ES2624451T3 - Ligandos de melanocortina estabilizados - Google Patents
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Abstract
Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural el cual comprende un análogo de melanocortina acoplado a una extensión C-terminal resistente a degradación y una extensión N-terminal, donde el ligando de melanocortina que no se da de forma natural comprende la Fórmula I: Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-5 R5-R6-R7-X1-X2-X3 (Fórmula I) donde el análogo de melanocortina comprende R1 a R7, donde: R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en cisteína, norleucina, norleucina acetilada, cisteína acetilada, D-fenilalanina, D-fenilalanina acetilada, ácido succínico, ácido o-ftálico, tirosina, ácido aspártico, ácido glutárico, CO-cis-CH>=CH-CO, un grupo n-pentanoílo, y un grupo n-hexanoílo; R2 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en prolina, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, cisteína, norleucina, arginina, ácido succínico, ácido glutárico, CO-cis-CH>=CH-CO, un grupo n-pentanoílo, y un grupo nhexanoílo; R3 se selecciona del grupo que consiste en histidina, histidina metilada en posiciones 1 o 3, D-prolina, L-prolina, DNal( 2'), L-Nal(2'), ácido succínico, tButGly, Hyp(Bzl), Mamb, Oic, norleucina, Aba, ß-alanina, y Tic; R4 se selecciona del grupo que consiste en histidina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-Nal(2'), pCl-D-Phe, y (o- Phe)Phe; R5 se selecciona del grupo que consiste en arginina, homoarginina, ornitina, alanina, prolina, Pip, Nip, Tic, Phg, Sar, y Azt; R6 se selecciona de D-triptófano, L-triptófano, D-Nal(2'), L-Nal(2'), Tic, y Bip; R7 se selecciona del grupo que consiste en cisteína, lisina, y ácido 2,3-diamino-propiónico; donde si R3 es Aba, entonces R4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-Nal(2'), y pCl-D-Phe; y donde si R2 es un grupo n-pentanoílo o un grupo n-hexanoílo, entonces R1, Y1, Y2, e Y3 están ausentes; donde la extensión N-terminal comprende Y1 a Y3: Y1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina; Y2 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona; Y3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en cisteína, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona; donde la extensión C-terminal resistente a degradación comprende X1 a X3 y X1 es D-treonina; X2 es D-prolina; X3 es D-treonina donde el ligando de melanocortina se cicla mediante una unidad seleccionada del grupo que consiste en: cuando R2 es cisteína y R7 es cisteína se forma un enlace disulfuro entre R2 y R7; cuando R2 es ácido glutámico o ácido aspártico y R7 es lisina se forma un puente lactámico de cadena lateral entre R2 y R7; y cuando R2 o R3 es ácido succínico y R7 es ácido 2,3-diamino-propiónico se forma un cierre lactámico entre R2 o R3 y R7.
Description
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DESCRIPCION
LIGANDOS DE MELANOCORTINA ESTABILIZADOS
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente descripcion se refiere a ligandos de melanocortina que tienen una extension C-terminal resistente a degradacion para minimizar o suprimir efectos cardiovasculares para uso en el tratamiento de diversas condiciones patologicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Descripcion de Tecnica Relacionada
[0002] La siguiente discusion se refiere a una serie de publicaciones por autor(es) y ano de publicacion. La discusion de tales publicaciones aqu se da para presentar antecedentes mas completes y no se debe interpretar como una admision de que tales publicaciones sean "estado de la tecnica".
[0003] Las melanocortinas son un grupo de peptidos pequenos que se unen a una familia de cinco receptores de melanocortina conocidos (MC1R hasta MC5R) (Cone, R.D., 2006, Endocr. Rev., 27(7):736-749). Se derivan de una protema precursora comun, pro-opiomelanocortina (POMC), la cual se expresa en las neuronas del sistema nervioso central y periferico, y en la glandula pituitaria (Voisey, J et al., 2003, Curr. Drug Targets, 4(7):586-597). La escision proteolftica de POMC se traduce en a- p- y Y-melanocortina y hormona adrenocortical (ACTH), ademas de varios otros peptidos biologicamente relevantes.
[0004] De los cinco receptores de melanocortina conocidos, se cree que MC3R y MC4R se expresan predominantemente en el cerebro mairnfero, siendo MC3R el mayormente expresado en el nucleo arqueado del hipotalamo, y siendo MC4R expresado en el talamo, hipotalamo, e hipocampo. MC1R se expresa principalmente en la periferia donde se encuentra, por ejemplo, en celulas de melanoma y melanocitos y celulas inmunes. En el sistema neuronal, MC1R solamente esta presente sobre neuronas en la materia gris periacueductal del cerebro medio, donde se cree que desempena un papel en controlar dolor. MC2R se expresa predominantemente en la corteza suprarrenal, donde controla esteroidogenesis. MC5R se encuentra predominantemente en tejidos perifericos tales como los epitelio secretores de muchas glandulas exocrinas, donde afecta controles secretores y troficos.
[0005] Inicialmente se pensaba que los peptidos de melanocortina tienen una funcion fisiologica dirigida principalmente al control de pigmentacion de la piel. Sin embargo, en los ultimos 25 anos, muchas actividades biologicas adicionales se han atribuido a las melanocortinas. Peptidos de melanocortina que bien son agonistas (activadores) o bien antagonistas (inhibidores), se han mostrado que controlan muchos procesos fisiologicos, incluyendo pigmentacion, alimentacion, tasa metabolica/homeostasis de energfa total, secrecion de glandulas endocrinas y exocrinas, inflamacion, excrecion de sodio por el rinon, sensacion de dolor, comportamiento adictivo, y deseo sexual.
[0006] Por lo tanto, se han sintetizado analogos de melanocortina para la regulacion y tratamiento potenciales de muchas afecciones, incluyendo la regulacion del peso (por ejemplo, obesidad, anorexia, y caquexia), secrecion hormonal, e hiposecrecion de muchas glandulas exocrinas (por ejemplo, smdrome de Sjogren), afecciones inmuno- relevantes, y disfuncion sexual (Cone, R.D., 2006, Endocr. Rev., 27(7):736-749; Cone, R.D., 2005, Nat. Neurosci, 8(5):571-578; Bazzani, C., et al., 2002, Resuscitation, 52(1):109-115; y Bertonlini, A., et al., 2009, Pharmacol. Res, 59(1):13-47). Sin embargo, en la regulacion de estos efectos fisiologicos, los analogos de melanocortina tambien se ha mostrado que causan hipertension (Gruber, et al., 1984, Hypertension, 6:468-474 y Klein, et al., 1985, Life Sci. 36:769775). Estudios experimentales han mostrado que la administracion de analogos de melanocortina (ligandos) incrementa la presion arterial y la frecuencia cardfaca, y puede producir arritmias cardfacas (Gruber and Callahan, 1989, Am. J. Physiol. 257:R681-R694; y datos no publicados).
