ES2309328T3 - Inhibidores de factor de coagulacion xa, produccion y utilizacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general I (Ver fórmula) en la cual A es P2-P1 con (Ver fórmula) y P2 proviene de uno de los siguientes aminoácidos en la D-configuración: ácido D-2,3-diaminopropiónico, ácido D-2,4-diaminobutírico, D-citrulina, D-homocitrulina, D-norcitrulina, D-arginina, D-homoarginina, D-norarginina, D-3-guanidinofenilalanina, D-3-guanidinofenilhomoalanina, D-3-guanidinofenilglicina, D-3-amidinofenilalanina, D-3-amidinofenilhomoalanina, D-3-amidinofenilglicina, D-4-guanidinometilfenilalanina, D-4-guanidinometilfenilhomoalanina, D-4-guanidinometilfenilglicina, D-3-guanidinometilfenilalanina, D-3-guanidinometilfenilhomoala-nina, D-3-guanidinometilfenilglicina, D-3-amidinopiperidinilalanina, D-3-amidinopiperidinilhomoalanina, D-3-amidinopiperidinilglicina, n-butilamidinoglicina, n-pentilamidinoglicina, n-propilamidinoglicina, D-canavanina, D-ho-mocanavanina, D-norcanavanina, ácido 2-amino-4-amidinohidrazono-butírico, ácido 2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico, ácido 2-amino- 4-(piridin-4-ilamino)-propiónico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico, 4-imidazolil-propargilgli-cina, D-histidina, D-homohistidina, D-histidina-(1-metilo), D-homohistidina-(1-metilo), D-histidina-(3-metilo), D-homohistidina-( 3-metilo), D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-glicina( 4-[5-2(-amino)imidazoil], D-alanina(3-(2-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo), D-alanina(3-(5-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(5-pirimidinilo), ácido D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico, ácido D-2-amino- 4-(2-amino-pirimidin-5-ilo)-butírico, D-alanina(3-(2-bencimidazolil)), D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)), D-triptofano que está sustituido grupos aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-piridin- 3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2-metil- piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino- 2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico, D-3-hidroxiamidinofenilalanina, D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina, D-3- hidroxiamidinofenilglicina; R1 es H o -(CH2)aCOOR6 con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R6 es un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 6 átomos de C; R2 es...
Description
Inhibidores de factor de coagulación Xa,
producción y utilización de los mismos.
La invención se refiere a inhibidores novedosos
de factor de coagulación Xa, la preparación y uso de los mismos
para la terapia, profilaxis y diagnóstico de desórdenes
cardiovasculares y eventos tromboembólicas.
Los anticoagulantes de tipo heparina de uso
clínico actual y los agonistas de vitamina K no cumplen todos los
requisitos de un antitrombótico ideal. Por esto se buscan
alternativas en forma de inhibidores de bajo peso molecular de las
enzimas de coagulación, específicamente de trombina y de factor Xa
(F Xa). Una ventaja particular de inhibidores F Xa comparados con
inhibidores de trombina puede ser la tendencia más baja al sangrado
encontrada en diversos experimentos con animales. Así, hubo solo un
efecto mínimo en el tiempo de sangrado con dosis
antitrombóticamente efectivas (J.M. Herbert et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 276, 1030-1038, 1996; K. Sato
et al., Br. J. Pharmacol. 123, 92-96,
1998).
Los primeros compuestos no péptidos que tienen
alta afinidad por F Xa fueron Bis-benzamidinas
(K_{i} = 13 nM para el compuesto más efectiva BABCH) (J.
Stürzebecher et al., Thromb. Res. 54,
245-252, 1998). El derivado de naftamidina
DX-9065a también posee dos grupos básicos e inhibe F
Xa selectivamente con un K_{i} = 24 nM (T. Hara et al.,
Thromb. Haemost. 71, 314-319, 1994). El inhibidor
YM-60828 (K. Sato et al. Eur. J. Pharmacol.
339, 141-146, 1997) se relaciona estructuralmente
con DX-9065a y es incluso más efectivo (K_{i} =
1.3 nM). Ahora se ha descrito una serie completa de otros
compuestos bis-básicos en los cuales, por ejemplo,
están enlazados dos residuos de benzamidina mediante un anillo de
oxazolina (K_{i} = 18 nM) (M.L. Quan et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 7, 2813-2818, 1997) o una cadena de
carboximetilalquílico (Ki = 34 nM) (T.P. Maduskuie et al.,
J. Med. Chem. 41, 53-62, 1998). La ventaja
particular de compuestos bis-básicos es la
biodisponibilidad baja después de administración
oral.
oral.
También se han descrito inhibidores F Xa que
contienen sólo un grupo básico. La amindinofenoxipiridinas
N-sustituidas (K_{i} = 0,11 nM para
BX-807834) han sido desarrolladas sobre la base de
BABCH (R. Mohan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8,
1877-1882, 1998; G.B. Phillips et al. J. Med.
Chem. 41, 3557-3562, 1998). Las amidas de N\alpha
-adamantiloxicarbonil-3-amidinofenilalanina
(K_{i} = 74 nM para el compuesto más efectivo) son inhibidores
efectivos de F Xa (S. Sperl et al., Biol. Chem. 381,
321-329, 2000), mientras que los ésteres
N\alpha-arilsulfonil-aminoacilados
de la 3-amidinofenilalanina tienen un efecto
inhibitorio pequeño (K_{i} = 840 nM para TAPAM) (J. Stürzebecher
et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1998). La
WO 96/10022 divulga inhibidores que ya no tienen carga fuerte del
todo (K_{i} = 3,0 nM para el compuesto más efectivo).
A la fecha sólo unos pocos péptidos derivados de
la secuencia sustrato
Ile-Glu-Gly-Arg han
sido descritos como inhibidores de F Xa. Las cetonas de clorometilo
descritas por Kettner y Shaw (Thromb. Res. 22,
645-652, 1981) inhiben F Xa irreversiblemente y no
son adecuados para aplicaciones in vivo. Por contraste, los
péptidos SEL 2489 (K_{i} = 25 nM) y SEL 2711 (K_{i} = 3 nM) son
extremamente efectivos (J. A. Ostrem et al., Biochemistry
37, 1053-1059, 1998). También ha habido
descripciones de algunos aldehídos de
peptidilo-arginina y cetonas de
peptidilo-arginiloque además de argininal o un
derivado de una cetona de arginilo tal como, por ejemplo,
arginil-cetotiazol en posición P3, tienen una
D-arginina o un aminoácido básico innatural como por
ejemplo 4-amidinofenilalanina, 3- o
4-amidinopiperidinilalanina y
4-guanidinofenilalanina en P3 (Z. H. Jonathan,
Bioorg. Med. Lett. 9, 3459-3464, 1999 y un artículo
de resumen: Zhu y Scarborough Current Opinion in Cardiovascular,
Pulmonary & Renal Investigational Drugs (Opiniones en fármacos
cardiovasculares, pulmonares y renales) 1999, 1,
63-88).) En la solicitud WO 01/96366 se divulgan
inhibidores que se derivan de amidinobencilaminas aciladas y,
además de un aminoácido natural en P2, contienen un éter
D-ser o un derivado comparable de un aminoácido
innatural. Los compuestos de este tipo inhiben muy efectivamente
tanto F Xa (K_{i} = 30 nM para el compuesto más efectivo) como
también la coagulación de plasma de sangre humana. Sin embargo, los
compuestos de este tipo tienen propiedades farmacocinéticas que son
inadecuadas para la aplicación in vivo; se absorben
escasamente después de administración oral y, en animales
experimentales, se eliminan muy rápidamente de la circulación
después de la administración
i.v.
i.v.
