JP6622690B2 - ペプチド組成物 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、−H、またはC1−C6アシルであり;
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1−C12アルキル、置換されていてもよいC6−C18アリール、置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6−C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか;または
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、またはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Yであり、Yは、以下の構造式
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニルまたはベンジルであり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニル、またはベンジルであり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかであり、但し、
(1)A3およびA4は、両方とも非存在ではなく;
(2)A4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;
(3)A4がHisであり、A5がD−Pheまたは2−Nalである場合、A3は、D−アミノ酸でもL−Alaでもなく;
(4)A2およびA8が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選択される場合、
(a)A4が存在しないとき、A3は、L−Hisではなく;
(b)A3が存在しないとき、A4は、L−Hisではなく;
(c)A4がHisであるとき、A3は、Glu、Leu、またはLysではない、ポリペプチドである。
ペプチドを定義するために用いられる専門用語は、典型的には、当該技術分野で使用される用語であり、N末端のアミノ基は、左側に現れ、C末端のカルボキシル基は右側に現れる。
本明細書で使用される場合、用語「インバースアゴニスト」は、その標的、ここではMC4R、と相互作用すると(例えば、結合すると)、用量依存的な様式で、MC4Rのシグナル伝達活性の基底レベルを下げる、任意の化学化合物を指す。
MC4Rの調節に応答性の障害の例としては、急性および慢性の炎症性疾患、例えば、全身的な炎症、炎症性腸疾患、脳の炎症、敗血症および敗血症性ショック;自己免疫要素を伴う疾患、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎および多発性硬化症;体重増加を伴う代謝性疾患および医学的状態、例えば、肥満、摂食障害およびPrader−Willi症候群;体重減少を伴う代謝性疾患および医学的状態、例えば、食欲不振、大食症、AIDS消耗症、悪液質、がん悪液質および虚弱な高齢者の消耗症;糖尿病および糖尿病に関連する状態および糖尿病の合併症、例えば、網膜症;新生物性増殖、例えば、皮膚がんおよび前立腺がん;生殖または性的な医学的状態、例えば、女性の子宮内膜症および子宮出血、性機能不全、勃起不全および女性の性的応答の低下;臓器に対する処置または損傷から生じる疾患または状態、例えば、臓器移植拒絶、虚血および再灌流による損傷、脊髄損傷の処置および創傷治癒を促進するための処置、および化学療法、放射線治療、一時的または永久的な固定または透析によって引き起こされる体重減少;心血管の疾患または状態、例えば、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心血管障害および心臓の悪液質;肺の疾患または状態、例えば、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息および肺線維症;免疫寛容を高め、免疫系に対する急襲と戦うための障害、例えば、特定のアレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するもの;皮膚科の疾患および状態、例えば、乾癬、皮膚色素沈着の減少、ざ瘡、ケロイド生成および皮膚がんの処置;行動、中枢神経系または神経に関する状態および障害、例えば、不安症、鬱病、記憶障害および記憶機能不全、痛覚の調整、神経因性疼痛の処置;アルコール消費、アルコール中毒および/またはアルコーリズムに関連する状態および疾患;および腎臓の状態または疾患、例えば、腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の処置が挙げられる。さらなる例としては、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳の血流、血糖値、骨の代謝、骨の生成または成長、卵巣の重さ、胎盤の成長、プロラクチンおよびFSHの分泌、子宮内の胎児成長、出産、精子形成、皮脂およびフェロモンの分泌、神経保護および神経成長、およびやる気、学習および他の行動の調整を含め、対象を正常化する活性またはホメオスタシス活性が挙げられる。さらなる例としては、過食症、大食症または他の摂食障害が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、ボディマス指数(BMI)が約30kg/m2以上、例えば、BMIが25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37kg/m2以上の対象を指す。特定の実施形態では、肥満対象は、BMIが、Center for Disease Controlによって「肥満」と定義される範囲内である。URL http://www.cdc.gov/obesity/defining.html(最後に2011年10月28日にアクセスした)を参照。例えば、ある実施形態では、BMI≧30.0kg/m2の成人は肥満である。
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって処置される対象は、糖尿病に関連する障害を有するか、または進行するリスクが高まっている。「糖尿病に関連する障害」は、糖尿病(1型(OMIM 222100)および2型(OMIM 125853))、インスリン耐性および代謝症候群を指す。
例となる実施形態では、障害は、「インスリン耐性」であり、当該技術分野で公知の任意の手段によって特定されてもよく、インスリンが血糖値を下げる能力の低下を特徴とする。例となる実施形態では、インスリン耐性は、RETN、PTPN1、TCF1(OMIM 142410;例えば、多型0011を参照)、PPP1R3A(OMIM 600917;例えば、多型0001、0003を参照)、PTPN1(OMIM 176885;例えば、多型0001を参照)、ENPP1(OMIM 173335;例えば、多型0006を参照)、IRS1(OMIM 147545;例えば、多型0002を参照)、EPHX2(OMIM 132811;例えば、多型0001を参照)、レプチン(OMIM 164160、例えば、多型0001および0002を参照)、レプチン受容体(OMIM 601007、例えば、多型0001、0002、0004および0005を参照)、またはインスリン受容体(INSR、OMIM 147670、例えば、多型0001〜0037を参照)の1つ以上の遺伝子の1つ以上の多型の存在によって(例えば、改変された発現レベルを生じる多型、例えば、発現レベルを高めるか、または低下させ、および/または遺伝子産物のコード配列、例えば、タンパク質の変動を生じる多型)によって特定されるか、またはさらに特性決定される。
例となる実施形態では、障害は、代謝症候群である。本明細書で使用される場合、用語「代謝症候群」は、冠状動脈疾患、卒中および2型糖尿病が一緒に起こり、これらのリスクが増大する症状群を指す。American Heart Association and the National Heart、Lung and Blood Instituteによれば、代謝症候群は、症候群Xとも呼ばれ、対象が以下の3つ以上の徴候を有する場合に存在する。
(2)空腹時血糖値(グルコース)が100mg/dL以上、
(3)大きな腹囲(ウエスト周りの長さ):
−男性−40インチ以上
−女性−35インチ以上
(4)低いHDLコレステロール:
−男性−40mg/dLより低い
−女性−50mg/dLより低い
(5)トリグリセリドが150mg/dL以上。