[0007] Los efectos reguladores fisiologicos de un peptido de melanocortina se logran mediante el farmacoforo de melanocortina: (His-Phe-Arg-Trp) (SEQ ID NO: 1); siendo este farmacoforo el conjunto mmimo de aminoacidos necesarios para la actividad regulada por melanocortina (Holder, J.R. and C. Haskel-Luevano, 2004, Med. Res. Rev., 24(3):325-356). En general, todos los peptidos de melanocortina comparten la misma secuencia principal activa: His- Phe-Arg-Trp (SEQ ID NO: 1), incluyendo neuropeptidos de melanotropina y adrenocorticotropina. Se cree que los aminoacidos que rodean esta secuencia principal en peptidos de melanocortina que se dan de forma natural afectan a la afinidad relativa de un receptor de melanocortina espedfico.
[0008] Se han sintetizado diversos analogos de melanocortina que no se dan de forma natural que tienen afinidad mejorada por los receptores de melanocortina. Por ejemplo, Klemes et al. 1986, Biochem. Biophys. Res. Commun., 137(2):722-728 sintetizaron los analogos de melanocortina (Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp) y (Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg Trp) (SEQ ID NO: 2). Estos analogos modificados muestran una potencia incrementada para actividad melanotropica.
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Se han identificado varios analogos mas de melanocortina. Mas ejemplos de analogos de melanocortina que se han sintetizado, que tienen potencia incrementada, incluyen (Ac-Nle-ciclo-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys) y (Ac-Nle-ciclo-Asp-His- D-Phe-Arg-Trp-Lys) (al-Obeidi et al., 1989, J. Med. Chem, 32(12):2555-2561); (Ac-Nle-ciclo-Asp-His-D-Nal 2'-Arg-Trp- Lys) y (Ac-ciclo-Cys-Glu-His-D-Nal 2'-Arg-Trp-Gly-Cys-Pro-Pro-Lys-Asp) (Balse-Srinivasan et al., 2003, J. Med. Chem., 46(17):3728-3733); (Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gly) (al-Obeidi et al., 1989, Pept. Res., 2(1):140-146); y (His-Phe- Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val) (SEQ ID NO: 3), (Masman et al., 2008, Bioorg. Med. Chem., 16(8):4347-58).
[0009] Sin embargo, debido a sus potentes efectos secundarios cardiovasculares (Greenfield et al., 2009, N. Eng. J. Med. 360:44-52; Gupta, 2007, Reuters Aug. 30, 2007; Mishra, 2007, Reuters Sept. 10, 2007; Nordheim et al., 2006, Peptides 27:438-443), los analogos de melanocortina sintetizados hasta la fecha aun no han resultado en un farmaco terapeutico aprobado por una agencia reguladora gubernamental para tratar cualquiera de las numerosas afecciones relacionadas con melanocortina. Los efectos cardiovasculares clmicamente inaceptables de analogos de melanocortina son mediados por un segundo farmacoforo (Arg-Trp), localizado dentro del primer farmacoforo. (Klein et al., 1985, Life Sci., 36:769-775; Gruber and Callahan, 1989, Am. J. Physiol., 257:R681-694). Se cree que este segundo farmacoforo interactua con un subconjunto de la familia de receptores RFamida, resultando en la elevacion del impulso simpatico central y la iniciacion de efectos cardiovasculares. El patron generalizado de una secuencia de dipeptido Arg-aromatico en o cerca del extremo C-terminal de muchos ligandos de melanocortina sinteticos es una descripcion mas inclusiva del farmacoforo de la clase RFamida (Gruber and Callahan, Am. J. Physiol., 1989, 257:R681-694; Klein et al., 1985, Life Sci. 36:769-775; Clements et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 284:1189-1193).
[0010] A pesar de que durante mucho tiempo se ha crefdo que los efectos cardiovasculares de la melanocortina no se pueden separar de los efectos no hipertensivos, y potencialmente terapeuticos, Gruber y Callahan mostraron que esto es incorrecto. (Gruber and Callahan 1989, Am. J. Physiol., 257:R681-694). La extension peptfdica C-terminal de un analogo de melanocortina puede minimizar actividad cardiovascular aguda, mientras preserva los efectos de melanocortina. Efectivamente, los aminoacidos C-terminales adicionales temporalmente "ocultan" el farmacoforo cardiovascular/similar a RFamida (Arg-Trp), moviendolo mas profundamente dentro de la estructura molecular del peptido. Esta suprime fuertemente los efectos cardiovasculares sin afectar la actividad de melanocortina.
[0011] No obstante, muchas de las extensiones C-terminales en analogos de melanocortina que han mostrado actividad cardiovascular minimizada en ensayos in vitro se ha mostrado que se degradan in vivo. Analogos de melanocortina que tienen extensiones C-terminales pueden inicialmente conferir solamente los efectos deseados, pero una vez que se produce degradacion, el farmacoforo RFamida (Arg-Trp) es desenmascarado, confiriendo los efectos cardiovasculares asociados.
Bednarek et al. (2001), Journal of Medicinal Chemistry 44 (22): 3665-3672 se refiere a antagonistas peptfdicos de alta afinidad, selectivos, de la accion de a-melanotropina en el receptor humano 4 de melanocortina (smtesis y evaluacion biologica in-vitro).
Giuliani et al. (2007), British Journal of Pharmacology 150 (5): 595-603 reporta que agonistas selectivos del receptor de melanocortina MC4 revierten choques hemorragicos y previenen dano multiorganico.
US 2005/038230 se refiere a peptidos lineales y dclicos que son espedficos para receptores de melanocortina y exhiben actividad agonista, antagonista, o agonista-antagonista mixta.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente solicitud se define en las reivindicaciones. En conformidad, la invencion proporciona un ligando de melanocortina que no se da de forma natural el cual comprende un analogo de melanocortina acoplado a una extension C-terminal resistente a degradacion y una extension N-terminal, donde el ligando de melanocortina que no se da de forma natural comprende la Formula I:
Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-X1-X2-X3 (Formula I)
donde el analogo de melanocortina comprende R1 a R7, donde:
R1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, norleucina, norleucina acetilada, cistema acetilada, D-fenilalanina, D-fenilalanina acetilada, acido sucdnico, acido o-ftalico, tirosina, acido aspartico, acido glutarico, CO-cis-CH=CH-CO, un grupo n-pentanoflo, y un grupo n-hexanoflo;
R2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en prolina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, cistema, norleucina, arginina, acido sucdnico, acido glutarico, CO-cis-CH=CH-CO, un grupo n-pentanoflo, y un grupo n- hexanoflo;
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R3se selecciona del grupo que consiste en histidina, histidina metilada en posiciones 1 o 3, D-prolina, L-prolina, D- Nal(2'), L-Nal(2'), acido succmico, fButGly, Hyp(Bzl), Mamb, Oic, norleucina, Aba, p-alanina, y Tic;
R4 se selecciona del grupo que consiste en histidina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-Nal(2'), pCl-D-Phe, y (o- Phe)Phe;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arginina, homoarginina, ornitina, alanina, prolina, Pip, Nip, Tic, Phg, Sar, y Azt;
R6 se selecciona de D-triptofano, L-triptofano, D-Nal(2'), L-Nal(2'), Tic, y Bip;
R7 se selecciona del grupo que consiste en cistema, lisina, y acido 2,3-diamino-propionico; donde si R3 es Aba, entonces R4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-Nal(2'), y pCl-D-Phe; y donde si R2 es un grupo n-pentanoflo o un grupo n-hexanoMo, entonces R1, Y1, Y2, e Y3 estan ausentes; donde la extension N-terminal comprende Y1 a Y3:
Y1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina;
Y2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona;
Y3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona;
donde la extension C-terminal resistente a degradacion comprende X1 a X3 y X1 es D-treonina;
X2 es D-prolina;
X3 es D-treonina
donde el ligando melanocortina esta ciclado, y
cuando R2 es cistema y R7 es cistema se forma un enlace disulfuro entre R2 y R7;
cuando R2 es acido glutamico o acido aspartico y R7 es lisina se forma un puente lactamico de cadena lateral entre
R2 y R7; y
cuando R2 o R3 es acido succmico y R7 es acido 2,3-diamino-propionico se forma un cierre lactamico entre R2 o R3 y R7
Otros aspectos de la invencion se definen en las reivindicaciones.