La invención se basa por lo tanto en el objetivo
de indicar un ingrediente activo que también es adecuado para
aplicaciones terapéuticas y que inhibe el factor de coagulación Xa
con alta actividad y especificidad y que circula en el cuerpo tanto
como sea posible después de administración i.v., s.c. u oral.
Sorprendentemente se ha encontrado que una
amidinobencilamina acilada de acuerdo con la fórmula general I
especificada en la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
En la cual
A es P_{2}-P_{1} con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
P_{2} proviene de uno de los siguientes
aminoácidos en la configuración D:
Ácido
D-2,3-diaminopropiónico, ácido
D-2,4-diaminobutírico,
D-citrulina, D-homocitrulina,
D-norcitrulina, D-arginina,
D-homoarginina, D-norarginina,
D-3-guanidinofenilalanina,
D-3-guanidinofenilhomoalanina,
D-3-guanidinofenilglicina,
D-3-amidinofenilalanina,
D-3-amidinofenilhomoalanina,
D-3-amidinofenilglicina,
D-4-guanidinometilfenilalanina,
D-4-guanidinometilfenilhomoalanina,
D-4-guanidinometilfenilglicina,
D-3-guanidinometilfenilalanina,
D-3-guanidinometilfenilhomoalanina,
D-3-guanidinometilfenilglicina,
D-3-amidinopiperidinilalanina,
D-3-amidinopiperidinilhomoalanina,
D-3-amidinopiperidinilglicina,
n-butilamidinoglicina,
n-pentilamidinoglicina,
n-propilamidinoglicina,
D-canavanina, D-homocanavanina,
D-norcanavanina, ácido
2-amino-4-amidinohidrazono-butírico,
ácido
2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico,
ácido
2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico,
4-imidazoli-propargilglicina,
D-histidina, D-homohistidina,
D-histidina-(1-metil),
D-homohistidina-(1-metil),
D-histidina-(3-metil),
D-homohistidina-(3-metil),
D-alanina (4-[5-2(-amino)
imidazoil],
D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoil],
D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoil],
D-alanin(3-(2-pirimidinil),
D-homoalanina(3-(2-Pirimidinil),
D-alanina(3-(5-pirimidinil),
D-homoalanina(3-(5-pirimidinil),
ácido
D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-il)-butírico,
D-alanin(3-(2-bencimidazolil)),
D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)),
D-triptofano que está sustituido con grupos
aminoalquilo en elanillo indol, D-homotriptofano que
está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido
D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico,
ácido D-2-
amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico,
D-3-hidroxiamidinofenilalanina,
D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina,
D-3-hidroxiamidinofenilglicina en
los cuales X, R^{2} y R^{3} constituyen aminoácidos naturales
y/o innaturales, luego inactivan muy efectivamente el factor Xa
como también se eliminan lentamente de la circulación si además de
la función amidino se introducen otros grupos cargados,
preferiblemente carboxilo, amino, amidino, hidroxiamidino,
amidrazono o guanidino. Los grupos carboxilo también pueden estar
presentes protegidos en forma de sus ésteres prefiriéndose usar
etilésteres. Estos ésteres se transforman in vivo
parcialmente a ácidos
libres.
libres.
La designación de los residuos P_{2} y P_{1}
en el segmento estructural A de la fórmula general I no se
relaciona con la nomenclatura de residuos aminoácidos usada de otra
manera normalmente en los sustratos péptidos de proteasas de serina
e inhibidores derivados de los mismos, tal como se introdujo por
parte de Schechter y Berger (Schechter y Berger, Biochem. Biophis.
Res. Comm. 27, 157-162 (1967)). Las definiciones que
aplican en todas las partes de la invención, es decir tanto en la
descripción como en las reivindicaciones, son como sigue:
La letra P en conexión con un número de 1 a 3 en
letra normal, es decir P1, P2 ó P3, se usa para residuos de
aminoácidos y derivados de los mismos en concordancia con la
nomenclatura de Schechter y Berger. Por el contrario, la letra P
asociada con un subíndice 1 ó 2, es decir P_{1} ó P_{2},
representa residuos de aminoácido y derivados de los mismos como
componentes de la estructura A en la fórmula I de la presente
invención. En esta conexión, un aminoácido P_{1} natural o
innatural sustituido o insustituido en la estructura A corresponde
a P2 de acuerdo con Schechter y Berger y el aminoácido P2 natural o
innatural, sustituido o insustituido, que se encuentra en la
configuración D, en la estructura A corresponde a P3 según Schechter
y Berger.
En la fórmula I:
R_{1} es un H o
-(CH_{2})_{a}COOR_{6} con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
preferiblemente con a= 0, 1 ó 2, donde R_{6} es un radical
alquilo ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente 1 a 6
átomos de C, en particular 1 a 3 átomos de C, especialmente
etilo;
R_{2} es un H, un residuo alquilo ramificado o
sin ramificar con 1 hasta 8 átomos de C, preferiblemente con 1
hasta 3 átomos de C, o -(CH_{2})_{c}COOR_{8} con c = 1,
2, 3 ó 4, donde R_{8} es H o un residuo de alquilo ramificado o
sin ramificar con preferiblemente 1 hasta 6 átomos de C, en
particular 1 hasta 3 átomos de C, especialmente etilo, o
-(CH_{2})_{d}-OR_{9} con d =1, 2, 3 ó
4, donde R_{9} es H, o -(CH_{2})_{e}OR_{10},
-(CH_{2})_{e}SR_{10},
-(CH_{2})_{e}-guanidino,
-(CH_{2})_{e}-imidazol o
-(CH_{2})_{e}NHR_{10} con e = 1, 2, 3, 4 ó 5, donde
R_{10} es H, un residuo alquilo ramificado o no ramificado con
1-16, particularmente 1-8,
especialmente 1-3 átomos de C o un residuo
sustituido o insustituido de arilo, heteroarilo, aralquilo o
heteroaralquilo, donde el residuo de alquilo tiene preferiblemente 1
hasta 16, particularmente 1 hasta 8, especialmente 1 hasta 3 átomos
de C, y el residuo arilo o heteroalrilo tiene preferiblemente 4
hasta 14, particularmente 6 hasta 10, especialmente 6 átomos de C y
preferiblemente 1 hasta 3 N como heteroátomo;
R_{3} es un H o
-(CH_{2})_{b}R_{7} con b = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8,
preferiblemente con b = 2 ó 3, donde R_{7} es H, un residuo
alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 10 átomos de C,
preferiblemente con 1 hasta 3 átomos de C, o un residuo
cargado;
R_{5} es
-(CH_{2})_{g}(CH_{3})_{h},
-(CH_{2})_{i}-arilo con g + h = i = 0, 1,
2 ó 3, -SO_{2}R_{12}, -COR_{12}, o -COOR_{12}, donde
R_{12} es un alquilo ramificado o no ramificado con
1-16, preferiblemente 1 hasta 8, particularmente
1-4, especialmente 1-2 átomos de C,
un radical arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo,
sustituido o insustituido, un radical adamantilo, alcanfor,
ciclohexilmetilo, preferiblemente bencilo, donde R_{5} puede
modificarse con un grupo cargado o no cargado;
U es un residuo fenilo o ciclohexilo; un residuo
heterofenilo o heterociclohexilo con preferiblemente al menos un N,
S ó O como heteroátomo, particularmente piridina, piperidina o
pirimidina o un residuo de tiofeno;
V es (CH_{2})_{n} con n = 0, 1, 2 ó
3, preferiblemente 0;
X es N o CH, preferiblemente CH;
Y es N o (CH)_{m} con m = 0 ó 1,
preferiblemente CH;
Z está presente en la posición 3 ó 4 y es una
función aminometilo, una función guanidino o un grupo amidino
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{14} es H, OH, NH_{2}, -COR_{15}
o -COOR_{15}, donde R_{15} es un residuo alquilo ramificado o
no ramificado con 1 hasta 16, preferiblemente 1 hasta 8,
particularmente 1 hasta 4, especialmente 1 hasta 2 átomos de C o un
radical arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, sustituido
o insustituido, teniendo el residuo alquilo preferiblemente 1 hasta
16, particularmente 1 hasta 8, especialmente 1 hasta 4 y
particularmente preferible 1 hasta 2 átomos de C y el residuo arilo
o heteroarilo tiene preferiblemente 4 hasta 14, particularmente 6
hasta 10, especialmente 6 átomos de C y preferiblemente 1 hasta 3 N
como heteroátomo;
o un compuesto con R_{5} igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P_{1} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
NH-YR_{1}-V-U-Z
igual a 4-amidinobencilamida y P_{2} seleccionado
de D-fe(3-amidino) o
D-Arg; caracterizado porque están presentes uno o
más residuos cargados en los residuos R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{5}, y se encuentran presentes uno o más residuos cargados
derivados preferiblemente de -COOH,-CH(COOH)_{2},
-SO_{2}H, NH_{2}, de un grupo amidino, hidroxiamidino,
amidrazono o guanidino en los residuos R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{5};
o un compuesto de la fórmula general I en forma
de un pro-fármaco o en forma de su sal.
