte o no de una resina, tal como trietilamina o la resina morfolino-metilpoliestireno, a una temperatura de 0-40ºC durante 0,3-2 horas para dar lugar a la amida (21). La anilina (20) puede reaccionar igualmente con un isotiocianato en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 20-70ºC durante 5-48 horas para dar lugar a la tiourea (22).
Ejemplo E1 Hidrocloruro de N-[2-[(4-acetilfenil)amino]-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-N-butilbu- tanamida 
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39 
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Etapa 1
N^{6}-butil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina
A una disolución de 6-cloro-3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)piridin-2-amina (1 g, 1 eq; preparada según el ejemplo A2) en acetonitrilo (80 ml) se añaden sucesivamente carbonato de potasio (930 mg, 2 eq) y una disolución de 1-butilamina (300 mg, 1,2 eq) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge en diclorometano (200 ml) y agua (90 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto obtenido, por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo 9:1 a acetato de etilo 100%) proporciona el compuesto esperado (1,1 g; 98% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 335,4; m/z = 336,4 (MH+)
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (t, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,29 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 9,12 (t, 1H).
Etapa 2
1-(4-{[5-(butilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}fenil)etanona
En un autoclave se añaden N^{6}-butil-3-nitro-N^{2}-(3-piperidin-1-ilpropil)piridina-2,6-diamina (500 mg) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 3:1 (10 ml), y paladio sobre carbón 10% (50 mg). Después de 3 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares) a una temperatura de aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra sobre celite en un matraz que contiene una disolución de 4-acetilfenil-isotiocianato (270 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (10 ml). Al filtrado así obtenido se añade la resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,9 mmoles/g; 2,63 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado (230 mg; 34% rendimiento).
SM/CL: MM calculado = 448,6; m/z = 449,3 (MH+)
Etapa 3
Hidrocloruro de N-[2-[(4-acetilfenil)amino]-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-N-butil- butanamida
A una disolución de 1-(4-{[5-(butilamino)-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}fenil)etanona (54 mg) en diclorometano anhidro (1 ml) se añaden sucesivamente la resina morfolinometil (adquirida en Novabiochem, carga = 3,5 mmoles/g; 69 mg, 2 eq) y cloruro de butirilo (17 mg). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade la resina aminometilpoliestireno para atrapar el exceso de cloruro de ácido. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La sal de hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para proporcionar el compuesto esperado (68 mg).
SM/CL: MM calculado = 518,7; m/z = 519,4 (MH+)
Según el esquema de reacción E y según el procedimiento descrito para el hidrocloruro de N-[2-[(4-acetilfenil)amino]-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-N-butilbutanamida, pueden prepararse los compuestos siguientes:
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en los que R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
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\newpage
R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula general:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{4} tienen el significado indicado anteriormente, con un isotiocianato de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3} tiene el significado anterior, en presencia de un agente de acoplamiento o de óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, durante una duración de 3 a 48 horas, en un disolvente prótico o aprótico, a una temperatura de 50 a 80ºC.
El agente de acoplamiento puede estar en un soporte tal como la resina N-metilciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno o no estar en un soporte tal como diisopropilcarbodiimida, dietilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida. Se puede utilizar un disolvente prótico tal como metanol o etanol o aprótico tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo.
La invención tiene igualmente por objeto un compuesto de fórmula general (II)
45
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilalquenilo(C_{2}-C_{6}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n1}-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1'}Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
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V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n'' representa un número entero de 0 a 2;
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilalquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
estando el radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, azido o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}-O- (para ilustrar una preferencia que no está ejemplificada) o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien Z_{3} representa un radical de fórmula
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Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4};
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4}, halo y nitro;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
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s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
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Preferentemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula II tal como se ha definido anteriormente y en la que R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n'}-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o heteroarilo;
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH_{2})_{n''}-A;
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
n'' representa un número entero de 0 a 3;
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3}
Z_{3} arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien Z_{3} representa un radical de fórmula
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Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O-;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
s'' representa un número entero de 0 a 4;
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último,
y más particularmente
el radical cicloalquilo se elige entre ciclopropilo y ciclohexilo; y/o
el radical bicicloalquilo es biciclo[2,2,1]heptano, y/o
el radical heteroarilo es el radical furilo, y/o
el radical arilo es el radical fenilo, y/o
el heterobicicloalquilo es 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, y/o
el heterocicloalquilo se elige entre piperidina y piperacina.
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De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula II tal como se ha definido anteriormente y en la que
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1};
X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y más particularmente ciclopropilo o ciclohexilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; y/o
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-Z_{3}
Z_{3} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})-amino-carbonilo, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-,- o -NH-C(O)-NR'_{3}- o -NH-C(O)-NR'_{3}-O-;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; y/o
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
y más particularmente el cicloalquilo se elige entre ciclopropilo y ciclohexilo, y/o el heterocicloalquilo se elige entre: pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
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Los compuestos 1 y II de la presente invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. Es así que hemos descubierto que los compuestos 1 de la presente invención poseen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4.