本発明は、α−メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン(α−MSH)に対するMC4Rの応答が弱くなったことから生じる対象の障害を処置する方法に関する。この方法は、有効な量のメラノコルチン−4受容体(MC4R)アゴニストを投与することを含む。例となる実施形態では、対象は、α−メラノコルチンを刺激するホルモンホルモン(α−MSH)に対するMC4Rの応答を弱めるMC4R突然変異のヘテロ接合体保有者である。ヘテロ接合体所有者は、MC4Rの天然リガンドに応答する能力を保持するため、ヘテロ接合体保有者における、MC4Rアゴニストの投与によるMC4Rに関連する障害の処置は、MC4Rの突然変異の種類の知識に依存しない。
本明細書に記載される方法を実施するのに有用な本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または化合物もしくは医薬的な塩の投与は、連続的、1時間ごと、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おきに1回、週に2回、週に1回、2週間ごとに1回、1ヶ月ごとに1回、または2ヶ月ごとに1回、またはもっと長い期間、またはいくつかの他の中間的な投薬計画であってもよい。
MC4Rの調節に応答性の任意の障害を処置するために、1種類以上の他の医薬的に活性な化合物(「第2の薬剤」)と組み合わせて投与することによって、本明細書に記載されるペプチドを使用することができる。このような組み合わせ投与は、本明細書に記載される1種類以上のペプチドと、1種類以上の第2の薬剤を含む単回投薬によって行ってもよく、例えば、このような単回投薬形態としては、錠剤、カプセル、スプレー、吸入粉末、注射用液体などが挙げられる。または、組み合わせ投与は、2種類の異なる投薬形態によって行われてもよく、1つの投薬形態が、本明細書に記載される1種類以上のペプチドを含み、他の投薬形態が、1種類以上の第2の薬剤を含む。この場合、投薬形態は、同じであってもよく、異なっていてもよい。組み合わせ治療を限定することを意味しないが、以下は、使用可能な特定の組み合わせ治療を例示する。
1種類以上の第2の薬剤は、例えば、以下のものから選択される。
スルホニル尿素(例えば、グリピジド)および食事のグルコースの調整剤(「短期作用型分泌促進物質」と呼ばれることがある)、例えば、メグリチニド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)を含む、インスリン分泌促進物質;
インクレチンの作用を向上させる薬剤:インクレチン、インクレチン模倣物、インクレチン機能を向上させる薬剤、例えば、GLP−1、GIP;GLP−1アゴニスト(例えば、エクセナチドおよびリラグルチド(VICTOZA))、DPP−4阻害剤(例えば、ビルダグリプチン、サクサグリプチンおよびシタグリプチン);
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)アゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン(例えば、 ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)およびPPARα、γおよびδの活性の任意の組み合わせを有する薬剤を含む、インスリン感作剤;
肝臓のグルコース均衡を調整する薬剤、例えば、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、フルクトース 1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤;
腸からのグルコースの吸収を減らす/遅らせるように設計された薬剤、例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールおよびアカルボース);
グルカゴンの作用に拮抗し、またはグルカゴンの分泌を減らす薬剤、例えば、アミリン類似体(例えば、プラムリンチド);
腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤、例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT−2)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン);
長期間にわたる高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤、例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤(例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット);
細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される薬剤;
抗脂質異常剤、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えば、ロスバスタチン)および他のコレステロール低下剤;
PPARαアゴニスト(フィブラート、例えば、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート);
胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン);
コレステロール吸収阻害剤(例えば、植物ステロール(すなわち、フィトステロール)、合成阻害剤);
コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;回腸胆汁酸輸送システムの阻害剤(IBAT阻害剤);
胆汁酸が結合する樹脂;
ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
抗酸化剤、例えば、プロブコール;
ω−3脂肪酸;
アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えば、βブロッカー(例えば、アテノロール)、αブロッカー(例えば、ドキサゾシン)および混合したα/βブロッカー(例えば、ラベタロール)を含む、降圧剤;
α−2アゴニスト(例えば、クロニジン)を含む、アドレナリン作用性受容体アゴニスト;
アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、リジノプリル)、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ジヒドロピリジン(例えば、ニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)およびベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム);
アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン);アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えば、エプレレノン);
中枢作用性アドレナリン作動薬、例えば、中枢αアゴニスト(例えば、クロニジン);および利尿剤(例えば、フロセミド);
抗血栓薬、例えば、線維素溶解の活性化剤;トロンビンアンタゴニストを含む、止血修飾物質;
VIIa因子阻害剤;抗凝固剤、例えば、ビタミンKアンタゴニスト(例えば、ワルファリン)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、Xa因子阻害剤および直接的なトロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバン);抗血小板剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アスピリン)、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(例えば、クロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール)、糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(例えば、チロフィバン)およびアデノシン再取り込み阻害剤(例えば、ジピリダモール);
抗肥満剤、例えば、ノルアドレナリン作動性剤(例えば、フェンテルミン)およびセロトニン作動性剤(例えば、シブトラミン)、膵リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)、ミクロソーム輸送タンパク質(MTP)修飾物質、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤およびカンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバン)を含む、食欲抑制剤(例えば、エフェドリン);
摂食行動調整剤、例えば、オレキシン受容体修飾物質およびメラニン濃縮ホルモン(MCH)修飾物質;