Otros compuestos particularmente adecuados son
compuestos según la fórmula general I, en la cual U se sustituye en
las posiciones 1, 2 ó 3 preferiblemente con un halógeno,
particularmente flúor o cloro, o un residuo metilo, etilo, propilo,
metoxi, etoxi, o propoxi.
Otros compuestos particularmente adecuados son
los compuestos de la fórmula general I en la que un grupo carboxilo
está presente protegido como éster, preferiblemente como éster de
etilo.
Otros compuestos particularmente adecuados son
compuestos según la fórmula general I, en la que R_{9} en este
caso es un residuo alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo, y el residuo alquilo
tiene preferiblemente 1 hasta 6, particularmente 1 hasta 4 átomos de
C y el residuo posee preferiblemente 5 hasta 8, particularmente 6
átomos de C.
Otros compuestos particularmente adecuados son
los compuestos según la fórmula general I, en la que P_{2} en la
estructura A de la fórmula general I es un derivado de arginina que
tiene una propiedad básica pequeña. Ejemplos particularmente
adecuados de estos son: D-canavanina,
D-homocanavanina, D-norcanavanina;
D-canavanina se sintetiza de manera análoga al
procedimiento para L-canavanina con
D-homoserin como sustancia de partida (Kim et
al., Med. Chem. Res. 377-383 (1996). Otros
ejemplos son: ácido
2-amino-4-amidinohidrazono-butírico,
ácido
2-amino-5-amidinohidrazono-propiónico,
ácido
2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico.
La síntesis se realiza de acuerdo con la estrategia que fue
descrita para la introducción del grupo amidrazono en una serie de
inhibidores de trombina (Soll et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 10 (2000) 1-4). Adicionalmente, ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico,
y la síntesis de los derivados de aminopiridin se realiza tal como
se describe por parte de der Saal, Bioorg. Med. Chem. Lett.
7,1283-1288 (1997). Otro ejemplo es la
4-imidazolil-propargilglicina, el
acoplamiento, catalizado con Pd, de propargilglicina (Advanced
Chemtech) con
N-tritil-4-yodoimidazol
se produce de manera análoga a las siguientes referencias: Lee
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10,
2775-2778 (2000); Kirk, K.I. J. Heterocycl. Chem.
22, 57 y siguientes (1985). Otros ejemplos son:
D-histidina, D-homohistidina,
D-histidina-(1-metilo),
D-homohistidina-(1-metilo),
D-histidina-(3-metilo),
D-homohistidina-(3-metilo),
D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo],
D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo],
D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoilo],
D-alanina(3-(2-pirimidinil),
D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo),
D-alanina(3-(5-pirimidinilo),
D-homoalanin(3-(5-pirimidinilo),
ácido
D-2-amino-3-(2-aminopirimidin-5-ilo)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-il)-butírico,
D-alanin(3-(2-bencimidazolilo)),
D-homoalanin(3-(2-bencimidazolilo)),
D-triptofano que está sustituido con grupos
aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano
que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico,
D-citrulina, D-homocitrulina,
D-norcitrulina,
D-3-hidroxiamidinofenilalanina,
D-3-hidroxiamidinofenilhomoalanina
o D-3-hidroxiamidinofenilglicina.
Una ventaja de los inhibidores de factor Xa con estos miméticos de
A-arginina de poca basicidad consiste en que son
solo parcialmente cargados a un pH fisiológico y por lo tanto se
administran mejor oralmente.
Otros compuestos particularmente adecuados son
los compuestos según la fórmula general I, teniendo el compuesto la
siguiente estructura
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\vskip1.000000\baselineskip
En la cual los grupos de hidroxamidino
contenidos en la estructura se transforman en los grupos amidino
análogos en el sentido de un pro-fármaco sólo
después de su toma en el cuerpo, por lo cual aparece la estructura
de inhibidor efectiva de manera inhibitoria.
Otros compuestos particularmente adecuados son
compuestos según la fórmula general I, en la que el sustituto en el
residuo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo es un
halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo, particularmente
flúor o cloro.
Además de la inactivación del factor Xa de una
manera ventajosa y sorprendente se eliminan muy lentamente los
derivados de 4-amidinobencilamina cargados
adicionalmente, de modo que los compuestos de la invención
representan un nuevo grupo de inhibidores altamente activos de F
Xa.
Los compuestos se encuentran presente
normalmente en forma de sales, preferiblemente con ácidos minerales,
preferible como hidrocloruros, o preferiblemente como sales con
ácidos orgánicos adecuados. Los sulfatos también son sales
preferidas de ácidos minerales. Los ácidos orgánicos adecuados son,
por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido metilsulfónico,
ácido succínico, ácido málico, o ácido trifluoracético,
prefiriéndose entre las sales de ácidos orgánicos a los
acetatos.
Los compuestos de la fórmula general I pueden
producirse de una manera conocida en principio, tal como se
describe a continuación, por ejemplo así como sigue:
A partir de 4-cianobencilamina
disponible comercialmente (Showa Denko, Japan) se obtiene, de una
manera conocida a la persona versada en la materia, a
4-acetiloxamidinobencilamina
Boc-protegida. A la eliminación del grupo
Boc-protector le sigue el acoplamiento de los otros
aminoácidos y del grupo de protección R5 por medio de métodos de
acoplamiento estándares con Boc como grupo de protección
N-terminal. El segundo aminoácido también puede
acoplarse directamente como aminoácido protegidos con
N-arilo o
N-aralquilo-sulfonilo. Los análogos
peptídicos se ensamblan secuencialmente comenzando desde
acetiloxamidinobencilamina. La mayoría de productos intermedios se
cristalizan bien y pueden así purificarse fácilmente. La
purificación final de los inhibidores tiene lugar en la última
etapa, preferiblemente mediante HPLC preparativa de fase
revertida.
