JPH05500954A

JPH05500954A - 抗血栓性ペプチド及び疑似ペプチド

Info

Publication number: JPH05500954A
Application number: JP2514349A
Authority: JP
Inventors: クライン　スコット　アイ; モーリノ　ブルース　エフ; チェカイ　マーク; ガードナー　チャールズ; ペルティア　ジェフリー　シー
Original assignee: ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-25
Publication date: 1993-02-25
Also published as: CA2066047A1; WO1991004746A1; AU6539190A; EP0494248A4; AU646411B2; EP0494248A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗血栓性ペプチド及び類似ペプチド本件出願は、１９８９年９月２９日に出願され、１９９０年８月２８８ｉこ米国特許第４、９５２．５６２号として発行された米国特許出願第４１５．００６号の一部継続出願である。

本発明は抗血栓活性を有する新規化合物に関する。更に詳しくは、本発明は哺乳類の血液中の血小板凝集及び血栓形成を抑制し、それにより成る種の症状、例えは心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患及び血管内凝固症候群と関連する血栓症の予防及び治療に有益である新規なペプチド及び疑似ペプチドに関する。

出血を自然に阻止する極めて複雑で、しかも未だ完全に理解されていない現象である。有効な止血は血管因子、血小板因子及び血漿因子の組み合わされた活性を必要とするだけでなく、過度の凝固を防止するための制御機構を必要とする。これらの成分のいずれかの欠陥、欠乏、または過剰は出血または血栓の結果をもたらすことがある。

細胞外基質に於ける血小板接着、拡散及び凝集は血栓形成の主要なイベントである。これらのイベントは、血小板接着機タンパク質の系統群、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォノ・ウィルブランド因子により媒介される。フィブリノーゲンは血小板凝集のコファクターであり、フィブロネクチンは血小板付着及び拡散反応を支持し、そしてフォノ・ウィルブランド因子は内皮基質への血小板付着及び内皮上基質上の血小板拡散に重要である。フイブリノアン、フィブロネクチン、及びフォノ・ウィルブランド因子の結合部位は血ｌＪ鵠膜糖タンパク質複合体１１ｂ／ｌ１ｌａに位置されていた。

フィブリノーゲンのような接着性糖タンパク質は、正常な静止血小板と結合ｊない。しかしながら、血小板がトロンビンまたはアデノシンニリン酸の如き作ハ物質で活性化される場合、血小板はその形状を変え、おそら＜ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合名位をフィブリノーゲンに接近させる。本発明に記載された新規分子はライブ１ルーゲンレセプターを遮断でき、こうして血小板凝集及びその後の血栓形成を抑ホできる。このような抑制効果を有する製薬薬剤及び／または組成物は、トロンポアン形成疾患、例えば心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患及び血管内凝固症候群の予防及び治療に用意し得る。

Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤと称される）の存在は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォノ・ウィルブランド因子と細胞表面レセプターとの相互作用のためにそれらの中に必要であることが観察された（Ｒｕｏｓ　１ａｈｔ　ｉＥ、　、　Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ、　Ｃｅ１１１９８６、４４．５１７−１８を参照のこと）。また、二つのその他のアミノ酸配列、即ち、Ｇｌｙ− Ｐｒｏ−Ａｒｇ配列、及びドデカペプチド、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ配列がフィブリノーゲンの血小板付着作用に関与するようであり、ＲＧＤまたはドデカペプチドを含む小さい合成ペプチドは血小板ＧＰＩＩｂ／ｌ１ｌａレセプターに結合し、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォノ・ウィルブランド因子の結合を競合的に抑制するだけでなく、活性化された血小板の凝集を抑制することが示された（Ｐｌｏｗら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｔ、　ＵＳＡＩ９８５．８２．８０５７−６１　；Ｒｕｇ| ｇｅｒｉら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡＩ９８６．５７０２−１２；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、@Ｃｅ１１１９８５゜２６０、３９３１−３６；及びＧａｒｔｎｅｒら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａ　１９８７．２６０．１１．８９１−９４）。

本発明は、血小板凝集及びその後の血栓形成を抑制する新規なペプチド及び疑似ペプチドに関する。

発明の要約本発明によれば、下記の一般式を有する血栓性症状の予防及び／または治療のための新規なペプチド及び疑似ペプチド並びにこれらの製薬上許される塩が提供（式中、Ａ、Ｂ及びＤは独立にＣＨ２Ｏ、またはＣＨ，−ＮＲ’であり。

ＥはＨｌＣ１，、またはＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ−ＯＨ１小板凝集を抑制する新規化合物が提供される。本発明の化合物は、抗血栓活性を予測する方法により試験されるように、成る種の症状、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患及び血管向凝固症候群に関連する血栓症の予防及び治療に有益であると考えられる。

また、本発明の化合物は、異常な細胞増殖と関連する成る種の疾患の治療に有益であり得る。何となれば、それらは異常細胞と細胞外基質の間の接着相互作用（Ｊｏｕｒｎ、　ｏｆ　Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅｆｆＬ、　２６２巻、３６号、１９８７年、１７７０３−１７７１１頁；　５ｃｉｅｎｃｅ、　Q３３巻、１９８６年、４６７−４７０頁、及びＣｅ１１５７巻、５９−６９．１９８９年４月）を阻止し得るからである。

本発明の化合物は、出発物質及び／または薬品供給会社、例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｂ）またはシグマ（Ｓｉｇｍａ）から容易に入手できる中間体を使用して通常の固相または液相のペプチド合成により容易に調製し得る（）ｔ、　Ｐａｕｌｓｅｎ、　Ｇ、　ＭｅｒＺ、　Ｖ。Ｗ−ｅｉｃｈａｒｔ、　”５ｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　０−Ｇｌｙｅｏｐｅｐｔｉｄｅ　５ｅｑｕｅｎｃｅｓ″、　Ａ獅■■浴A　Ｃｈｅｍ。

Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　２７（１９８８）；Ｈ，Ｍｅｒｇｌｅｒ、　Ｒ，Ｔａｎｎｅｒ、　Ｊ、　Ｇｏｓｔｅ　ｌｉ　、及びｐ、　fｒｏｇｇ、“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｂｙ　ａ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｏｌｉｄ− Ｐｈａｓｅ　ａｎｄ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　h：　Ａ　ＮｅｗＶｅｒｙ　Ａｃ１ｄ−Ｌａｂｉｌｅ　Ａｎｃｈｏｒ　Ｇｒｏｕｐ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　eｕｌｌｙ　Ｐｒ− ｏｔｅｃｔｅｄ　Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ″Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔｅｒｓ　２９．４００５（１９８８）＋Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、q，Ｂ、“５− ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　２５　Ｙｅａｒｓ：Ｔｈｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　５ｙｎｔ■■唐奄刀@ｏｆＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ　Ｇｌｕｃａｇｏｎ”、　Ｍａｋｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｕ　Ｍａｃｒｏｍｏｌ、　Ｓｙｍｐ、　１９．３１（{９８８）を参照のこと）。

以下に概略して表された同相法を使用することが好ましい。

固体担体−ＸＩ　−Ｎ−Ｐ　脱保護固体担体−Ｘ、−ＮＨカップリング１　１　−＞Ｒ固体担体−ＸＩ　ＮＨＣｏ　Ｘｔ−Ｎ−Ｐｌ　１　１　１ＰＲＰＲ式中、固体担体はｐ−アルコキシベンジル樹脂であってもよいが、これに限定されず、且つ−ＸＩ　−Ｎ−ＰはＮ−保護アミノ酸である。

Ｒ所望の化合物をつくる合成法に於いて、アミノ酸誘導体は、全配列が樹脂上でつくられるまで不溶性樹脂に一度に添加される。アミノ酸誘導体の官能基はブロッキング基により保護されてカップリング操作中の交差反応を防止する。これらのブロッキング基は、α−ターシャリイブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）　、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）　、ベンジル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（１’Ｍ）Ｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル、及び４−メトキシ−２゜３．６−トリメチルベンゼンスルホニルを含む。カップリング反応の完結後に、官能基が通常の方法により脱保護されて活性α−アミン官能基を与え、これが順に遊離α−カルボキシル官能基を有する保護アミノ酸誘導体と反応させられる。

この操作は、所望のペプチドまたは疑似ペプチドが生成されるまで繰り返される。

次いでその化合物は脱保護され、通常の操作により固体担体から除去されて最終生成物を得る。

また、本発明の化合物は、溶液中で調製でき、即ち、固体担体を使用しないで調製し得る。固相合成と同様の方法で、保護アミノ酸誘導体または類縁体が、通常の操作を使用してカップリングされ、ついで脱保護されて所望の最終化合物を生じる。

本発明を以下の例示の実施例により更に説明する。

実施例１Ｌ−アルギニル−し−アスパルチル−し−バリンＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂エステル（０，５６ミリモルのアミノ酸を含む）１．０ｇを塩化メチレン中で２０％（Ｖ／Ｖ）のピペリジン２０ｍ１と共に１時間振とつし、ＦＭＯＣ基を除去する。

その混合物を濾過し、樹脂を塩化メチ！ノンで洗浄する。脱保護された樹脂をジメチルホルムアミド１５ｍ１中で１〜（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．４３ｇ、トリエチルアミン０．３１ｍ１、及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｌ（ＯＢＴ）０．３０ｇの存在下で１．５時間にわたってＮ−ＦＭｏｃｘ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル０．９２ｇで処理する。これを濾過し、塩化メチレンで洗浄し、得られた樹脂を上記のように塩化メチレン中で２０％のピペリジンで処理してＦＭＯＣ基を除去する。次いで、得られた樹脂誘導体を上記のようにトリエチルアミン、ＥＤＣｌ及びＨＯＢＴの存在下でＮ−α−ＦＩｉ４０Ｃ−Ｎ−ω−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１．３６ｇで処理する。ＦＭＯＣ基を上記のように除去する。そのペプチドを、９５％のトリフルオロ酢酸２０ｍ１で２時間処理することにより樹脂から除去する。アルギニン樹脂を濃トリフルオロ酢酸で一夜処理して脱保護する。得られた溶液を０．５％の酢酸で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄し、次いで凍結乾燥してＬ−アルギニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンをニトリフルオロ酢酸塩として得る。融点９０〜９５℃。

実施例２Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−アスパルチル−α−イソブチルアミドＡ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１．１６ｇ及びトリエチルアミン０．９３ｍ１を塩化メチレン５０ｍ１中で１０分間−緒に攪拌する。Ｎ−α−（ＦＷＩＣ）　−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル２．５ｇ、イソブチルアミン０．６０ｍ１及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０１８２ｇを添加し、その溶液を室温で一夜攪拌する。その溶液を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾液を減圧で蒸発させてＮ−α−（Ｆｌ＋４０Ｃ）　−Ｌ−アスパラギン酸イソブチルアミドβ−ブチルエステル２．２ｇを得る。

８．２Ａで得られたアミドを塩化メチレン中２０％（Ｖ／Ｖ）のピペリジンに溶解し、室温で２時間攪拌する。その溶液を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を１０％の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてＬ〜アスパラギン酸−α−イソブチルアミド−β− ｔ−ブチルエステル１．７ｇを得る。