神経ペプチドY(NPY)/NPY受容体修飾物質;
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)修飾物質;
セロトニン受容体修飾物質;
レプチン/レプチン受容体修飾物質;
グレリン/グレリン受容体修飾物質;
β細胞の機能を高める薬剤;
エネルギー消費を刺激する薬剤(例えば、β−アドレナリン刺激剤、UCP−1アゴニスト、褐色脂肪修飾物質および刺激物質);
脂肪細胞の溶解を誘発する薬剤(例えば、抗体);
ニコチンまたはニコチン離脱助剤;
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成の修飾物質;
μ−オピオイド受容体修飾物質;および
モノアミン伝達調整剤、例えば、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(例えば、フルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、三重モノアミン再取り込みブロッカー(例えば、テソフェンシン)およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)(例えば、トロキサトンおよびアミフラミン)、またはその医薬的に許容される塩。
例となる実施形態では、単離されたポリペプチド(例えば、MC4Rのアゴニスト)は、式(I)またはその医薬的に許容される塩である。
式中、
R1は、H、またはC1−C6アシルであり;
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1−C12アルキル、置換されていてもよいC6−C18アリール、置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6−C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり;
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Yであり、Yは、以下の構造式
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニルまたはベンジルであり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニル、またはベンジルであり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかである。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(3−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号36)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Trp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号9)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号7)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Arg−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号38)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Tyr−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号39)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号40)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号2)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe(p−F)−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号4)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Atc−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号41)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−QAla−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号42)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−sChp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号43)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−X−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、(配列番号44)のいずれか1つによって表されるペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号15)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号14)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号45)
Ac−Arg−シクロ[Glu−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2;(配列番号26)
Ac−Arg−シクロ[Glu−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2;(配列番号27)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Aib−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号46)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Sar−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号47)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号48)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号49)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号50)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号51)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号52)
Ac−Arg−シクロ[D−Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号53)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号17)
Ac−Arg−シクロ[Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号54)
Ac−Arg−シクロ[D−hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号55)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号20)、または
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号56)のいずれか1つによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号57)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号11)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号58)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−TzAla−シクロ[Cys−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号59)、または