Otro objeto de la invención es un método para
preparar un compuesto según la fórmula general I, donde los
aminoácidos apropiados se acoplan secuencialmente a una
4-acetiloxamidinobencilamina, y los aminoácidos
N-terminales tienen ya el residuo R_{5} o éste
último se enlaza a los mismos a continuación.
Otro objeto de la invención es un medicamento
que contiene un inhibidor según la invención así como otras
sustancias aditivas y/o auxiliares (excipientes). Excipientes y/o
auxiliares adecuados, que sirven por ejemplo para estabilizar y/o
preservar el medicamente, son generalmente corrientes para la
persona versada en la materia. (por ejemplo Sucker H. et
al., (1991) Pharmazeutische Technologie (Tecnología
farmacéutica), 2. Edición, Georg Tieme Verlag (Editorial),
Stuttgart). Estos incluyen, por ejemplo, soluciones salinas
fisiológicas, dextrosa de Ringer, lactato de Ringer, aguas
desmineralizada, estabilizadores, antioxidantes, formadores de
complejos, compuestos antimicrobianos, inhibidores de proteínas y/o
gases inertes.
El medicamento podría usarse, por ejemplo, en
forma de uso parenteral, en particular en forma intraarterial,
intravenosa, intramuscular o subcutánea, en una forma de uso
enteral, en particular para uso oral o rectal, o en una forma de
uso tópico, en particular como agente dermatológico. Se prefieren
usos intravenosos o subcutáneos.
En un forma de realización de la invención, el
medicamento se emplea, por ejemplo, en forma de una tableta, de una
tableta recubierta (gragea), de una cápsula, de una píldora
(pellet), de supositorio, de una solución, en particular de una
solución para inyección o infusión, de gotas para ojos, nariz y
oídos, de un jarabe, de una cápsula, de una emulsión o suspensión,
de un óvulo, de una barra, aerosol, polvo, de una pasta, crema o
ungüento.
Los inhibidores del factor Xa de, el o los,
medicamentos mencionados se usan preferiblemente para el
diagnóstico, terapia o profilaxis de un desorden cardiovascular o
de un evento tromboembólico, en particular en forma oral,
subcutánea, intravenosa o transdermal.
La invención debe explicarse con mayor detalle a
continuación por medio de tres ejemplos de realización, sin que por
ello se limite.
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HPLC analítica: sistema Shimadzu
LC-10A, columna: Vydac C18, 5 mm (250 x 4 mm)
solventes A: 0,1% TFA en agua, B: 0,1% TFA en ACN, gradiente: 10% B
hasta 60% B en 50 min, flujo 1 ml/min, deteción a 220 ó 215 nm. HPLC
preparativa: sistema Shimadzu LC-8A, columna:
Knauer C18, 5 mm (250 x 32 mm) solventes A: 0,1% TFA en agua, B:
0,1% TFA en ACN, gradiente: 10% B hasta 55% B en 120 min, flujo de
10 ml/min Fluß, detección a 220 nm. Espectroscopía de masas: los
espectros de masa se midieron en una Kompact Probe de la empresa
Kratos (Manchester, England) con einem detector de medición de
vuelo y ácido
\alpha-ciano-hidroxicinámico como
matriz, o en un ESI-MS LCQ de la empresa Finnigan
(Bremen, Alemania).
\newpage
Ejemplo
1
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20 g (0,151 mol) de
4-ciano-bencilamina se disolvieron
en 300 ml de H_{2}O, 150 ml de dioxano y 150 ml de NaOH al 1 N.
Se adicionaron a gotas 37,5 ml de
di-terc.-butil-dicarbonato enfriando
con hielo y se revolvió una hora a 0ºC así como otras 24 horas a
temperatura ambiente. Se retiró el dioxano al vacío y el producto
se tomó en acetato de etilo y una solución de KHSO_{4} al 5%. La
fase de etil acetato se lavó 3 veces con solución de KHSO_{4} al
5% y 3 veces con solución saturada de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío (cristales blancos). HPLC:
acetonitrilo/H_{2}O, elución a 44,1% de acetonitrilo; rendimiento:
30,48 g (0,131 mol), 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con Judkins et al. (Synthetic
Comm. 26, 4351-4367, 1996) se disolvieron 30,48 g
(0,131 mol) de
Boc-4-cianobencilamida con 13,65 g
(0,197 mol) de hidroxilamina x HCl y 34 ml (0,197 mol) DIEA en 300
ml de etanol abs. Se cocinó por 2 horas bajo reflujo y se revolvió
por una noche a temperatura ambiente. Después la mezcla se
concentró al vacío y el residuo se disolvió en aproximadamente 200
ml de ácido acético y se adicionaron 18,67 ml (0,197 mol) de
anhídrido acético. Después de una hora se concentró nuevamente, se
disolvió en etil acetato y a 0ºC se lavó 3 veces cada una con
solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl. Después
de secar cobre Na_{2}SO_{4} y concentrar al vacío resultó un
polvo blanco. HPLC: acetonitrilo/H_{2}O, elución a 32,0% de
acetonitrilo; rendimiento: 31,3 g (0,102 mol) 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
Boc-4-acetiloxamidinobencilamida se
disuelven en 20 ml de HCl al 1 N en ácido acético glacial y se deja
por 45 min a temperatura ambiente. Luego, la solución se concentra
sustancialmente al vacío y el producto se precipita con dietil éter
seco, se filtra con succión, se lava de nuevo con éter fresco y se
seca al vacío. Puesto que la reacción era cuantitativa, el producto
se empleó sin más purificación para el siguiente paso de
síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento de
Boc-Glu(OBzl)-OH (Orpegen,
Heidelberg) a 4-acetiloxamidinobencilamina x HCl se
realizó de acuerdo con Frérot et al. (Tetrahedron 47, 259 y
siguientes, 1991). Para esto se disolvieron 2,27 g (9,3 mmol) de
4-AcetiloxAmidinobencilamina x HCl y 3,138 g g (9,3
mmol) de Boe-Glu(OBzl)-OH en
aproximadamente 25 ml DMF. A 0ºC se adicionaron 4,84 g (9,3 mmol)
de PiBOP y 3,878 ml (27,9 mmol) de TEA y se ajustó el valor de pH a
9. Después de un hora de revolver a temperatura ambiente se
concentró al vacío, se llevó a etil acetato y se lavó de a 3 veces
de manera básica, neutral y ácida, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío. Rendimiento: 4,1 g (7,8 mmol) 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
4,1 g (7,8 mmol) de
Boc-Glu(OBzl)-4-acetiloxamidinobencilamida
se disolvieron en 100 ml de HCl al 1 N en ácido acético glacial y
se deja por 45 min a temperatura ambiente. Después se concentró en
gran medida al vacío y se precipitó con dietil éter seco y luego se
filtró con succión y se lavó el producto de nuevo con éter fresco.
Después de que el producto se hubo secado al vacío se empleó sin más
purificación para la síntesis según el punto 1.7.