Los compuestos de la presente invención pueden así ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden utilizarse ventajosamente para tratar los estados patológicos o las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como estados inflamatorios, trastornos ponderales (obesidad, caquexia, anorexia), trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), dolor, pero igualmente trastornos mentales (ansiedad, depresión), toxicomanías, enfermedades de la piel (acné, dermatosis, melanomas). A continuación se encontrará, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la
invención.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un producto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dicho producto de fórmula I, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,201-217.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto la utilización de los compuestos según la presente invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales tales como obesidad, caquexia y más particularmente la caquexia de las patologías cancerosas, caquexia del sida, caquexia de la persona mayor, caquexia cardiaca, caquexia renal, caquexia de la artritis reumatoide, y la anorexia, el tratamiento del dolor y más particularmente el dolor neuropático, el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y depresión, el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual tales como trastornos de la erección.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa-carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles pueden utilizarse para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles pueden administrarse igualmente por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente texto tienen el significado conocido por el experto en la técnica. Por otra parte, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las demás referencias bibliográficas se incorporan por referencia.
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Parte experimental
Los compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos de los ejemplos A, B, C, D y E descritos anteriormente, se reúnen en la tabla siguiente.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría de masas (MH+).
Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da a 50% del valle. Se efectúa una calibración mensualmente entre las masas 80 y 1.000 Da mediante una mezcla de calibración de yoduro de sodio y de yoduro de rubidio en disolución en una mezcla isopropanol/agua (1/1 Vol.)
Para la cromatografía líquida, se utiliza un sistema Waters que incluye un desgaseador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector placa Gilson 233 y un detector UV Waters PAD 996.
Las condiciones de elución empleadas son las siguientes:
Eluyente
A agua + 0,04% ácido trifluoroacético
\quad
B acetonitrilo
50
Caudal: 1 ml/min
Inyección: 10 \mul
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 755*4,6 mm i.d
\newpage
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados como un límite al alcance de la invención.
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Estudio farmacológico
La afinidad de los compuestos de la presente invención para los diferentes subtipos de receptores de las melanocortinas se midió según procedimientos análogos a los descritos a continuación para los receptores MC4.
Estudio de afinidad de los compuestos para los receptores MC4 de las melanocortinas
La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores MC4 se determina por la medida de la inhibición de la unión de la [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH a preparaciones de membrana de células CHO-K1 transfectadas.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de G418. Las células se recogen con 0,5 mM de EDTA y se centrifugan a 500 g durante 5 min a 4ºC. El sedimento se resuspende en un medio salino con tampón fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4ºC. El sedimento se resuspende en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4ºC. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante 10 min a 4ºC. El sedimento se resuspende en el medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 min a 4ºC. Las membranas obtenidas en este último sedimento se almacenan a -80ºC.
La medida de la inhibición competitiva de la unión de la [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH sobre los receptores MC4 se efectúa en duplicado mediante placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (50 \mug de proteína/pocillo) se incuban con la [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH (0,5 nM) durante 90 min a 37ºC en un medio tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que comprende 0,2% de albúmina bovina de suero (BSA), 5 mM de MgCl_{2}, y 0,1 mg/ml de bacitracina.
La [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH unida se separa de la [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH libre por filtración a través de las placas de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnadas con 0,1% de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (Paclcard). Los filtros se lavan con tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 0-4ºC y la radiactividad presente se determina mediante un contador (Packard Top Count).
La unión específica se obtiene sustrayendo la unión no específica (determinada en presencia de 0,1 \muM de Nle^{4}, D-Phe^{7}-\alpha-MSH) de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal mediante un ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).
La actividad agonista o antagonista de los receptores MC4 de los compuestos de la presente invención se determinó midiendo la producción de AMP cíclico por las células CHO-K1 transfectadas con el receptor MC4.
Medida de la producción de AMP cíclico intracelular a través de los receptores MC4
Las células CHO-K1 que expresan los receptores MC4 de las melanocortinas se cultivan en placas de 384 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y 0,5 mg/ml de G418. Las células se lavan 2 veces con 50 \mul de medio RPMI que comprende 0,2% BSA y 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX).
Para medir el efecto agonista de un compuesto, las células se incuban durante 5 min a 37ºC en presencia de 0,5 mM de IBMX, y la estimulación de la producción de AMP cíclico se obtiene añadiendo el compuesto a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM en duplicado durante 20 min a 37ºC. El efecto antagonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de Nle^{4}, D-Phe^{7}-\alpha-MSH a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 \muM, en presencia del compuesto a ensayar, a concentraciones comprendidas entre 0,1 nM y 10 \muM en duplicado durante 20 min a 37ºC.