Ac−Glu−シクロ[Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号60)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37);
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号7)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号61)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号62)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号63)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号10)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号64)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号65)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号66)のいずれかによって表されるポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号67)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号68)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号69)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
(ペプチド合成)
本発明のペプチドは、従来の固相ペプチド合成によって調製された。ペプチド鎖は、ペプチド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂にカップリングしたC末端のアミノ酸誘導体から開始し、段階的な様式で伸長した。C末端にアミド官能基を有するペプチド合成のために、RinkアミドMBHA樹脂を固体支持体として使用した。C末端に遊離カルボキシル官能基を有するペプチド合成のために、樹脂(例えば、2−クロロトリチルクロリド樹脂、Wang樹脂、またはMerrifield樹脂)を利用し、Fmoc−アミノ酸とのエステル結合を作成してもよい。これらのほとんどのエステルが連結したFmoc−アミノ酸−樹脂型は、種々の供給源から市販されており、実行可能なとき、一般的に使用される。
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体を、固相ペプチド合成機で、Fmoc化学を用いて構築した。Fmoc−Rinkアミド樹脂を反応容器に入れ、NMPで膨潤させた。NMP中、20%のピペリジンで15分間処理し、その後、NMPで3回洗浄した。ポジティブKaiser試験(Kaiser、E.、Colescot、R.L.、Bossinge、C.D.& Cook、P.I、Anal.Biochem.、1990、34:595−598)を用い、樹脂を試験した。NMPに再懸濁し、必要な第1のC末端がFmoc−アミノ酸誘導体およびHOBtと混合した。HBTU試薬およびDIPEAを加えることによってカップリング反応を開始した。2〜3時間混合した後、反応混合物から抜き取った少量の樹脂小分け分から、カップリングの終了をネガティブKaiser試験で確認した。次いで、樹脂をNMPで3回洗浄した。その後、Fmoc基をすでに記載したように除去し、全サイクルを第2のC末端Fmoc−アミノ酸誘導体を用いて上述のように繰り返した。それぞれの入ってくるアミノ酸を用い、同じ反応サイクルを逐次的に繰り返した。クロラニル色試験(Vojkovsky、T.Pept.Res.、1995、8:236−237)を、ペプチド配列中のプロリン残基からのFmoc脱保護のポジティブ試験のため、およびプロリンへのアミノ酸のカップリングの終了を試験するために、Kaiser試験の代わりに使用した(ネガティブクロラニル試験)。N末端にアセチル基を有するペプチドの場合、Fmoc脱保護されたペプチド樹脂を、無水酢酸およびピリジンで10分間処理した。Kaiser試験のネガティブであった樹脂をNMP、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。Fmoc−アミノ酸誘導体をこれらのペプチドの合成のために使用した。使用される三官能アミノ酸誘導体は、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−hCys(Trt)−OH、Fmoc−Pen(Trt)−OH、Fmoc−Tyr(But)−OH、Fmoc−His(1−Me)−OH、Fmoc−His(3−Me)−OHおよびFmoc−Glu(OBut)−OHであった。
環状ラクタムペプチドも、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。C末端にDprを有するペプチドの場合、Fmoc−Dpr(Mtt)−BHA樹脂を固相ペプチド合成反応器に移した。Fmoc基を上述のように除去し、次のFmoc保護されたアミノ酸、例えば、Fmoc−Trp(Boc)−OHを、標準的なカップリング手順によって樹脂にカップリングした。Fmoc保護基を除去し、アミノ酸配列が完結するまで、カップリングおよび脱保護を繰り返すことによって、正しい配列に、残ったアミノ酸を個々に加えた。グルタミン酸のために、Fmoc−Glu(OPip)カップリングを使用した。次いで、ペプチドのジスルフィドシリーズについてすでに記載された方法のように、完全に整列したペプチドをN末端でアセチル化した。次いで、直交方向に保護された側鎖を除去した。例えば、直交方向に保護されたGlu側鎖を2−フェニルイソプロピル(OPip)エステルとして有するか、またはDprを4−メチルトリチル(Mtt)として有するペプチド樹脂を、ジクロロメタン中、1%TFAで処理することによって分裂させた。脱保護されたペプチド樹脂をNMPに懸濁させ、HBTU/DIPEAで処理した。環化(ネガティブKaiser試験)の後、ペプチド−樹脂をDCMで洗浄し、乾燥させた。環状ペプチドを、水および1,2−エタンジチオール(EDT)存在下、トリフルオロ酢酸(TFA)を用い、残りの保護基と共に樹脂から分裂させた。冷たい無水エーテルを加え、沈殿によって生成物を集め、遠心分離によって集めた。最終的な精製は、逆相C−18カラムを用い、逆相HPLCによるものであった。精製されたペプチドを凍結乾燥によって集め、電子スプレー方法論を用い、質量分光法によって質量を分析した。
結合定数(Kd)を決定するための受容体結合アッセイ、または本発明の環状ペプチドの受容体から放射性標識されたリガンドを置き換えるための阻害濃度(IC50)を、当該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの状態を決定するための機能アッセイを、当該技術分野で公知の任意の手段によって行ってもよい。 (電気化学発光(ECL)アッセイ)
ペプチドによる細胞内環状AMP(cAMP)レベルの刺激を、電気化学発光(ECL)アッセイによって用量依存的な様式で決定する(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、USA;本明細書で以下「MSD」と呼ぶ)。簡単にいうと、hMC受容体サブタイプを安定に発現するCHO−K1細胞を、RMPI1640(登録商標)アッセイバッファー(0.5mM IBMXおよび0.2% タンパク質カクテル(MSDブロッカーA))を含むRMPI1640バッファー)に懸濁させる。hMC受容体サブタイプ1、3、4または5を安定に発現する約7,000細胞/ウェルのトランスジェニックCHO−K1細胞を、一体化した炭素電極を含む384ウェルMulti−Arrayプレート(MSD)に分注し、抗−cAMP抗体でコーティングする。増加した濃度の試験化合物を加え、細胞を37℃で約40分間インキュベートする。0.2%タンパク質カクテルおよび2.5nM TAGTM ルテニウム標識したcAMP(MSD)を含有する細胞溶解バッファー(pH7.3でMgCl2およびTriton X−100(登録商標)を含むHEPES緩衝化生理食塩水溶液)を加え、細胞を室温で約90分間インキュベートする。第2のインキュベーション時間終了時に、読み取りバッファー(pH7.8でECL共反応剤およびTriton X−100を含有するトリス緩衝化溶液)を加え、細胞溶解物中のcAMPレベルは、Sector Imager 6000リーダー(登録商標)(MSD)によるECL検出によってすぐに決定される。コンピュータによって補助される非線形回帰分析によってデータを分析し(XLフィット;IDBS)、いずれかのEC50値として報告する。EC50は、最大反応応答の50%(例えば、上述のアッセイを用いて決定されるようなcAMPの最大レベルの50%)を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を表す。