[0012] Dado que farmacos de melanocortina potencialmente se utilizarian para tratar afecciones cronicas, no deben producir efectos secundarios potencialmente peligrosos durante administracion prolongada. Por lo tanto, la supresion de efectos cardiovasculares del ligando de melanocortina, durante la administracion cronica, es importante para un farmaco de melanocortina clmicamente seguro. Esto requiere la separacion prolongada in vivo de las acciones cardiovasculares RFamida del farmacoforo de melanocortina de sus efectos terapeuticos de melanocortina. Esto permitina que analogos de melanocortina fueran utilizados como tratamientos para una variedad de afecciones patologicas, con riesgo mmimo de patologfa cardiovascular.
Por lo tanto, un ligando de melanocortina que no se da de forma natural como definido en las reivindicaciones comprende entre otras cosas un analogo de melanocortina acoplado a una extension C-terminal resistente a degradacion, produciendo de manera efectiva una separacion cronica de melanocortina y de actividad cardiovascular RFamida.
DESCRIPCION DETALLADA
[0015] Se describe aqrn una composicion que comprende un ligando de melanocortina que no se da de forma natural acoplado con una extension C-terminal resistente a degradacion para suprimir exposicion y efecto de la RFamida/farmacoforo cardiovascular, y una extension N-terminal para prevenir la degradacion enzimatica N-a-C- terminal (es decir, de izquierda a derecha) del farmacoforo de melanocortina. Una extension C-terminal resistente a
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degradacion como descrita aqu es al menos un aminoacido, al menos un aminoacido modificado, un peptido mimetico (molecula pequena no aminoaddica), o combinaciones de los mismos. Una extension C-terminal resistente a degradacion es una seleccionada para resistir degradacion en condiciones fisiologicas, permitiendo as^ que el analogo de melanocortina mantenga al menos un efecto regulatorio fisiologico de melanocortina mientras exhibe efectos cardiovasculares minimizados o suprimidos, cuando se administra de manera aguda o cronica a un ser humano o mairnfero.
Terminologia
[0016] Analogo de melanocortina se refiere a al menos un farmacoforo de melanocortina. Analogos de melanocortina son moleculas que enlazan receptores de melanocortina en condiciones fisiologicas. Analogos de melanocortina incluyen polipeptidos de melanocortina que no se dan de forma natural y versiones truncadas y/o modificadas de una protema o polipeptido de melanocortina de longitud completa. Por ejemplo, la protema POMC de longitud completa, antes de la escision proteolftica de "sub-peptidos", consiste en 241 aminoacidos. Escision proteolftica de POMC espedfica por tejidos produce peptidos que vanan en tamano desde 13 aminoacidos hasta 76 aminoacidos (Bicknell and Lawry, 2000, Encyclopedia of Stress, vol. 3, 257-265, Academic Press). Analogos de melanocortina sintetizados, que no se dan de forma natural, los cuales tienen actividad receptora de melanocortina incrementada, como se trata aqrn, tiene un tamano de aproximadamente 7 a 12 aminoacidos. Analogos de melanocortina exhiben funcionalidad de union a receptores de melanocortina. Esta union es o bien activante (agonista) o inhibidora (antagonista). Adicionalmente a peptidos, los analogos de melanocortina incluyen analogos de melanocortina de molecula pequena o una parte de los mismos, compuestos por compuestos organicos o inorganicos o una combinacion de peptido y molecula pequena - eso es, peptido mimeticos.
[0017] Los analogos de melanocortina pueden ser estructuralmente similares y/o funcionalmente similares a las protemas de melanocortina en su capacidad para unirse a receptores de melanocortina. Ademas, los analogos de melanocortina generalmente contienen el farmacoforo: His-Phe-Arg-Trp (SEQ ID NO:1) o una version modificada del mismo, o un peptido mimetico estructural o funcional del mismo.
[0018] Peptido mimetico es una molecula no aminoaddica que mimetiza un peptido (una cadena de aminoacidos) o un residuo aminoaddico.
[0019] Farmacoforo es el mrnimo conjunto de residuos aminoaddicos necesarios para lograr un efecto fisiologico; o una molecula pequena que es (con respecto a un receptor) un mimetico estructural de los residuos aminoaddicos requeridos para la union a y activacion de un receptor. His-Phe-Arg-Trp (SEQ ID NO: 1) y sus analogos son el farmacoforo de melanocortina para el efecto fisiologico regulado. Por lo tanto, analogos del farmacoforo de melanocortina que no se dan de forma natural pueden ser pequenos peptidos o moleculas organicas disenados para mimetizar el aspecto o funcion (incluyendo activacion o desactivacion de la actividad receptora) del peptido de secuencia principal del farmacoforo de melanocortina.
[0020] Efectos cardiovasculares incluyen la definicion medica de hipertension, concretamente la de la presion arterial alta (al menos por encima de 120/80 mm Hg, y especialmente si es superior a 140/90 mm Hg (sistolica/diastolica), efectos patologicos sobre la vasculatura, rinon y corazon, y otros efectos asociados. Por el contrario, hipotension es cuando la presion arterial desciende por debajo de los estandares medicamente aceptados. Arritmias cardfacas implican una alteracion en el aspecto simetrico normal de la onda de presion pulsatil de la presion arterial. Esto puede ser latidos por minuto incrementados (taquicardia) o latidos por minuto reducidos (bradicardia). Tambien puede implicar una alteracion en el patron de onda normal del electrocardiograma.
[0021] Degradacion sustancial se refiere a la degradacion de la extension C-terminal, la extension N-terminal, u otras regiones del analogo de melanocortina del ligando de melanocortina de la presente invencion, mediante enzimas fisiologicas y otros factores, de tal manera o en tal grado que el farmacoforo RFamida sea nuevamente capaz de iniciar un efecto cardiovascular a traves del receptor RFamida u otros sistemas fisiologicos, comparables a los ligandos de melanocortina o analogos de melanocortina sin una extension C-terminal. De acuerdo con un aspecto preferido de la presente divulgacion, un analogo de melanocortina que tiene una extension C-terminal que resiste degradacion sustancial es uno en el cual no mas del 50% del ligando administrado puede restablecer un efecto cardiovascular, preferiblemente no mas del 25%, y mas preferiblemente menos del 10%, en comparacion con un analogo de melanocortina que carece de una extension C-terminal.
