RU2012125033A - СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 - Google Patents

СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 Download PDF

Info

Publication number
RU2012125033A
RU2012125033A RU2012125033/04A RU2012125033A RU2012125033A RU 2012125033 A RU2012125033 A RU 2012125033A RU 2012125033/04 A RU2012125033/04 A RU 2012125033/04A RU 2012125033 A RU2012125033 A RU 2012125033A RU 2012125033 A RU2012125033 A RU 2012125033A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cys
arg
pbf
acm
trp
Prior art date
Application number
RU2012125033/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Чжэн Синь Дун
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of RU2012125033A publication Critical patent/RU2012125033A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
    • C07K14/685—Alpha-melanotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе, включающий методику конденсации фрагментов.2. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по п.1, в котором используют защищенные аминокислоты.3. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по п.2, в котором указанные защищенные аминокислоты выбраны из группы, состоящей из аминокислот, защищенных Boc, аминокислот, защищенных бензилоксикарбонилом, аминокислот, защищенных Fmoc и защищенных фторангидридов аминокислот.4. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по п.3, где указанный защищенный фторангидрид аминокислоты представляет собой фторангидрид Fmoc аминокислоты или фторангидрид Bsmoc аминокислоты.5. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется методика сшивания смешанного ангидрида.6. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется методика сшивания пептид-гидразида.7. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по любому из пп.1-4, где для превращения сложноэфирной функциональной группы в амидную функциональную группу применяется аммиак.8. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется защищенный пептидный фрагмент Trp-Cys или Arg-Trp.9. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по п.8, где указанный защищенный пептидный фрагмент Trp-Cys представляет собой Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe или Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe.10. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жидкой фазе по п.8, где применяется защищенный пептидный фрагмент D-Ala-His или His-D-Phe.11. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHв жи

Claims (25)

1. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе, включающий методику конденсации фрагментов.
2. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.1, в котором используют защищенные аминокислоты.
3. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.2, в котором указанные защищенные аминокислоты выбраны из группы, состоящей из аминокислот, защищенных Boc, аминокислот, защищенных бензилоксикарбонилом, аминокислот, защищенных Fmoc и защищенных фторангидридов аминокислот.
4. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.3, где указанный защищенный фторангидрид аминокислоты представляет собой фторангидрид Fmoc аминокислоты или фторангидрид Bsmoc аминокислоты.
5. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется методика сшивания смешанного ангидрида.
6. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется методика сшивания пептид-гидразида.
7. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по любому из пп.1-4, где для превращения сложноэфирной функциональной группы в амидную функциональную группу применяется аммиак.
8. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по любому из пп.1-4, где применяется защищенный пептидный фрагмент Trp-Cys или Arg-Trp.
9. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.8, где указанный защищенный пептидный фрагмент Trp-Cys представляет собой Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe или Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe.
10. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.8, где применяется защищенный пептидный фрагмент D-Ala-His или His-D-Phe.
11. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.10, где указанный защищенный пептидный фрагмент D-Ala-His представляет собой бензилоксикарбонил-D-Ala-His-OH или бензилоксикарбонил-D-Ala-His(Trt)-OH.
12. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.8, включающий стадии:
(a) синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His-OH из бензилоксикарбонил-D-Ala-OH и H-His-OH в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His(Trt)-OH из бензилоксикарбонил-D-Ala-OH и H-His(Trt)-OH в присутствии сшивающего реагента;
(b-1) синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe из бензилоксикарбонил-D-Phe-OH и H-Arg(Pbf)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
(b-2) синтеза фрагмента H-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe путем гидрирования фрагмента бензилоксикарбонил-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (b-1);
(c-1) синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe из бензилоксикарбонил-D-Ala-His-OH и фрагмента H-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (b-2), в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe из бензилоксикарбонил-D-Ala-His(Trt)-OH и фрагмента H-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (b-2), в присутствии сшивающего реагента;
(c-2) синтеза фрагмента H-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe гидрированием фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (c-1);
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента H-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe гидрированием фрагмента бензилоксикарбонил-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (c-1);
(d-1) синтеза фрагмента Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH из Fmoc-Arg(Pbf)-OH и H-Cys(Acm)-OBzl в присутствии сшивающего реагента с последующим гидрированием;
(d-2) синтеза фрагмента H-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH из фрагмента Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH, полученного на стадии (d-1), в присутствии основания;
(d-3) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH из фрагмента H-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH, полученного на стадии (d-2);
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-OH и H-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента, с последующим гидролизом с использованием основания;
(e-1) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH и H-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-OH и H-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
(e-2) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OH гидролизом фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (e-1), в присутствии основания;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OH гидролизом фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (e-1), в присутствии основания;
(f) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (e-1), в присутствии гидразина;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OMe, полученного на стадии (e-1), в присутствии гидразина;
(g-1) синтеза фрагмента Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe из Boc-Trp-OH и H-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из Boc-Trp(For)-OH и H-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
(g-2) синтеза фрагмента H-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g-1), в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g-1), в присутствии TFA;
(h) синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2, полученного на стадии (f), и H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2, полученного на стадии (f), и H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2, полученного на стадии (f), и H-Trp-Cys(Acm)-OMe с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-NHNH2, полученного на стадии (f), и H-Trp-Cys(Acm)-OMe с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OH и H-Trp-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OH и H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-OH и H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-OH и H-Trp-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe в присутствии TFA;
(i) синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (h), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (h), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (h), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (h), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 в присутствии TFA; и
(j) синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 из Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 с использованием окисляющего агента.
13. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.12, в котором:
указанный окисляющий агент является йодом;
указанный сшивающий агент представляет собой DCC, HBTU, HATU, DIC, EDC или изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; и
указанное основание представляет собой Et2NH, TAEA, пиперазин, гидроксид натрия или гидроксид калия.
14. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.8, в котором используется защищенный пептидный фрагмент Cys-D-Ala или Arg-Cys.
15. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.14, где указанный защищенный пептидный фрагмент Cys-D-Ala представляет собой Boc-Cys(Acm)-D-Ala-OH.
16. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.14, включающий стадии:
(a-1) синтеза фрагмента Boc-Cys(Acm)-D-Ala-OH из Boc-Cys(Acm)-OH и H-D-Ala-OH в присутствии сшивающего реагента;
(a-2) синтеза фрагмента H-Cys(Acm)-D-Ala-OH из фрагмента Boc-Cys(Acm)-D-Ala-OH, полученного на стадии (a-1), в присутствии TFA:
(b) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-OH из Ac-Arg(Pbf)-OH и фрагмента H-Cys(Acm)-D-Ala-OH, полученного на стадии (a-2), в присутствии сшивающего реагента;
(c-1) синтеза фрагмента Boc-His-D-Phe-OMe из Boc-His-OH и H-D-Phe-OMe в присутствии сшивающего реагента;
(c-2) синтеза фрагмента H-His-D-Phe-OMe из фрагмента Boc-His-D-Phe-OMe, полученного на стадии (c-1), в присутствии TFA;
(d-1) синтеза фрагмента Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe из Boc-Trp-OH и H-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из Boc-Trp(For)-OH и H-Cys(Acm)-OMe в присутствии сшивающего реагента;
