RU2725150C2 - Пептидные композиции - Google Patents
Пептидные композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2725150C2 RU2725150C2 RU2015145593A RU2015145593A RU2725150C2 RU 2725150 C2 RU2725150 C2 RU 2725150C2 RU 2015145593 A RU2015145593 A RU 2015145593A RU 2015145593 A RU2015145593 A RU 2015145593A RU 2725150 C2 RU2725150 C2 RU 2725150C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arg
- phe
- cys
- trp
- ala
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 23
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 abstract description 63
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 109
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- -1 Pen Chemical compound 0.000 description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 16
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 6
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 5
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical class C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700034262 4-Nle-7-Phe-alpha- MSH Proteins 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101100129530 Homo sapiens MC4R gene Proteins 0.000 description 2
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 108010021433 Type 3 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000008318 Type 3 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N afamelanotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- XSGMGAINOILNJR-PGUFJCEWSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methyl-3-tritylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)([C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XSGMGAINOILNJR-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- UEDYXEZHNPXCFB-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(3-methylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UEDYXEZHNPXCFB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- FKBGJLDYRSFHBT-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-tritylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CSC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKBGJLDYRSFHBT-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- HOBACDWMUXDSHY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(quinolin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 HOBACDWMUXDSHY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 1-Methylhistidine Natural products OC(=O)C(N)(C)CC1=NC=CN1 LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWAYLYPZRSXEOS-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-4-phenylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)(C(O)=O)CCC1C1=CC=CC=C1 TWAYLYPZRSXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWSORXERGAEGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-quinolin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(N)C(O)=O)=CN=C21 KWWSORXERGAEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 9h-fluoren-9-ylmethoxymethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)[NH-])C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 1
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100035961 Hematopoietically-expressed homeobox protein HHEX Human genes 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102220512494 Homeobox protein Nkx-2.5_F51L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101001021503 Homo sapiens Hematopoietically-expressed homeobox protein HHEX Proteins 0.000 description 1
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056560 Homo sapiens Juxtaposed with another zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077840 Homo sapiens Lipid-phosphate phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000812677 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101001067946 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 1
- 101000686909 Homo sapiens Resistin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011327 Increased bone mineral density Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102100025727 Juxtaposed with another zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025357 Lipid-phosphate phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102220584501 Melanocortin receptor 4_S36Y_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029820 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050002686 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N N(tele)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102220487577 Olfactory receptor 10G4_G181D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058823 Ovarian mass Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 1
- KLAONOISLHWJEE-QWRGUYRKSA-N Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLAONOISLHWJEE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102220531697 Pleckstrin homology domain-containing family A member 8_R18L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102220486343 Putative uncharacterized protein PRO1933_Y157S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100024735 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQMYSHATTXRTC-JTQLQIEISA-N amiflamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(N(C)C)C=C1C HFQMYSHATTXRTC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950004939 amiflamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- SLXXEMSPHFYCLE-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-dithiol;hydrate Chemical compound O.CC(S)S SLXXEMSPHFYCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000057094 human MC4R Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboperoxoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OO)=CC=CC2=C1 MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 102200065942 rs104893902 Human genes 0.000 description 1
- 102220209728 rs1057523598 Human genes 0.000 description 1
- 102220227130 rs1064793237 Human genes 0.000 description 1
- 102200094896 rs121913557 Human genes 0.000 description 1
- 102220110547 rs142562923 Human genes 0.000 description 1
- 102220054983 rs143820757 Human genes 0.000 description 1
- 102220241340 rs370479598 Human genes 0.000 description 1
- 102220273513 rs373435521 Human genes 0.000 description 1
- 102220007812 rs515726194 Human genes 0.000 description 1
- 102220082679 rs547254482 Human genes 0.000 description 1
- 102200037599 rs749038326 Human genes 0.000 description 1
- 102220105358 rs750474121 Human genes 0.000 description 1
- 102220019357 rs80358762 Human genes 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/685—Alpha-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к полипептидным соединениям, которые являются модуляторами (такими как агонисты и антагонисты) рецептора меланокортина-4 (MC4R), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Описанные здесь соединения представляют собой полипептиды структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Значения и предпочтительные значения переменных, присутствующих в структурной формуле (I), определены в формуле изобретения. Полипептиды могут быть использованы для лечения расстройств, чувствительных к модуляции MC4R, где расстройство представляет собой диабет типа 1, диабет типа 2, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, мужскую эректильную дисфункцию, женское половое расстройство, неалкогольную жировую дистрофию печени или неалкогольный стеатогепатит. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.
Description
Родственная заявка
Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США № 61/790469, поданной 15 марта 2013 года. Содержание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Уровень техники ИЗОБРЕТЕНИЯ
Такие расстройства, как ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность и диабет, значительно увеличивают национальные расходы на здравоохранение и могут оказывать серьезное влияние на качество жизни страдающих от них пациентов, их семей и лиц, ухаживающих за такими пациентами. Заболеваемость указанными расстройствами растет, приближаясь к эпидемическим значениям. Соответственно, существует потребность в композициях и способах лечения указанных расстройств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к полипептидным соединениям, которые являются модуляторами рецептора меланокортина-4 (MC4R), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
В конкретном варианте осуществления полипептидное соединение представляет собой выделенный полипептид структурной формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
R1 обозначает Н или С1-С6 ацил;
R2 обозначает -NR3R4, или -OR5, где каждый из R3, R4 и R5 независимо обозначает Н или C1-С6 алкил;
А1 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu или TzAla; или
А1 обозначает фрагмент, выбранный из необязательно замещенного С1-С12 алкила, необязательно замещенного С6-С18 арила, необязательно замещенного C5-С18 гетероарила, аралкила, в котором арильная часть представляет собой необязательно замещенный С6-С18 арил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил, или гетероаралкила, где гетероарильная часть представляет собой необязательно замещенный С5-С18 гетероарил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил;
каждый из А2 и А8 независимо обозначает остаток аминокислоты, выбранный из Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu или Dpr, где пары А2 и А8 выбирают таким образом, чтобы обеспечить возможность образования ковалентной связи между соответствующими боковыми цепями;
А3 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn, Aib или остаток Y, где Y обозначает аминокислоту, имеющую одну из следующих структурных формул:
где:
каждый из R11 и R12 независимо обозначает Н, -СН3, фенил или бензил;
каждый из R21, R22, R23 и R24 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
каждый из R31, R32, R33, R34, R41, R42 и R43 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
А4 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, необязательно замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х, где Х обозначает аминокислоту, имеющую одну из следующих структурных формул:
где:
каждый из R51 и R52 независимо обозначает Н, -СН3, фенил или бензил;
каждый из R61, R62, R63 и R64 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
каждый из R71, R72, R73, R74, R81, R82 и R83 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
А5 обозначает необязательно замещенный Phe, необязательно замещенный 1-Nal, или необязательно замещенный 2-Nal;
А6 обозначает Arg; и
А7 обозначает Trp,
где любой аминокислотный остаток может находиться в L- или в D-конфигурации, при условии, что:
1) А3 и А4 одновременно не отсутствуют;
2) если А4 обозначает аминокислоту, А3 отличается от Aib или Gly; и
3) если А4 обозначает His, а А5 обозначает D-Phe или 2-Nal, А3 отличается от D-аминокислоты или L-Ala;
4) если каждый из А2 и А8 независимо выбран из Cys, hCys или Pen, то:
(a) если А4 отсутствует, А3 отличается от L-His;
(b) если А3 отсутствует, А4 отличается от L-His; и
(c) если А4 обозначает His, А3 отличается от Glu, Leu или Lys.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства, чувствительного к модуляции MC4R, у индивидуума, нуждающегося в лечении. Данный способ включает в себя введение индивидууму эффективного количества описанного здесь модулятора MC4R. В конкретном варианте осуществления расстройство, чувствительное к модуляции MC4R, включает в себя диабет 1 типа, диабет 2 типа, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, мужскую эректильную дисфункцию, женское половое расстройство, неалкогольную жировую дистрофию печени, неалкогольный стеатогепатит, расстройства, связанные с токсикоманией, в том числе связанные с алкоголизмом расстройства приема пищи, кахексия, воспаление и тревожность.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции настоящего изобретения обладают более высокой селективностью и активностью в отношении MC4R и рецептора меланокортина-3 (MC3R), чем в отношении рецептора меланокортина-1 (MC1R).
Соединения и композиции настоящего изобретения могут способствовать уменьшению или устранению таких нежелательных побочных эффектов, как увеличение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, нежелательное влияние на половое возбуждение и увеличение пигментации кожи.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приведено описание иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Используемые термины
Для определения пептидов используют традиционную номенклатуру, в соответствии с которой N-концевую аминогруппу изображают слева, а С-концевую карбоксильную группу изображают справа.
В соответствии с данным описанием, термин "аминокислота" включает в себя как природные, так и неприродные аминокислоты. Если не указано иначе, все аминокислоты и их остатки, входящие в состав описанных здесь соединений, могут находиться в D- или L-конфигурации.
Соединения настоящего изобретения, подходящие для осуществления описанных здесь способов, могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, могут существовать в виде разных стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения можно разделить на индивидуальные энантиомеры методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с хиральной стационарной фазой, с использованием методов, известных специалистам в данной области. Кроме того, можно разделить промежуточные хиральные соединения и использовать их для получения хиральных соединений настоящего изобретения.
Описанные здесь соединения могут существовать в виде одной или нескольких таутомерных форм. Все таутомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют традиционные значения, известные рядовым специалистам в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все упомянутые здесь публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте.
Символ | Значение |
Abu | α-аминомасляная кислота |
Ас | ацильная группа |
Aib | α-аминоизомасляная кислота |
Ala или A | аланин |
Arg или R | аргинин |
Asn или N | аспарагин |
Asp или D | аспарагиновая кислота |
Atc | 2-аминотетралин-2-карбоновая кислота |
Cha | β-циклогексилаланин |
sChp | 1-амино-4-фенилциклогексан-1-карбоновая кислота |
Cys или С | цистеин |
hCys | гомоцистеин |
Dbu | 2,4-диаминомасляная кислота |
Dpr | 2,3-диаминопропионовая кислота |
Gln или Q | глутамин |
Glu или Е | глутаминовая кислота |
Gly или G | глицин |
His или Н | гистидин |
Hyp | гидроксипролин |
Ile или I | изолейцин |
Leu или L | лейцин |
Lys или K | лизин |
Met или M | метионин |
1-Nal | (1-нафтил)аланин |
2-Nal | (2-нафтил)аланин |
Nle | норлейцин |
Orn | орнитин |
Pen | пеницилламин |
Phe или F | фенилаланин |
Про или P | пролин |
QAla | хинолинилаланин или 2-амино-3-(хинолин-3-ил)пропановая кислота |
Sar | саркозин (N-метилглицин) |
Ser или S | серин |
Tle | трет-лейцин (трет-бутилглицин) |
TzAla | 3-(1,2,4-триазол-1-ил)-L-Ala |
Thr или Т | Треонин |
Trp или W | триптофан |
Tyr или Y | тирозин |
Val или V | валин |
ВНА | бензгидриламин |
Boc | трет-бутилоксикарбонил |
But | третичный бутил |
DIPEA | N,N-диизопропилэтиламин |
DTT | дитиотреитол |
Fmoc | флуоренилметилоксикарбонил |
HBTU | 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат |
MCR4 | рецептор меланокортина-4 |
Mtt | 4-метилтритил |
NMP | N-метилпирролидон |
OBut | третичный бутокси |
OPip | 2-фенилизопропил |
Pbf | 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил |
Trt | тритил |
TIS | триизопропилсилан |
TFA | трифторуксусная кислота |
Если не указано иначе, все сокращенные наименования (например, Ala) аминокислот в данном описании относятся к аминокислотным остаткам, то есть, к структуре -NH-C(R)(R')-СО-, где каждый из R и R', независимо от других, обозначает водород или боковую цепь аминокислоты (например, в случае Ala R = CH3, а R'= Н, или R и R' могут быть соединены с образованием циклической системы).