[0022] Una composicion farmaceutica incluye un ligando de esta divulgacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. El vehnculo puede ser una formulacion ftquida, por ejemplo, una solucion tamponada, isotonica, acuosa. Vehnculos farmaceuticamente aceptables tambien pueden incluir excipientes, tales como diluyentes, vehnculos y similares, y aditivos, tales como agentes estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes, tampones y similares.
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[0023] Una sal farmaceuticamente aceptable se refiere a una sal preparada a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos y bases inorganicos y organicos. Sales derivadas de bases inorganicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferrico, ferroso, litio, magnesio, manganico, manganoso, potasio, sodio, zinc, y similares. Son particularmente preferidas sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, y sodio. Sales derivadas de bases farmaceuticamente aceptables, organicas, no toxicas, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas dclicas, y resinas de intercambio ionico basicas, tales como arginina, betama, cafema, colina , N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliammicas, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y resinas de intercambio ionico basicas similares.
[0024] Cuando el compuesto de la presente invencion es basico, se pueden preparar sales a partir de acidos farmaceuticamente aceptables no toxicos, incluyendo acidos inorganicos y organicos. Tales acidos incluyen acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, citrico, etanosulfonico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, bromhndrico, clorhndrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, malonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, propionico, succmico, sulfurico, tartarico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, y acidos similares. Son particularmente preferidos acido cftrico, fumarico, bromhndrico, clorhndrico, maleico, fosforico, sulfurico, y tartarico.
[0025] Se entendera que, como se usa aqrn, las referencias a los compuestos de Formula I y Formula II pretenden incluir tambien las sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos, tales como sales de hidrocloruro, etc.
[0026] Abreviaturas en la lista de compuestos tienen su significado convencional. Por lo tanto, "Nle" es norleucina; "Nal" es noralanina; "D-Nal" es D-noralanina; "Asp" es acido aspartico; "His" es histidina; "D-Phe" es D-fenilalanina; "Arg" es arginina; "Trp" es triptofano; "Lys" es lisina; "Gly" es glicina; "Pro" es prolina; "Tyr" es tirosina; "Ser" es serina; "Cys" es cistema; "Val" es valina; "D/L-Thr" es cualquiera de D-treonina o L-treonina; "D/L-Pro" es cualquiera de D-prolina o L- prolina. Adicionalmente, "Ac" es N-acetilo y "ciclo" se refiere a una estructura dclica, que tambien se muestra en la literatura como "c" o se refiere como una "lactama".
[0027] Abreviaturas adicionales se definen como sigue: Nal(2')=D-2'-naftilalanina; tBu=tert-butilo; Hyp(Bzl)=bencil-L- hidroxi-prolina; Mamb=acido 3-aminometil-benzoico; conector de acido glutarico=CO-(CH2)3-CO; Pen=L-Penicilamina; Aib=Acido 2-aminoisobutmco; Tic=Acido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carbox^lico; Aba=4-amino-1,2.4,5-tetra-hidro-2- benzazepin-3-ona; Pip=acido piperidin-2-carbox^lico; Nip=acido piperidin-3-carboxflico; Tic=acido tetrahidroquinolin-3- carbox^lico; Bip=bifenilalanina; Phg=a-Fenil-glicina; Sar=Sarcosina; Azt=3'-azido-3'-desoxitimidina; Oic=Acido octohidroindol-2-carbox^lico.
Analogo de Melanocortina
[0028] Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural se puede representar mediante la Formula I como se muestra, y comprende un analogo de melanocortina acoplado a una extension C-terminal resistente a degradacion y una extension N-terminal opcional:
Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-X1-X2-X3 (Formula I)
donde Y1-Y2-Y3 representa residuos N-terminales estabilizantes opcionales o un mimetico de residuo aminoacfdico; R1 a R7 representan residuos del analogo de melanocortina; y X1-X2-X3 representa residuos C-terminales resistentes a degradacion o un mimetico de residuo aminoacfdico.
En conjunto, R1 a R7 (R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7) pueden ser uno de muchos analogos de melanocortina conocidos, donde cada uno de los siete residuos es independientemente un aminoacido o peptido mimetico. Algunos analogos de melanocortina tienen menos de siete residuos. R1 a R7, en conjunto, pueden representar analogos de melanocortina alfa; R1 a R7, en conjunto, tambien pueden representar analogos de melanocortina que se unen a receptores MC3-MC5 como agonistas o antagonistas.
[0029] Un ligando de melanocortina se puede representar mediante la Formula I anterior, y residuos R1 a R7, en conjunto, representan el analogo de melanocortina, donde
R1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, norleucina, norleucina acetilada, cistema acetilada, D-fenilalanina, D-fenilalanina metilada, acido succmico, acido o-ftalico, tirosina, acido aspartico, acido glutarico, CO-cis- CH=CH-CO, un grupo n-pentanoflo, y un grupo n-hexanoflo;
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R2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en prolina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, cistema, norleucina, arginina, acido succmico, acido glutarico, CO-cis-CH=CH-CO, un grupo n-pentanoflo, y un grupo n- hexanoMo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en histidina, histidina metilada en posiciones 1 o 3, D-prolina, L-prolina, D- Nal(2'), L-Nal(2'), acido succmico, tButGly, Hyp(Bzl), Mamb, Oic, norleucina, Aba, p-alanina, y Tic;
R4 se selecciona del grupo que consiste en histidina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-Nal(2'), pCl-D-Phe, y (o-Phe)Phe;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arginina, homoarginina, ornitina, alanina, prolina, Pip, Nip, Tic, Phg, Sar, y Azt;
R6 se selecciona de D-triptofano, L-triptofano, D-Nal(2'), L-Nal(2'), Tic, y Bip;
R7 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en glicina, acido glutamico, cistema, lisina, y acido 2,3-diamino- propionico;
donde, si R3 es Aba, entonces R4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-Nal(2'), y pCl-D-Phe; y donde si R2 es un grupo n-pentanoflo o un grupo n-hexanoflo, entonces R1, Y1, Y2, e Y3 estan ausentes.
[0030] Un ligando de melanocortina tambien se puede representar mediante la Formula II:
Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-X1-X2-X3
(Formula II).
En conjunto, R1 a R9 (R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9) pueden ser uno de muchos analogos de melanocortina conocidos, donde cada uno de los nueve residuos es un aminoacido o peptido mimetico. Algunos analogos de melanocortina tienen menos de nueve residuos. R1 a R9, en conjunto, pueden representar analogos de melanocortina gamma. R1 a R9, en conjunto, tambien pueden representar analogos de melanocortina que se unen a receptores MC3 como antagonistas.