Ｃ，Ｎ−ＦＭＤＣグリシン０．６７ｇと２Ｂで得られたアミド０．５５ｇを２Ａの条件下で処理してＮ−α−（ＦＭＯＣ）−グリシル−Ｌ−アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステルを得る。

Ｄ、２Ｃで得られた生成物を２Ｂのように処理してＦＭＯＣ保護基を除去してグリジル−し−アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステルを得る。

Ｅ、２Ｄの生成物０．４０ｇ及びＮ−α−ｔ　−ＢＯＣ−Ｎ−ω−（４−メトキシ−２゜３、　６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニン０．７８ｇを２ＡのようにＥＤＣｏ、　２９ｇ、　ＨＯＢＴＯ，１７ｇ及びトリエチルアミン０−１８ｍ１で処理してＮ−ａ−ＢＯＣ−Ｎ−ω−（メトキシ−２，３，６ −トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニルグリシル−し−アスパラギン酸イソブチルアミド−β−ブチルエステルを得る。

Ｆ、２Ｅで得られた生成物０．３５ｇを２滴のエタンジチオールの存在下で一夜にわたって濃トリフルオロ酢酸で処理する。その溶液を０．５％の酢酸で希釈し、酢酸エチル４ｘｌＯＯｍｌで洗浄する。その水溶液を凍結乾燥して白色の固体のＬ−アルギニルグリシル−し−アスパルチル−α−イソブチルアミド０．１９ｇをニトリフルオロ酢酸塩として得る。融点９０〜９５℃。

実施例３Ｌ−オルニチルグリシルーし一アスパルチルーバリンＡ、Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル１．２７ｇ及びＮ−α−ＦＭＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル２．５ｇを２ＡのようにＨＤＣｌ、１６ｇ、トリエチルアミン０．９３ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．８２ｇの存在下で処理する。次いで、得られた生成物を２Ｂのように脱保護してＬ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−α−ｔ−ブチルエステルを得る。

８．３Ａから得られた生成物１．１ｇを２Ａのように塩化メチレン中ＥＤＣ０，６０ｇ、及びトリエチルアミン０．４３ｇの存在下でＮ−α−１ＭｌｌＣ−グリシンで処理し、得られた生成物を２Ｂのように塩化メチレン中２０％（Ｖ／Ｖ）のピペリジン中で脱保護してグリシル−Ｌ−アスパルチル−β−１−ブチルエステル−Ｌ−バリン−α−ｔ−ブチルエステル０．６５ｇを得る。

Ｃ，３Ｂからの生成物０．２５ｇを２Ａのように塩化メチレン５ｍｌ中でＥＤＣｏ、　１２ｇ、ＨＯＢＴＯ，８０ｇ及びトリエチルアミン０．０９ｍ１ノ存在下テＮ−ａ　−ｔ　−ＢＯＣ−Ｎ−６−〇Ｂｚ−オルニチン０．２３ｇテ処理Ｌテし　−ａ　−ｔ　−ＢＯＣ−Ｎ　−６−ＣＢＺ　−Ｌ　−オルニチルーグリシルーし一アスパルチルーβ−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−α−ｔ−ブチルエステル０．４５ｇを得る。

’Ｄ、３Ｃの生成物化合物のベンジルオキシカルボニル保護基を、保護化合物０、４５ｇをシクロヘキサン２０ｍ１に溶解し、１０％のパラジウム／カーボン０．ｌＯｇを添加し、窒素雰囲気下で２時間加熱、還流することにより除去する。

得られた溶液を濾過し、蒸発させ、クロロホルム／メタノール／水９０：１０：３中でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかけてＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ− オルニチルーグリシルーし一アスパルチルーβ−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル０．２５ｇを得る。

Ｅ、３Ｄで得られた生成物０．２３ｇを、３滴のエタンジチオールを添加したトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解する。その溶液を７時間攪拌し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルと０．５Ｍの酢酸の間で分配する。水部分を分離し、凍結乾燥し、得られた固体をＨＰＬＣにより精製してＬ−オルニチルーグリシルーし一アスパルチルーバリンをニトリフルオロ酢酸塩として得る。融点１２２−１２５℃。

実施例４Ｌ−アルギニルサルコシル−Ｌ−アスパルチル−し−バリンＮ−α−ＦＭＯＣ− グリシンをＮ−α−ＦＭＯＣ−サルコシンに代え、得られた生成物を実施例１のように塩化メチレン中でピペリジンで処理してＦＭＯＣ基を除去した。

相当する生成物を得た。この生成物を実施例１のアルギニン誘導体で処理し、得られたペプチドを樹脂から開裂し、実施例１のように脱保護してＬ−アルギニルサルコシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンをニトリフルオロ酢酸塩として得た。

融点１４５°Ｃ（分解）。

実施例５Ｌ−アルギニルグリシル−し−アスパルチル＝Ｌ−（Ｎ−メチル）バリンＡ、ｐ −アルコキシベンジルアルコール樹脂（０，５〜１ミリモル／ｇの樹脂）Ｉ　ｇＳＮ−ＦＭＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン０．７０６ｇ５ＲＤＣ０，３８２ｇ　、　ＨＯＢＴＯ，２７０ｇ、及びトリエチルアミン０．２８ｍ１をジメチルホルムアミド１５ｍ１中で合わせ、２時間振とうする。その混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄する。その樹脂を再度上記のように処理し、次いでＤＭＦ中で氷酢酸０．２８ｍ１　ＥＤＣｏ、９５５ｇ　、及びトリエチルアミン０．７ｍｌと共に振とうし、脱保護をＩＡのように塩化メチレン中２０％のピペリジンで行う。