Обозначение "Ас" или "NH2" на конце полипептида означает, что соответствующий конец является ацилированным или амидированным, соответственно.
Термин "ковалентная связь между боковыми цепями аминокислот" означает, что каждая из боковых цепей двух рассматриваемых аминокислотных остатков содержит функциональную группу, способную образовывать ковалентную связь с другой функциональной группой. Примеры таких связей включают в себя дисульфидные мостики, образованные боковыми цепями Cys, hCys или Pen, а также амидные связи, образованные аминогруппой боковой цепи одной аминокислоты и карбоксильной группой боковой цепи другой аминокислоты, такой как, например, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu или Dpr. В иллюстративных вариантах осуществления аминокислоты можно выбрать попарно так, чтобы между их боковыми цепями могла образоваться ковалентная связь. При образовании ковалентной связи между боковыми цепями аминокислот может происходить циклизация полипептида. Такой циклический полипептид может быть указан либо структурной формулой, либо с помощью сокращенного обозначения "c()" или "цикло()". Например, "-c(Cys-Cys)-" или "-цикло(Cys-Cys)-" обозначает структуру:
тогда как "-c(Asp-Lys)-" или "-цикло(Asp-Lys)-" обозначает структуру:
Термин "алкил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такого как "гидроксиалкил", "алкоксиалкил", "алкиламин" относится к линейной или разветвленной, насыщенной алифатической группе, содержащей указанное количество атомов углерода, как правило, от 1 до 12 атомов углерода. Более конкретно, алифатическая группа может содержать от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
"Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.
Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром или иод.
"Циано" представляет собой группу -CN.
"Ph" обозначает фенильную группу.
Термин "карбонил" относится к двухвалентной группе -C(O)-.
Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такого как "аралкил", относится к ароматической карбоциклической группе размером от 6 до 18 атомов углерода, содержащей один цикл, или несколько конденсированных циклов. Термин "арил" также включает в себя ароматический карбоцикл (карбоциклы), сопряженный с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Примеры арильных групп включают в себя фенил, бензо[d][1,3]диоксол, нафтил, фенантренил и т.п.
Термин "арилокси" относится к группе -OAr, где О обозначает атом кислорода, а Ar обозначает арильную группу, описанную выше.
"Аралкил" представляет собой алкил, в котором, по меньшей мере, один алкильный атом водорода замещен арильным фрагментом, таким как бензил, -(CH2)2фенил, -(CH2)3фенил, -СН(фенил)2 и т.п.
Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такого как "гетероаралкил", относится к 5-18-членной моноциклической, бициклической или трициклической гетероароматической системе, содержащей от одного до четырех циклических гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Термин "гетероарил" также включает в себя гетероароматический цикл (циклы), сопряженный с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Конкретные примеры гетероарильных групп включают в себя пиридил, необязательно замещенный пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил и т.п.
Термин "гетероаралкил" относится к алкилу, в котором, по меньшей мере, один алкильный атом водорода замещен гетероарильным фрагментом, таким как -СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил и т.п.
Термин "алкокси" относится к группе -O-R, где R обозначает "алкил", "циклоалкил", "алкенил" или "алкинил". Примеры алкоксигрупп включают в себя, например, метокси, этокси, этенокси и т.п.
"Гидроксиалкил" и "алкоксиалкил" представляют собой алкильные группы, замещенные гидроксилом и алкоксильной группой, соответственно.
Термин "амино" относится к -NH2; "алкиламин" и "диалкиламин" представляют собой группы -NHR и -NR2, соответственно, где R обозначает алкильную группу. Термины "циклоалкиламин" и "дициклоалкиламин" относятся к -NHR и -NR2, соответственно, где R обозначает циклоалкильную группу. "Циклоалкилалкиламин" представляет собой -NHR, где R обозначает циклоалкилалкильную группу. "[Циклоалкилалкил][алкил]амин" представляет собой -N(R)2, где один R обозначает циклоалкилалкил, а другой R обозначает алкил.
Термин "ацил" относится к R"-C(O)-, где R" обозначает Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил, и обозначается в общей формуле конкретного варианта осуществления как "Ас".
Подходящие заместители "алкила", "арила", "гетероарила" и т.п. включают в себя фрагменты, введение которых приводит к образованию стабильного соединения настоящего изобретения. Примеры подходящих заместителей могут быть выбраны из группы, включающей в себя галоген, -CN, -ОН, -NH2, (C1-С4)алкил, (C1-С4)галогеналкил, арил, гетероарил, (С3-С7)циклоалкил, (5-7-членный)гетероциклоалкил, -NH(C1-C6)алкил, -N((C1-C6)алкил)2, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбонил, -CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)алкилCONH2, -N(C1-C6)алкилCONH(C1-C6)алкил, -NHCONH(C1-C6)алкил, -NHCON((C1-C6)алкил)2, -N(C1-C6)алкилCON((C1-C6)алкил)2, -NHC(S)NH2, -N(C1-C6)алкилC(S)NH2, -N(C1-C6)алкилC(S)NH(C1-C6)алкил, -NHC(S)NH(C1-C6)алкил, -NHC(S)N((C1-C6)алкил)2, -N(C1-C6)алкилC(S)N((C1-C6)алкил)2, -CONH(C1-C6)алкил, -OCONH(C1-C6)алкил-CON((C1-C6)алкил)2, -C(S)(C1-C6)алкил, -S(O)p(C1-C6)алкил, -S(O)PNH2, -S(O)pNH(C1-C6)алкил, -S(O)PN((C1-C6)алкил)2, -CO(C1-C6)алкил, -OCO(C1-C6)алкил, -C(O)O(C1-C6)алкил, -OC(O)O(C1-C6)алкил, -C(O)H или -CO2H. Более конкретно, заместители могут быть выбраны из галогена, -CN, -ОН, -NH2, (C1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)алкокси, фенила и (С3-С7)циклоалкила. В контексте данного изобретения термин "замещение" также включает в себя случаи замещения атома водорода атомом дейтерия. p обозначает целое число, равное 1 или 2.
Замещенный Phe может содержать от одного до пяти заместителей на любых ароматических атомах углерода, причем заместители могут быть выбраны из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амина, -NO2 или -OCH3. Примеры подходящих заместителей включают в себя Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH3), Phe(2'-OCH3), Phe(2'-CF3), Phe(2'-NO2), Phe(3'-F), Phe(3'-Cl), Phe(3'-Br), Phe(3'-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH3), Phe(3'-OCH3), Phe(3'-CF3), Phe(3'-NO2), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'-CN), Phe(4'-CH3), Phe(4'-OCH3), Phe(4'-CF3), Phe(4'-NO2), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-diF), Phe(2',4'-diCl), Phe(2',4'-diBr), Phe(2',4'-diI), Phe(2',4'-di-CN), Phe(2',4'-di-CH3), Phe(2',4'-di-OCH3), Phe(3',4'-diF), Phe(3',4'-diCl), Phe(3',4'-diBr), Phe(3',4'-diI), Phe(3',4'-di-CN), Phe(3',4'-di-CH3), Phe(3',4'-di-OCH3), Phe(3',5'-diF), Phe(3',5'-diCl), Phe(3',5'-diBr), Phe(3',5'-diI), Phe(3',5'-di-CN), Phe(3',5'-diCH3), Phe(3',5'-di-OCH3) или Phe(3',4',5'-triF).
Замещенный His содержит от одного до трех заместителей на любых замещаемых циклических атомах, причем подходящие заместители могут быть выбраны из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амина, -NO2, бензила или -OCH3. Примеры включают в себя 1-метилгистидин и 3-метилгистидин.
Обозначение "(аминокислота)n" указывает на то, что аминокислота повторяется n раз. Например, обозначение "(Pro)2" или "(Arg)3" указывает на то, что остатки пролина или аргинина повторяются, соответственно, два или три раза.
Фармацевтически приемлемые соли раскрытых здесь соединений включены в настоящее изобретение. Например, соль кислоты и соединения, содержащего аминогруппу или другую основную группу, можно получить путем взаимодействия соединения с подходящей органической или неорганической кислотой, с получением фармацевтически приемлемых анионогенных солевых форм. Примеры анионогенных солей включают в себя ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды, кальций эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глицептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, иодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, памоаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и трифторацетаты.
Соли соединений, содержащих кислотную функциональную группу, можно получить путем взаимодействия с подходящим основанием. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли, которые можно получить путем взаимодействия с основаниями, дающими фармацевтически приемлемые катионы, включают в себя соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, образованные физиологически приемлемыми органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.
Описанные соединения можно вводить индивидууму в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем в составе фармацевтической композиции. Тип подлежащей для введения композиции соединения (например, раствор, эмульсия, капсулы) варьирует в зависимости от выбранного способа введения. Подходящие фармацевтические носители могут включать в себя инертные ингредиенты, которые не взаимодействуют с соединением. Для получения фармацевтических композиций можно использовать стандартные методы, например, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Фармацевтические носители, подходящие для парентерального введения, включают в себя, например, стерильную воду, физиологический раствор, бактериостатический солевой раствор (физиологический раствор, содержащий примерно 0,9% мг/мл бензилового спирта), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Хенкса, раствор Рингера-лактат и тому подобное. Способы заключения композиций в капсулы (например, из твердого желатина или циклодекстрана) известны в данной области (Baker, et al, "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
В данном описании фраза "расстройство, чувствительное к модуляции рецептора меланокортина-4" относится к любому расстройству, которое можно лечить путем активации (агонистической) или ингибирования MC4R. Примеры таких расстройств подробно описаны ниже.
В данном описании термин "модулятор" относится к соединениям, способным взаимодействовать с рецептором-мишенью и оказывать влияние на его биологическую функцию. Примеры модуляторов включают в себя полные агонисты, частичные агонисты, нейтральные антагонисты и обратные агонисты.
В данном описании термин "агонист" относится к любому химическому соединению, природному или синтетическому, которое при взаимодействии (например, при связывании) с мишенью, здесь с MC4R, повышает сигнальную активность MC4R до уровня выше фонового. Агонист может представлять собой суперагонист (т.е. соединение, способное продуцировать более высокий максимальный ответ, чем эндогенный агонист рецептора-мишени, и, следовательно, имеющее эффективность более 100%), полный агонист (т.е. соединение, которое вызывает максимальный ответ после связывания с рецептором и его активации) или частичный агонист (т.е. соединение, способное активировать рецептор, но не способное вызвать максимальный ответ рецепторной системы). Примеры агонистов MC4R подробно описаны ниже.