[0032] Un ligando de melanocortina se puede representar mediante la Formula II anterior, y residuos R1 a R9, en conjunto, representan el analogo de melanocortina, donde:
R1 es tirosina;
R2 es valina;
R3 se selecciona del grupo que consiste en metionina, norleucina, cistema, y L-penicilamina;
R4 se selecciona del grupo que consiste en glicina, D-cistema, L-cistema, acido aspartico, y norleucina;
R5 se selecciona del grupo que consiste en histidina, norleucina, prolina, y Aib;
R6 se selecciona del grupo que consiste en fenilalanina, D-Nal(2'), y L-Nal(2');
R7 es arginina,
R8 se selecciona del grupo que consiste en triptofano y D-Nal(2'); y
R9 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en acido aspartico, cistema, penicilamina, y lisina.
[0033] Tambien se puede representar un ligando de melanocortina mediante la Formula I o la Formula II, donde al menos un residuo de D-fenilalanina, o todos los residuos de D-fenilalanina, estan halogenados (por ejemplo, fluor o cloro) para conferir una interaccion mejorada protema de melanocortina-ligando con su(s) correspondiente(s) receptor(es) MC (Ippolito, J.A and D.W. Christianson, 1992, Int. J. Biol. Macromol, 14(4):193-197.)
Extension C-terminal
[0034] Una extension C-terminal pretende conferir al analogo de melanocortina R1 a R7 de Formula I, o al analogo de melanocortina R1 a R9 (R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9) de Formula II, resistencia a degradacion de la extension C-terminal para prevenir la exposicion de la secuencia RFamida.
[0035] Una extension C-terminal se puede representar mediante X1 -X2 -X3 de la Formula I, donde
X1 se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin- 2-ona;
X2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona; y
X3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, y un anillo de piperazin-2-ona;
[0036] Una extension C-terminal tambien se puede representar mediante X1-X2-X3 de la Formula II, donde
5 X1 se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin- 2-ona;
X2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona; y
X3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, y un anillo de piperazin-2-ona.
10 [0037] Una extension C-terminal puede tener una conformacion que inhibe cronicamente la degradacion por carboxi
peptidasas. Ejemplos de una extension C-terminal que cronicamente inhibe degradacion incluyen los di- y tripeptidos D- Pro-D-Pro, D-Thr-D-Pro, D-Thr-D-Pro-D-Thr, como descrito en Tugyi et al., 2005, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 102 (2): 413-418.
[0038] Un mimetico de prolina (anillo de piperazin-2-ona) se puede sustituir por D-Pro. En un enfoque, un mimetico de 15 prolina se sintetiza como descrito por Teixido, M., et al., 2007, Brain Res. Bull, 73 (1 -3): 103-107. El anillo de piperazin-2-
ona tambien se trata en Bhatt, U. y Just, G., 2000, Helvetica Chimica Acta, 83:722-727. Para la sustitucion de prolina por un anillo de piperazin-2-ona, se incorpora un puente de etileno entre las moleculas de nitrogeno de dos grupos a-amino adyacentes. Esto produce un anillo de seis miembros, que contiene dos atomos de nitrogeno y cuatro de carbono, una estructura que es similar a un anillo de prolina (aunque de seis miembros) entre los dos grupos funcionales de residuos 20 de aminoacido adyacentes.
[0039] De acuerdo con las ensenanzas aqm, la extension C-terminal del analogo de melanocortina es resistente a degradacion sustancial antes de que el ligando sea eliminado del torrente sangumeo cuerpo humano o animal. Una extension C-terminal puede ser de suficiente estabilidad de manera que el ligando de melanocortina no cause efectos cardiovasculares, o tenga efectos cardiovasculares minimizados cuando se administra a un ser humano o animal. Como
25 la estabilidad de peptidos, aminoacidos, y moleculas pequenas vana ampliamente, los ligandos de melanocortina pueden tener extensiones C-terminales de longitud variable en el entorno fisiologico extracelular. La extension C- terminal es de suficiente estabilidad (por ejemplo, longitud, estructura esterica) de manera que cualquier degradacion en el cuerpo antes de su eliminacion del torrente sangumeo no vuelva a exponer el farmacoforo cardiovascular para lograr su efecto.
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Extension N-terminal
[0040] Se puede acoplar una extension N-terminal al analogo de melanocortina. La extension N-terminal se representa como Y1-Y2-Y3en la Formula I, donde
Y1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina;
35 Y2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de
piperazin-2-ona; e
Y3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona.
[0041] Una extension N-terminal tambien se puede representar como Y1-Y2-Y3en la Formula II, donde
40 Y1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina;
Y2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona; e
Y3 esta ausente o es uno seleccionado del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona.
45 Ciclacion del Ligando de Melanocortina de Formula I
[0042] Analogos de melanocortina ciclados han demostrado una eficacia y estabilidad mejoradas (Balse-Srinivasan et al., 2003, J. Med. Chem., 46(17):3728-3733 y Bednarek et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645;
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Kavarana, et al., 2002, J. Med. Chem., 45(12):2644-2650). Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural, representado por la Formula I, puede estar ciclado. Lo siguiente representa un listado no limitante de ejemplos de como se puede ciclar el ligando de melanocortina representado mediante la Formula I:
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[0043] Un enlace disulfuro entre R o R y R o X cuando R o R es cistema y R o X es cistema, como descrito en Balse-Srinivasan et al., 2003, J. Med. Chem., 46(23):4965-4973. Cuando X1 es cistema, X2 no esta ausente, pero se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona.
[0044] Un puente lactamico entre R1 y R7 cuando R1 es norleucina y R7 es acido glutamico, como descrito en Mayorov et al., 2006, J. Med. Chem., 49:1946-1952, y Bednarek et al., 2001, Biochem Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645.
[0045] Un puente lactamico de cadena lateral entre R2 y R7, cuando R2 es acido glutamico o acido aspartico y R7 es lisina, como descrito en Bednarek et al., 2001 Biochem Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645.
[0046] Un cierre lactamico entre R1 y R7 cuando R1 es acido succmico o acido o-ftalico y R7 es lisina, como descrito en Bednarek et al., 2001, Biochem Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645 y Kavarana, et al., 2002, J. Med. Chem., 45(12):2644-2650.
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[0047] Un cierre lactamico entre R o R y R cuando R o R es acido succmico y R es acido 2,3-diamino-propionico como descrito en Bednarek et al., 2001 Biochem Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645.
[0048] Un peptido ciclado "columna vertebral" se forma mediante la formacion de enlace covalente entre el terminal N y/o C de un peptido lineal de interes. Un ejemplo de esto se describe en el enlace de dos nitrogenos de amida mediante un puente que consiste en grupos alquilo y una amida, como descrito por Hess et al., 2007, J. Med. Chem., 50: 62016211.