El medio de reacción se elimina y se añaden 80 \mul de tampón de lisis. La tasa de AMP cíclico intracelular se mide con un ensayo de competición con AMP cíclico fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims (22)

1. Compuesto de fórmula general (I)
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en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); un bicicloalquilo; o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n})-V_{1}-Y_{1}, halo, nitro y ciano;
V_{1} representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y_{1} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo;
n y n' representan un número entero de 0 a 6 y n_{1} un número entero de 0 a 2 (entendiéndose que cuando n es igual a 0, entonces X_{1} no representa el radical alcoxi);
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, -(CH_{2})_{n''}-A, -C(O)-NV_{1}'Y_{1}', y heterocicloalquilo; o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical de fórmula:
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V_{1}' y Y_{1}' representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
n'' representa un número entero de 0 a 2;
R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} o -C(O)-Z'_{3};
R_{Z3} y R'_{Z3} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
Z_{3} representa Z_{3a}, Z_{3b}, Z_{3c}, Z_{3d}, o Z_{3e};
Z_{3a} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6});
Z_{3b} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino o di(alquil(C_{1}-C_{6})) amino;
Z_{3c} representa un radical arilo o heteroarilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, ciano, nitro, azido, oxi o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O(CO)-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-SO_{2}-, -NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}-, -NH-C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}); o un radical aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6});
Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})amino-carbonilo, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-carbonilo;
Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo o un radical de fórmula
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estando los radicales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales oxi o alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes,
Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH_{2})_{p}''-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'_{3}-, -NR'_{3}-C(O)-, -NH-C(O)-NR'_{3} o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}); alquenilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; ciclohexeno; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4},, halo y nitro;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV_{4}'- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
V_{4}' representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
s'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
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s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
X representa -C(O)- o -C(S)-NH-;
X_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con un alquilo(C_{1}-C_{6}), o heteroarilo;
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o arilo sustituido opcionalmente con un alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo y -(CH_{2})_{n''}-A;
A representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y alquilo(C_{1}-C_{6});
n'' representa un número entero de 0 a 1;
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{s''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O-;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
s'' representa un número entero de 0 a 4;
s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
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3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque consta al menos de una de las características siguientes:
-
el radical cicloalquilo se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo;
-
el radical bicicloalquilo es biciclo[2,2,1]heptano;
-
el heterobicicloalquilo es 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano;
-
el radical arilo es el radical fenilo;
-
el radical heteroarilo es el radical furilo;
-
el heterocicloalquilo se elige entre piperidina, morfolina y piperacina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
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4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X_{1} o -X-(CH_{2})_{n}'-X'_{1};
X representa -C(O)-;
X_{1} representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
X'_{1} representa el átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
n representa 0 ó 1; n' representa un número entero de 0 a 5;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el radical cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que representan X_{1} y X'_{1} se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo; y el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2}, es el ciclo piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 5, caracterizado porque
R_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s}-R'_{4}
R'_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula-NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula-(CH_{2})_{s'}-Z_{4};
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el heterocicloalquilo que representa R'_{4} se elige entre: piperidina y morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{3} representa -C(O)-Z'_{3}
Z'_{3} representa un radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -(CH_{2})_{p''}-V'_{3}-Y'_{3};
V'_{3} representa -O- o un enlace covalente;
Y'_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
p'' representa un número entero de 0 a 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{3} representa -Z_{3}, -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} o -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R_{3} representa -Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3b}, Z_{3c} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque Z_{3} representa Z_{3c} y Z_{3c} representan un radical arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
12. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque Z_{3c} representa un radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}NH-, -NR'_{3}-C(O)-, -C(O)-NR'_{3}- o un enlace covalente;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque Z_{3c} representa un radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH_{2})_{p'}-V_{3}-Y_{3};
V_{3} representa -C(O)-, -C(O)-O- o -C(O)-NR'_{3}-;
R'_{3} representa el átomo de hidrógeno;
Y_{3} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
15. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R_{3} representa -C(R_{Z3})(R'_{Z3})-(CH_{2})_{p}-Z_{3} y Z_{3} representa Z_{3c}, Z_{3d} o Z_{3e}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
16. Compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Z_{3} representa Z_{3d} o Z_{3e};
Z_{3d} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo o amino-carbonilo;
Z_{3e} representa un radical alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-, heterocicloalquilo que está sustituido opcionalmente con un radical oxi, o un radical de fórmula
92
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula general:
93
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un isotiocianato de fórmula general R_{3}N=C=S en el que R_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento o de óxido de mercurio (II) amarillo en presencia de azufre, durante una duración de 3 a 48 horas, en un disolvente prótico o aprótico, a una temperatura de 50 a 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales, trastornos mentales, dolor, trastornos de la actividad sexual.
20. Utilización de un compuesto según la reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos ponderales tales como obesidad, caquexia y más particularmente caquexia de las patologías cancerosas, caquexia del sida, caquexia de las personas mayores, caquexia cardiaca, caquexia renal, caquexia de la artritis reumatoide, y anorexia.
21. Utilización de un compuesto según la reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y depresión.
22. Utilización de un compuesto según la reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor y más particularmente el dolor neuropático.
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