В настоящем описании термин "антагонист" относится к любому химическому соединению, которое при взаимодействии (например, при связывании) с мишенью, здесь с MC4R, блокирует в дозозависимой манере сигнальную активность соединения-агониста MC4R.
В настоящем описании термин "обратный агонист" относится к любому химическому соединению, которое при взаимодействии (например, при связывании) с мишенью, здесь с MC4R, уменьшает в дозозависимой манере фоновый уровень сигнальной активности MC4R.
В настоящем описании термин "эффективное количество" относится к количеству терапевтического средства, или сочетания терапевтических средств, которое является терапевтически или профилактически достаточным для лечения целевого расстройства. Примеры эффективного количества обычно находятся в диапазоне примерно от 0,0001 мг/кг массы тела до 500 мг/кг массы тела. Иллюстративный диапазон включает в себя дозы примерно от 0,0001 мг/кг массы тела до 500 мг/кг. Например, эффективное количество может варьировать примерно от 0,005 мг/кг до 500 мг/кг. В других примерах диапазон может составлять примерно от 0,0001 мг/кг до 5 мг/кг. В следующих примерах эффективное количество может варьировать примерно от 0,01 мг/кг массы тела до 50 мг/кг массы тела, или от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела.
В настоящем описании термин "индивидуум" относится к млекопитающему, предпочтительно к человеку, но может также относиться к животному, нуждающемуся в лечении, которое включает в себя домашних животных (таких как собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственных животных (таких как коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторных животных (таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п.).
В настоящем описании термин "другое средство" включает в себя любой активный фармацевтический ингредиент (API), который в сочетании с описанным здесь пептидом повышает терапевтический эффект описанного здесь пептида отдельно или в синергизме с описанным здесь пептидом (т.е. их совместное действие превышает аддитивный эффект). В настоящем описании термин "повышенный терапевтический эффект" включает в себя улучшенный терапевтический профиль, отличный от синергизма. Примеры повышенных терапевтических эффектов включают в себя уменьшение эффективной дозы описанного здесь пептида, увеличение терапевтического окна описанного здесь пептида и т.д. Можно вводить одно или несколько других средств. Примеры других средств подробно описаны ниже.
Другое средство можно вводить до введения описанного здесь пептида, одновременно с введением такого пептида, или после введения такого пептида. Соответственно, описанный здесь пептид и другое средство можно вводить вместе в составе одной композиции, или их можно вводить в составе разных композиций, например, одновременно или последовательно. Например, если описанный здесь пептид и другое средство вводят последовательно в составе разных композиций, описанный здесь пептид можно вводить до или после другого терапевтического средства. Кроме того, описанный здесь пептид и другое средство можно вводить с использованием одинаковых или разных схем ведения. Например, описанный здесь пептид и другое терапевтическое средство могут иметь разные периоды полужизни и/или могут действовать в разных временных масштабах, так что описанный здесь пептид можно вводить чаще, чем другое терапевтическое средство, или наоборот. И наконец, описанный здесь пептид можно вводить раньше другого средства, что приводит к дополнительному повышению терапевтической эффективности в результате последовательного применения обоих терапевтических средств. И описанный здесь пептид, и другое средство можно вводить однократно или длительно.
Эффективного количества в способах или композициях настоящего изобретения можно достичь путем совместного введения первого количества соединения, обладающего модуляторной активностью в отношении MC4R, или его фармацевтически приемлемой соли, и второго количества, по меньшей мере, одного другого средства. В одном варианте осуществления каждый из описанного здесь пептида и второго средства вводят в соответствующем эффективном количестве (т.е. каждый вводят в количестве, которое является терапевтически эффективным в случае раздельного введения). В другом варианте осуществления каждый из описанного здесь пептида и второго средства вводят в количестве, которое само по себе не обеспечивает терапевтический эффект (субтерапевтическая доза). В следующем варианте осуществления описанный здесь пептид вводят в эффективном количестве, а другое средство вводят в субтерапевтической дозе. В следующем варианте осуществления описанный здесь пептид можно ввести в субтерапевтической дозе, тогда как второе средство вводят в эффективном количестве. В иллюстративном варианте осуществления сочетание описанного здесь пептида и другого средства оказывает повышенный терапевтический эффект, или синергический эффект по сравнению с описанным здесь пептидом или другим средством, используемыми по отдельности.
Наличие синергического эффекта можно определить с помощью соответствующих методов анализа взаимодействия лекарственных средств. Подходящие способы включают в себя, например, уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (S., Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), а также уравнение для определения медианного эффекта (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое из указанных выше уравнений можно использовать с применением экспериментальных данных для получения соответствующего графика, помогающего проанализировать эффекты сочетания лекарственных средств. Соответствующие графики, построенные с помощью указанных выше уравнений, включают в себя кривые зависимости концентрация-эффект, изоболограммы и кривые показателя аддитивности, соответственно.
В настоящем описании термин "лечение" включает в себя достижение, частичное или практически полное, задержки, подавления или предотвращения развития клинических симптомов, связанных с целевым расстройством. Например, термин "лечение" включает в себя достижение, частичное или существенное, одного или нескольких из следующих результатов: частичное или полное снижение массы тела (которое можно измерить, например, с помощью индекса массы тела, BMI); облегчение или улучшение клинических симптомов или показателей, связанных с ожирением, таких как диабет типа 2, преддиабетическое состояние, уровень гемоглобина A1C (Hb1Ac) в крови выше 6%, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, нечувствительность к инсулину, непереносимость глюкозы и т.д.; задержка, подавление или предотвращение развития ожирения и связанных с ожирением показателей; или задержка, подавление или предотвращение, частично или полностью, возникновения или развития ожирения или связанных с ожирением показателей. Задержка, подавление или предотвращение развития ожирения включает в себя, например, задержку, подавление или предотвращение у индивидуума, имеющего нормальный вес, развития ожирения. Термин "лечение" также включает в себя частичное или полное снижение риска ишемической болезни сердца, инсульта и диабета (например, типа 2), связанного с метаболическим синдромом, а также облегчение или улучшение клинических симптомов или признаков метаболического синдрома, таких как один или несколько из пяти перечисленных выше показателей. Например, термин "лечение" включает в себя задержку, ингибирование или предотвращение развития параметров, связанных с метаболическим синдромом, таких как резистентность к инсулину, клиренс глюкозы и параметры сердечно-сосудистых заболеваний, включающие в себя частоту сердечных сокращений и уровень артериального давления, болезнь суставов, воспаление, апноэ во сне, переедание и другие расстройства пищевого поведения, включающие в себя булимию, поддерживающую терапию при хирургической операции по поводу уменьшения массы тела и поддерживающую терапию для уменьшения массы тела перед ортопедической хирургией. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению, предпринимаемому до появления клинических симптомов целевого расстройства с целью предотвращения, подавления или уменьшения частоты его проявления.
Расстройство, чувствительное к модуляции MC4R
Примеры расстройств, чувствительных к модуляции MC4R, включают в себя острые и хронические воспалительные заболевания, такие как общее воспаление, воспалительные заболевания кишечника, воспаление мозга, сепсис и септический шок; заболевания с аутоиммунным компонентом, такие как ревматоидный артрит, подагрический артрит и рассеянный склероз; метаболические заболевания и медицинские состояния, сопровождающиеся увеличением массы, такие как ожирение, расстройства приема пищи и синдром Прадера-Вилли; метаболические заболевания и медицинские состояния, сопровождающиеся потерей массы, такие как анорексия, булимия, истощение, обусловленное СПИДом, кахексия, кахексия, обусловленная раком, и истощение у немощных пожилых людей; диабет и связанные с ним состояния и осложнения, такие как ретинопатия; неопластическая пролиферация, включающая в себя рак кожи и рак предстательной железы; медицинские состояния репродуктивных или половых органов, такие как эндометриоз и маточное кровотечение у женщин, половая дисфункция, эректильная дисфункции и снижение полового ответа у женщин; заболевания или состояния, возникающие в результате лечения или инсульта в организме, такие как отторжение трансплантата, ишемия и реперфузионное повреждение, лечение травм спинного мозга и ускорение заживления ран, а также потеря массы, вызванная химиотерапией, лучевой терапией, временной или постоянной иммобилизацией или диализом; сердечно-сосудистые заболевания или состояния, такие как геморрагический шок, кардиогенный шок, гиповолемический шок, сердечно-сосудистые расстройства и сердечная кахексия; легочные заболевания или состояния, такие как острый респираторный дистресс-синдром, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и легочный фиброз; меры по повышению иммунной толерантности и предотвращению угрозы для иммунной системы, например, связанные с определенными видами аллергии или отторжением органного трансплантата; лечение дерматологических заболеваний и состояний, таких как псориаз, истощение пигментации кожи, акне, образование келоидов и рак кожи; поведенческие состояния и расстройства, состояния и расстройства центральной нервной системы или неврологические состояния и расстройства, такие как тревожность, депрессия, ухудшение памяти и дисфункция памяти, модуляция ощущения боли и лечение невропатической боли; состояния и заболевания, связанные с потреблением алкоголя, злоупотреблением алкоголем и/или алкоголизмом; а также почечные состояния или заболевания, такие как почечная кахексия или натрийурез. Другие примеры включают в себя нормализующую или гомеостатическую активность у индивидуума, включающую в себя высвобождение тироксина, синтез и высвобождение альдостерона, регуляцию температуры тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, тонуса сосудов, мозгового кровотока, уровня глюкозы в крови, костного метаболизма, формирования или развития костной ткани, массы яичников, развития плаценты, секреции пролактина и ФСГ, внутриматочного развития плода, родов, сперматогенеза, секреции кожного сала и феромонов, нейропротекции и роста нервов, а также модуляцию мотивации, способности к обучению и других поведенческих параметров. Другие примеры включают в себя переедание, булимию или другие расстройства пищевого поведения.
В иллюстративных вариантах осуществления расстройства, чувствительные к модуляции рецептора MC4R, включают в себя диабет 1 типа, диабет 2 типа, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания или дисбаланс липопротеидов низкой плотности/липопротеидов высокой плотности/триглицеридов, неалкогольную жировую дистрофию печени и расстройства, связанные с токсикоманией.
В иллюстративных вариантах осуществления расстройства, чувствительные к модуляции рецептора MC4R, включают в себя диабет 1 типа, диабет 2 типа, ожирение, резистентность к инсулину или метаболический синдром.
Ожирение
В настоящем описании термин "ожирение" относится к индивидууму, индекс массы тела (BMI) которого составляет примерно 30 кг/м2 или выше, например, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 кг/м2, или больше. В конкретных вариантах осуществления индивидуум, страдающий от ожирения, имеет BMI в пределах, определенных как "ожирение" Центром контроля заболеваний. См. URL http://www.cdc.gov/obesity/defining.html, последнее обращение 28 октября 2011 года. Например, в некоторых вариантах осуществления считается, что взрослый человек страдает от ожирения, если его BMI≥30,0 кг/м2.