\vskip1.000000\baselineskip
525 mg (3,257 mmol) de
H-D-Ser(tBu)-OH
y 1,187 ml (6,824 mmol) DIEA se disolvieron en 75 ml de acetonitrilo
al 50%. Luego se adicionaron 591 mg (3,102 mmol) de
bencilsulfonilcloruro y se revolvió por 12 horas a temperatura
ambiente. Se concentró al vacío llevándolo luego a acetato de etilo
y se lavó de a 3 veces ácido y neutral. Después del secado sobre
sulfato de sodio se concentró al vacío. Rendimiento: 743 mg
(2,357mmol) 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 136 mg (0,433 mmol) de
bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-OH
y 194 mg (0,433 mmol) de
H-Glu(OBzl)-4-
Acetiloxamidinobencilamida x HCl en 5 ml de DMF abs. Enfriando con
hielo se adicionaron 225 mg (0,433 mmol) de PiBOP y 230 ml (1,32
mmol) de DIEA. Después de 2 horas se concentró al vacío, se llevó a
acetato de etilo y se sometió a lavados ácidos, básicos y
neutrales, 3 veces cada uno. Al secado sobre sulfato de sodio le
siguió la concentración al vacío y la hidrogenación sin más
procesamiento de acuerdo con el punto 1.8. Rendimiento: 242 mg
(0,342 mmol) 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
242 mg (0,342 mmol) de
Bzls-D-Ser(tBu)-Glu(OBzl)-4-acetiloxamidinobencilamida
se disolvieron en 30 ml de ácido acético al 90%. A continuación se
adicionaron 20 mg de paladio sobre carbón activado al 10% en
atmósfera de argón. El argón se reemplazó por una atmósfera de
hidrógeno y la mezcla de hidrogenó revolviendo por 24 horas. El
catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró al
vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase
revertida (acetonitrilo/H_{2}O, ácido trifluoroacético al 0,1%,
elución a 34,9% de acetonitrilo).
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Ejemplo
2
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Para la determinación de la acción inhibidora se
incubaron 200 \mul de tris-búfer (0,05 M, 0,154 M
NaCl, 5% etanol, pH 8,0; contiene al inhibidor), 25 \mul de
sustrato
(Moc-D-Nle-Gli-Arg-pNA
en H_{2}O; Pentapharm Ltd., Basel, Schweiz) y 50 \mul de F Xa
(bovino, Diagnostic Reagents Ltd, Thame, GB) a 25ºC. Después de 3
minutos se detuvo la reacción adicionando 25 \mul de ácido acético
(50%) y se determinó la absorción a 405 nm usando un Microplate
Reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Alemania). Los valores
K_{i} se encontraron mediante el método de Dixon (Biochem. J. 55,
170-171, 1953) por regresión lineal usando un
programa de ordenador. Los valores K_{i} son el promedio de al
menos tres determinaciones.
\newpage
Ejemplo
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas hembras Wistar (240-300 g
de peso corporal) fueron sedadas (etiluretano 2,5 g/ml en NaCl, 0,5
ml/100 g Ratte), después se llevó a cabo la preparación (disección)
de la arteria carótida que se encuentra en el cuello. Un catéter
fijado en este vaso hizo posible tomar sangre en tiempos
establecidos. El volumen de aplicación fue de 0,5 ml y se empleó
NaCl al 0,9% como solución de administración. Muestras de sangre de
500 \mul (mezcladas en la proporción 19 + 1 con citrato de sodio
de 1,04 M) se tomaron en los tiempos siguientes: 2, 5, 15, 30, 45,
60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 y 270 minutos. La pérdida de sangre
resultante se compensó con 500 ml de aolución de NaCl al 0,9% NaCl
inmediatamente después de tomar la muestra. El citraplasma se
obtuvo por centrifugación de la sangre a 1200*g durante 10 minutos.
La concentración de la sustancia activa en el plasma se averiguó
por medio de
HPLC.
HPLC.
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Ejemplo
4
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
5
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5 g (21,1 mmol) de éster metilo de ácido
3-(bromometil)benzoico (Lancaster) se suspendieron en 35 ml
de agua y después de la adición de 2,94 g (23,3 mmol) de
Na_{2}SO_{3} se hirvieron por 8 h bajo reflujo. La mezcla se
filtró caliente y se concentró el agua al vacío hasta que inició la
cristalización. La mezcla se conservó en un refrigerador por una
noche y después se filtraron con succión los cristales y se
recristalizaron de nuevo con agua. Los cristales se separaron
mediante filtración y se secaron al vacío. Rendimiento: 3,9 g (15,46
mmol) HPLC: 22,3% B.
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2,5 g (9,91 mmol) de sal sódica de ácido
3-(COOMe)-bencilsulfónico se humedecieron con
aproximadamente 10 ml de fosforil cloruro, se mezclaron con 2,27 g
(10,9 mmol) de PCl_{5} y se revolvieron 15 minutos en un baño de
hielo. Luego se calentó la mezcla por 4 horas. La mezcla se virtió
sobre hielo y se revolvió vigorosamente por 30 minutos y el
producto se depositó en forma de cristales blancos sobre el hielo.
Después de que el hielo se derritió parcialmente, la mezcla se
filtró a través de una frita, la mezcla de producto remanente/hielo
se lavó varias veces. Los cristales remanentes se secaron al vacío.
Rendimiento: 1,6 g (6,43 mmol) 65% (cristales blancos).
\vskip1.000000\baselineskip
0,75 g (4,65 mmol) de
H-dSer(tBu)-OH (Bachem) se
suspendieron en 60 ml de DCM seco y se mezcló con 1,23 ml (9,765
mmol) de trimetilsililcloruro y 1,7 ml (9,765 mmol) de DIEA. La
mezcla se hirvió 1,0 h bajo reflujo y después se enfrió en un baño
de hielo. A continuación se adicionaron 1,27 g (5,12 mmol) de
3-(COOMe)-bencilsulfonilcloruro y 1,04 ml (6 mmol)
de DIEA en varias porciones durante 30 minutos. La mezcla se
revolvió mientras se enfriaba en hielo por otros 15 minutos y
después a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se retiró al
vacío y el residuo se disolvió en agua (se ajustó el pH a 8,5 - 9
con NaOH de 1 N) y se extrajo 2 x con éter. La fase acuosa se
acidificó con solución de KHSO_{4} al 5% y se extrajo 3 x con etil
acetato. Las fases combinadas de etil acetato se lavaron 3 x cada
una con solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl y
se secaron con Na_{2}SO_{4}. A continuación se retiró el
solvente al vacío. Rendimiento: 1,3 g (3,48 mmol de sólido), HPLC:
51% B.