(d-2) синтеза H-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Boc-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (d-1), в присутствии TFA;
или, в качестве альтернативы, синтеза H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Boc-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (d-1), в присутствии TFA;
(e-1) синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-OH и фрагмента H-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (d-2), в присутствии сшивающего реагента;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-OH и фрагмента H-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (d-2), в присутствии сшивающего реагента;
(e-2) синтеза фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe гидрированием фрагмента бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-1);
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe гидрированием фрагмента бензилоксикарбонил-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-1);
(f-1) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-OH, полученного на стадии (b), и фрагмента H-His-D-Phe-OMe, полученного на стадии (c-2), в присутствии сшивающего реагента;
(f-2) синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-NHNH2 из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OMe, полученного на стадии (f-1), в присутствии гидразина;
или, в качестве альтернативы, синтеза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OH путем гидролиза фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OMe, полученного на стадии (f-1), в присутствии основания;
(g) синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-NHNH2, полученного на стадии (f-2), и фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-2), с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-NHNH2, полученного на стадии (f-2), и фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-2), с использованием кислоты и трет-бутилнитрита;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OH, полученного на стадии (f-2), и фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-2), в присутствии сшивающего агента;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe из фрагмента Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-OH, полученного на стадии (f-2), и фрагмента H-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (e-2), в присутствии сшивающего агента;
(h) синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g), в присутствии аммиака;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(For)-Cys(Acm)-OMe, полученного на стадии (g), в присутствии аммиака;
(i) синтеза Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Cys(Acm)-NH2, полученного на стадии (h), в присутствии TFA; и
(j) синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 из Ac-Arg-Cys(Acm)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(Acm)-NH2, полученного на стадии (i), с использованием окисляющего агента.
17. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.16, в котором:
указанный окисляющий агент является йодом;
указанный сшивающий агент представляет собой DCC, HBTU, HATU, DIC, EDC или изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; и
указанное основание представляет собой Et2NH, TAEA, пиперазин, гидроксид натрия или гидроксид калия.
18. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе, включающий линейную постадийную методику синтеза.
19. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.18, в котором используются защищенные аминокислоты.
20. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.19, где указанные защищенные аминокислоты выбраны из группы, состоящей из аминокислот, защищенных Boc, аминокислот, защищенных Fmoc, и защищенных фторангидридов аминокислот.
21. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.20, где указанные защищенные фторангидриды аминокислот представляет собой Fmoc фторангидриды аминокислот и Bsmoc фторангидриды аминокислот.
22. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по любому из пп.18-21, где на C-конце защищенной пептидной цепи используется диметилциклопропилметиламин.
23. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.22, в котором используют фрагмент Fmoc-Cys(Trt)-NH-CMe2CP.
24. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.23, включающий стадии:
(a) синтеза H-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Cys(Trt)-NH-CMe2CP в присутствии основания;
(b) синтеза Fmoc-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Trp(Boc)-OH и H-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (a), в присутствии сшивающего реагента;
(c) синтеза H-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (b), в присутствии основания;
(d) синтеза Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Arg(Pbf)-OH и H-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (c), в присутствии сшивающего реагента;
(e) синтеза H-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (d), в присутствии основания;
(f) синтеза Fmoc-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-D-Phe-OH и H-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (e), в присутствии сшивающего реагента;
(g) синтеза H-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (f), в присутствии основания;
(h) синтеза Fmoc-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-His(Trt)-OH и H-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (g), в присутствии сшивающего реагента;
(i) синтеза H-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (h), в присутствии основания;
(j) синтеза Fmoc-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-D-Ala-OH и H-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (i), в присутствии сшивающего реагента;
(k) синтеза H-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (j), в присутствии основания;
(l) синтеза Fmoc-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Cys(Trt)-OH и H-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (k), в присутствии сшивающего реагента;
(m) синтеза H-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (l), в присутствии основания;
(n) синтеза Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Arg(Pbf)-OH и H-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (m), в присутствии сшивающего реагента;
(o) синтеза H-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (n), в присутствии основания;
(p) синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из H-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (o), и Ac2O, AcCl или AcBr;
или, в качестве альтернативы, синтеза Ac-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP из Ac-Arg(Pbf)-OH и H-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (m), в присутствии сшивающего реагента;
(q) синтеза Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 из Ac-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-D-Ala-His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-NH-CMe2CP, полученного на стадии (p), в присутствии TFA; и
(r) синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 из Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2, полученного на стадии (q), в присутствии окисляющего агента.
25. Способ синтеза Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 в жидкой фазе по п.24, в котором:
указанный окисляющий агент является йодом, кислородом, воздухом или ДМСО;
указанный сшивающий агент представляет собой DCC, HBTU, HATU, DIC, EDC или изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; и
указанное основание представляет собой Et2NH, TAEA или пиперазин.
RU2012125033/04A 2009-11-16 2010-11-15 СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 RU2012125033A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28135909P 2009-11-16 2009-11-16
US61/281,359 2009-11-16
PCT/US2010/056696 WO2011060355A1 (en) 2009-11-16 2010-11-15 Process for the synthesis of ac-arg-cyclo(cys-d-ala-his-d-phe-arg-trp-cys)-nh2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012125033A true RU2012125033A (ru) 2014-01-20