Диабет и связанные с ним расстройства
В иллюстративных вариантах осуществления индивидуумы, которых можно лечить с помощью способов настоящего изобретения, страдают от расстройств, связанных с диабетом, или имеют повышенный риск развития таких расстройств. Термин "расстройства, связанные с диабетом" относится к диабету (в том числе типа 1 (OMIM 222100) и типа 2 (OMIM 125853)), резистентности к инсулину и метаболическому синдрому.
В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум, подлежащий лечению, страдает от диабета (типа 1 или типа 2), резистентности к инсулину или метаболического синдрома. В иллюстративных вариантах осуществления расстройство включает в себя диабет, например, диабет 2 типа. В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум страдает от диабета 2 типа, или имеет повышенный риск развития диабета 2 типа, в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения и Международной диабетической федерации в разделе "Определение и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии", опубликованном в 2006 году, который включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте. В иллюстративных вариантах осуществления у индивидуума, страдающего от диабета, уровень глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, или 2-часовой уровень глюкозы в плазме крови (через 2 часа после перорального введения 75 г глюкозы) ≥200 мг/дл. В иллюстративных вариантах осуществления у диабетического или преддиабетического индивидуума наблюдаются повышенные уровни гликированного гемоглобина, например, они могут превышать 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,8, 6,0, 6,2, 6,4, 6,6, 6,8, 7,0, 7,2, 7,4, 7,6% или более от общего гемоглобина. В иллюстративных вариантах осуществления диабетического или преддиабетического индивидуума можно идентифицировать или дополнительно охарактеризовать путем анализа генетических полиморфизмов (в том числе, например, полиморфизмов, обуславливающих изменение уровня экспрессии, например, повышение или понижение уровня экспрессии, и/или изменение кодирующих последовательностей), в одном или нескольких генах из приведенных ниже в таблице 1, или вблизи указанных генов:
В иллюстративных вариантах осуществления другие гены, которые можно использовать для идентификации или дополнительной характеристики индивидуумов, подлежащих лечению с помощью способов настоящего изобретения, включают в себя FTO (OMIM 610966), JAZF1 (OMIM 606246) и HHEX (OMIM 604420).
В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум, подлежащий лечению с помощью способов настоящего изобретения, страдает от диабета 1 типа. В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум с диабетом 1 типа характеризуют путем анализа С-пептида, например, у такого индивидуума уровень С-пептида натощак составляет менее чем примерно 1,0 нмоль/л, например, менее чем 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4 нмоль/л, или меньше, например, менее чем 0,33, 0,25, 0,2 или 0,1 нмоль/л. В иллюстративных вариантах осуществления уровень С-пептида измеряют после перорального введения глюкозы (через 2 часа после перорального введения 75 г глюкозы) и детектируют увеличение менее чем на 0,54 нмоль/л, например, менее чем на 0,50, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15 или 0,10 нмоль/л. Отклоняющийся от нормы уровень глюкозы натощак (110-125 мг/дл) или ухудшенную толерантность к глюкозе (через 2 часа после перорального введения 75 г глюкозы: 140-199 мг/дл) можно использовать для идентификации или дальнейшей характеристики снижения функции бета-клеток у индивидуумов с диабетом 1 типа. В иллюстративных вариантах осуществления диабет типа 1 идентифицируют или дополнительно характеризуют по наличию аутоантител к антигенам островковых клеток и/или инсулину, например, аутоантител, направленных против GAD 65 кДа (OMIM 138275) и/или фосфатаза-родственной молекулы IA-2.
Резистентность к инсулину
В иллюстративных вариантах осуществления расстройство представляет собой "резистентность к инсулину", которую можно идентифицировать с помощью любых средств, известных в данной области, и охарактеризовать пониженной способностью инсулина уменьшать уровень глюкозы в крови. В иллюстративных вариантах осуществления, резистентность к инсулину определяют или дополнительно характеризуют по наличию одного или нескольких полиморфизмов (включающих в себя, например, полиморфизмы, приводящие к изменению уровней экспрессии, например, к повышению или понижению уровней экспрессии, а также к образованию вариантов генных продуктов кодирующих последовательностей, таких как белки) в одном или нескольких из следующих генов: RETN, PTPN1, TCF1 (OMIM 142410; см, например, полиморфизм 0011), PPP1R3A (OMIM 600917; см, например, полиморфизмы 0001, 0003), PTPN1 (OMIM 176885 ; см, например, полиморфизм 0001), ENPP1 (OMIM 173335; см, например, полиморфизм 0006), IRS1 (OMIM 147545; см, например, полиморфизм 0002), EPHX2 (OMIM 13281 1; см, например, полиморфизм 0001), ген лептин (OMIM 164160, см., например, полиморфизмы 0001 и 0002), ген рецептора лептина (OMIM 601007 см., например, полиморфизмы 0001, 0002, 0004, и 0005), или ген рецептора инсулина (INSR, OMIM 147670 см., например, полиморфизмы 0001-0037).
Метаболический синдром
В иллюстративных вариантах осуществления расстройство представляет собой метаболический синдром. В соответствии с данным описанием термин "метаболический синдром" относится к группе симптомов, которые возникают вместе и увеличивают риск ишемической болезни сердца, инсульта и диабета 2 типа. Согласно Американской ассоциации кардиологов и Национального института сердца, легких и крови, считается, что метаболический синдром (также называемый синдром X) присутствует, если у индивидуума наблюдается три или более из следующих симптомов:
1) Артериальное давление равно или выше 130/85 мм рт.ст.;
2) Уровень сахара (глюкозы) в крови натощак равен или превышает 100 мг/дл;
3) Большая окружность талии (длина вокруг талии):
- у мужчин - 40 дюймов или более;
- у женщин - 35 дюймов или более;
4) Низкий холестерин HDL:
- у мужчин - ниже 40 мг/дл;
- у женщин - ниже 50 мг/дл;
5) Уровень триглицеридов равен или превышает 150 мг/дл.
Метаболический синдром можно диагностировать путем определения у индивидуума кровяного давления, уровня глюкозы в крови, уровня холестерина HDL, уровня холестерина LDL, уровня общего холестерина и уровня триглицеридов.
В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум имеет центральное ожирение (окружность талии ≥80 см у женщин; ≥90 см у мужчин Азии, а также Южной и Центральной Америки, и ≥94 см у всех других мужчин), BMI>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов (≥150 мг/дл, или специальное лечение этой липидной аномалии), пониженный уровень холестерина HDL (<40 мг/дл у мужчин, <50 мг/дл у женщин, или специальное лечение этой липидной аномалии), повышенное кровяное давление (sBP≥130 мм рт.ст. или dBP≥85 мм рт.ст., или лечение ранее диагностированной гипертонии), или повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (FPG≥100 мг/дл или существующий диагноз диабета 2 типа), в том числе их сочетания. В иллюстративных вариантах осуществления индивидуум, подлежащий лечению с помощью способов настоящего изобретения, страдает от метаболического синдрома, или имеет повышенный риск метаболического синдрома, определенного Международной Диабетической Федерацией в "The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome", опубликованном в 2006 году, который включен в данный документ в качестве ссылки в полном объеме, т.е. индивидуум имеет центральное ожирение (как описано выше, и/или BMI>30 кг/м2), и любые два симптома из повышенного уровня триглицеридов, пониженного уровня холестерина HDL, повышенного кровяного давления, или повышенного уровня глюкозы в плазме натощак. В иллюстративных вариантах осуществления метаболический синдром характеризуется, или дополнительно характеризуется, наличием у индивидуума мутации в локусе, выбранном из 3q27 (см., например, OMIM 605552) и/или 17pl2 (см., например, OMIM 605572).
Расстройства, вызванные мутациями MC4R
Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства у индивидуума, страдающего от ослабленного ответа MC4R на α-меланокортин-стимулирующий гормон (α-MSH). Способ включает в себя введение эффективного количества агониста рецептора меланокортина-4 (MC4R). В иллюстративном варианте осуществления индивидуум является гетерозиготным носителем мутации MC4R, приводящей к ослабленному ответу MC4R на α-меланокортин-стимулирующий гормон (α-MSH). Поскольку гетерозиготные носители сохраняют способность отвечать на природный лиганд MC4R, лечение MC4R-ассоциированных заболеваний у гетерозиготных носителей путем введения агониста MC4R не требует знания типа мутации MC4R.
В одном иллюстративном варианте осуществления заболевание представляет собой ожирение, например, MC4R-ассоциированное ожирение. В другом иллюстративном варианте осуществления расстройство представляет собой метаболический синдром.
Продукт человеческого гена MC4R (hMC4R) представляет собой хорошо охарактеризованный белок, кодируемый геномной последовательностью с номером доступа в GenBank CH471077. Мутации в рецепторе MC4R являются причиной тяжелого ожирения в детском возрасте. В популяции несовершеннолетних с выявленным ожирением встречаемость носителей мутаций MC4R составляет примерно 2,5%, причем наивысшая встречаемость, составляющая 6%, наблюдается среди детей, страдающих тяжелым ожирением. Люди с мутациями MC4R имеют более или менее одинаковый фенотип, как описано для мышей с мутацией в гене рецептора МС4. Такие люди имеют четкую гиперфагию, гиперинсулинемию, повышенную жировую массу, сопровождающуюся безжировой компонентой массы тела, повышенную минеральную плотность кости и повышенную линейную скорость роста, без каких-либо изменений в уровнях кортизола, гонадотропина, гормонов щитовидной железы и половых стероидных гормонов. В отличие от удаления рецептора МС4, гиперфагия и гиперинсулинемия, как правило, имеют тенденцию к уменьшению с возрастом человека. Подобно мышам с нокаутом MC4R, гетерозиготные носители имеют промежуточный фенотип по сравнению с гомозиготными носителями. Проявившаяся гиперфагия, наблюдающаяся при испытательном приеме пищи, является менее тяжелой, чем у людей с дефицитом лептина. Степень дисфункции рецептора МС4, определяемая с помощью анализов in vitro, может предсказать количество пищи, проглоченной во время испытательного приема пищи индивидуумом, несущим указанную конкретную мутацию, и коррелирует с появлением и тяжестью фенотипа ожирения. По меньшей мере, 90 разных мутаций рецептора МС4 связаны с ожирением и могут быть обнаружены другие мутации рецептора МС4, приводящие к появлению подобного фенотипа ожирения.
Примеры мутаций MC4R, которые вызывают ожирение у человека, описаны в Farooqi et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106 (2), pp. 271-279 и Vaisse et al., The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106(2), pp. 253-262, соответствующие части которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Другие мутации, способные вызвать ожирение у человека, включают в себя R18H, R18L, S36Y, P48S, V50M, F51L, E61K, I69T, D90N, S94R, G98R, I121T, A154D, Y157S, W174C, G181D, F202L, A219V, I226T, G231S, G238D, N240S, C271R, S295P, P299L, E308K, I317V, L325F и 750DelGA, как описано в Xiang et al, "Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists, synthetic agonists, and the endogenous agouti-related protein antagonist", Biochemistry, 2010 Jun 8; 49(22):4583-600, соответствующие части которого включены в настоящее описание посредством ссылки.