\vskip1.000000\baselineskip
2 g (5,49 mmol) de
Boc-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida
(preparada como se describe en WO 01/96286 A2) se mezclaron con 30
ml de HCl de 1 N en ácido acético glacial. La mezcla se agitó
ocasionalmente. Después de 45 minutos, el solvente se concentró un
poco y el producto se precipitó adicionando éter de dietilo, se
separó filtrando con succión sobre una frita, se lavó con éter y se
secó al vacío. Rendimiento:1,55 g (5,15 mmol), sustancia
blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (2,68 mmol) de
3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH
y 0,84 g (2,8 mmol)
H-Gli-4-(Acetiloxamidino)Bencilamida
x HCl se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 15 ml de
DMF y se mezclaron con 1,39 g (2,68 mmol) de PiBop así como 1,26 ml
(7,236 mmol) de DIEA. Después de 30 min se retiró el baño de hielo y
se revolvió por otras 4 horas a temperatura ambiente. El DMF se
concentró al vacío, el residuo remanente se disolvó en acetato de
etilo y se lavó 3 x cada vez con KHSO_{4} al 5%, agua saturada con
NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y otra vez con agua saturada
con NaCl. La fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4}
y después se retiró el solvente al vacío. El producto crudo se usó
sin purificar más para el siguiente paso de síntesis. Rendimiento:
1,35 g (2,18 mmol) de aceite, HPLC: 47,89% B.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (1,61 mmol) de
3-(COOMe)-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)-bencilamida
se disolvieron en 65 ml de ácido acético al 90%, esto se mezcló con
150 mg de catalizador (Pd al 10% sobre carbón activado) y se
hidrogenó con hidrógeno durante una noche. El catalizador se separó
filtrando y el solvente se concentró al vacío. El residuo remanente
se mezcló con tolueno y luego el solvente se retiró de nuevo al
vacío. Este procedimiento se repitió una vez más. El residuo
remanente se usó directamente para el siguiente paso de
reacción.
Rendimiento: 0,9 g (1,44 mmol) de sólido, HPLC:
39,75% B.
Aproximadamente 50 mg del producto crudo se
purificó mediante HPLC preparativa de fase revertida y se liofilizó.
MS: calculado 561,2 (monoisotópico), encontrado 562,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
750 mg (1,2 mmol) de
3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)-bencilamida
x acetato se disolvieron en 20 ml de metanol y 10 ml de agua y se
mezclaron con 4 ml de LiOH de 1 N. La mezcla se revolvió durante
una noche y después de aproximadamente 15 horas se neutralizó (pH
6-7) con KHSO_{4} al 5%: el solvente se retiró al
vacío El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de
fase revertida y se liofilizó. HPLC: 34,16% B (sólido blanco) MS:
calculado 547,21 (monoisotópico), encontrado 548,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (4,873 mmol) de
Boc-Ser-OH se disolvió en 50 ml de
DMF y se mezclo a -15ºC con 0,536 ml (4,873 mmol) de NMM y 0,6335
ml (4,873 mmol) de CKBIE. La mezcla se revolvió 10 minutos a -15ºC,
luego se adicionaron 1,187 g (4,873 mmol) de
4-(acetiloxamidino)bencilamina x HCl (preparado tal como se
describe en WO 01/96286 A2) y 0,536 ml (4,873 mmol) de NMM. Después
de 20 minutos se adicionaron otros 0,15 ml de NMM a la mezcla. La
mezcla se revolvió otra hora a -15ºC y una noche a temperatura
ambiente. El solvente se retiró al vacío y la mezcla se llevó a una
gran cantidad de acetato de etilo y se lavó 1x con un poco de
solución saturada de NaHCO_{3} y 2 x con un poco de agua saturada
de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al
vacío.
Rendimiento: 1,2 g de espuma blanca, HPLC: 29,9%
B.
\vskip1.000000\baselineskip
1,1 g
Boc-Ser-4-(acetiloxamidino)bencilamida
se mezclaron con 2 ml de agua y 18 ml de TFA. Después de 1 hora de
revolver a temperatura ambiente el producto se precipitó adicionando
éter de dietilo seco y se separó filtrando con succión y se lavó de
nuevo con éter de dietilo. El producto se secó al vacío.
Rendimiento: 0,85 g de sólido blanco, HPLC:
15,42% B.
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,634 mmol) de
Bzls-dSer(tBu)-OH y 0,2097 g
(0,634 mmol) de
H-Ser-4-(Acetiloxamidino)bencilamida
x TFA se disolvieron en 10 ml de DMF gelöst y se mezclaron a 0ºC
con 0,329 g (0,634 mmol) de PiBop y 329 ml de DIEA. La mezcla se
revolvió a 0ºC por 30 minutos y a temperatura ambiente por otras 4
horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se llevó a una
gran cantidad de acetato de etilo y se lavó 2x cada vez con un
pequeño volumen de KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución
saturada de NaHCO_{3} y de nuevo con agua saturada de NaCl, luego
se seca con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. Quedó
un producto crudo oleoso, el cual se empleó directamente para el
siguiente paso de síntesis.
Rendimiento: 0,31 g de aceite, HPLC: 42,97%
B.
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,29 mmol) de
Bzls-dSer(tBu)-Ser(Bzl)-4-(acetiloxamidino)bencilamida
se disolvieron en 100 ml de ácido acético al 90%, a esto se
adicionaron 50 mg de catalizador (10% Pd/C). La mezcla se hidrogenó
por 6 horas a temperatura ambiente con hidrógeno. A continuación el
catalizador se retiró filtrando, el solvente se concentró al vacío
y el producto se purificó mediante HPLC preparativa y se
liofilizó.
Rendimiento: 75 mg (sólido blanco); HPLC: 34,7%
B.
MS: calculado 533,23 (monoisotópico), encontrado
534,5 [M+H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30 g (153 mmol) de 4-cianobencil
bromuro (Aldrich) se suspendieron en 150 ml de agua y después de
adicionar 21,2 g (168,3 mmol) de Na_{2}SO_{3} se hizo hervir
por 8 horas con reflujo. La mezcla se filtró caliente y se
concentró un poco el agua al vacío. La mezcla se conservó durante
una noche en el refrigerador para la cristalización, después se
separó filtrando con succión y de nuevo se recristalizó a partir de
agua. Los cristales se separaron filtrando con succión y se secaron
al vacío.
Rendimiento: 17,1 g (78 mmol), HPLC: 18,24%
B.
\newpage
5 g (22,83 mmol) de sal sódica de ácido
4-ciano-bencilsulfónico se
humedecieron con aproximadamente 20 ml de fosforil cloruro y se
mezclaron con 5,2 g (25,11 mmol) de PCl_{5} y se revolvió por 15
minutos enfriando con hielo. A continuación la mezcla se calentó
por 4 horas a 80ºC. La mezcla se virtió entonces a hielo y se
revolvió vigorosamente por 30 minutos mientras que el producto se
deposita como un sólido blanco sobre el hielo. Después de que el
hielo se hubo derretido parcialmente la mezcla se filtró por una
frita y la mezcla de producto remanente/hielo se lavó varias veces
con agua. Los cristales se secaron al vacío y se usaron
directamente para el próximo paso de
síntesis.
síntesis.
Rendimiento: 3,4 g (15,76 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (6,2 mmol) de
H-dSer(tBu)-OH (Bachem) se
suspendió en 50 ml de DCM secó, se mezcló con 1,65 ml (13 mmol) de
trimetilsililcloruro y 2,26 ml (13 mmol) de DIEA. La mezcla se hizo
hervir por 1 hora bajo reflujo y se enfrió en el baño de hielo. A
continuación se adicionaron 1,47 g (6,82 mmol) de
4-ciano-bencilsulfonilcloruro y
1,19 ml (6,82 mmol) de DIEA durante 30 minutos. La mezcla se
revolvió otros 15 minutos enfriando con hielo y por otras 3 horas a
temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío, el residuo se
disolvió en agua (se ajustó el pH a 8,5-9 con NaOH
de 1 N) y se extrajo 2x con éter. Después se acidificó la fase
acuosa con solución de KHSO_{4} al 5% y se extrajo 3x con acetato
de etilo. La fase unida de acetato de etilo se lavó 3x cada una con
solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl y se secó
con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío.