96ウェルプレート中、ヒトMC4−Rでトランスフェクトされた細胞をコンフルエンス状態になるまで成長させた(約250,000細胞/ウェルを接種)。この細胞を3個ずつ、0.2mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)および段階的な濃度のペプチドまたは20nM NDP−MSH存在下のペプチドで処理する。20nM NDP−MSHのみで同様に処理される細胞は、200μLの容積で、ポジティブコントロールとして機能する。ネガティブコントロールとして機能するバッファーブランクも含まれる。37℃で1時間インキュベーションした後、50μLの細胞溶解バッファーを加えることによって、細胞を溶解する。250μLのこのインキュベーション媒体中に蓄積された全cAMPを、市販の低pH cAMPアッセイキット(Amersham Biosciences)を用い、キット供給業者によって明記される手順によって定量する。ポジティブコントロールとしてのα−MSHと同じ範囲またはもっと多い範囲のcAMPの蓄積を示すペプチドは、アゴニストであると考えられる。アゴニストのデータをプロットし、曲線をフィッティングし、EC50値を決定する。ネガティブコントロール(α−MSH非存在下のバッファーブランク)と同じ範囲の蓄積を示すペプチドは、試験濃度で有効ではない。弱まった蓄積を示すペプチドは、α−MSHもアッセイ中に存在する場合、cAMPにおいて阻害が存在し、アンタゴニストであると考えられる。同様のアッセイを、hMC−lR細胞、hMC−3R細胞およびhMC−5R細胞を用いて行ってもよい。
β−ガラクトシダーゼ(β−Gal)を機能的リポーター系として使用する、酵素フラグメント補完(EFC)系を用いた化学発光読み取りシステムを使用した。種々のメラノコルチン受容体系のためのこのアッセイシステムは、市販されている(cAMP Hunter GPCRアッセイシステム、Discoverx Corp、Fremont、CA)。このアッセイは、酵素アクセプターのためのEAおよび酵素ドナーのためのEDの2つの相補的部分に分かれるβ−Gal酵素を利用する。このアッセイにおいて、cAMPに融合するED部分は、細胞によって作られるcAMPと、cAMPに特異的な抗体への結合について競合するようにつくられる。次いで、EAを加え、結合していないED−cAMPを含む活性なβ−Galを作成する。次いで、この活性な酵素は、化学発光基質を変換し、出力シグナルを生成し、このシグナルを標準的なマイクロプレートリーダーで記録する。
[項目1]
以下の構造式(I)の単離されたポリペプチド:
式中、
R1は、−H、またはC1−C6アシルであり;
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1−C12アルキル、置換されていてもよいC6−C18アリール、置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6−C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか;または
A1が存在しないか;または
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または
A3は、存在しないか、または
A3は、残基Yであり、Yは、以下の構造式
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニルまたはベンジルであり;
R21、R22、R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R31、R32、R33、R34、R41、R42およびR43は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニル、またはベンジルであり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかであり、但し、
(1)A3およびA4は、両方とも非存在ではなく;
(2)A4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;
(3)A4がHisであり、A5がD−Pheまたは2−Nalである場合、A3は、D−アミノ酸でもL−Alaでもなく;
(4)A2およびA8が、それぞれ、Cys、hCysまたはPenから選択される場合、
(a)A4が存在しないとき、A3は、L−Hisではなく;
(b)A3が存在しないとき、A4は、L−Hisではなく;
(c)A4がHisであるとき、A3は、Glu、Leu、またはLysではない、
ポリペプチド。
[項目2]
R1が、−H、またはC1−C6アシルであり;
R2が、−NR3R4、または−OR5であり、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、存在しないか;または
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であるか;または
A1は、置換されていてもよいC1−C12アルキル、置換されていてもよいC6−C18アリール、置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリール、アリール部分が置換されていてもよいC6−C18アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよいC5−C18ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいC1−C12アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり;
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、XはXは、以下の構造式
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかである、項目1に記載の単離されたポリペプチド。
[項目3]
A3がD−アミノ酸である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目4]
A4がL−アミノ酸である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目5]
A4が存在しない、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目6]
A5が、置換されていてもよいD−Pheである、項目1〜5に記載のポリペプチド。
[項目7]
A5が、F、Cl、Br、I、−CH3、−OH、−CN、アミン、−NO2、または−OCH3から選択される置換基を有する5個の芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよい、項目1〜6に記載のポリペプチド。
[項目8]
A5が、Phe、Phe(2’−F)、Phe(2’−Cl)、Phe(2’−Br)、Phe(2’−I)、Phe(2’−CN)、Phe(2’−CH3)、Phe(2’−OCH3)、Phe(2’−CF3)、Phe(2’−NO2)、Phe(3’−F)、Phe(3’−Cl)、Phe(3’−Br)、Phe(3’−I)、Phe(3’−CN)、Phe(3’−CH3)、Phe(3’−OCH3)、Phe(3’−CF3)、Phe(3’−NO2)、Phe(4’−F)、Phe(4’−Cl)、Phe(4’−Br)、Phe(4’−I)、Phe(4’−CN)、Phe(4’−CH3)、Phe(4’−OCH3)、Phe(4’−CF3)、Phe(4’−NO2)、Phe(4’−t−Bu)、Phe(2’,4’−ジF)、Phe(2’,4’−ジCl)、Phe
(2’,4’−ジBr)、Phe(2’,4’−ジI)、Phe(2’,4’−ジ−CN)、Phe(2’,4’−ジ−CH3)、Phe(2’,4’−ジ−OCH3)、Phe(3’,4’−ジF)、Phe(3’,4’−ジCl)、Phe(3’,4’−ジBr)、Phe(3’,4’−ジI)、Phe(3’,4’−ジ−CN)、Phe(3’,4’−ジ−CH3)、Phe(3’,4’−ジ−OCH3)、Phe(3’,5’−ジF)、Phe(3’,5’−ジCl)、Phe(3’,5’−ジBr)、Phe(3’,5’−ジI)、Phe(3’、5’−ジ−CN)、Phe(3’,5’−ジCH3)、Phe(3’,5’−ジ−OCH3)、またはPhe(3’,4’,5’−トリF)から選択されるD−アミノ酸残基である、項目1〜6に記載のポリペプチド。
[項目9]