Другие примеры мутаций, которые могут вызывать ожирение у человека, включают в себя мутации, перечисленные в онлайн-каталоге менделеевской наследственности человека (OMIM), представляющим собой базу данных генов и генетических нарушений человека, под регистрационным номером 155541 (MC4R) (точнее, под регистрационными номерами 155541.0001-155541.0023) в URL http://omim.org/entry/155541. Типичные примеры мутаций включают в себя 4-BP DEL, NT631; 4-BP INS, NT732; TYR35TER; ASP37VAL; SER58CYS; ILE102SER; ASN274SER; 1-BP INS, 112A; 4-BP DEL, 211CTCT; ILE125LYS; ALA175THR; ILE316SER; TYR287TER; ASN97ASP; 15-BP DEL (кодоны delta88-92); и SER127LEU. Соответствующие части базы данных OMIM включены в данный документ в качестве ссылки.
В иллюстративных вариантах осуществления мутация MC4R приводит к сохранению сигнальной активности MC4R.
Мутации в геномной последовательности, кодирующей MC4R, можно обнаружить с помощью методов, хорошо известных рядовому специалисту в данной области техники. Например, геномную последовательность можно клонировать с использованием нуклеотидных праймеров, таких как, например, праймеры, описанные в Farooqi et al, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106 (2), pp. 271-279 и Vaisse et al, The Journal of Clinical Investigation, July 2000, vol. 106(2), pp. 253-262, после чего клонированную последовательность можно анализировать с использованием коммерчески доступных секвенаторов и программного обеспечения.
Активность MC4R можно измерить с помощью способов, хорошо известных рядовому специалисту в данной области техники. Например, клетки временно трансфицируют клонированной ДНК MC4R, трансфицированные клетки приводят в контакт с агонистом MC4R (например α-MSH) и измеряют уровень внутриклеточного цАМФ, вторичного мессенджера MC4R, методом электрохемилюминесценции, описанным, например, в Roubert et al, Journal of Endocrinology (2010) 207, pp. 177-183. Уменьшение сигнала MC4R можно установить путем сравнения уровня внутриклеточного цАМФ, продуцируемого в ответ на конкретный агонист MC4R дикого типа и мутантным MC4R.
Модуляторы MC4R (например, агонисты) также можно использовать для лечения пациентов, страдающих от других расстройств, таких как пониженный тон природных агонистов MC4R. Примеры таких пациентов включают в себя индивидуумов, гетерозиготных или гомозиготных по мутациям в генах, играющих важную роль в лептин-зависимом пути (Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism, 2006; 2; 6; 318 and NEng J Med: 2007; 356; 3; 237), пропиомеланокортиновом процессинге (Nature Genetics, 1998, 155; Cell Metabolism, 2006; 3; 135; Annals Acad Med, 2009, 38; 1; 34), или по мутациям в генах, кодирующих конвертазы прогормонов.
Режимы введения
Введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, содержащей соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения, используемое для осуществления описанных в данном документе способов, можно проводить непрерывно, ежечасно, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день, один раз в два дня, два раза в неделю, один раз в неделю, раз в две недели, раз в месяц, или раз в два месяца, или больше, или с использованием некоторых других периодических режимов введения.
Примеры введения соединения, или композиции, содержащей соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, периферическое введение. Примеры периферического введения включают в себя пероральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутривенное, ректальное, трансдермальное, трансбуккальное, сублингвальное, ингаляционное, легочное или трансназальное введение.
Сочетанная терапия
Описанный здесь пептид можно использовать для лечения любого из заболеваний, чувствительных к модуляции MC4R, путем введения его в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями ("другое средство"). Такое сочетанное введение можно осуществлять с использованием стандартной лекарственной формы, которая содержит один или несколько пептидов, описанных в данном документе, и одно или несколько других средств, такие стандартные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, спрей, ингаляционный порошок, жидкости для инъекций и т.п. Альтернативно сочетанное введение можно осуществлять путем введения двух разных лекарственных форм, одна из которых содержит один или несколько описанных здесь пептидов, а другая лекарственная форма содержит одно или несколько других средств. В данном случае лекарственные формы могут быть одинаковыми или разными. Ниже приведены неограничивающие примеры сочетанных способов лечения.
Описанный здесь пептид можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими средствами, подходящими для лечения разных расстройств, связанных с изменением массы тела и режима питания, таких как ожирение и/или избыточный вес. В частности, другое средство может представлять собой лекарство от ожирения, которое влияет на расход энергии, гликолиз, глюконеогенез, глюкогенолиз, липолиз, липогенез, абсорбцию жиров, отложение жиров, выделение жиров, механизмы голодания, и/или насыщения, и/или жажды, аппетит/мотивацию, прием пищи или моторику желудочно-кишечного тракта. Лекарственные средства, которые снижают потребление энергии, включают в себя, в частности, разные фармакологические средства, называемые анорексигенными средствами, которые используются в качестве вспомогательных средств для поведенческой терапии в программах снижения веса.
Как правило, общая доза средств или лекарств, подавляющих ожирение, при применении в сочетании с одним или несколькими из описанных здесь пептидов, может находиться в диапазоне от 0,1 до 3000 мг/день, предпочтительно примерно от 1 до 1000 мг/день, более предпочтительно примерно от 1 до 200 мг/день, причем указанную дозу можно вводить в один прием, или ее можно разделить на 2-4 приема. Однако точная доза определяется лечащим врачом и зависит от таких факторов, как активность вводимого соединения, возраст, масса, состояние пациента и его способность отвечать на лечение.
Один или несколько из описанных здесь пептидов можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими средствами, используемыми для лечения диабета.
В дополнение или альтернативно один или несколько из описанных здесь пептидов можно дополнительно объединить с одним или несколькими другими средствами, используемыми для лечения болезней, расстройств и состояний, связанных с ожирением и/или избыточным весом, таких как резистентность к инсулину; нарушенная толерантность к глюкозе; диабет типа 2; метаболический синдром; дислипидемия (в том числе гиперлипидемия); гипертония; сердечные расстройства (например, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда); сердечно-сосудистые заболевания; неалкогольная жировая дистрофия печени (в том числе неалкогольный стеатогепатит); болезни суставов (в том числе вторичный остеоартрит); гастроэзофагеальный рефлюкс; апноэ во сне; атеросклероз; инсульт; макро и микро сосудистые заболевания; стеатоз (например, печени); желчные камни; и расстройства желчного пузыря.
Другое средство
Одно или несколько других средств могут быть выбраны, например, из группы, включающей в себя
инсулин и аналоги инсулина;
средства, усиливающие секрецию инсулина, в том числе сульфонилмочевины (например, глипизид), и прандиальные регуляторы уровня глюкозы (иногда называемые "стимуляторы секреции кратковременного действия"), такие как, например, меглитиниды (репаглинид и натеглинид);
средства, улучшающие действие инкретина: инкретин, инкретиномиметик, средства, улучшающие функцию инкретина, например, GLP-1, GIP; агонисты GLP-1 (например, экзенатид и лираглутид (VICTOZA)), ингибиторы DPP-4 (например, вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин)
средства, повышающие чувствительность к инсулину, включающие в себя агонисты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), такие как тиазолидиндионы (например, пиоглитазон и розиглитазон), а также средства с любым сочетанием активности в отношении PPAR альфа, гамма и дельта;
средства, модулирующие баланс глюкозы в печени, такие как бигуаниды (например метформин), ингибиторы фруктоза-1,6-бифосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы киназы гликогенсинтазы и активаторы глюкокиназы;
средства, направленные на снижение/замедление абсорбции глюкозы из кишечника, такие как ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, миглитол и акарбоза);
средства, которые являются антагонистами действия глюкагона, или уменьшают его секрецию, такие как аналоги амилина (например, прамлинтид);
средства, предотвращающие реабсорбцию глюкозы в почках, такие как ингибиторы натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 (SGLT-2) (например, дапаглифлозин);
средства, предназначенные для лечения осложнений длительной гипергликемии, такие как ингибиторы альдозоредуктазы (например, эпалрестат и ранирестат);
средства, используемые для лечения осложнений, связанных с микроангиопатиями;
средства против дислипидемии, такие как ингибиторы HMG-КоА-редуктазы (статины, например, розувастатин), а также другие средства, снижающие уровень холестерина;
агонисты PPARα (фибраты, например гемфиброзил и фенофибрат);
средства, способствующие выведению желчных кислот (например, холестирамин);
ингибиторы абсорбции холестерина (например, растительные стерины (такие как фитостерины), синтетические ингибиторы);
ингибиторы транспортного белка холестериновых эфиров (СЕТР); ингибиторы илеальной транспортной системы желчных кислот (ингибиторы IBAT);
смолы, связывающие желчные кислоты;
никотиновая кислота (ниацин) и ее аналоги;
антиоксиданты, такие как пробукол;
омега-3 жирные кислоты;
антигипертензивные средства, включающие в себя антагонисты адренергических рецепторов, такие как бета-блокаторы (например, атенолол), альфа-блокаторы (например, доксазозин) и смешанные альфа/бета-блокаторы (например, лабеталол);
агонисты адренергического рецептора, в том числе агонисты альфа-2 (например, клонидин);
ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) (например, лизиноприл), блокаторы кальциевых каналов, такие как дигидропиридины (например, нифедипин), фенилалкиламины (например, верапамил) и бензотиазепины (например, дилтиазем);
антагонисты рецептора ангиотензина II (например, кандесартан); антагонисты рецептора альдостерона (например, эплеренон);
адренергические средства центрального действия, такие как центральные агонисты альфа (например, клонидин); и диуретические средства (например, фуросемид);
модуляторы гемостаза, в том числе антитромботические средства, такие как активаторы фибринолиза;
антагонисты тромбина;
ингибиторы фактора VIIa; антикоагулянты, такие как антагонисты витамина K (например варфарин), гепарин и его низкомолекулярные аналоги, ингибиторы фактора Ха и непосредственные ингибиторы тромбина (например, аргатробан); антитромбоцитарные средства, такие как ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин), ингибиторы рецептора аденозиндифосфата (АДФ) (например, клопидогрель), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силостазол), ингибиторы гликопротеина IIB/IIA (например, тирофибан) и ингибиторы обратного захвата аденозина (например, дипиридамол);
средства против ожирения, такие как средства, подавляющие аппетит (например, эфедрин), в том числе норадренергические средства (например, фентермин) и серотонинергические средства (например, сибутрамин), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), модуляторы микросомального транспортного белка (МТР), ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) и антагонисты рецепторов каннабиноидов (CB 1) (например, римонабант);
средства, модифицирующие пищевое поведение, такие как модуляторы рецептора орексина и модуляторы меланиноконцентрирующего гормона (MCH);
модуляторы нейропептида Y (NPY)/рецептора NPY;
модуляторы киназы пируватдегидрогеназы (PDK);
модуляторы серотониновых рецепторов;
модуляторы лептина/рецептора лептина;
модуляторы грелина/рецептора грелина;
средства, усиливающие функцию бета-клеток;
средства, стимулирующие расход энергии (например, стимуляторы бета-адренергических рецепторов, агонисты UCP-1, модуляторы и стимуляторы бурого жира);
средства, вызывающие лизис адипоцитов (например, антитела);
никотин или средства от никотиновой зависимости;
эстроген, природный или синтетический модулятор рецептора эстрогенов;
модулятор μ-опиоидного рецептора; и
средства, модулирующие транспорт моноаминов, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSR1) (например флуоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина (NARI), ингибиторы обратного захвата норадреналина-серотонина (SNRI), блокаторы тройного обратного захвата моноаминов (например, тесофенсин) и ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) (например, толоксатон и амифламин), или их фармацевтически приемлемые соли.