Rendimiento: 1,4 g (4,11 mmol de sólido), HPLC:
48,89% B.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (2,94 mmol) de
4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH
y 0,884 g (2,94 mmol) de
H-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida
x HCl (véase ejemplo 1d) se disolvieron revolviendo y enfriando con
hielo en 15 ml de DMF y se mezclaron con 1,53 g (2,94 mmol) de
PiBop así como 1,38 ml (7,94 mmol) de DIEA. Después de 30 minutos se
retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por otras 4 horas a
temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo
remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó respectivamente
3 x con KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada
de NaHCO_{3} y nuevamente con agua saturada de NaCl y se secó con
Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. El producto crudo
se empleó sin purificar más para el siguiente paso de síntesis.
Rendimiento: 1,4 g (2,386 mmol) Öl, HPLC: 46,05%
B.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (1,7 mmol) de
4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)-bencilamida
se disolvieron en 70 ml de ácido acético al 90%, se mezcló con 150
mg de catalizador (Pd al 10% sobre carbón activado) y se hidrogenó
por 5 horas con hidrógeno. El catalizador se separó filtrando y se
concentró el solvente. El residuo remanente se mezcló con tolueno,
después el solvente se retiró al vacío. Este procedimiento se
repitió una vez más. El residuo remanente se usó directamente para
el siguiente paso de reacción.
Rendimiento: 0,85 g (1,44 mmol como sal de
acetato) de sólido HPLC: 37,55% B.
Aproximadamente 60 mg de este producto crudo se
purificó con HPLC preparativa.
MS: calculado 528,2 (monoisotópico), encontrado
530,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg de producto crudo de
4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(Amidino)-bencilamida
x acetato se disolvieron en 50 ml de ácido acético al 90% y 5 ml de
HCl de 1 N, se mezcló con 40 mg de catalizador (Pd al 10% sobre
carbón activado) y se hidrogenó durante a 40ºC con hidrógeno. El
catalizador se separó filtrando el solvente se concentró al vacío.
El residuo remanente se purificó con HPLC preparativa de fase
revertida.
Rendimiento: 75 mg (como 2 x sal de TFA) de
sólido HPLC: 26,05% B.
MS: calculado 532,25 (monoisotópico), encontrado
533,7 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (4,42 mmol) de
H-dfe(3-CN)-OH
x HCl se disolvieron en una mezcla de 40 ml de dioxano y 10 ml de
agua, el pH se ajustó a 8-9 adicionando DIEA. La
mezcla se enfrió en el baño de hielo, durante un tiempo de 3 horas
se adicionaron en total 1,265 g (6,63 mmol) en varias porciones y el
pH se ajustó a 8-9 adicionando DIEA. Después de 1
hora se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por una
noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el
residuo se llevó a acetato de etilo y una solución de KHSO_{4} al
5%. La fase de acetato de etilo se lavó 3x con KHSO_{4} al 5% y
3x con solución acuosa saturada de NaCl. La fase de acetato de
etilo se secó con Na_{2}SO_{4} y el solvente se retiró al vacío.
El producto se cristalizó a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 1,6 g (sólido blanco), HPLC a 45,8%
B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 800 mg de (2,32 mmol)
bencilsultonil-dfe(3-CN)-OH
en 30 ml de metanol y se mezclaron con 280 mg (4 mmol) de
hidroxilamina x HCl y 0,63 ml (3,6 mmol) de DIEA. La mezcla se hizo
hervir por 5 horas bajo reflujo y se revolvió una noche a
temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en 30 ml de ácido acético Se adicionaron 665 ml (7 mmol)
de anhídrido de ácido acético, la mezcla se revolvió por 30 minutos
a temperatura ambiente. Después el solvente se retiró al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo y se 2 x con solución de
KHSO_{4} al 5% y 3 x con solución acuosa saturada de NaCl. La
fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4} y el solvente
se retiró al vacío. Rendimiento: 805 mg (aceite), HPLC a 38,5%
B.
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,24 mmol) de
bencilsulfonil-dfe(3-acetiloxamidino)-OH
y 75 mg (0,25 mmol) de
H-Gli-4-(acetiloxami-
dino) bencilamida x HCl (véase ejemplo 1d) se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 5 ml de DMF y se mezclaron con 125 mg (0,24 mmol) de PiBop así como 125 ml de DIEA. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por otras 3 horas a temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó respectivamente 3x con KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y una vez más con agua saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso de síntesis sin purificarse más.
dino) bencilamida x HCl (véase ejemplo 1d) se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 5 ml de DMF y se mezclaron con 125 mg (0,24 mmol) de PiBop así como 125 ml de DIEA. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por otras 3 horas a temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó respectivamente 3x con KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y una vez más con agua saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso de síntesis sin purificarse más.
Rendimiento: 1,43 mg de aceite amarillento,
HPLC: 38,3% B.
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de
bencilsulfonil-dfe(3-acetiloxamidino)-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida
se disolvieron en 20 ml de ácido acético glacial y se mezclaron con
20 mg de catalizador (10% Pd/C). La mezcla se hidrogenó durante una
noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó
filtrando y el solvente se retiró al vacío. El producto se purificó
mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 25 mg, HPLC a 24,6% B.
MS: calculado 549,22 (monoisotópico), encontrado
550,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ac Acetilo
4-Amba
4-amidinobencilamida
Boc tert. -butiloxicarbonilo
Bzl bencilo
dCha
d-\betaciclohexilalanina
CKIBE éster isobutílico de ácido
clorocarboxílico
Dab ácido
\alpha,\gamma-diaminobutírico
Dap ácido
\alpha,\beta-diaminopropiónico
DIEA diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
i.V. al vacío
NMM N-metilmorfolina
PiBOP
benzotriazol-1-il-oxi-tris(pirrolidino)fosfoniohexafluorofosfato
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tBu terc.-butilo
Claims (16)
1. Compuesto de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
A es P2-P1 con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
P2 proviene de uno de los siguientes aminoácidos
en la D-configuración: ácido
D-2,3-diaminopropiónico, ácido
D-2,4-diaminobutírico,
D-citrulina, D-homocitrulina,
D-norcitrulina, D-arginina,
D-homoarginina, D-norarginina,
D-3-guanidinofenilalanina,
D-3-guanidinofenilhomoalanina,
D-3-guanidinofenilglicina,
D-3-amidinofenilalanina,
D-3-amidinofenilhomoalanina,
D-3-amidinofenilglicina,
D-4-guanidinometilfenilalanina,
D-4-guanidinometilfenilhomoalanina,
D-4-guanidinometilfenilglicina,
D-3-guanidinometilfenilalanina,
D-3-guanidinometilfenilhomoalanina,
D-3-guanidinometilfenilglicina,
D-3-amidinopiperidinilalanina,
D-3-amidinopiperidinilhomoalanina,
D-3-amidinopiperidinilglicina,
n-butilamidinoglicina,
n-pentilamidinoglicina,
n-propilamidinoglicina,
D-canavanina, D-homocanavanina,
D-norcanavanina, ácido
2-amino-4-amidinohidrazono-butírico,
ácido
2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico,
ácido
2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico,
ácido
2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico,
4-imidazolil-propargilglicina,
D-histidina, D-homohistidina,
D-histidina-(1-metilo),