これはＮ−メチル−Ｌ−バリン−ｐ−アルコキシベンジル樹脂エステルを与える。

Ｂ、　Ｌ−アスパラギン酸、グリシン及びＬ−アルギニンをカップリングし、続いて先の実施例のように脱保護し、ペプチドを樹脂から除去してＬ−アルギニルグリシル＝Ｌ−アスパルチル＝Ｌ−（Ｎ−メチル）バリンをニトリフルオロ酢酸塩として得、これは１５３℃で分解する。

実施例６Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−アスパルチルグリシンＮ−閣Ｃ−グリシン−ｐ− アルコキシベンジル樹脂エステルで開始して、先の実施例のようにＬ−アスパラギン酸、グリシン及びアルギニンを逐次カップリングし、脱保護し、ペプチドを除去し、Ｌ−アルギニルグリシル−し−アスパルチルグリシンをニトリフルオロ酢酸塩として得た。融点８５〜９０℃。

実施例７Ｎ−（Ｌ−アルギニル−２−アミノエチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンＡ、　ＥＤＣｌ、１８ｇ及びトリエチルアミン０．８６ｍ１を塩化メチレン２０ｍ１中で合わせ、１０分間攪拌する。Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ −ブチルエステル２．０ｇ、ＨＯＢＴｏ、８３ｇ　、　Ｌ−バリン−１−ブチルエステル１．３０ｇ及びトリエチルアミン０．８６ｍ１を添加し、その溶液を一夜攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸溶液、１０％の炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてＮ−α−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチルーｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル１．９ｇを得る。

Ｂ、　Ｎ−α−ＣＢＺ−グリシンメチルエステル２．２ｇを無水トルエン５０ｍ１に溶解し、窒素雰囲気下で一７８℃に冷却する。これにトルエン中の１．５Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド１３ｍ１を１時間の期間にわたって添加する。その溶液を一７８℃で更に１時間撹拌し、次いで５％の塩酸溶液の添加により反応を停止する。その溶液を酢酸エチルで抽出し、これを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてＮ−α−ＣＢＺ−２−アミノアセトアルデヒド１．５５ｇを得る。

Ｃ，７Ａからの生成物を３Ｄのように脱保護してＬ−アスパルチル−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを得る。

Ｄ、７Ｂからのアルデヒド１．５５ｇ、７Ｃからの生成物３．４ｇ、酢酸ナトリウム１’、６４ｇ、シアノホウ水素化ナトリウム１．２３ｇ及び３人のモレキュラーシーブＩｇをメタノール１００ｍ１中で３日間−緒に攪拌する。その溶液を濾過し、５％の塩酸５ｍｌを添加する。その溶液を水で希釈し、１０％の炭酸ナトリウムｒ−１）Ｈ９に調節し、次いで水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。その溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン、■：ｌ中でフラシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−ＣＢＺ−２−アミノエチル−Ｌ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル１．１ｇを得る。

Ｅ、　ＣＢＺ基を３Ｄのように７Ｄの生成物から除去してＮ−アミノエチル−Ｌ −アスパルチル−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを得る。

Ｆ、７Ｅからの生成物を２ＤのようにＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ−ω−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニンとカップリングし、得られた生成物を２Ｅのように脱保護してＮ−（Ｌ−アルギニル−２ −アミノエチル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンを三トリフルオロ酢酸塩として得る。融点９１〜９５℃。

実施例８Ｌ−アルギニルグリシル−し−アスパラギン酸α−ベンジルエステルＡ、　Ｎ− ｔ　−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステル１ｇを塩化メチレン２０ｍＩ中でＥＤＣｏ、　５９２ｇ　、　ＨＯＢＴＯ，４１９ｇ及びトリエチルアミン０．４３ｍ１の存在下で２＝（トリメチルシリル）エタノール０．３６６ｇで２時間処理する。生成物を２Ａのように単離してＮ−ｔ　−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステル−β−２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。

８．８Ａの生成物を塩化メチレン３０ｍ１中で室温でトリフルオロ酢酸１０ｍ１で２時間処理することにより脱保護する。その混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍ１を滴下して添加する。これらの層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてＬ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル−β−２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。

Ｃ，８Ｂの生成物及びＮ−ｔ−ＢＯＣグリシンを先の実施例に記載された方法と同様の方法でカップリングしてＢＯＣ−グリシル−し−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル−β−２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。

’　Ｄ、　ＢＯＣ基を８Ｂのように８Ｃの生成物から除去してグリシル−し−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル−β−２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。

Ｅ、８Ｄからの生成物を２ＤのようにＮ−α−ＢＯＣ−Ｎ−ω−（４−メトキシ −２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニンにカップリングしてＮ−α−ＢＯＣ−Ｎ−ω−（４−メトキシ−２，３，６−）リメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル−グリシルアスパラギン酸α−ベンジルエステル−β−２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。

Ｆ、８Ｅで得られた生成物０．３０ｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌと共に室温で２４時間攪拌する。次いで反応混合物を０．５Ｎの酢酸と共に攪拌し、酢酸エチルで洗浄する。

水層を凍結乾燥してＬ−アルギニルグリシル−し−アスパラギン酸α−ベンジルエステルニトリフルオロ酢酸塩を得る。融点８５〜８７℃。

実施例９Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンＡ、Ｎ−（９ −フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂エステル（約０．５６　ミリモルのアミノ酸を含む）１．　Ｏｇをジメチルホルムアミド中２０％のピペリジンの溶液１０ｍ１と共に１．５時間振とうすることにより脱保護した。その混合物を濾過し、樹脂誘導体を塩化メチレンで洗浄してＬ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステルを得た。

Ｂ、実施例ＩＡからの生成物をジメチルホルムアミド１０ｍ１中でＮ−ＦＭＯＣ −Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル０．９２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．３０ｇ、■−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．４３ｇ及びトリエチルアミン０．３２ａ＋１と共に２時間振とうした。