В иллюстративном варианте осуществления введение агониста MC4R и другого средства можно проводить одновременно, последовательно или раздельно с приемом диеты с очень низким содержанием калорий (VLCD), или низкокалорийной диеты (LCD).
Выделенные полипептиды настоящего изобретения
В иллюстративном варианте осуществления выделенные полипептиды (например, агонисты MC4R) представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли: Выделенный полипептид нижеследующей структурной формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 обозначает Н или С1-С6 ацил;
R2 обозначает -NR3R4, или -OR5, где каждый из R3, R4 и R5 независимо обозначает Н или C1-С6 алкил;
А1 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu или TzAla; или
А1 обозначает фрагмент, выбранный из необязательно замещенного С1-С12 алкила, необязательно замещенного С6-С18 арила, необязательно замещенного C5-С18 гетероарила, аралкила, в котором арильная часть представляет собой необязательно замещенный С6-С18 арил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил, или гетероаралкила, где гетероарильная часть представляет собой необязательно замещенный С5-С18 гетероарил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил;
каждый из А2 и А8 независимо обозначает остаток аминокислоты, выбранный из Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu или Dpr, где пары А2 и А8 выбирают таким образом, чтобы обеспечить возможность образования ковалентной связи между соответствующими боковыми цепями;
А3 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn, Aib, или остаток Y, где Y обозначает аминокислоту, имеющую одну из следующих структурных формул:
где:
каждый из R11 и R12 независимо обозначает Н, -СН3, фенил или бензил;
каждый из R21, R22, R23 и R24 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
каждый из R31, R32, R33, R34, R41, R42 и R43 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
А4 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, необязательно замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х, где Х обозначает аминокислоту, имеющую одну из следующих структурных формул:
где:
каждый из R51 и R52 независимо обозначает Н, -СН3, фенил или бензил;
каждый из R61, R62, R63 и R64 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
каждый из R71, R72, R73, R74, R81, R82 и R83 независимо обозначает Н, -СН3, -CF3, фенил, бензил, F, Cl, Br, I, -OCH3 или -ОН;
А5 обозначает необязательно замещенный Phe, необязательно замещенный 1-Nal, или необязательно замещенный 2-Nal;
А6 обозначает Arg; и
А7 обозначает Trp,
где любой аминокислотный остаток может находиться в L- или в D-конфигурации.
В иллюстративных вариантах осуществления А3 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib; а А4 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, необязательно замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х, где Х обозначает аминокислоту, имеющую нижеследующую структурную формулу:
Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше и ниже в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления каждый из А3 и А4 независимо обозначает остаток аминокислоты, выбранной из аминокислот, представленных следующими структурными формулами:
Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше и ниже в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления А3 и А4 не отсутствуют одновременно. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше и ниже в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления, если А4 обозначает аминокислоту, А3 отличается от Aib или Gly. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления, если А4 обозначает His, а А5 обозначает D-Phe или 2-Nal, А3 отличается от D-аминокислоты или L-Ala. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления, если каждый из А2 и А8 выбран из Cys, hCys или Pen, то: (a) если А4 отсутствует, А3 отличается от L-His; (b) если А3 отсутствует, А4 отличается от L-His; и (c) если А4 обозначает His, А3 отличается от Glu, Leu или Lys. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления: 1) А3 и А4 не отсутствуют одновременно; 2) если А4 обозначает аминокислоту, А3 отличается от Aib или Gly; и 3) если А4 обозначает His, а А5 обозначает D-Phe или 2-Nal, А3 отличается от D-аминокислоты или L-Ala; 4) если каждый из А2 и А8 выбран из Cys, hCys или Pen, то: (a) если А4 отсутствует, А3 отличается от L-His; (b) если А3 отсутствует, А4 отличается от L-His; и (c) если А4 обозначает His, А3 отличается от Glu, Leu или Lys. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В другом варианте осуществления полипептидов формулы (I), А4 обозначает L-аминокислоту. В других вариантах осуществления А4 отсутствует. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В иллюстративных вариантах осуществления А5 может представлять собой необязательно замещенный 1-Nal или необязательно замещенный 2-Nal, например, необязательно замещенный D-2-Nal. А5 может быть замещен по любому из пяти ароматических атомов углерода заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амин, -NO2 или -OCH3.
В следующем варианте осуществления полипептидов формулы (I) A5 представляет собой необязательно замещенный D-Phe. А5 может быть замещен по любому из пяти ароматических атомов углерода заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амин, -NO2 или -OCH3. Подходящие примеры А5 включают в себя, без ограничения, остаток D-аминокислоты, выбранный из: Phe, Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH3), Phe(2'-OCH3), Phe(2'-CF3), Phe(2'-NO2), Phe(3'-F), Phe(3'-Cl), Phe(3'-Br), Phe(3'-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH3), Phe(3'-OCH3), Phe(3'-CF3), Phe(3'-NO2), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'-CN), Phe(4'-CH3), Phe(4'-OCH3), Phe(4'-CF3), Phe(4'-NO2), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-diF), Phe(2',4'-diCl), Phe(2',4'-diBr), Phe(2',4'-diI), Phe(2',4'-di-CN), Phe(2',4'-di-CH3), Phe(2',4'-di-OCH3), Phe(3',4'-diF), Phe(3',4'-diCl), Phe(3',4'-diBr), Phe(3',4'-diI), Phe(3',4'-di-CN), Phe(3',4'-di-CH3), Phe(3',4'-di-OCH3), Phe(3',5'-diF), Phe(3',5'-diCl), Phe(3',5'-diBr), Phe(3',5'-diI), Phe(3'; 5'-di-CN), Phe(3',5'-diCH3), Phe(3',5'-di-OCH3) или Phe(3',4',5'-triF). Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В другом варианте осуществления полипептидов формулы (I) A5 обозначает необязательно замещенный D-2-Nal. А5 может быть замещен по любому из пяти ароматических атомов углерода заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амин, -NO2 или -OCH3.
В следующем варианте осуществления полипептидов формулы (I) А4 обозначает His, необязательно замещенный по любому замещаемому положению заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН3, -ОН, -CN, амин, -NO2, бензила или -OCH3. Остальные переменные имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше в применении к формуле (I).
В конкретном варианте осуществления соединения настоящего изобретения представляют собой полипептиды формулы (I), которые характеризуются EC50 в отношении MC4R, составляющим примерно от 0,01 нМ до 10 нМ, например 0,01-3 нМ, при этом соотношение EC50(MC1R)/EC50(MC4R) составляет, по меньшей мере, 10.
В другом варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный формулой (I), где А4 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, необязательно замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х. Примеры таких пептидов включают в себя пептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В иллюстративных вариантах осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя пептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептиды, представленные формулой (I), где А3 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib; а А4 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток Х. Примером таких полипептидов является полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления полипептиды настоящего изобретения включают в себя полипептид, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
или его фармацевтически приемлемую соль.
ПРИМЕРЫ
Синтез пептидов
Пептиды настоящего изобретения получают путем традиционного твердофазного пептидного синтеза. Пептидную цепь удлиняют постадийно, начиная с производного С-концевой аминокислоты, присоединенного к соответствующему твердому носителю-смоле, подходящему для пептидного синтеза. Для синтеза пептида, содержащего С-концевую амидную функциональную группу, в качестве твердого носителя используют амидную смолу Ринка MBHA. Для синтеза пептида, содержащего свободную С-концевую карбоксильную функциональную группу, можно использовать такие смолы, как 2-хлортритилхлоридная смола, смола Ванга, или смола Меррифилда, способные к образованию эфирной связи с Fmoc-аминокислотой. Большинство указанных, содержащих сложноэфирную связь, конъюгатов Fmoc-аминокислота-смола являются коммерчески доступными от разных источников и широко используются, когда это целесообразно.
Синтез дисульфид-циклизованных пептидов
Линейное амидное производное дисульфид-содержащего циклического пептида собирают, используя Fmoc-химию, на твердофазном пептидном синтезаторе. Fmoc-Амидную смолу Ринка помещают в реакционный сосуд и оставляют набухать в NMP. Затем ее обрабатывают 20% пиперидином в NMP в течение 15 минут и трижды промывают NMP. Смолу тестируют на положительную оценку в тесте Кайзера (Kaiser, E., Colescot, R.L., Bossinge, C.D. & Cook, P.I. Anal. Biochem., 1990, 34: 595-598). Смолу ресуспендируют в NMP и смешивают с Fmoc-производным первой С-концевой аминокислоты и HOBt. Реакцию сочетания инициируют путем добавления реагента HBTU и DIPEA. После перемешивания в течение 2-3 часов завершение реакции сочетания подтверждают путем получения отрицательного результата в тесте Кайзера, с использованием небольшой аликвоты смолы, взятой из реакционной смеси. Затем смолу промывают три раза NMP. После этого группу Fmoc удаляют, как описано ранее, и весь цикл повторяют с Fmoc-производным второй С-концевой аминокислоты, как описано. Такой же цикл реакций повторяют последовательно для каждой следующей аминокислоты. Хлораниловый тест на окрашивание (Vojkovsky, T. Pept. Res, 1995, 8: 236-237) используют вместо теста Кайзера для анализа удаления защитной группы Fmoc с остатка пролина в пептидной последовательности, а также для тестирования завершения реакции сочетания аминокислоты с пролином (отрицательный результат в хлораниловом тесте). В случае пептидов, содержащих N-концевую ацетильную группу, после удаления защитных групп Fmoc пептидную смолу обрабатывают в течение 10 минут уксусным ангидридом и пиридином. После получения отрицательного результата в тесте Кайзера смолу промывают NMP, дихлорметаном и сушат в вакууме. Для синтеза указанных пептидов используют Fmoc-производные аминокислот. В случае аминокислот, содержащих три функциональные группы, используют следующие производные: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-hCys(Trt)-OH, Fmoc-Pen(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(But)-ОН, Fmoc-His(L-Me)-ОН, Fmoc-His(3-Me)-OH и Fmoc-Glu(O-But)-ОН.