Family

ID=43992093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012125033/04A RU2012125033A (ru) 2009-11-16 2010-11-15 СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120226018A1 (ru)
EP (1) EP2501712A4 (ru)
JP (1) JP2013510881A (ru)
CN (1) CN102686601A (ru)
RU (1) RU2012125033A (ru)
WO (1) WO2011060355A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2797615T3 (da) 2011-12-29 2019-07-01 Rhythm Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til behandling af melanocortin-4-receptor-associerede forstyrrelser hos heterozygotiske bærere
PL2970389T3 (pl) * 2013-03-15 2021-03-08 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje farmaceutyczne
TR201815173T4 (tr) * 2013-03-15 2018-11-21 Rhythm Pharmaceuticals Inc Peptit bileşimleri.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020155999A1 (en) * 1998-04-30 2002-10-24 Han In Suk Method of using a porphyrin-like molecule conjugated with an anti-cancer drug for the treatment of cancer
EP1165613B1 (en) * 1999-03-29 2008-04-30 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
CN1571796A (zh) * 2000-09-27 2005-01-26 宝洁公司 黑皮素受体配体
CA2432988A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Cristina Garcia-Paredes Melanocortin receptor agonists
TW200626611A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Lonza Ag Peptide cyclisation
US8039435B2 (en) * 2005-07-08 2011-10-18 Ipsen Pharma S.A.S. Melanocortin receptor ligands
WO2008080845A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for the synthesis of cyclic peptides
EP2167112A4 (en) * 2007-06-15 2012-01-25 Ipsen Pharma Sas CYCLIC PEPTIDE MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS
US20120135923A1 (en) * 2009-08-05 2012-05-31 Ipsen Pharma, S.A.S. Use of Melanocortins to Treat Dyslipidemia
ES2624451T3 (es) * 2009-08-31 2017-07-14 Tensive Controls, Inc. Ligandos de melanocortina estabilizados
JP5486690B2 (ja) * 2009-11-16 2014-05-07 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ メラノコルチン受容体リガンドの医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20120226018A1 (en) 2012-09-06
EP2501712A1 (en) 2012-09-26
JP2013510881A (ja) 2013-03-28
EP2501712A4 (en) 2013-09-04
CN102686601A (zh) 2012-09-19
WO2011060355A1 (en) 2011-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mergler et al. Peptide synthesis by a combination of solid-phase and solution methods II synthesis of fully protected peptide fragments on 2-methoxy-4-alkoxy-benzyl alcohol resin
Burlina et al. In situ thioester formation for protein ligation using α-methylcysteine
CN109195618A (zh) 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
RU2012125033A (ru) СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
NZ703560A (en) Method for activating helper t cell
ES2237356T1 (es) Procedimiento para la preparacion de peptidos ciclicos.
Katayama et al. Chemical synthesis of the S‐linked glycopeptide, sublancin
Basuroy et al. Promotion of Folding in Hybrid Peptides through Unconstrained g Residues: Structural Characterization of Helices in (agg) n and (aga) n Sequences
MILTON et al. An improved solid‐phase synthesis of a difficult‐sequence peptide using hexafluoro‐2‐propanol
US20200399339A1 (en) Process for the preparation of high purity glucagon
Picur et al. Cyclopeptides of Linum usitatissimum
AU2014282839B2 (en) Peptide-resin conjugate and use thereof
CN113121673B (zh) 一种固液结合法制备依降钙素的方法
Nakamura et al. Synthesis of peptide thioesters via an N–S acyl shift reaction under mild acidic conditions on an N‐4, 5‐dimethoxy‐2‐mercaptobenzyl auxiliary group
Lutsky et al. Peptide ligation via side-chain auxiliary
CA2977720C (en) Use of excess carbodiimide for peptide synthesis at elevated temperatures
EP0953577A1 (en) Procedure for obtaining the somatostatin analog, octreotide
CN101195653B (zh) 亮丙瑞林的固液合成法
Góngora-Benítez et al. A universal strategy for preparing protected C-terminal peptides on the solid phase through an intramolecular click chemistry-based handle
KR20140104856A (ko) 측쇄 부착을 통한 고상 펩타이드 합성 방법
RU2003122779A (ru) Способ синтеза пептида, содержащего остаток триптофана
CO5271650A1 (es) Peptidos modificados y peptidomimeticos para el uso en inmunoterapia
US8404804B2 (en) Methods and intermediates for chemical synthesis of polypeptides and proteins
Kitagawa et al. Total chemical synthesis of large CCK isoforms using a thioester segment condensation approach
Mathieu et al. Novel strategy for the synthesis of template‐assembled analogues of rat relaxin1 1

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20140210