Aminoacidos - isomeros y aminoacidos no estandar
[0049] Los residuos de aminoacidos, como descrito aqrn para ligandos de melanocortina que no se dan de forma natural, pueden ser cualquiera de D- o L-aminoacidos o pueden ser sustituidos por sus homologos no estandar, isomericos. Por ejemplo, aminoacidos alfa se pueden sustituir por beta aminoacidos, y L-aminoacidos se pueden sustituir por D-aminoacidos. Un aminoacido descrito aqrn que no esta designado como un isomero D- o L-, puede ser cualquiera de los isomeros. La invencion, como mencionado, se define en las reivindicaciones.
Ciclacion del Ligando de Melanocortina de Formula II
[0050] Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural, representado mediante la Formula II, puede estar ciclado. El analogo de melanocortina representado mediante la Formula II se puede ciclar mediante una cadena lateral lactamica entre R4 y R9 cuando R4 es acido aspartico y R9 es lisina, como descrito (Bednarek et al., 2001, Biochem Biophys. Res. Commun., 286(3):641-645 y Mayorov et al., 2006, J. Med. Chem., 49:1946-1952.
Ligandos de Melanocortina para Union a Receptor MC
[0051] Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural puede ser un agonista del receptor MC4, un antagonista del receptor MC4, un agonista del receptor MC3, un antagonista del receptor MC3, y/o un agonista de MC5, del grupo de la hormona estimulante de melanocitos alfa (MSH).
[0052] Por ejemplo, un ligando de melanocortina que no se da de forma natural puede ser un antagonista de MC3 del grupo de la hormona estimulante de melanocitos gamma.
[0053] Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural tambien puede ser un agonista de MC3 del grupo de la hormona estimulante de melanocitos gamma.
Smtesis de Peptidos y Extensiones
[0054] En general, los ligandos de melanocortina descritos se sintetizan mediante smtesis en fase solida, por ejemplo, y se purifican de acuerdo con metodos conocidos en el estado de la tecnica. Una serie de procedimientos bien conocidos que utilizan una variedad de resinas y reactivos se utilizan para preparar los compuestos de esta invencion. De manera similar, se sintetizan moleculas organicas de acuerdo con metodos conocidos en el estado de la tecnica.
[0055] Ligandos de esta invencion pueden estar en la forma de cualquier sal farmaceuticamente aceptable. Sales de adicion acida de los ligandos de esta invencion se preparan en un disolvente adecuado a partir de la molecula y un exceso de un acido, tal como clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, maleico, succmico, o metanosulfonico. Cuando los ligandos incluyen una unidad acida, sales farmaceuticamente aceptables adecuadas
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pueden incluir sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o de potasio, o sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio o magnesio.
[0056] Se pueden preparar peptidos mediante metodolog^a de fase solida empleando la resina de alcohol p-benciloxi- bendlico para peptidos de C-terminal libre con smtesis manual. Todos los aminoacidos se acoplan como derivados de 9-fluoroenilmetoxicarbonilo (Fmoc), como descrito por Fields et al., 1992, Synthetic Peptides: A User's Guide, W.H. Freeman and Company, New York, 77-183; y Fields and Noble, 1990, Int. J. Peptide Protein Res., 35:161-214; Fields et al., 1991, Peptide Res. 4:95-101. En resumen, el grupo terc-butilo se aplica como un grupo protector para la metodologfa in situ de ester activo con 1-hidroxibenzotriazol/N,N'-diisopropylcarbodiimida en N, N-dimetilformamida (DMF). Los grupos Fmoc se eliminan mediante 20% de piperidina en DMF, o 2% de piperidina y 2% de diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en DMF, respectivamente. El exito del acoplamiento y desproteccion se monitoriza mediante la prueba de ninhidrina y/o el ensayo de isatina. Despues de completar la smtesis, los peptidos se escinden de la resina con acido trifluoroacetico que contiene 5% de agua. Los productos brutos se purifican mediante RP-HPLC en una columna Supelcosil C18 utilizando una elucion en gradiente con los siguientes eluyentes: A, 0,1% de acido trifluoroacetico en agua; y B, 0,1% de acido trifluoroacetico en acetonitrilo/agua (80:20, vol/vol). Despues de una elucion isocratica con mas del 5% de eluyente B durante 5 min, se genera un gradiente lineal del 0-25% de B o del 5-30% de B a lo largo de 25 minutos a temperatura ambiente y con una velocidad de flujo de 4 ml/min. La deteccion por UV se realiza a lambda = 214 nm. La pureza de los peptidos se investiga mediante analisis RP-HPLC en una columna Synergi (4,6 mm x 25 cm, MAX-RP 80 Angstrom, 4 pm).
[0057] Las siguientes referencias divulgan metodos para sintetizar los residuos y uniones descritos aqrn. Para el anillo de piperizin-2-ona - ver Bhatt, U and Just, G, 2000, Helvetica Chimica Acta, 83:722-727; Mohamed, N., et al., 1998, Tetrahedron Lett., 39:8213-8216; Teixido, M., et al., 2007, Brain Res. Bull., 73(1-3):103-107. Para Nal(2') - ver Kavarana, MJ et al., 2000, J. Med. Chem, 45:2644-22650; y Holder, J.R., et al., 2002, J. Med Chem, 45:5736-5744. Para los dipeptido mimeticos de Aba-D-Phe, Aba-PCL-D-Phe, y Aba-D-Nal(2') - ver Ballet, S., et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett., 2007, 17:2492-2498. Para OIC, BIP and PIP - ver Bednarek, M.A., et al., 2007, J. Med Chem, 50:2520-2526. Para el enlazador de acido glutarico -ver Mayorov, A.V. et al., 2008, J. Med. Chem. 51:187-195. Para Hyp(Bzl), t-butilglicina, y MAMB - ver Grieco, P., et al., 2007, Peptides 28:1191-1196. Para Azt, Pip, Nip, Tic, Oic - ver Bednarek, M.A., 2007, Chem. Biol. Drug Design,, 69:350-355. Para ciclacion lactamica - ver Mayorov, A.V,. et al., 2006, J. Med. Chem. 49:1946-1952. Para Pen y Aib - ver Balse-Srinivasan. P., et al., 2003 J. Med. Chem, 46:4965-4973. Para un grupo n- pentanoflo y grupo n-hexanoflo -ver Cheung A.W.-H., et al., 2003, Bio-organic & Med. Chem. Lett., 13:1307-1311. ORN (ornitina) y homoArg - ver Holder, J.R. et al., 2003, Peptides, 24:73-82. Para Phg - ver Holder, J. R. et al., 2002, J. Med. Chem., 45, 3073-3081. Para acido 2,3-diaminopropionico -ver 2004, Vig, B.S., et al., J. Med. Chem., 47(2):446-455.
Ensayo de Efectos Cardiovasculares Utilizando Ligando de Melanocortina de la Presente Invencion
[0058] Hay muchos metodos posibles que senan conocidos, obvios, o disponibles para el experto en la materia para ensayar directamente e indirectamente la degradacion y efectos cardiovasculares de un ligando de melanocortina de la presente invencion.