Чтобы отщепить пептид от смолы, а также для удаления защиты с функциональных групп боковой цепи, конъюгат пептид-смола помещают в смесь: 2% TIS/5% воды/5% (масс/объем) DTT/88% ТФУ. Раствор оставляют перемешиваться в течение 3,5 часов и затем фильтруют. Фильтрат смешивают с холодным безводным этиловым эфиром. Осадок собирают центрифугированием. Растворитель декантируют и осадок пептида ресуспендируют в свежем эфире. Обработку эфиром повторяют еще два раза. Пептид сушат в вакууме. Неочищенный линейный пептидный продукт разводят до концентрации 2 мг/мл 5% уксусной кислотой и по каплям при интенсивном перемешивании добавляют 0,5М иод/метанол до достижения стойкого бледно-желтого окрашивания раствора. Раствор перемешивают еще 10 минут. Затем избыток иода гасят путем добавления при перемешивании 1М тиосульфата натрия до обесцвечивания смеси. Раствор циклического пептида лиофилизируют и неочищенный порошок очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя колонку с обращенной фазой С-18. Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяют и лиофилизируют. Пептиды анализируют методом масс-спектрометрии, используя технику ионизации электрораспылением, и идентифицируют по корректной массе.
Синтез лактам-циклизованных пептидов
Циклические лактам-содержащие пептиды также синтезируют с помощью стандартных методов твердофазного пептидного синтеза. В случае пептидов, содержащих С-концевой Dpr, смолу Fmoc-Dpr(Mtt)-BHA переносят в реактор твердофазного пептидного синтезатора. Группу Fmoc удаляют, как описано выше, и следующую Fmoc-защищенную аминокислоту, например, такую как Fmoc-Trp(Boc)-OH, присоединяют к смоле посредством стандартных реакций сочетания. Защитную группу Fmoc удаляют и остальные аминокислоты добавлены по отдельности в правильной последовательности, повторяя реакции сочетания и удаления защитных групп до завершения синтеза аминокислотной последовательности. Для присоединения глутаминовой кислоты используют Fmoc-Glu(OPip). Полностью собранный пептид ацетилируют по N-концу, как в способе, описанном ранее для дисульфид-содержащих пептидов. Затем удаляют ортогональные защитные группы с боковых цепей. Например, ортогональные защитные группы с конъгата пептид-смола, содержащего Glu, боковая цепь которого защищена 2-фенилизопропиловым (OPip) сложным эфиром, или Dpr, боковая цепь которого защищена 4-метилтритилом (Mtt), отщепляют путем обработки 1% ТФУ в дихлорметане. После удаления защитных групп конъюгат пептид-смола суспендируют в NMP и обрабатывают HBTU/DIPEA. После циклизации (отрицательный результат в тесте Кайзера) конъюгат пептид-смола промывают дихлорметаном и сушат. Отщепление циклического пептида от смолы, а также любых оставшихся защитных групп проводят с использованием трифторуксусной кислоты (ТФУ) в присутствии воды и 1,2-этандитиола (EDT). Продукт осаждают путем добавления холодного безводного эфира и собирают центрифугированием. Конечную очистку проводят методом ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой С-18. Очищенный пептид лиофилизируют и определяют его массу методом масс-спектрометрии с использованием технологии электронного распыления.
Примеры соединений настоящего изобретения приведены в таблице 2.
Радиолигандные анализы связывания:
Анализы связывания рецептора с целью определения константы связывания (Kd) или ингибирующей концентрации (IC50) путем вытеснения радио-меченого лиганда из комплекса с рецептором циклическим пептидом настоящего изобретения можно проводить с помощью любого способа, известного в данной области.
В качестве примера, препараты клеточных мембран для анализа связывания получают из клеток СНО-K1, трансфицированных с целью стабильной экспрессии рецепторов hMC подтипов 1, 3, 4 или 5. Конкурентное ингибирование связывания [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)-alpha-MSH ([125I]-NDP-α-MSH) проводят в полипропиленовых 96-луночных планшетах. Коротко говоря, клеточные мембраны (1-10 мкг белка/лунку), полученные по описанному выше способу, инкубируют в 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,2% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2 и 0,1 мг/мл бацитрацина, с использованием возрастающих концентраций тестируемого соединения и 0,1-0,3 нМ [125I]-NDP-α-MSH в течение примерно 120 минут при 37°С. Связанный лиганд [125I]-NDP-α-MSH отделяют от свободного [125I]-NDP-α-MSH фильтрацией через планшеты с фильтром из стекловолокна GF/C (Unifilter®, Meriden, CT, USA), предварительно замоченные в 0,1% (масс/объем) полиэтиленимине (PEI). Фильтры промывают три раза 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, при температуре примерно 0-4°С, и затем анализировали на радиоактивность. Результаты анализа связывания обрабатывают с помощью компьютерного нелинейного регрессионного анализа.
Анализ стимуляции циклического АМФ:
Агонистический или антагонистический статус циклического пептида настоящего изобретения определяют с помощью функциональных анализов, которые можно проводить любым способом, известным в данной области.
Электрохемилюминесцентный (ECL) анализ
Уровни внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ), стимулированного пептидами, определяют в дозо-зависимой манере с помощью электрохемилюминесцентного (ECL) анализа (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD, USA; далее называемый "MSD"). Коротко говоря, клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие подтипы рецептора hMC, суспендируют в буфере RMPI 1640® для анализа (буфер RMPI 1640, содержащий 0,5 мМ IBMX и 0,2% белковой смеси (блокатор А MSD)). Трансгенные клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие рецептор hMC подтипов 1, 3, 4 или 5, распределяют в количестве примерно 7000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты Multi-Array (MSD), содержащие встроенные углеродные электроды и покрытые антителами против цАМФ. После добавления возрастающих концентраций тестируемых соединений клетки инкубируют в течение примерно 40 минут при 37°С. Добавляют буфер для лизиса клеток (HEPES-забуференный физиологический раствор, содержащий MgCl2 и Triton X-100®, рН 7,3), содержащий 0,2% белковой смеси и 2,5 нМ TAG™ рутений-меченого цАМФ (MSD), после чего клетки инкубируют в течение примерно 90 минут при комнатной температуре. В конце второго периода инкубации добавляют буфер для считывания (трис-забуференный раствор, содержащий сореагент ECL и Triton X-100, рН 7,8) и сразу определяют уровни цАМФ в клеточных лизатах путем детекции ECL с помощью ридера Sector Imager 6000 reader® (MSD). Результаты обрабатывают с помощью компьютерного анализа нелинейной регрессии (XL fit; IDBS) и выражают в виде значений ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию агонистического соединения, необходимую для получения ответа, составляющего 50% от максимального, например, 50% от максимального уровня цАМФ, определенного с помощью описанного выше анализа.
Анализ путем измерения уровня цАМФ:
Клетки, трансфицированные человеческим МС4-R, выращивают до слияния в 96-луночных планшетах (помещая примерно 250000 клеток на лунку). Клетки обрабатывают с тройными повторами 0,2 мМ изобутилметилксантином (IBMX) и сортируют в зависимости от концентрации пептида или, альтернативно, пептида в присутствии 20 нМ NDP-MSH. Клетки обрабатывают одинаковым образом и образцы, содержащие только 20 нМ NDP-MSH, используют в качестве положительных контролей в объеме 200 мкл. В качестве отрицательного контроля используют пустые образцы, содержащие только буфер. После инкубации в течение одного часа при 37°С клетки лизируют путем добавления 50 мкл буфера для лизиса клеток. Общее количество цАМФ, накопленное в 250 мкл указанной инкубационной среды, количественно определяют с использованием коммерчески доступного набора для анализа цАМФ при низких значениях рН (Amersham Biosciences) в соответствии с методом, предлагаемым поставщиком набора. Пептид, вызывающий накопление цАМФ в таком же диапазоне или выше, как и альфа-MSH, используемый в качестве положительного контроля, считают агонистом. Строят график с использованием результатов, полученных для агониста, кривую подгоняют и определяют значения ЕС50. Пептид, вызывающий накопление в том же диапазоне, что и отрицательный контроль (пустой буфер в отсутствии альфа-MSH), считается неэффективным в тестируемой концентрации. Пептид, вызывающий пониженное накопление, считается антагонистом, если наблюдается ингибирование уровня цАМФ по сравнению с уровнем, индуцируемым альфа-MSH, также используемым в анализе. Подобный анализ можно проводить с использованием клеток, экспрессирующих hMC-1R, hMC-3R и hMC-5R.
Измерение накопления цАМФ с помощью β-галактозидазной (β-Gal) репортерной системы:
Используют систему считывания хемилюминесценции с комплементацией фрагментов ферментов (EFC) и с применением β-галактозидазы (β-Gal) в качестве системы функционального репортера. Данная аналитическая система, использующая разные системы рецепторов меланокортина, является коммерчески доступной (система для анализа цАМФ Hunter GPCR, Discoverx Corp, Fremont, CA). В указанном анализе используют фермент β-Gal, который расщепляется на два комплементарных фрагмента; ЕА - ферментный акцептор и ED - ферментный донор. В данном анализе фрагмент ED, гибридизованный с цАМФ, конкурирует с цАМФ, продуцируемым клетками, за связывание с цАМФ-специфичными антителами. Затем добавляют ЕА, образующий активный β-Gal с несвязанным ED-цАМФ. Затем образовавшийся активный фермент конвертирует хемилюминесцентный субстрат, генерируя сигнал, который регистрируют на стандартном ридере для микропланшетов.
Коротко говоря, в планшет высевают 10000 клеток на лунку, инкубируют в течение ночи и затем каждую лунку (клетки инкубируют с 10 мкл буфера для анализа) инкубируют с 4-кратными серийными концентрациями тестируемого соединения в буфере для клеточного анализа (5 мкл) и цАМФ-специфичным антителом (5 мкл) в течение 30 мин при 37°С. Затем добавляют буфер для лизиса клеток (20 мкл), содержащий конъюгат фрагмента фермента ED-цАМФ и репортерный субстрат (Emerald II-Galacton Star, 5:1), после чего инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 20 мкл реагента, содержащего фрагмент ЕА β-Gal. После инкубации в течение 120 мин при комнатной температуре измеряют хемилюминесценцию с помощью планшет-ридера (Envision) и результаты используют для вычисления значений ЕС50 тестируемых пептидов.
Результаты представлены в таблице 3.
Хотя настоящее изобретение конкретно демонстрируется и описывается со ссылкой на иллюстративные варианты его осуществления, специалисты в данной области могут осуществить разные изменения формы и деталей изобретения, не отступая от его объема, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (54)
1. Выделенный полипептид нижеследующей структурной формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 обозначает Н или С1-С6 ацил;
R2 обозначает -NR3R4 или -OR5, где каждый из R3, R4 и R5 независимо обозначает Н или C1-С6 алкил;
А1 обозначает Arg;
каждый из А2 и А8 независимо обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Cys, hCys или Pen;
А3 обозначает D-Ala;
А4 отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Pro, Asn, Gln, Trp, Tyr и Arg;
А5 обозначает D-Phe;
А6 обозначает Arg и
А7 обозначает Trp,
где любой аминокислотный остаток может находиться в L- или в D-конфигурации, если не указано иное.
2. Выделенный полипептид по п.1, где А4 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Pro, Asn, Gln, Trp, Tyr и Arg.
3. Полипептид по п.1 или 2, где А4 обозначает L-аминокислоту.
4. Полипептид по п.1 или 2, где А4 отсутствует.
5. Полипептид по п.1 или 2, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 2);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 7);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 8);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 7),
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Полипептид по п.1 или 2, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 14)
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (SEQ ID NO: 17);
Ac-Arg-цикло[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (SEQ ID NO: 18),
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Полипептид по п.1 или 2, где А4 обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Pro, Asn и Gln.