その混合物を濾過し、樹脂を塩化メチレンで洗浄した。次いで樹脂誘導体を実施例ＩＡのように脱保護してＬ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステルを得た。

Ｃ，６−アミノヘキサン酸２．　ＯＯｇ及び炭酸ナトリウム３．２３ｇを水３０ｍ１に一緒に溶解した。その溶液を水浴中で冷却し、テトラヒドロフラン１５ｍ１中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．３２ｇを添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水４００　ｍｌで希釈し、エーテルで抽出した。その水溶液を塩酸〕Ｈ２に酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−６−アミノへキサン酸を得た。

Ｄ、実施例１Ｂからの生成物をジメチルホルムアミド１０ｍ１中でＮ−ＢＯＣ− ６−アミノへキサン酸０．５２ｇ　、　ＨＯＢＴＯ，３０ｇ　５ＥＤＣ０，４３ｇ及びトリエチルアミン０．３２ｍ１と共に１７時間振とうした。その混合物を濾過し、樹脂誘導体を塩化メチレンで洗浄した。その樹脂誘導体を９５％のトリフルオロ酢酸１０ｍ１で２時間処理することにより脱保護し、樹脂から開裂した。その樹脂を濾過し、濾液を０．５Ｎの酢酸５０ｍ１で希釈した。その水溶液を酢酸エチル４ｘ２５ｍｌで洗浄し、濾過し、次いで凍結乾燥してＮ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。融点７５〜８５℃。

実施例１ＯＮ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンＡ、６−アミノヘキサン酸を７−アミノオクタン酸に代え、実施例ＩＣの方法と同様の方法で処理した場合、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アミノへブタン酸を得た。

Ｂ、　Ｌ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステル（実施例ＩＡ及びＢのようにＮ−ＦＭＯＣ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステル１．ｏｇから調製した）を実施例１Ｄの方法と同様の方法でジメチルホルムアミド１０ｍ１中でＮ−ＢＯＣ−７−アミノへブタン酸０．５５ｇ　、　ＨＯＢＴＯ，３０ｇ　、　ＥＤＣｏ、　４３ｇ及びトリエチルアミン０．３２ｍ１で処理してＮ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例ＩｆＮ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンＡ、？− グアニジノへブタン酸を実質的にＭｉｌｌｅｒら、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　７７７（１９８６）（これは参考として本明細書に含まれる）の方法により調製した。７−アミノへブタン酸ｏ、　５０ｇを水３．５ｍｌ中の炭酸カリウム０．４７５ｇの溶液に溶解した。アミノイミノメタンスルホン酸０．４２７ｇを１０分間で少しずつ添加し、その混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた固体を濾過により回収した。グアニジンを希塩酸に溶解し、その溶液を減圧で蒸発させた。

２回分の２−プロパツールを残渣から蒸発させて７−グアニジノへブタン酸塩酸塩を得た。

Ｂ、　Ｌ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジルアルコールエステル（実施例ＩＡ及びＢのようにＮ−Ｉｎ）Ｃ−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジルアルコールエステル樹脂１．０ｇから調製した）を実施例１Ｄの方法と同様の方法でジメチルホルムアミド１０ｍ１中で７−グアニジノへブタン酸塩酸塩０．５０ｇ　、　ＨＯＢＴＯ，３０ｇ　、　ＥＤＣｏ、　４３ｇ及びトリエチルアミン０．３２ｍ１で処理してＮ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。

融点７５〜８０℃。

実施例１２Ｎ−（８−グアニジノオクタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンＡ、８− グアニジノオクタン酸塩酸塩を実施例３Ａで使用した方法と同様の方法で８−アミンオクタン酸から調製した。

８、　８−グアニジノオクタン酸塩酸塩０．４０ｇ５Ｌ−アスパルチル−β−ｔ −ブチルエステル−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステル（実施例ＩＡ及びＢと同様の方法で調製した）　、　ＨＯＢＴｏ、　２２ｇ　、　ＥＤＣｏ、　３２ｇ及びトリエチルアミン０、２４ｍ１を実施例ＩＤのようにジメチルホルムアミド１０ｍ１中で振とうし、処理してＮ−（８−グアニジノオクタノイル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例１３実施例３Ｂで７−グアニジノへブタン酸塩酸塩を６−ゲアニジノヘキサン酸塩酸塩に代える場合、Ｎ−（６−ゲアニジノヘキサノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ −バリンを調製することができる。

実施例１４Ａ、実施例ＩＣで６−アミノへキサン酸を８−アミノオクタン酸に代える場合、Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノオクタン酸を調製することができる。

Ｂ、実施例ＩＤでＮ−ＢＯＣ−６−アミノヘキサン酸をＮ−ＢＯＣ−８−アミノオクタン酸に代える場合、Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｌ−アスパルチル −し−バリンをトリフルオロ酢酸塩として調製することができる。

実施例１５８−グアニジノオクト−２−エノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンＡ、６− アミノ−１−ヘキサノール４ｇを１０％の水性テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン２５ｍ１中のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７、４６ｇを滴下して添加し、得られた混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール７．４ｇを得る。

Ｂ、塩化メチレン２５０　ｍｌ中のピリジニウムクロロクロメート８．８ｇの溶液に３人のモレキュラーシーブ８．８ｇを添加する。塩化メチレン５０ｍ１中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール７、牝の溶液を滴下して添加し、その混合物を室温で２時間攪拌する。その反応混合物をシリカゲルで濾過し、ヘキサン中４０％の酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧で蒸発させて６−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノールを得る。