A4が、F、Cl、Br、I、−CH3、−OH、−CN、アミン、−NO2、または−OCH3から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいHisである、項目1〜4または6〜8に記載のポリペプチド。
[項目10]
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
以下の構造式のいずれかによって表される、項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目14]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(3−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号36)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Trp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号9)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号7)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Arg−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号38)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Tyr−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号39)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号40)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号2)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe(p−F)−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号4)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Atc−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号41)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−QAla−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号42)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−sChp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号43)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−X−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号44)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目13に記載のポリペプチド。
[項目15]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号15)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号14)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号45)
Ac−Arg−シクロ[Glu−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2;(配列番号26)
Ac−Arg−シクロ[Glu−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2;(配列番号27)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Aib−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号46)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Sar−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号47)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号48)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号49)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号50)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号51)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号52)
Ac−Arg−シクロ[D−Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号53)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号17)
Ac−Arg−シクロ[Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号54)
Ac−Arg−シクロ[D−hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号55)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号20)、または
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号56)のいずれか1つによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目16]
A3は、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基であり;
A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目17]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号57)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号11)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号58)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目16に記載のポリペプチド。
[項目18]
以下の構造式:
Ac−TzAla−シクロ[Cys−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号59)、または
Ac−Glu−シクロ[Cys−AIa−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号60)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目19]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2 (配列番号7)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目20]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号64)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号65)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号66)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目21]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号67)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号68)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号69)のいずれかによって表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1または2に記載のポリペプチド。