[0059] Se realizan estudios cardiovasculares tanto agudos como cronicos utilizando los ligandos de melanocortina de la presente invencion con el fin de determinar si las extensiones C-terminales como descritas aqrn pueden proteger de exposicion el farmacoforo RF. De esta manera, la resistencia a degradacion C-terminal se mide indirectamente, pero de una manera terapeuticamente aplicable. Ademas, con las mediciones cardiovasculares tanto agudas como cronicas, se conocen entonces los efectos cardiovasculares cuando se introduzca/administre el ligando de melanocortina a un ser humano o mairnfero, y hasta que el ligando de melanocortina se elimine del torrente sangumeo del cuerpo humano o mairnfero. Registros cardiovasculares agudos permiten un analisis continuo de las acciones de estos farmacos a lo largo de un penodo de horas, permitiendo una observacion intensiva de los efectos despues de la administracion del ligando. Los parametros cardiovasculares para el estudio cardiovascular agudo incluyen: componentes directos de presion arterial (sistolica, diastolica, presion arterial promedio, y frecuencia cardfaca) y el ECG. Los componentes de presion arterial se miden mediante un transductor de presion de estado solido Millar en la arteria femoral. Esto permite una evaluacion mas precisa de cualquier anormalidad de la presion arterial /frecuencia cardiaca. La senal del transductor Millar se amplifica en un modulo de presion arterial Transonic, y despues se transmite a ordenador que ejecuta el software EMKA (EMKA Technologies, Inc., Falls Church, VA). Senales de los componentes de presion arterial se miden habitualmente sobre una base segundo a segundo, a pesar de que analisis por milisegundos o latido a latido sean una medicion alternativa. Este ultimo analisis se puede realizar de manera retrospectiva, mediante una reproduccion del experimento. Inicialmente, los componentes de presion arterial a ser analizados incluyen PAM (presion arterial media) maxima y respuestas de FC (frecuencia cardfaca), y las areas bajo cada curva respectiva. Debido a que los analogos de melanocortina que tienen farmacoforos RF expuestos producen acciones presoras y cardioaceleradoras prolongadas y variables, se calcula el area bajo cada curva (ABC) (ver, por ejemplo, D'Angelo et al., 2005, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 288(4):H1829-H1835), como lo son las derivadas primera y segunda de las ecuaciones que
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describen cada curva de parametro cardiovascular. Para la prueba cardiovascular cronica, sistemas de telemetna permiten la monitorizacion de multiples animales a lo largo de largos perrodos de tiempo (dfas o semanas). Cada animal solamente se registra durante unos pocos segundos (por ejemplo, 5-10 seg) por minuto para maximizar la duracion de la batena y permite que sean monitorizados multiples animales. Sin embargo, modelos mas recientes permiten ahora la recarga inalambrica de transmisores implantados. A continuacion se describe un modelo telemetrico para estudio cardiovascular cronico.
[0060] Se puede usar un sistema telemetrico para la monitorizacion simultanea y continua con entrada directa a un ordenador que ejecuta EMKA ecgAuto-Cardio2+. En este enfoque se implanta quirurgicamente un transmisor telemetrico, utilizando procedimientos asepticos, en la cavidad abdominal de una rata. Durante la cirugfa, el cateter del transmisor se inserta en la aorta abdominal y se asegura con adhesivo tisular. Se suturan subcutaneamente electrodos de unidad telemetrica en el musculo pectoral derecho superior y el musculo de la pared abdominal superior izquierda. Estas unidades proporcionan simultaneamente senales de ECG y presion arterial. A los animales se les permite habitualmente 7-10 dfas de recuperacion quirurgica, utilizando el retorno de la ritmicidad circadiana de la presion arterial y FC como una metrica objetiva. Para experimentos agudos, se conduce una lrnea femoral IV a la espalda superior, se exterioriza, y se almacena dentro de un conjunto de acero en forma de boton, suturado en la espalda del animal. El transmisor producira una senal de presion arterial (a traves de una aorta abdominal canulada) y una senal de ECG utilizando la configuracion con derivacion II. Para esto, las derivaciones se implantan bajo la musculatura del cuadrante superior derecho del pecho, y dentro de la musculatura de la region abdominal superior izquierda. Estos procedimientos estan bien descritos en la literatura (Stieber et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69(4): 1328-37), asf como los procedimientos del fabricante.
[0061] Para administracion cronica del ligando de melanocortina a un modelo de rata, se utilizan tanto minibombas Alza para infusion IV como pellets de liberacion sostenida (Strader, A.D., et al., 2007, J. Pharmacol. Exp. Ther., 322(3): 11531161; e Innovative Research of America, Sarasota, FL). La dosis diaria eficaz de partida para un ligando de melanocortina de la presente invencion es de 1 mg/kg/dfa durante 14 dfas, y se titula hasta 10 mg/kg por dfa. Como control de la degradacion del farmaco en las minibombas, se realizaron y evaluaron controles paralelos incubados (37 °C) para cualquier degradacion peptfdica mediante cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC).
[0062] Metodos de administracion incluyen administracion por inyeccion, oral, nasal y mucosal. Si la administracion es por inyeccion, la inyeccion puede ser intravenosa, subcutanea, intramuscular, intraperitoneal, o por otros medios conocidos en la tecnica. El ligando de melanocortina de esta invencion puede formularse por cualquier medio conocido en el estado de la tecnica, incluyendo pero no limitado a la formulacion como tabletas, capsulas, comprimidos, suspensiones, polvos, preparaciones liofilizadas, supositorios, gotas oculares, parches dermicos, formulaciones solubles orales, pulverizaciones, aerosoles y similares, y se pueden mezclar y formular con tampones, aglutinantes, excipientes, estabilizadores, antioxidantes, y otros agentes conocidos en el estado de la tecnica. La administracion nasal incluye cualquier forma de administracion intranasal de un ligando de melanocortina de esta invencion. Un ligando de melanocortina de esta invencion puede estar en una solucion acuosa, tal como una solucion que incluye solucion salina, citrato, u otros excipientes o conservantes comunes. El ligando de melanocortina tambien puede estar en una formulacion seca, en polvo o formulacion liofilizada.
[0063] Los efectos cardiovasculares reducidos (presion arterial y arritmias) son relativos en el ser humano o animal cuando se administra con diferentes ligandos de melanocortina de la presente invencion. Se reduce relativamente cuando se compara entre un ligando de melanocortina que tiene una extension C-terminal de acuerdo con la presente invencion frente a su equivalente sin una extension C-terminal.
[0064] Se emplea una composicion farmaceutica y/o un kit que comprende el ligando de melanocortina de la presente invencion para regular y tratar muchas afecciones que van desde la regulacion del peso (por ejemplo, obesidad, anorexia y caquexia), secrecion hormonal, hipersecrecion de glandula exocrina), afecciones inmuno-relevantes, y disfuncion sexual.
Aplicaciones
[0065] Efectos reguladores fisiologicos de un ligando de melanocortina de la presente invencion, que van desde mecanismos hormonales, neuronales, enzimaticos y otros extracelulares e intracelulares afectan ademas condiciones corporales tales como la regulacion del peso (por ejemplo, obesidad, anorexia y caquexia), secrecion hormonal (por ejemplo, smdromes del ojo seco y/o de la boca seca), asf como afecciones inmuno-relevantes y disfuncion sexual. La disfuncion de muchos de estos mecanismos fisiologicos conduce a enfermedad. En la presente solicitud, son distinguibles y separados efectos reguladores fisiologicos de efectos cardiovasculares.