Ｃ，６−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノール１ｇ及びメチル（トリフェニルホスホランイリデン）アセテート１．５４ｇをクロロホルム２５ａ＋　Ｉ中で合わせ、その溶液を２時間還流させる。次いでその溶媒を減圧で除去し、残渣をエーテルに吸収させ、冷蔵庫中で一夜放置する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィーにかけてメチル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オクテノエートを得る。

Ｄ、メタノール２５ｍ１及びＩＮの水酸化す）　ＩＪウム水溶液２５ｍ１中のメチル−８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オクテノエー）　３．２ｇの溶液を２時間加熱、還流させる。メタノールを減圧で除去し、水溶液をＩＮの塩酸で酸性にする。

得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オクテン酸を得る。

Ｅ、８−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オクテン酸３ｇをトリフルオロ酢酸３０ｍ１に溶解し、その溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させて８−アミノ−２−オクテン酸をトリフルオロ酢酸塩として得る。

Ｆ、８−アミノ−２−オクテン酸トリフルオロ酢酸塩３．１ｇを水３０ｍ　ｌに溶解し、ｐＨをＩＮの水酸化すｌ−ＩＪウム溶液で７に調節する。炭酸カリウム１．９ｇを添加し、次いでアミノイミノメタンスルホン酸１．７５ｇを１０分間で少しずつ添加する。その混合物を室温で５時間攪拌し、得られた固体を濾過により回収する。その固体を希塩酸に溶解し、その溶液を蒸発させ、２回分の２− プロパツールを残渣から蒸発させて８−グアニジノ−２−オクテン酸塩酸塩を得る。

Ｇ、Ｌ−アスパルチル−β−ｔ−ブチルエステル−Ｌ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステル（実施例ＩＡ及びＢのようにＮ−ＦＭＯＣ−バリンｐ−アルコキシベンジル樹脂エステル０．６ｇから調製した）を実施例ＩＤの方法と同様の方法でＨＯＢＴＯ，１８４ｇ、　ＥＤＣｏ、　２６ｇ及びトリエチルアミン０．１９＋ｎｌの存在下で１０ｍ１のジメチルホルムアミド中で８−グアニジノ− ２−オクテン酸塩酸塩０．３３ｇで処理して８−グアニジノオクト−２−エノイル−し−アスパルチル−Ｌ−バリンをトリフルオロ酢酸塩として得る。

実施例１〜１５に使用した方法と同様の方法を使用して、下記の化合物をつくった。

Ｎ−（５−グアニジノ−２−アミノペンチル）グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ −バリントリフルオロ酢酸塩；融点９０〜９５℃：２−　［Ｎ−（５−グアニジノペンタノイル）グリシル−Ｌ−アスパルチル］−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−Ｎ−メチルアスパルチル−し −バリンニトリフルオロ酢酸塩：Ｎ−（５−グアニジノペンタノイル）グリシル−Ｉ７−アスパルチルフェネチル −アミド、融点９０〜１００℃・Ｎ−（５−アミノペンタノイル）グリシル−し−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩；融点９５〜９９℃。

Ｎ−（５−グアニジノペンタノイル）グリシル−し−アスパルチル−し−バリ四ａ８−グアニジノ−２，２−ジメチルオクタノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩：９−グアニジノ−２−（Ｅ）−ノネノイルーＬ−アスパルチル−し一バリントリフルオロ酢酸塩。

８−グアニジノ−３−（Ｅ）−オクテノイルーＬ−アスパルチル−Ｌ−ノくリントリフルオロ酢酸塩：５−グアニジノバレロイル−し−アスパルチル〜Ｌ−バリントリフルオロ酢酸９ −アミノノナノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩：ＴＦ＾９−グアニジノノナノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸１１−グアニジノウンデカノイル−し−アスパルチル−し−バリントリフルオロＩＯ−グアニジノデカノイル−し−アスパルチル−し−バリントリフルオロ酢酸８ −グアニジノ−２（Ｒ，Ｓ）−エチルオクタノイル−Ｌ−アスパルチル−し−バリントリフルオロ酢酸塩：本発明の化合物を、以下の操作を使用して血小板の凝集に関して試験した。

■、放射能でラベルした（＋ｔｓｌ）フィブリノーゲン結合の抑制アッセイ（これは実質的にＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　ＵＳＡ８３巻、５７０８−５７１２頁、１９８６年８月に記載された方法に基くものであり、以下のとうりである）血小板をアルブミン密度勾配技術により洗浄して血漿成分を除いた。夫々の実験混合物に於いて、改良タイロード緩衝液中の血小板を２２〜２５℃で１０分間にわたってヒトα−トロンビンで刺激する（１リツトル当たり３．１２５ｘｌＯ”血小板及び０１ＮＩＨ単位ンｍｌのトロンビン）。次いで、放射能でラベルしたリガンド及び競合リガンドの添加の５分府にヒルジンを２５倍過剰で添加する。これらの添加後に、混合物中の最終血小板カウントは１ｘｌＯ”／リットルである。２２〜２５℃で更に３０分間インキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドを、２０％の蔗糖３００μｌ中のその混合物５０μｌを１２．０００ｘｇで４分間遠心分離することにより分離する。次いで血小板ペレットを混合物の残りから分離し、血小板に結合された放射能を測定する。非特異的な結合を、過剰のラベルしなかったリガンドを含む混合物中で測定する。結合曲線をスカチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　）分析により分析する場合、非特異的な結合はコンピュータープログラムにより結合等混線からフィツトしたパラメーターとして誘導される。トロンビンで刺激された血小板へのフィブリノーゲン結合の５０％を抑制するのに必要な夫々の抑制化合物の濃度（ｚｃｓｏ）を測定するため、夫々の化合物を６種以上の濃度で０．１７６μモル／リットル（６０μｇ／ｍｌ）で保たれた＋２５Ｉでラベルしたフィブリノーゲンで試験する。