[項目22]
以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号61)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号62)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号63)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号10)のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
[項目23]
MC4Rの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、MC4Rの調節に応答性の障害を処置する方法であって、有効な量の項目1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目24]
MC4Rの調節に応答性の障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、または非アルコール性脂肪性肝炎である、項目23に記載の方法。
[項目25]
医薬的に許容される担体中に項目1または2に記載のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
Claims (25)
- 以下の構造式(I)の単離されたポリペプチド:
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
R1は、−H、またはC1−C6アシルであり;
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であり;
A2およびA8は、それぞれ独立して、Cys、hCysまたはPenから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され;
A3は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であるか、または
A3は、存在せず;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、式中、
R51およびR52は、それぞれ独立して、H、−CH3、フェニル、またはベンジルであり;
R61、R62、R63およびR64は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
R71、R72、R73、R74、R81、R82およびR83は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、Cl、Br、I、−OCH3、または−OHであり;
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかであり、但し、
(1)A3およびA4は、両方とも非存在ではなく;
(2)A4がアミノ酸である場合、A3は、AibでもGlyでもなく;
(3)A4がHisであり、A5がD−Pheまたは2−Nalである場合、A3は、D−アミノ酸でもL−Alaでもなく;
(4)A4が存在しないとき、A3は、L−Hisではなく;
(5)A3が存在しないとき、A4は、置換されていてもよいL−Hisではなく;および
(6)A4がHisであるとき、A3は、Glu、Leu、またはLysではない、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩。 - R1が、−H、またはC1−C6アシルであり;
R2が、−NR3R4、または−OR5であり、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
A1は、存在しないか;または
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、またはTzAlaから選択されるアミノ酸残基であり;
A3は、存在しないか、または、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aibから選択されるアミノ酸残基であり;
A4は、存在しないか、または、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xであり、Xは、以下の構造式
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり、
任意のアミノ酸残基は、L−配座またはD−配座のいずれかである、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - A3がD−アミノ酸である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A4がL−アミノ酸である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A4が存在しない、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- A5が、置換されていてもよいD−Pheである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- A5が、5個の芳香族炭素のいずれかにおいて、F、Cl、Br、I、−CH3、−OH、−CN、アミン、−NO2、または−OCH3から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- A5が、Phe、Phe(2’−F)、Phe(2’−Cl)、Phe(2’−Br)、Phe(2’−I)、Phe(2’−CN)、Phe(2’−CH3)、Phe(2’−OCH3)、Phe(2’−CF3)、Phe(2’−NO2)、Phe(3’−F)、Phe(3’−Cl)、Phe(3’−Br)、Phe(3’−I)、Phe(3’−CN)、Phe(3’−CH3)、Phe(3’−OCH3)、Phe(3’−CF3)、Phe(3’−NO2)、Phe(4’−F)、Phe(4’−Cl)、Phe(4’−Br)、Phe(4’−I)、Phe(4’−CN)、Phe(4’−CH3)、Phe(4’−OCH3)、Phe(4’−CF3)、Phe(4’−NO2)、Phe(4’−t−Bu)、Phe(2’,4’−ジF)、Phe(2’,4’−ジCl)、Phe
(2’,4’−ジBr)、Phe(2’,4’−ジI)、Phe(2’,4’−ジ−CN)、Phe(2’,4’−ジ−CH3)、Phe(2’,4’−ジ−OCH3)、Phe(3’,4’−ジF)、Phe(3’,4’−ジCl)、Phe(3’,4’−ジBr)、Phe(3’,4’−ジI)、Phe(3’,4’−ジ−CN)、Phe(3’,4’−ジ−CH3)、Phe(3’,4’−ジ−OCH3)、Phe(3’,5’−ジF)、Phe(3’,5’−ジCl)、Phe(3’,5’−ジBr)、Phe(3’,5’−ジI)、Phe(3’、5’−ジ−CN)、Phe(3’,5’−ジCH3)、Phe(3’,5’−ジ−OCH3)、またはPhe(3’,4’,5’−トリF)から選択されるD−アミノ酸残基である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - A4が、F、Cl、Br、I、−CH3、−OH、−CN、アミン、−NO2、または−OCH3から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいHisである、請求項1〜4または6〜8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(3−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号36)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Trp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号9)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号7)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Arg−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号38)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Tyr−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号39)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号40