D-homohistidina-(1-metilo),
D-histidina-(3-metilo),
D-homohistidina-(3-metilo),
D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo],
D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo],
D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoil],
D-alanina(3-(2-pirimidinilo),
D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo),
D-alanina(3-(5-pirimidinilo),
D-homoalanina(3-(5-pirimidinilo),
ácido
D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-ilo)-butírico,
D-alanina(3-(2-bencimidazolil)),
D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)),
D-triptofano que está sustituido grupos
aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano
que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico,
ácido
D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico,
ácido
D-2-amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico,
D-3-hidroxiamidinofenilalanina,
D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina,
D-3-hidroxiamidinofenilglicina;
R_{1} es H o
-(CH_{2})_{a}COOR_{6} con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y
R_{6} es un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1
hasta 6 átomos de C;
R_{2} es un H, un residuo de alquilo
ramificado o no ramificado con 1 hasta 8 átomos de C, o
-(CH_{2})_{c}COOR_{8} con c = 1, 2,
3 ó 4, y R_{8} es H o un residuo de alquilo ramificado o no
ramificado con 1 hasta 6 átomos de C, o
-(CH_{2})_{d}-OR_{9}
con d = 1, 2, 3 ó 4, y R_{9} es H, o
-(CH_{2})_{e}OR_{10},
-(CH_{2})_{e}SR_{10},
-(CH_{2})_{e}-guanidino,
-(CH_{2})_{e}-imidazol o
-(CH_{2})_{e}NHR_{10} con e = 1, 2, 3, 4 ó 5, y
R_{10} es H, un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con
1-16 átomos de C o un residuo arilo, heteroarilo,
aralquilo o heteroaralquilo, sustituido o no sustituido, teniendo
el residuo de alquilo posee 1 hasta 16 átomos de C, y el residuo de
arilo o de heteroarilo posee 4 hasta 14 átomos de C;
R_{3} es H o -(CH_{2})_{b}R_{7}
con b = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8, siendo R_{7} H, un residuo de
alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 10 átomos de C o un
residuo cargado;
R_{5} es
-(CH_{2})_{g}(CH_{3})_{h},
-(CH_{2})_{i}-arilo con g + h = i = 0, 1,
2 ó 3, -SO_{2}R_{12}, -COR_{12}, o -COOR_{12}, y R_{12}
es un alquilo ramificado o no ramificado con 1-16
átomos de C, un arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo
sustituido o no sustituido, un residuo de adamantilo, de alcanfor,
un ciclohexilmetilo, y R_{5} está con un grupo cargado o
descargado;
U es un residuo de fenilo o ciclohexilo;
un residuo de heterofenilo o heterociclohexilo o
un residuo de tiofeno;
V es (CH_{2})_{n} con n = 0, 1, 2 ó
3;
X es N o CH;
Y es N o (CH)_{m} con m = 0 ó 1;
Z figura en posición 3 ó 4 y es una función
aminometilo, una función guanidino o una función amidino,
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{14} es H, OH, NH_{2},
-COR_{15} o -COOR_{15}, donde R_{15} es un residuo de alquilo
ramificado o no ramificado con 1 hasta 16 átomos de C o un residuo
de arilo o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no
sustituido, y el residuo de alquilo tiene preferiblemente 1 hasta 16
átomos de C y el residuo de arilo o heteroarilo tienen
preferiblemente 4 hasta 14 átomos de
C;
o un compuesto donde
R_{5} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P_{1} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
NH-YR1-V-U-Z
es 4-amidinobencilamida y P2 se selecciona de
D-fe(3-amidino) o
D-Arg; caracterizado porque están presentes
uno o más residuos cargados en los residuos R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{5}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
cual U se sustituye en las posiciones 1, 2 ó 3 preferiblemente con
un halógeno, particularmente flúor o cloro, o un residuo metilo,
etilo, propilo, metoxi, etoxi, o propoxi.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el cual está presente de forma protegida un grupo carboxílico como
éster, preferible como etil éster.
4. Compuesto de acuerdo con al menos una de las
reivindicaciones 1 hasta 3, en el cual R_{9} en este caso es un
residuo alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo o
aralquiloxicarbonilo, teniendo el residuo de alquilo
preferiblemente de 1 hasta 6, particularmente de 1 hasta 4 átomos de
C y el residuo de arilo preferiblemente 5 hasta 8, particularmente
6 átomos de C.
5. Compuesto de la fórmula general I,
caracterizado porque el compuesto presenta la siguiente
estructura:
6. Compuesto de acuerdo con al menos una de las
reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque el
sustituyente en el residuo arilo, heteroarilo, aralquilo o
heteroaralquilo sustituido es un halógeno, preferiblemente flúor,
cloro o bromo, particularmente flúor o cloro.
7. Compuesto de acuerdo con al menos una de las
reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque los
compuestos se encuentran en la forma de sales con ácidos minerales,
preferiblemente como hidrocloruros, o como sales con ácidos
orgánicos adecuados.
8. Compuesto según la reivindicación 7,
caracterizado porque las sales de ácidos minerales también
son sulfatos y los ácidos orgánicos adecuados son ácido acético,
ácido fórmico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido málico
o ácido trifluoroacético, y las sales preferidas de ácidos orgánicos
son los acetatos.
9. Compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R_{3} es
un residuo cargado con un grupo (CH_{2})_{j}COOR_{13},
-(CH_{2})_{j}SO_{2}R_{13},
-(CH_{2})_{j}NH_{2},
-(CH_{2})_{j}-amidino,
-(CH_{2})_{j}-hidroxiamidino o
-(CH_{2})_{j}-guanidino con j = 0, 1 ó 2,
siendo R_{13} H o un residuo de alquilo con preferiblemente 1
hasta 6 átomos de C, particularmente 1 hasta 4, especialmente
etilo.
10. Compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque R_{5} se
modifica con un residuo cargado seleccionado de un grupo
-(CH_{2})_{j}COOR_{13},
-(CH_{2})_{j}SO_{2}R_{13},
-(CH_{2})_{j}NH_{2},
-(CH_{2})_{j}-amidino,-(CH_{2})_{j}-hidroxiamidino
o -(CH_{2})_{j}-guanidino con j = 0, 1 ó
2, siendo R_{13} H o un residuo alquilo con preferiblemente 1
hasta 6 átomos de C, particularmente 1 hasta 4, especialmente
etilo.
11. Compuesto seleccionado de
bencilsulfonil-dfe(3-amidino)-Gli-4-(amidino)bencilamida
o
bencilsulfonil-dArg-Gli-4-amidino)bencilamida.
12. Método para la preparación un compuesto
según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11,
caracterizado porque los aminoácidos correspondientes se
acoplan secuencialmente a una
4-acetiloxamidinobencilamina, y el aminoácido
N-terminal lleva ya el residuo R_{5} o éste se
enlaza después a la misma.
13. Medicamento que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11 así como auxiliares
y/o aditivos adecuados farmacéuticamente.
14. Medicamento según la reivindicación 13,
usándose el medicamento en forma de una tableta, una gragea, una
cápsula, una píldora, supositorio, de una solución, particularmente
de una solución para inyección o infusión, de gotas para ojos,
nariz y oídos, de un jarabe, de una cápsula, de una emulsión o
suspensión, de un óvulo, de una barra, aerosol, polvos, de una
pasta, crema o ungüento.
15. Uso de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 hasta 11 para preparar un medicamento para
la terapia o profilaxis de una enfermedad cardiovascular o de un
evento tromboembólico, particularmente en forma oral, subcutánea,
intravenosa o transdermal.
16. Uso de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 hasta 11 para la preparación de un
diagnóstico con el fin de diagnosticar u evento tromboembólico.
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