[0066] En una realizacion, los efectos reguladores fisiologicos de un ligando de melanocortina de la presente invencion se logran utilizando analogos agonistas de melanocortina (al-Obeidi et al., J. Med Chem, 1989, 32 (12), 2555-2561). En
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otra realizacion, los efectos reguladores fisiologicos se logran utilizando analogos antagonistas de melanocortina (Hruby et al, 1995, J. Med Chem, 38: 3454-3461; Jayawickreme et al, 1994, J. Biol Chem, 269: 29846-29854).
[0067] En resumen, se proporciona un ligando de melanocortina que no se da de forma natural, que comprende un analogo de melanocortina acoplado con una extension C-terminal resistente a degradacion y, opcionalmente, una 5 extension N-terminal, para producir un ligando de melanocortina estable que tiene una actividad cardiovascular reducida o suprimida, mientras retiene la actividad reguladora de melanocortina deseada.
Claims (9)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural el cual comprende un analogo de melanocortina acoplado a una extension C-terminal resistente a degradacion y una extension N-terminal, donde el ligando de melanocortina que no se da de forma natural comprende la Formula I:Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-X1-X2-X3 (Formula I)donde el analogo de melanocortina comprende R1 a R7, donde:R1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, norleucina, norleucina acetilada, cistema acetilada, D-fenilalanina, D-fenilalanina acetilada, acido succmico, acido o-ftalico, tirosina, acido aspartico, acido glutarico, CO-cis-CH=CH-CO, un grupo n-pentanoflo, y un grupo n-hexanoflo;R2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en prolina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, cistema, norleucina, arginina, acido succmico, acido glutarico, CO-cis-CH=CH-CO, un grupo n-pentanoMo, y un grupo n- hexanoflo;R3 se selecciona del grupo que consiste en histidina, histidina metilada en posiciones 1 o 3, D-prolina, L-prolina, D- Nal(2'), L-Nal(2'), acido succmico, tButGly, Hyp(Bzl), Mamb, Oic, norleucina, Aba, p-alanina, y Tic;R4 se selecciona del grupo que consiste en histidina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-Nal(2'), pCl-D-Phe, y (o- Phe)Phe;R5 se selecciona del grupo que consiste en arginina, homoarginina, ornitina, alanina, prolina, Pip, Nip, Tic, Phg, Sar, y Azt;R6 se selecciona de D-triptofano, L-triptofano, D-Nal(2'), L-Nal(2'), Tic, y Bip;R7 se selecciona del grupo que consiste en cistema, lisina, y acido 2,3-diamino-propionico; donde si R3 es Aba, entonces R4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-Nal(2'), y pCl-D-Phe; y donde si R2 es un grupo n-pentanoflo o un grupo n-hexanoMo, entonces R1, Y1, Y2, e Y3 estan ausentes; donde la extension N-terminal comprende Y1 a Y3:Y1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina;Y2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona;Y3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona;donde la extension C-terminal resistente a degradacion comprende X1 a X3 y X1 es D-treonina;X2 es D-prolina; X3 es D-treoninadonde el ligando de melanocortina se cicla mediante una unidad seleccionada del grupo que consiste en: cuando R2 es cistema y R7 es cistema se forma un enlace disulfuro entre R2 y R7;cuando R2 es acido glutamico o acido aspartico y R7 es lisina se forma un puente lactamico de cadena lateral entreR2 y R7; ycuando R2 o R3 es acido succmico y R7 es acido 2,3-diamino-propionico se forma un cierre lactamico entre R2 o R3 y R7
- 2. El ligando de melanocortina que no se da de forma natural de la reivindicacion 1, donde D-fenilalanina estahalogenada en la posicion para cuando R4 es D-fenilalanina.5101520253035
- 3. El ligando de melanocortina que no se da de forma natural de la reivindicacion 1, donde el analogo de melanocortina es un agonista del receptor MC4, un antagonista del receptor MC4, un agonista del receptor MC3, un antagonista del receptor MC3, y/o un agonista de MC5.
- 4. Una composicion farmaceutica que comprende el ligando de melanocortina que no se da de forma natural de la reivindicacion 1 y una sal farmaceutica.
- 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, donde, cuando utilizada en terapia, son reducidos cualquiera efectos cardiovasculares.
- 6. Un ligando de melanocortina que no se da de forma natural que comprende un analogo de melanocortina acoplado a una extension C-terminal resistente a degradacion y una extension N-terminal, donde el ligando de melanocortina que no se da de forma natural comprende la Formula II:Y1-Y2-Y3-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-r8-r9-x1-x2-x3(Formula II)donde el analogo de melanocortina comprende R1 a R9, donde:R1 es tirosina;R2 es valina;R3 se selecciona del grupo que consiste en metionina, norleucina, cistema y L-penicilamina;R4 es acido aspartico;R5 se selecciona del grupo que consiste en histidina, norleucina, prolina, y Aib;R6 se selecciona del grupo que consiste en fenilalanina, D-Nal(2'), y L-Nal(2');R7 es arginina;R8 se selecciona del grupo que consiste en triptofano y D-Nal(2'); y R9 es lisina;donde la extension N-terminal comprende Y1 a Y3:Y1 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, y L-prolina;Y2 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina, y un anillo de piperazin-2-ona;Y3 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en cistema, D-treonina, L-treonina, D-prolina, L-prolina y un anillo de piperazin-2-ona;donde la extension C-terminal resistente a degradacion comprende X1 a X3 y:X1 es D-treonina;X2 es D-prolina; y X3 es D-treonina; ydonde el ligando de melanocortina esta ciclado y se forma un puente lactamico de cadena lateral entre R4 y R9.
- 7. El ligando de melanocortina que no se da de forma natural de la reivindicacion 6, donde el analogo de melanocortina es un antagonista de MC3.
- 8. Una composicion farmaceutica que comprende el ligando de melanocortina que no se da de forma natural de la reivindicacion 6 y una sal farmaceutica.
- 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, donde, cuando utilizada en terapia, son reducidos cualquiera 5 efectos cardiovasculares.5101520253035LISTADO DE SECUENCIAS <110> Controles tensivos<120> LIGANDOS DE MELANOCORTINA ESTABILIZADOS <130> T154 1010PCT 61156 0003.4 <160>3<170> PatentIn version 3.5<210> 1 <211>4 <212> PRT<213> Secuencia Artificial <220><223> Farmacoforo <400> 1His Phe Arg Trp 1<210>2 <211>6 <212> PRT<213> Secuencia Artificial <220><223> Farmacoforo <220><221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223> ACETILACION, Nle<400>2Leu Asp His Phe Arg Trp15<210>3 <211>8 <212> PRT<213> Secuencia Artificial <220><223> Farmacoforo <400>3His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val 1 5
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