)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号2)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe(p−F)−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号4)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Atc−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号41)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−QAla−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号42)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−sChp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号43)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−X−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号44)のいずれか1つによって表される、請求項12に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号15)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号14)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号45)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Aib−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号46)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Sar−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号47)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号48)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号49)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号50)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号51)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号52)
Ac−Arg−シクロ[D−Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号53)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号17)
Ac−Arg−シクロ[Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2;(配列番号54)
Ac−Arg−シクロ[D−hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号55)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号20)、または
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号56)のいずれか1つによって表される、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - A3は、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基であり;
A4は、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されたHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChpから選択されるアミノ酸残基、または残基Xである、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号57)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号11)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号58)のいずれかによって表される、請求項15に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−TzAla−シクロ[Cys−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号59)、または
Ac−Glu−シクロ[Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号60)のいずれかによって表される、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号37)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号8)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2 (配列番号7)のいずれかによって表される、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号64)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号65)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号66)のいずれかによって表される、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号67)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH;(配列番号68)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号69)のいずれかによって表される、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号61)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号62)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号63)、または
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号10)のいずれかの単離されたポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体中に請求項1または2に記載のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- MC4Rの調節に応答性の障害を処置することが必要な対象において、MC4Rの調節に応答性の障害を処置するための、請求項1または2に記載のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- MC4Rの調節に応答性の障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能障害、非アルコール性脂肪肝疾患、Prader−Willi症候群または非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 以下の構造式:
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号48)
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2;(配列番号51)
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2;(配列番号52)のいずれかから選択されるポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載のポリペプチド。
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