ＩＣ，。は、試料化合物の濃度の対数に対して残留フィブリノーゲン結合をプロットすることにより誘導される。

Ｉｌ、フィブリノーゲン媒介血小板凝集の抑制（これは実質的にＢｌｏｏｄ　、６６巻、４号、１９８５年１０月、９４６−９５２頁に記載された方法に基（ものであり、以下のとおりである）ヒト血小板を新しく採取した全血から分離し、０．１４モル／ＩのＮａＣｌ、２ロアミリモル／ｌのＫＣＩ　、１２ミリモル／ｌのＮａＨＣＯｓ、０．４２ミリモル／ｌのＮａｔＨＰＯ４，０，５５ミリモル／Ｉのグルコース、及び５ミリモル／１のＨｅｐｅｓ中”Ｃ”ＯＨ７，３５で２ｘｌＯ’血小板７ｍｌで懸濁させた。その懸濁液を３７℃でインキュベートした。０．４ｍｌの血小板懸濁液のアリコートを２μｇ７ｍｌのトロンビンの最終濃度でヒトトロンビンにより１分間活性化した。１分後に、その反応をトロンビンインヒビターにより停止した。次いで試験化合物の連続希釈液を活性化された血小板に添加し、その反応を１分間進行させ、続いて６０Ｌｇ／ｍ　ｌのフィブリノーゲンの最終濃度でヒトフィブリノーゲンを添加した。次いで血小板凝集を血小板凝集針により記録した。凝集の速度を使用してＩＣ，。を計算した。

血小板凝集抑制の代表的な結果を表Ｉに示す。

表Ｉ血小板へのｌ！ｉｊ　フィブリノーゲン媒介血小板フィブリノーゲン　凝集の抑制結合の抑制御００ＡｔＭに於けＩＣ，。（μＭ）　ＩＣ，。（μＭ）　る抑制率（％）Ｌ−アルギニル−Ｌ−アスパ　＞２００　１００　４９ルチル−し−バリンＬ−アルギニルグリシル−Ｌ　２６．５　３．６　８９−アスパルチル−α−イソブチルアミドＬ−オルニチルグリシル−Ｌ　５０Ｌｇ／ｍｌで　１５８〇−アスパルチル−バリン　〈５０％抑制Ｌ−しルギニルグリシル−Ｌ　２５．０　１４　９６−アスパラギン酸α−ベンジルエステルＬ−アルギニルサルコシル−１４１４９２Ｌ−アスパルチル−し−バリンＬ−アルギニルグリシル−Ｌ　５０Ｌｇ／ｍｌで　１６０　３０−アスパルチル −Ｌ−（Ｎ−＜５０％抑制メチル）−バリンＬ−アルギニルグリシル−Ｌ　−−−１４，３９１−アスパルチルグリシンＮ−（Ｌ−アルギニル−２−＞２００’　１０アミノエチル）−Ｌ−アスパルチル−し−バリン表Ｉ（続き）血小板への１！５Ｉ　フィブリノーゲン媒介血小板フィブリノーゲン　凝集の抑制結合の抑制御００μＭに於けＬ−Ｎ−メチルアスパルチル −Ｌ−バリンニトリフルオロ酢酸塩Ｎ−（５−アミノペンタノイ　６８．５　＞６４　６フル）グリシル−Ｌ−アスパルチルーＬ−バリントリフルオロ酢酸塩Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ　２６．５　３．６　８９−アスパルチル−α−イソブチルアミドニトリフルオロ酢酸塩Ｎ−δ−Ｌ−アルギ＝ルーＬ　−−−＞１００　２０−オルニチルーＬ−バリントリフルオロ酢酸塩Ｌ−フルギ：／１ｚ−ｔ、−７スバ＞２００　１００　４９ルチル−し−バリンニトリフルオロ酢酸塩Ｌ−アルギニルグリシルグリ　＞２００　＞１００　１０シル−し−バリンニトリフルオロ酢酸塩表Ｉ（続き）血小板への１２５１　フィブリノーゲン媒介血小板フィブリノーゲン　凝集の抑制結合の抑制御００μＭに於けＩＣ３゜（μＭ）　ＩＣ３゜（μＭ）　る抑制率（％）Ｌ−アルギニルグリシル −Ｌ　２５．０　１４　９６−アスパラギン酸α−ベンジルエステルニトリフルオロ酢酸塩り一オルニチルーグリシル−５０μｇ／ｍ　Ｉで　１５８ＯＬ−アスパルチル− し−バＵ　＜５０％抑制ンニトリフルオロ酢酸塩Ｎ−（５−グアニジノペンタ　０．７　２．３　９２ノイル）グリシル−し−アスパルチル−し−バリンニ塩酸塩り一アルギニルーサルコシル　１４　１４　９２−Ｌ−アスパルチル−し−バリンニトリフルオロ酢酸塩Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ　５０Ｌｇ／＋ｎ　＋で　＞１００　１７．５−アラニル−Ｌ−バリンニド＜５０％抑制リフルオロ酢酸塩Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ　５０Ｌｇ／ｍ　Ｉで　１６０　３０−アスパルチル−Ｌ−（Ｎ−（５０％抑制メチル）−バリンニトリフルオロ酢酸塩表Ｉ（続き）血小板への１ｔＩＩＩ　フィブリノーゲン媒介血小板フィブリノーゲン　凝集の抑制結合の抑制２５μＭに於けＩＣ，。（μＭ）　＋ｃｓ。（μＭ）　る抑制率（％）５−グアニジノバレロイル−−−−２８Ｌ−アスパルチル−し−バリントリフルオロ酢酸塩９−アミノノナノイル−Ｌ−３０１９，１１０，１アスパルチル−し−バリントリフルオロ酢酸塩９−グアニジノノナノイル−０，２１，７９６Ｌ−アスパルチル−Ｌ〜バリントリフルオロ酢酸塩１１−グアニジノウンデカノイ　１７　−−−　−−−ルーム−アスパルチル− Ｌ− バリントリフルオロ酢酸塩本発明の化合物は哺乳類に経口投与または非経口投与し得る。これらの化合物は、これらの投与に適し、これらの化合物と逆反応しない賦形剤、例えば水、植物油、成る種のアルコール及び炭水化物、ゼラチン及びステアリン酸マグネシウムを有する製薬製剤中に混入し得る。本発明の活性化合物を含む製薬製剤は腸内投与のために錠剤、カプセル、エリキシル剤、ドロップまたは座薬にすることができ、また非経口投与のために溶液、懸濁液またはエマルションにすることができる。