8. Полипептид по п.7, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 9);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 8);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 7);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 38);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 39);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 40);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 2),
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Полипептид по п.1 или 2, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (SEQ ID NO: 53);
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (SEQ ID NO: 17);
Ac-Arg-цикло[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (SEQ ID NO: 54);
Ac-Arg-цикло[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 55),
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Полипептид по п.1 или 2, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 8) или
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 7),
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Полипептид по п.1 или 2, представленный одной из нижеследующих структурных формул:
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (SEQ ID NO: 68) или
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (SEQ ID NO: 69),
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Способ лечения расстройства, чувствительного к модуляции MC4R у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму эффективного количества полипептида по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, в котором расстройство, чувствительное к модуляции MC4R, представляет собой диабет типа 1, диабет типа 2, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, мужскую эректильную дисфункцию, женское половое расстройство, неалкогольную жировую дистрофию печени или неалкогольный стеатогепатит.
14. Фармацевтическая композиция, модулирующая MC4R у индивидуума, содержащая эффективное количество полипептида по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль, в фармацевтически приемлемом носителе.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361790469P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/790,469 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/028590 WO2014144260A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Peptide compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120797A Division RU2020120797A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пептидные композиции |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015145593A RU2015145593A (ru) | 2017-04-24 |
RU2725150C2 true RU2725150C2 (ru) | 2020-06-30 |
Family
ID=50588892
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120797A RU2020120797A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пептидные композиции |
RU2015145593A RU2725150C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пептидные композиции |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120797A RU2020120797A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пептидные композиции |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10196425B2 (ru) |
EP (2) | EP2970388B1 (ru) |
JP (3) | JP6622690B2 (ru) |
CN (3) | CN105492456A (ru) |
AU (5) | AU2014227712B2 (ru) |
CA (1) | CA2906694A1 (ru) |
ES (1) | ES2693761T3 (ru) |
HK (1) | HK1220697A1 (ru) |
RU (2) | RU2020120797A (ru) |
TR (1) | TR201815173T4 (ru) |
WO (1) | WO2014144260A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2797615B1 (en) | 2011-12-29 | 2019-04-03 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating melanocortin-4 receptor-associated disorders in heterozygous carriers |
JP6622690B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-12-18 | リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ペプチド組成物 |
RU2690377C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2019-06-03 | Ритм Фармасьютикалз, Инк. (Usa) | Фармацевтические композиции |
WO2016168388A2 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
US10960046B2 (en) * | 2015-09-30 | 2021-03-30 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating melanocortin-4 receptor pathway-associated disorders |
JP7039814B2 (ja) * | 2016-10-04 | 2022-03-23 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | メラノコルチン-1-受容体アゴニスト |
MA49883A (fr) * | 2017-03-15 | 2021-04-21 | Novo Nordisk As | Composés bicycliques aptes à se lier au récepteur de mélanocortine 4 |
AU2019249255A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-11-05 | Alastair GARFIELD | Compositions for treating kidney disease |
WO2020053414A1 (en) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
CN113332416B (zh) * | 2021-05-17 | 2022-02-22 | 宁波大学 | 丙谷二肽在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 |
CN113209270B (zh) * | 2021-05-17 | 2022-02-22 | 宁波大学 | 丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用 |
CN116789802A (zh) * | 2023-06-25 | 2023-09-22 | 湖北省农业科学院畜牧兽医研究所 | 一种山羊mc4r增强型突变体及其应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5731408A (en) * | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
WO2003006620A2 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Palatin Technologies, Inc. | Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides |
WO2005014617A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
EA200600055A1 (ru) * | 2003-06-19 | 2006-08-25 | Эли Лилли Энд Компани | Агонисты рецептора меланокортина 4 (мк4 ) и их применение |
WO2007008704A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Melanocortin receptor ligands |
WO2009151383A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides for the treatment of obesity and other diseases associated with melanocortin receptor function |
WO2010144038A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Melanocortin receptor-specific peptides |
WO2010144344A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE109793T1 (de) * | 1987-05-22 | 1994-08-15 | University Patents Inc | Lineare und zyklische analoge von alpha-msh- fragmenten mit ausserordentlicher wirkung. |
GB9827500D0 (en) * | 1998-12-14 | 1999-02-10 | Wapharm Ab | Compounds for control of eating, growth and body weight |
MXPA03001721A (es) * | 2000-08-30 | 2003-05-27 | Hoffmann La Roche | Peptidos ciclicos selectivos. |
US7342089B2 (en) * | 2001-07-11 | 2008-03-11 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment for cachexia |
US7345144B2 (en) * | 2001-07-11 | 2008-03-18 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment of cachexia |
US7034004B2 (en) * | 2002-05-07 | 2006-04-25 | University Of Florida | Peptides and methods for the control of obesity |
FR2851563B1 (fr) | 2003-02-26 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
FR2852957B1 (fr) | 2003-03-31 | 2005-06-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
US20060293223A1 (en) * | 2003-06-19 | 2006-12-28 | Eli Lilly And Company Patent Division | Uses of melanocortin-3 receptor (mc3r) agonist peptides |
FR2862971B1 (fr) | 2003-11-28 | 2006-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
US8343031B2 (en) * | 2004-03-23 | 2013-01-01 | Michael Gertner | Obesity treatment systems |
FR2872165B1 (fr) | 2004-06-24 | 2006-09-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole |
EP1915168A4 (en) | 2005-07-08 | 2010-03-31 | Ipsen Pharma | LIGANDS OF MELANOCORTIN RECEPTORS |
CA2689016C (en) * | 2007-05-25 | 2014-08-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin |
WO2008156677A2 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Ipsen Pharma S.A.S. | Cyclic peptide melanocortin receptor ligands |
PL2214693T3 (pl) | 2007-11-05 | 2016-03-31 | Ipsen Pharma Sas | Zastosowanie melanokortyn do leczenia insulinowrażliwości |
RU2012108110A (ru) * | 2009-08-05 | 2013-09-10 | Ипсен Фарма С.А.С. | Применение меланокортинов для лечения дислипидемии |
RU2012125033A (ru) | 2009-11-16 | 2014-01-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 |
EP2501225B1 (en) | 2009-11-16 | 2017-11-01 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
US9415012B2 (en) | 2011-06-14 | 2016-08-16 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained-release composition containing peptides as active ingredient |
EP2705835A1 (en) | 2012-06-08 | 2014-03-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release |
RU2690377C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2019-06-03 | Ритм Фармасьютикалз, Инк. (Usa) | Фармацевтические композиции |
JP6622690B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-12-18 | リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ペプチド組成物 |
-
2014
- 2014-03-14 JP JP2016502840A patent/JP6622690B2/ja active Active
- 2014-03-14 EP EP14719988.9A patent/EP2970388B1/en active Active
- 2014-03-14 EP EP18183527.3A patent/EP3450449A3/en active Pending
- 2014-03-14 CN CN201480026843.7A patent/CN105492456A/zh active Pending
- 2014-03-14 CN CN202410043113.3A patent/CN118271400A/zh active Pending
- 2014-03-14 ES ES14719988.9T patent/ES2693761T3/es active Active
- 2014-03-14 AU AU2014227712A patent/AU2014227712B2/en active Active
- 2014-03-14 CN CN202410043141.5A patent/CN118240012A/zh active Pending
- 2014-03-14 CA CA2906694A patent/CA2906694A1/en active Pending
- 2014-03-14 TR TR2018/15173T patent/TR201815173T4/tr unknown
- 2014-03-14 RU RU2020120797A patent/RU2020120797A/ru unknown
- 2014-03-14 US US14/775,916 patent/US10196425B2/en active Active
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/028590 patent/WO2014144260A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 RU RU2015145593A patent/RU2725150C2/ru active
-
2016
- 2016-07-20 HK HK16108645.4A patent/HK1220697A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-30 AU AU2018256493A patent/AU2018256493A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-11 US US16/216,116 patent/US10858399B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-19 JP JP2019113626A patent/JP7046871B2/ja active Active
-
2020
- 2020-05-22 AU AU2020203353A patent/AU2020203353A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-26 US US17/080,293 patent/US12077612B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-18 AU AU2021269411A patent/AU2021269411A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-24 JP JP2022048719A patent/JP2022084844A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-29 AU AU2024200528A patent/AU2024200528A1/en active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5731408A (en) * | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
WO2003006620A2 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Palatin Technologies, Inc. | Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides |
EA200600055A1 (ru) * | 2003-06-19 | 2006-08-25 | Эли Лилли Энд Компани | Агонисты рецептора меланокортина 4 (мк4 ) и их применение |
WO2005014617A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
WO2007008704A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Melanocortin receptor ligands |
WO2009151383A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides for the treatment of obesity and other diseases associated with melanocortin receptor function |
WO2010144038A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Melanocortin receptor-specific peptides |
WO2010144344A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides |
Non-Patent Citations (6)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2970388A1 (en) | 2016-01-20 |
TR201815173T4 (tr) | 2018-11-21 |
US20190092815A1 (en) | 2019-03-28 |
JP7046871B2 (ja) | 2022-04-04 |
RU2020120797A (ru) | 2020-07-02 |
AU2018256493A1 (en) | 2018-11-22 |
AU2014227712B2 (en) | 2018-08-02 |
CN118271400A (zh) | 2024-07-02 |
US10858399B2 (en) | 2020-12-08 |
CA2906694A1 (en) | 2014-09-18 |
AU2021269411A1 (en) | 2021-12-16 |
JP2022084844A (ja) | 2022-06-07 |
CN105492456A (zh) | 2016-04-13 |
JP6622690B2 (ja) | 2019-12-18 |
RU2015145593A (ru) | 2017-04-24 |
JP2016516719A (ja) | 2016-06-09 |
CN118240012A (zh) | 2024-06-25 |
US10196425B2 (en) | 2019-02-05 |
EP2970388B1 (en) | 2018-07-25 |
US12077612B2 (en) | 2024-09-03 |
EP3450449A2 (en) | 2019-03-06 |
AU2020203353A1 (en) | 2020-06-11 |
ES2693761T3 (es) | 2018-12-13 |
AU2014227712A1 (en) | 2015-10-01 |
US20210040155A1 (en) | 2021-02-11 |
US20160017001A1 (en) | 2016-01-21 |
HK1220697A1 (zh) | 2017-05-12 |
JP2019172693A (ja) | 2019-10-10 |
WO2014144260A1 (en) | 2014-09-18 |
AU2024200528A1 (en) | 2024-02-15 |
EP3450449A3 (en) | 2019-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2725150C2 (ru) | Пептидные композиции | |
AU2019200101B2 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
TWI250990B (en) | Melanocortin receptor ligands | |
RU2450017C2 (ru) | Лиганды меланокортиновых рецепторов, модифицированные гидантоином | |
Rivier et al. | Corticotropin-releasing factor peptide antagonists: design, characterization and potential clinical relevance | |
Pasikowski et al. | A novel immunosuppressory peptide originating from the ubiquitin sequence | |
Erdei | Biochemical, functional and pharmacological characterization of novel bifunctional peptide ligands and nociceptin variants |