一般に、本発明の化合物は投薬単位当たり約１〜２００■またはそれ以上の投与量で投与される。毎日の投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０２〜５■である。しかしながら、夫々の患者に関する特別な投薬量は通常非常に異なる因子、例えば患者の年齢、体重、健康の全般の状態、性別、食事環；投与の時期及び経路；排出の速度：薬剤の組み合わせ；並びに疾患の重度に依存することが理解されるべきである。

本発明を説明したが、本明細書に記載された本発明の精神及び範囲から逸脱しないで、変更及び改良が本発明になし得ることが当業者に明らかである。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物またはその製薬上許される塩。（式中、ＸはＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；ＹはＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ａ、Ｂ及びＤは独立に ▲数式、化学式、表等があります▼，ＣＨ２ＯまたはＣＨ２−ＮＲ２であり；ＫはＨ、ＣＨ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ３ＣＨ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり；ＺはＯＲ１、ＮＨ２またはＮＲ１Ｒ２であり；且つｍは０〜９である）。
２．製薬上許される担体及び製薬上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類の異常な血栓形成の予防または治療用の製薬組成物。
３．請求の範囲第２項に記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳類の血栓形成を予防または治療する方法。
４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物またはその製薬上許される塩。（式中、ＹはＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ａ、Ｂ及びＤは独立に ▲数式、化学式、表等があります▼，ＣＨ２ＯまたはＣＨ２−ＮＲ２であり；ＫはＨ、ＣＨ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ３ＣＨ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり；ＺはＯＲ１、ＮＨ２またはＮＲ１Ｒ２であり；且つｍは０〜９である）。
５．製薬上許される担体及び製薬上有効量の請求の範囲第４項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類の異常な血栓形成の予防または治療用の製薬組成物。
６．請求の範囲第５項に記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳類の血栓形成を予防または治療する方法。
７．Ｌ−アルギニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
８．Ｎ−（Ｌ−アルギニル−２−アミノエチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
９．Ｎ−（５−グアニジノ−２−アミノペンチル）グリシル−Ｌ−アスパルチル −Ｌ−バリン。
１０．Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１１．Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１２．Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１３．Ｎ−（８−グアニジノオクタノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１４．Ｎ−（６−グアニジノヘキサノイル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１５．８−グアニジノオクト−２−エノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。
１６．８−グアニジノ−２，２′−ジメチルオクタノイル−Ｌ−アスパルチル− Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
１７．９−グアニジノ−２−（Ｅ）−ノネノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
１８．８−グアニジノ−３−（Ｅ）−オクテノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
１９．５−グアニジノバレロイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
２０．９−アミノノナノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
２１．９−グアニジノノナノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
２２．１１−グアニジノウンデカノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
２３．１０−グアニジノデカノイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリントリフルオロ酢酸塩。
２４．８−グアニジノ−２（Ｒ，Ｓ）−エチルオクタノイル−Ｌ−アスパルチル −Ｌ−ばリントリフルオロ酢酸塩。
２５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物及びその製薬上許される塩。（式中、ＸはＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；ＹはＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ａ、Ｂ及びＤは独立に ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；ＥはＨ、ＣＨ３、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、アルキルであり；且つｍは２〜８であり；但し、ＸがＮＨ２である場合には、ｍが３であり；Ｅが ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ａ、Ｂ及びＤ中の少なくとも一つの基がＣＯ−ＮＨではないことを条件とする）。
２６．製薬上許される担体及び製薬上有効量の請求の範囲第２５項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類の異常な血栓形成の予防または治療用の製薬組成物。
２７．請求の範囲第２６項に記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳類の血栓形成を予防または治療する方法。
２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物及びその製薬上許される塩。（式中、ＸはＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＹはＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ａ及びＢは独立に ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；ＦはＣ＝０またはＣＨ２であり；ＧはＯＲ７、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ１及びＲ２は独立にＨまたはアルキルであり；ｍは２〜８であり；且つｎは０〜５であり；但し、ＸがＮＨ２である場合には、ｍが３であり；ＦがＣ＝０であり；ＧがＯＨであり；且つＡ及びＢ中の一つの基かＣＯ−ＮＨではないことを条件とする）。
２９．製薬上許される担体及び製薬上有効量の請求の範囲第２８項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類の異常な血栓形成の予防または治療用の製薬組成物。
３０．請求の範囲第２９項に記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳類の血栓形成を予防または治療する方法。
３１．Ｌ−オルニチルグリシル−Ｌ−アスパルチル−バリン。
３２．Ｌ−アルギニルサルコシル−Ｌ−アスパルチル−バリン。
３３．Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−アスパルチルグリシン。
３４．Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステル。
３５．２−［Ｎ−（５−グアニジノペンタノイル）グリシル−Ｌ−アスパルチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
３６．Ｎ−（５−アミノペンタノイル）グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン。