JP2002524571A - ＶＩＩａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はVIIａ因子阻害剤を提供するものであり、活性化血液凝固VIIａ因子（ＦVIIａ）の可逆阻害を通して強力な抗血栓症作用を有する新規化合物、それらの製造、それらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は活性化血液凝固VIIａ因子（ＦVIIａ）の可逆阻害を通して強力な抗血
栓症作用を有する新規化合物、それらの製造、それらの使用、およびそれらを含
有する医薬組成物に関する。

【０００２】 血栓の形成は通常、血液凝固カスケード反応を開始する組織損傷の結果であり
、創傷の治癒において血液の流れを遅らせたり、妨げたりする。アテローム性動
脈硬化症および炎症のような組織損傷と直接関係のない他の因子もまた血液凝固
カスケード反応を開始したり、病的状態をもたらしうる。

【０００３】 血液凝固は血漿チモーゲンが限定加水分解により連続的に活性化される継続的
増幅機構の酵素活性化反応を含む複雑な過程である。機構的に、血液凝固カスケ
ード反応は内因系および外因系の経路に分かれて、Ｘ因子の活性化で一点に集ま
り、その後のトロンビン生成は共通の経路により進行する（スキーム１参照）。

【化１】

【０００４】 現存の証拠は内因系の系路がフィブリン生成の維持および成長において重要な
役割を果たし、外因系の系路が血液凝固の初期段階で決定的であることを示唆し
ている（H. ColeのAust. J. Med. Sci, 16, 87(1995年)；G.J. Brozeの「血液凝
固およびフィブリン溶解」、６、補足１、Ｓ７〜Ｓ１３（１９９５年))。一般に
、血液凝固は組織因子（ＴＦ）／VIIａ因子複合体の生成により物理的に開始す
ると理解されている。いったん生成すると、この複合体はIXおよびＸ因子を活性
化することにより迅速に血液凝固を開始する。新しく生成した活性化Ｘ因子、す
なわちＸａ因子は次にＶａ因子およびリン脂質と１対１複合体を生成して、その
前駆体プロトロンビンからのトロンビンの活性化により可溶性フィブリノーゲン
を不溶性フィブリンに変換するのに関与するプロトロンビナーゼ複合体を生成す
る。時間が経つにつれて、VIIａ因子／組織因子複合体（外因系の系路）の活性
はKunitz型プロテアーゼ阻害タンパク質ＴＦＰＩにより抑制され、それはＸａ因
子と複合体を生成するとVIIａ因子／組織因子のタンパク質分解活性を直接阻害
することができる。抑制された外因系の存在下で凝固過程を維持するために、内
因系の系路のトロンビンが関与する活性により追加のＸａ因子が生成する。この
ように、トロンビンは２つの自己触媒的役割をはたす、すなわちそれ自体の生成
とフィブリノーゲンのフィブリンへの変換に関与する。

【０００５】 トロンビン生成の自己触媒作用は抑制されない出血に対する重要な保護手段で
あり、所定の閾値のプロトロンビナーゼが存在すると確実に血液凝固が行なわれ
る。血餅を形成する能力は生命の維持に絶対必要である。しかしながら、特定の
疾患状態では、循環系での血餅形成そのものが病因である。にも関わらず、この
ような疾患状態では生命を脅かす出血が後から起こるため、血餅形成系を完全に
阻害することは望ましくない。したがって、トロンビンを直接阻害することなく
VIIａ因子を阻害することにより血液凝固を阻害する薬剤を開発することが最も
望ましい。

【０００６】 多くの臨床応用において、血管内の血餅形成を予防する、またはある抗凝固処
置を行なう必要が大いにある。現在入手できる薬剤は多くの特定の臨床応用にお
いて不十分なものである。例えば、全股関節置換術を受けた患者のほぼ５０％が
深静脈血栓症（ＤＶＴ）を発生する。現在認められている治療法は固定投与量の
低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および変動投与量のヘパリンである。これらの薬
物療法でさえ、１０％〜２０％の患者がＤＶＴを発生し、５％〜１０％が出血を
併発する。

【０００７】 より良い抗凝血剤が必要とされる他の臨床状況は経内腔冠状動脈血管形成術を
受ける患者および心筋梗塞の恐れのある、または次第に強くなる狭心症にかかっ
ている患者と関係がある。ヘパリンおよびアスピリンを投与することからなる、
現在の慣用的に受け入れられている治療法は処置後２４時間以内に突然起こる血
管閉鎖の割合が６％〜８％である。また、ヘパリンを使用する輸血療法が必要な
出血を併発する割合は約７％である。さらに、血管閉鎖を遅らせることが有意で
あっても、処置終了後のヘパリン投与は価値が小さく、そして有害でさえありう
る。

【０００８】 最も広く使用されている血餅形成阻害剤はヘパリン、関連する硫酸化多糖類、
ＬＭＷＨおよびヘパリン硫酸である。これらの分子は血餅形成過程の天然調節物
質、抗トロンビンとトロンビンおよびＸａ因子との結合を促進することにより抗
血餅形成作用を発揮する。ヘパリンの阻害活性は主としてトロンビンに向けられ
ており、それはＸａ因子より約１００倍速く失活する。ヒルジンおよびヒルログ
は臨床試験で現在使用されている他の２種のトロンビン特異的抗凝血剤である。
しかしながら、トロンビンを阻害するこれらの抗凝血剤もまた出血を併発する。
ヒヒおよびイヌによる前臨床試験は凝固カスケード反応の初期段階で関与する標
的酵素、例えばＸａ因子またはVIIａ因子が直接トロンビン阻害剤で観察される
副作用の出血をひき起こすことなく血餅形成を予防することを明らかにした（T.
Yokoyama, A.B. Kelly, U.M. Marzec, S.R. Hanson, S. Kunitada, L.A. Harke
rの「循環」, 92, 485〜491（1995年）；L.A. Harker, S.R. Hanson, A.B. Kell
yのThromb. Hemostas, 74, 464〜472（1995年）；C.R. Benedict, J. Ryan, J.
Todd, K. Kuwabara, P. Tyburg, Jr., J. Cartwright, D. Sternの「血液」, 81
, 2059〜2066（1993年))。

【０００９】 単クローン性抗体（国際特許出願番号ＷＯ ９２／０６７１１）およびクロロ
メチルケトン失活ＦVIIａのようなタンパク質（国際特許出願番号ＷＯ ９６／１
２８００およびＷＯ ９７／４７６５１）を使用するVIIａ因子／ＴＦ触媒複合体
の特異的阻害は急性の動脈損傷によりひき起こされる血栓形成または細菌性敗血
症と関係がある血栓症合併症を抑制する極めて有効な手段である。また、VIIａ
因子／ＴＦ活性の阻害がバロン血管形成術後の再発狭窄症を抑制することを示唆
している実験的証拠もある（L.A. Harker, S.R. Hanson, J.N. Wilcox, A.B. Ke
llyの「止血」, 26, S1：76〜82(1996年))。出血試験はヒヒで行なわれており、
VIIａ因子／ＴＦ複合体の阻害がトロンビン、血小板およびＸａ因子阻害を含む
試験したどの抗凝血剤アプローチについても治療的有効性および出血の恐れに関
して幅広い安全窓を有することを示している（L.A. Harker, S.R. Hanson, A.B.
KellyのThromb. Hemostas., 74, 464〜472（1995年))。

【００１０】 特定のVIIａ因子阻害剤は医療分野で実質的価値のある応用性を有する。特に
、VIIａ因子阻害剤は現在選択されている薬剤、すなわちヘパリンおよび関連す
る硫酸化多糖類が効果のない、または少ししか有効でない状況下で効果的である
。したがって、有効であるが、望ましくない副作用をひき起こさない低分子量の
VIIａ因子特異的血餅形成阻害剤が必要とされる。本発明はVIIａ因子活性を阻害
する式Ｉの誘導体、さらに関連する利益を提供することによりこの必要性を満た
す。

【００１１】 式Ｉの化合物は血餅形成酵素のVIIａ因子の阻害剤である。本発明はまた、式
Ｉの化合物の製造法、VIIａ因子活性を阻害する方法、血餅形成を阻害する方法
、VIIａ因子活性の阻害により治療または予防することができる疾患、例えば血
栓症、再発狭窄症、梗塞および狭心症を含む血栓塞栓症性疾患の治療および予防
における式Ｉの化合物の使用、並びにこのような疾患に適用することができる薬
剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。さらに、本発明は式Ｉの化合物
を不活性担体と混合または会合して含有する組成物、特に式Ｉの化合物を薬学的
に許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤を含有
する医薬組成物に関する。

【００１２】 本発明は特異的にVIIａ因子活性を阻害する化合物を提供する。特に、本発明
の対象は式Ｉ Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ_n−Ｒ２ （Ｉ） ［式中、Ｒ１は Ｒ１３、 Ｒ１２Ｃ(Ｏ)、または Ｎ−末端基がＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｒ１５Ｓ(Ｏ)₂およびアミノ保護基からなる群よ
り選択される置換基で置換されうる１〜３個のアミノ酸であり、ここで Ｒ１２はそれぞれ置換されうるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル
オキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群より選択
され、 Ｒ１３はアミノ保護基、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシク
ロアルキルアルキルからなる群より選択され、 Ｒ１４およびＲ１５は独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシク
ロアルキルアルキルからなる群より選択され；

【００１３】 ＡはＡ１−Ａ２−Ａ３基であり、ここで Ａ１はＮＨであり、 Ａ２はＣＨＲ９３であり、Ｒ９３は４−アミジノフェニルメチルであり、 Ａ３はＣ(Ｏ)であり； ＢはＢ１−Ｂ２−Ｂ３基であり、ここで Ｂ１はＮＲ９５であり、Ｒ９５は水素およびアルキルからなる群より選択され
、 Ｂ２はＣＨＲ９７であり、Ｒ９７は２−位がヒドロキシカルボニル、アルキル
オキシカルボニルおよびアリールアルキルオキシカルボニルからなる群より選択
される置換基により置換されるエチルであり、 Ｂ３はＣ(Ｏ)であり； ＤはＤ１−Ｄ２−Ｄ３基であり、ここで Ｄ１はＮＨであり、 Ｄ２はＣＲ８１Ｒ８２であり、Ｒ８１およびＲ８２は独立して水素、それぞれ
未置換または置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキ
ルアルキルからなる群より選択され、 Ｄ３はＣ(Ｏ)であり； Ｅ_nは(Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３)_nであり、ここで ｎは０、１、２または３であり、

【００１４】 Ｅ１はＮＲ７０であり、Ｒ７０は水素、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ
テロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、 Ｅ２はＣＲ７１Ｒ７２であり、Ｒ７１およびＲ７２は独立して水素、それぞれ
未置換または置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキ
ルアルキルからなる群より選択され、 Ｅ３はＣ(Ｏ)であり； Ｒ２はＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＲ２４からなる群より選択され、ここ
でＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、それぞれ未置換または
置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルか
らなる群より選択され； アルキルおよびヘテロアルキルは１〜１３個の炭素原子を含有し、ヘテロアル
キル基の１個またはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
れるヘテロ原子で置換され；

【００１５】 アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは２〜１
３個の炭素原子を含有し、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の１個ま
たはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子
で置換され； アリールおよびヘテロアリールは５〜１３個の環炭素原子を含有し、ヘテロア
リール基の１個またはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択
されるヘテロ原子で置換され； ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環炭素原子を含有し、そのうち１〜３個の
炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子で置換される)
の化合物の何れかの立体異性体形態または任意の比率のその混合物、またはその
薬学的に許容しうる塩である。

【００１６】 本発明はVIIａ因子活性を阻害するが、血液凝固過程に関与する他のプロテア
ーゼの活性を実質的に阻害しない化合物である式Ｉ Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ_n−Ｒ２ （Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよびｎは上記で定義された通りである）
のペプチドを提供する。式Ｉの化合物において、例えばＡ、Ｂ、ＤまたはＥ基、
あるいはＲ１が１、２または３個のアミノ酸を表わす場合はＲ１基に、アミノ酸
またはその誘導体またはアミノ酸類似体または模擬体であり、このようなアミノ
酸などのカルボキシ基間で形成されるアミド結合Ｃ(Ｏ)−Ｎを介して隣接する基
とペプチド様に結合している構造単位が含まれる。ペプチド化学で一般的である
ように、式Ｉに存在するアミノ酸あるいはＡ、Ｂ、ＤまたはＥのような基の二価
基はそれぞれのアミノ酸から形式的に水素原子をアミノ基より、またヒドロキシ
基をカルボキシ基より除去して得られる。

【００１７】 本明細書で使用される「アミノ酸」なる用語は幅広い意味で使用され、２０個
の天然に存在するアミノ酸を意味し、それらは遺伝子コードから翻訳され、特に
断りがなければＬ−アミノ酸およびＤ−アミノ酸、並びにアミノ酸類似体のよう
な化学的に修飾されたアミノ酸、ノルロイシンのような一般にタンパク質に取込
まれない天然に存在するアミノ酸、およびアミノ酸の特性を示すことが当該技術
分野で知られている化学的に合成された化合物を含むタンパク質の構成単位であ
る。例えば、ペプチド化合物の配座制限について天然のＰｈｅまたはＰｒｏと同
じであるフェニルアラニンまたはプロリンの類似体または模擬体は「アミノ酸」
の定義に包含され、当業者に知られている。本明細書において、このような類似
体および模擬体はアミノ酸の「機能性等価物」と呼ばれる。他のアミノ酸および
アミノ酸類似体の例はRobertsおよびVellaccioによりリストされている（ペプチ
ド：分析、合成、生物学；GrossおよびMeienhofer編、第５巻、第３４１頁、アカ
デミックプレス（１９８３年）；これは参照により本明細書に加入される）。

【００１８】 本明細書で使用されるアミノ酸、アミノ酸の類似体および模擬体の略語、並び
に他の略語を表１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】 特に断りがなければ、上記で略書したアミノ酸はＬ−配置を有する。Ｄ−配置
のアミノ酸は３文字表記を使用して前にＤを付けて表示される（例えばＤ−Ａｌ
ａ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ｐＡｐｈ）。例えばＰｈｅ(４
−ＣＮ)およびＰｈｅ［４−Ｃ(−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−)−Ｐｈ］のような略
語はフェニル基の４−位がそれぞれシアノ置換基または２−フェニル−１,３−
ジチオラン−２−イル置換基を有するアミノ酸フェニルアラニンの残基を意味す
る。例えばＤａｐ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂］のような略語は側鎖のアミノ基、す
なわち３−位のアミノ基がアミジノ基−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂（カルバムイミドイ
ル基）で置換され、それによりプロピオン酸ユニットの３−位と結合したグアニ
ジノ基−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂が得られるアミノ酸２,３−ジアミノプロピオ
ン酸の残基を意味する。例えばＯｒｎ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂］またはＣｙｓ(Ｍ
ｅ)のような略語はそれぞれ側鎖のアミノ基がアミジノ基を有するアミノ酸オル
ニチンの残基、またはメルカプト基がメチル基を有するアミノ酸システインの残
基を意味する。ＴＯＴＵ、ＨＡＴＵおよびＢＯＰなる用語はそれぞれＯ−［シア
ン（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およ
び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートを意味する。

【００２２】 本明細書において、VIIａ因子活性の阻害に関して使用される「特異的」なる
用語は式Ｉの化合物が（同じ濃度の阻害剤を使用して）プラスミンおよびトロン
ビンなどの他の特定のプロテアーゼの活性を実質的に阻害することなくVIIａ因
子活性を阻害することができることを意味する。このようなプロテアーゼは血液
凝固およびフィブリン溶解カスケード反応に関与している。

【００２３】 本明細書で使用される「置換基」なる用語は本明細書で開示されたペプチド、
ペプチド類似体、模擬体または有機化合物のペプチド主鎖または側鎖に置換され
る様々な化学基の何れかを意味する。置換基は当業者に知られている多種多様の
部分を含有することができる（例えばGiannisおよびKolterのAngew. Chem. Int.
Ed. Engl. 32, 1244〜1267（1993年）を参照；これは参照により本明細書に加
入される）。

【００２４】 本明細書で使用される「アルキル」なる用語は幅広い意味で使用され、約１〜
１３個の炭素原子からなる直鎖状、分枝状または環状の飽和または不飽和炭素鎖
を意味し、もちろん不飽和アルキル基は少なくとも２個の炭素原子、また環状ア
ルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含有する。不飽和基は１個以上の２重結
合および／または３重結合を含有する。したがって、「アルキル」なる用語は例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２−メ
チルフェニル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル基
、アルキレン基、環状炭素鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基、並びに直鎖状または分枝状炭
素鎖および環状炭素鎖の組み合わせ、例えばメチルシクロヘキシル−、シクロヘ
キシルメチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、
シクロペンチルメチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエ
チル−、シクロプロピルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプ
ロピルエチルまたはシクロプロピルメチレン基を含む。したがって、アルキルは
また１個以上のアルキル置換基を有する環状アルキル基を含む。他のアルキルの
例は下記の特定の不飽和基である。さらに、上記で定義されたようなアルキルは
１個以上の同一または異なる置換基、例えば１、２、３または４個の置換基で置
換することができ、それらの置換基は所望の適当な位置に存在することは理解さ
れよう。

【００２５】 好ましくは、「アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子からなる直鎖状また
は分枝状の飽和炭素鎖、２〜６個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状の不飽
和炭素鎖、あるいは３〜８個の炭素原子、特に３〜６個または４〜６個の環炭素
原子からなる環状アルキル基を意味する。不飽和アルキル炭素鎖に関して、(Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルケニルおよび(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニルが好ましい。不飽和アルキル
基の例はビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ
−２−エニル、ブテン−３−イル、３−メチルブタ−２−エニル、エチニル、プ
ロパ−２−イニル、ブタ−２−イニルなどのようなアルケニルおよびアルキニル
基である。

【００２６】 同様に、「アシル」なる用語は幅広い意味で使用され、カルボニル部分−Ｃ(
Ｏ)−と結合しており、このカルボニル基を介して結合する約１〜１３個の炭素
原子からなる直鎖状、分枝状または環状の飽和または不飽和炭素鎖、あるいは５
〜１３個の環炭素原子を有するアリール基を意味する。アシル基はそれぞれカル
ボキシル基Ｃ(Ｏ)−ＯＨを含有する化合物から形式的にヒドロキシ基を除去する
ことにより誘導されると考えられる。したがって、「アシル」なる用語は例えば
ホルミル、アセチル、ベンゾイルなどのような基を含む。アシル基の好ましい基
には、好ましい数の炭素原子を有し、さらにそれを介して結合するカルボニル基
を含有する上記の直鎖状、分枝状または環状の飽和または不飽和炭素鎖が含まれ
る。

【００２７】 「アリール」なる用語は約５〜１３個の環炭素原子、および共役したｐｉ電子
系を有する少なくとも１個の“環”基を含有する芳香族基を意味する。好ましく
は、「アリール」なる用語は６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族基を意味す
る。アリールの例にはフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフ
チル、フルオレニル、ビフェニリル基、その類似体および誘導体が含まれ、これ
らはすべて場合により１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異な
る置換基で置換することができ、その置換基は所望の適当な位置に存在する。例
えば、一置換フェニル基は２−、３−または４−位で、二置換フェニル基は２,
３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位で置換される。

【００２８】 「アリールアルキル」なる用語は１個以上、例えば１または２個の同一または
異なるアリール基で置換された、上記で定義されたようなアルキルを意味する。
適当なアリールアルキル基にはベンジル、フェニルエチル、例えば１−フェニル
エチルおよび２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、例え
ば１,２−ジフェニルエチルおよび２,２−ジフェニルエチル、フェニルプロピル
、例えば１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロ
ピル、ジフェニルプロピル、例えば２,３−ジフェニルプロピルおよび３,３−ジ
フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、例えば１−ナフチルエチ
ルおよび２−ナフチルエチル、ナフチルプロピル、例えば１−ナフチルプロピル
、２−ナフチルプロピルおよび３−ナフチルプロピル、１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチルなどが含まれ
、これらはすべて場合により置換されうる。

【００２９】 本明細書で使用される「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロ
アルキニル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリール」なる用語
はそれぞれ１個以上の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子がＮ、Ｏま
たはＳのような同一または異なるヘテロ原子で置換されたアルキル、アリールア
ルキルおよびアリール基を意味する。さらに、「ヘテロシクロアルキル」なる用
語は１個以上の環炭素原子がヘテロ原子で置換された環状アルキル基に関して使
用される。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は３〜８個の環炭素
原子を有し、そのうち１、２または３個がＮ、ＯまたはＳのような同一または異
なるヘテロ原子で置換された環状アルキル基を意味する。これらの基はすべて所
望の適当な位置で結合することができ、例えば窒素ヘテロ環の場合は適当な環窒
素原子である。適当なヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロア
ルキル基およびヘテロシクロアルキル基には例えば２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、インドリル、イミダゾリル、フ
リル、ピペロニル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、１−（２−ピリジル）エチル、１−（３−ピリジル）エチル、１−（４−
ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル
、２−（４−ピリジル）エチル、ピコリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、モルホリニル、４−モ
ルホリニル、２−（４−モルホリニル）エチル、ピペラジニル、２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）エチルなどが含まれ、これらはすべて場合により１個
以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基で置換することが
できる。

【００３０】 本発明のペプチドはＮ−末端および／またはＣ−末端で適当な試薬と反応させ
ることにより、あるいはそれぞれアミノ保護基またはカルボキシ保護基を導入す
る（または存在させる）ことにより修飾することができる。ペプチドまたはペプ
チド類似体のＮ−末端はＮ−末端のアミノ基が例えばアシル基（例えばアセチル
、シクロペンチルカルボニル、イソキノリルカルボニル、フロイル、トシル、ベ
ンゾイル、ピラジンカルボニルまたは他のこのような基）により；イソシアネー
ト、クロロホルメート、アルキル化剤と反応させることにより；または上記のよ
うな置換基により置換されうる他のこのような基を導入することにより置換され
るように化学的に修飾することができる。本明細書において、「アミノ基」なる
用語は幅広く使用され、ペプチドに存在する遊離アミノ基、例えば第１、第２ま
たは第３アミノ基を意味する。比較して、「Ｎ−末端」なる用語は慣用的に記載
されたペプチドに存在する第１アミノ酸のα−アミノ基を意味する。

【００３１】 本発明のペプチドのＮ−末端はそれにアミノ保護基を結合させることにより保
護することができる。本明細書において、「アミノ保護基」なる用語は幅広く使
用され、例えば本発明のペプチドのＮ−末端に存在するα−アミノ基などの遊離
アミノ基と反応することができる化学基を意味する。それと反応することにより
、アミノ保護基は例えば合成工程中に、または最終化合物のエキソペプチダーゼ
活性により起こるような望ましくない反応に対して反応性のアミノ基を保護する
。アミノ基の修飾はまた、別の利点、例えば化合物の溶解度または活性の増加を
もたらしうる。様々なアミノ保護基は本明細書で開示されているか、または当該
技術分野で知られており、例えばアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基またはベンゾイル基のような
アシル基、さらにそれ自体アミノ保護基により修飾することができるアミノアシ
ル基である。他のアミノ保護基は例えば「ペプチド」、GrossおよびMeienhofer
編、第３巻（アカデミックプレス社、１９８１年）；GreeneおよびWutsの「有機
合成の保護基」、第２版、第３０９〜４０５頁（John Wiley & Sons, １９９１
年）に記載されており、それぞれ参照により本明細書に加入される。本発明のペ
プチドまたはペプチド類似体のＮ−末端アミノ基のこのような修飾の生成物は「
Ｎ−末端誘導体」と呼ぶ。

【００３２】 同様に、ペプチドのＣ−末端に存在するカルボキシ基のようなカルボキシ基は
カルボキシ保護基を使用して化学的に修飾することができる。「カルボキシ基」
および「Ｃ−末端」なる用語は上記で定義された「アミノ基」および「Ｎ−末端
」なる用語と一致して使用される。ペプチドのＣ−末端に存在する基のようなカ
ルボキシ基はＣ−末端カルボキシ基のアルコールまたはアルデヒドへの還元によ
り、あるいはオーラル（oral）エステルの生成により、あるいはチアゾリルシク
ロヘキシルまたは他の基のような置換基でのカルボキシ基の置換により修飾する
ことができる。オーラルエステルは当該技術分野でよく知られており、例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチルなどのようなアルキルオ
キシメチル基；メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロ
ポキシエチルなどのような１−((Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ）エチル基；５−
メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−フェニル−
２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメチルなどのような２−オキソ−
１,３−ジオキソレン−４−イルメチル基；メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチルなどのような((Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキルチオ）メチル
基；ピバロイルオキシメチルアセトキシメチルなどのようなアシルオキシメチル
基；エトキシカルボニルメチル基；１−アセトキシエチルのような１−アシルオ
キシ−１−置換メチル基；３−フタリジルまたは５,６−ジメチルフタリジル基
；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基のような１−(((Ｃ₁−Ｃ₄)−アル
キルオキシ)カルボニルオキシ)エチル基；および１−（メチルアミノカルボニル
オキシ）エチル基のような１−(((Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアミノ）カルボニルオキ
シ）エチル基である。

【００３３】 本発明のペプチドはそれにカルボキシ保護基を結合させることにより修飾する
ことができる。カルボキシ保護基は当該技術分野でよく知られており、ペプチド
と結合することによりカルボキシ基を望ましくない反応から保護する（例えば上
記のGreeneおよびWutsの文献、第２２４〜２７６頁（１９９１年）を参照；これ
は参照により本明細書に加入される）。当業者ならば、ペプチドのＮ−末端アミ
ノ基またはＣ−末端カルボキシ基に対して有効である上記のような修飾は例えば
本発明のペプチドのアミノ酸またはアミノ酸類似体の側鎖に存在する反応性アミ
ノ基またはカルボキシ基に対しても有効であることは理解されよう。このような
修飾を行なうための方法は本明細書で開示されているか、または当該技術分野で
知られている。

【００３４】 本発明の化合物中のＬ−またはＤ−アミノ酸の選択は幾分ペプチドの所望の特
性に依存する。例えば、１種以上のＤ−アミノ酸の組込みは試験管内または生体
内での化合物の安定性を高めることができる。１種以上のＤ−アミノ酸の組込み
は化合物の薬理活性を増加または減少することもできる。化合物を短時間だけ活
性にすることが望ましい場合もある。このような場合、化合物中への１種以上の
Ｌ−アミノ酸の組込みは個体の内因性ペプチダーゼによる生体内での化合物の消
化を可能にし、それにより活性化合物に対する個体の露出が制限される。当業者
は例えば個体の年令および健康状態を考慮することにより本発明の化合物の必要
な望ましい特性を決定することができる。一般に、本発明はすべての立体異性体
およびすべての比率の２種以上の立体異性体の混合物、例えば純粋なエナンチオ
マー、純粋なジアステレオマー、すべての比率の２種のエナンチオマーの混合物
、例えばラセミ化合物、ジアステレオマー、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異
性体またはＺ異性体の混合物としての式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、す
べての互変異性体としての式Ｉの化合物に関する。さらに、本発明は式Ｉの化合
物のプロドラッグ、例えば上記のようなカルボキシ基から得られるエステル、ア
ミド、アルデヒドまたはアルコールあるいはアミノ基、イミノ基、グアニジノ基
およびアミジノ基を含むアシル化可能な基から得られる(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルカ
ルボニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルオキシカルボニルまたはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄)
−アルキルオキシカルボニル誘導体のようなアシル誘導体に関し、また本発明は
式Ｉの化合物の活性代謝物質に関する。

【００３５】 式Ｉの化合物において、Ｒ１基は好ましくはＲ１２Ｃ(Ｏ)である。Ｒ１２を表
わす基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ
、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘ
テロアルキニル基であり、これらの基はすべて未置換であるか、または置換され
ている。好ましくは、Ｒ１２はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミ
ノ、アルキニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘ
テロアリールアルキルであり、より好ましくはアルケニルオキシ、アルケニルア
ミノまたはアリールであり、これらの基はすべて未置換であるか、または置換さ
れている。特に好ましくは、Ｒ１２はそれぞれ１個の２重結合を含有する(Ｃ₂−
Ｃ₆)−アルケニルオキシまたは(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルケニルアミノのようなアルケニ
ルオキシまたはアルケニルアミノ、例えばアリルオキシまたはアリルアミノであ
る。さらに、好ましくはＲ１２は(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルケニルオキシである。Ｒ１２
を表わす基は未置換であるか、または置換されている。Ｒ１２基が置換されてい
る場合、それは好ましくはハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素または沃素、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、アミ
ノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルオキシ、アル
キルカルボニルアミノおよびモノ−またはジアルキルアミノからなる群より選択
される１個以上の同一の置換基で置換される。同様に、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ
１５を表わす基は未置換であるか、または例えばＲ１２に存在しうる置換基によ
り置換されており、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して同一または異なる基で
ある。

【００３６】 二価の４−アミジノフェニルアラニン残基−ＮＨ−ＣＨ［−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−
（４−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂)］−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物中のＡ基は好ましく
は(Ｌ)−４−アミジノフェニルアラニン残基（＝(Ｓ)−４−アミジノフェニルア
ラニン残基）である。二価のグルタミン酸残基−ＮＨ−ＣＨ［−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
Ｃ(Ｏ)ＯＨ］−Ｃ(Ｏ)−またはその薬学的に許容しうる塩またはエステルである
Ｂ基は好ましくは(Ｌ)−グルタミン酸残基（＝(Ｓ)−グルタミン酸残基）または
その薬学的に許容しうる塩またはエステルである。 Ｒ９５は好ましくは水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、より好ましくは水素ま
たはメチル、特に好ましくは水素である。

【００３７】 置換されたＲ８１およびＲ８２基は独立して、好ましくはそれぞれ保護基で置
換されうるアミノ、アミノカルボニル、アミジノ、グアニジノ、アミノアルキル
、ヒドロキシ、メルカプト；アセトイミド（−Ｃ(＝ＮＨ)−ＣＨ₃）、ニトロお
よびシアノからなる群より選択される１個以上、例えば１、２、３または４個の
同一または異なる基を有する。ニトロ基に関して、本発明の式Ｉの化合物では好
ましくは２個以下のニトロ基が存在する。列挙した基の適当な保護基は当業者に
知られており、GreeneおよびWutsの「有機合成の保護基」、第２版（John Wiley
& Sons, １９９１年）のような上記文献に記載されている；これは参照により
本明細書に加入される。保護基の例は上記のアミノ保護基であり、例えばアミジ
ノ基およびグアニジノ基の保護基でもあるｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；グアニジノ基を保護するた
めに使用することができるニトロ基；ヒドロキシ、メルカプトなどのような基を
保護するために使用することができるベンジル、メチル、トリチルまたはアセチ
ルアミノメチルのような基である。好ましくは、Ｒ８１およびＲ８２は水素、(
Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルのようなアルキル、フェニルのようなアリール、フェニル
−(Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキルのようなアリールアルキル、およびヘテロアリール−(
Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキルのようなヘテロアリールアルキルからなる群より選択され
、これらはすべて未置換であるか、または置換されており、ヘテロアリールは好
ましくはＮ、ＯまたはＳのような１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子
を含有する単環式または二環式芳香環系の基である。より好ましくは、Ｒ８１は
水素であり、Ｒ８２は上記で定義されたような未置換または置換された基である
。

【００３８】 特に好ましくは、Ｄ基はＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ［
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｏｒｎ［−Ｃ（＝ＮＨ
）−ＣＨ₃］、Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ
Ｈ₃］、Ｄａｂ（Ａｌｌｏｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、Ｃｙ
ｓ（Ａｃｍ）、Ａｒｇ（ＮＯ₂）、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｐｈｇ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、
Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＮＯ₂）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂）、２−Ａｂｕ、Ａｌａ（３−ＣＮ）、Ａｌａ［３−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、２−Ａｂｕ（４−ＣＮ）および２−Ａｂｕ［４−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ₂］からなる群より選択される基である。それから特に好ましいＤ基
が選択されるサブグループはＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ
［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ａｒｇ（
ＮＯ₂）、Ｔｒｐ、Ｐｈｇ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、２−Ａ
ｂｕ、Ａｌａ（３−ＣＮ）、Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、２−Ａｂｕ
（４−ＣＮ）および２−Ａｂｕ［４−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］からなる群より形
成される。

【００３９】 数字のｎは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１である。ｎ
が０である場合、Ｒ２基はＤ３を表わすカルボニル基と直接結合している。ｎが
０でない場合、Ｒ２基は末端基Ｅ３を表わすカルボニル基と結合している。ｎが
２または３である場合、Ｅ基はすべて同一または異なる基である。

【００４０】 置換されたＲ７１およびＲ７２基は独立して、好ましくはそれぞれさらに置換
されうるアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、
シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルおよび
２−フェニル−１,３−ジチオラン−２−イルからなる群より選択される１個以
上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基を有する。Ｒ７１および
Ｒ７２に存在しうる置換基のサブグループはそれぞれさらに置換されうるアルキ
ル、アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルキ
ルスルホニルおよびアルキルカルボニルからなる群より形成される。好ましくは
、Ｒ７１は水素であり、Ｒ７２は上記で定義されたような未置換または置換され
た基である。Ｒ７２は好ましくはアルキル、特にシクロアルキルアルキル、例え
ばシクロアルキル−(Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキルのような環状アルキルを含む(Ｃ₃−Ｃ₈ )−アルキル；アリール、特にフェニル；アリールアルキル、特にフェニル−(
Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキル；またはヘテロアリールアルキル、特にヘテロアリール−(
Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキルであり、これらの基はすべて未置換であるか、または置換
されており、ヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳのような１または２個
の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する単環式の５員または６員の芳香環で
ある。Ｅ基（複数可）は特に数字ｎが１である場合、好ましくは未置換の、また
はフェニル基が置換されたＰｈｅ、ＣｈａおよびＣｈｇからなる群より選択され
る。特に好ましくは、ＥはＣｈａ、ＣｈｇおよびＰｈｅ［４−Ｃ（−Ｓ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−Ｓ−）−Ｐｈ］からなる群より選択される。Ｅ基に存在するＲ７０基
は好ましくは水素、アルキル、特に(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、例えばメチル、ある
いはアリールアルキル、特にフェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、例えば未置換の
またはフェニル基が置換されたベンジルおよび２−フェニルエチルである。特に
好ましくは、Ｒ７０は水素である。

【００４１】 置換されたＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、好ましくはそれ
ぞれさらに置換されうるハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、例えばメチ
ルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよび
オキソ（＝Ｏ）からなる群より選択される１個以上、例えば１、２、３または４
個の同一または異なる基を有する。アルキレンジオキシの例はメチレンジオキシ
（Ｏ−ＣＨ₂Ｏ−Ｏ）または１,２−エチレンジオキシである。ジアルキルアミノ
の例はジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジブチルアミノであり、アルキル
スルホニルの例はメチルスルホニル、エチルスルホニルまたはブチルスルホニル
である。Ｒ２は好ましくはＲ２１およびＲ２２が上記で定義された通りであるＮ
Ｒ２１Ｒ２２である。Ｒ２１は好ましくは水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、あるい
は未置換の、またはフェニル基が置換されたフェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルで
ある。特に好ましくはＲ２１は水素であり、すなわち特に好ましくはＮＲ２１Ｒ
２２はＮＨＲ２２であり、したがって特に好ましくはＲ２はＮＨＲ２２である。
Ｒ２２は好ましくは水素、アルキル、特にシクロアルキルアルキル、例えばシク
ロアルキル−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルのような環状アルキルを含む(Ｃ₁−Ｃ₁₂)−
アルキル；アリール、特に(Ｃ₆−Ｃ₁₃)−アリール；アリールアルキル、特に１
または２個の(Ｃ₆−Ｃ₁₂)−アリール基で置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；ヘ
テロアリールアルキル、特にＮ、ＯまたはＳのような１または２個の同一または
異なるヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基で置換された
(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；およびヘテロシクロアルキルアルキル、特にＮ、Ｏまた
はＳのような１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有する単環式の４
、５、６または７員のヘテロシクロアルキル基で置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキ
ルからなる群より選択される基であり、これらの基はすべて未置換であるか、ま
たは上記のように置換されている。

【００４２】 特に好ましくは、Ｒ２２は水素、ベンジル、ナフチルメチル、ピリジルメチル
、フェニルエチル、ナフチルエチル、ピリジルエチル、フェニルプロピル、ナフ
チルプロピル、ピリジルプロピル、フルオレニル、ジフェニルメチル、ジフェニ
ルエチルおよびジフェニルプロピルからなる群より選択される基であり、これら
の基は未置換であるか、または好ましくはそれぞれさらに置換されうるＦ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ヒドロキシ、メトキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびトリフルオロメチルか
らなる群より選択される１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異
なる置換基で置換されている。一連の特に好ましい式Ｉの化合物群は同時に数字
ｎが０ではなく、Ｒ２がＮＨＲ２２であり、そしてＲ２２が水素ではない化合物
により形成され、これらの化合物においてＤ基の好ましい表示はＡｓｎである。 好ましい式Ｉの化合物は１種以上の基または残基が好ましい表示である化合物
であり、すべての好ましい表示の組み合わせは本発明の対象である。

【００４３】 本発明の好ましい化合物群は、 Ｒ１はＲ１２Ｃ(Ｏ)であり、Ｒ１２は上記で定義された通りであり、 Ａは上記で定義された通りであり、 Ｂは上記で定義された通りであり、好ましくはＢはＮＨ−ＣＨＲ９７−Ｃ(Ｏ)
であり、ここでＲ９７は２−位がヒドロキシカルボニルまたはその塩または(Ｃ₁ −Ｃ₄)−アルキルオキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニルにより置
換されるエチルであり、 ＤはＮＨ−ＣＨＲ８２−Ｃ(Ｏ)であり、Ｒ８２は上記で定義された通りであり
、 Ｅ_nは（Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３)_nであり、ここで ｎは０、１または２であり、 Ｅ１はＮＨであり、 Ｅ２はＣＨＲ７２であり、Ｒ７２基は互いに独立して同一または異なって上記
で定義された通りであり、 Ｅ３はＣ(Ｏ)であり、そして Ｒ２は上記で定義された通りである、何れかの立体異性体または任意の比率の
その混合物としての式Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩、アミドおよびエ
ステルにより形成される。

【００４４】 特に好ましい化合物群は、 Ｒ１はアリルオキシカルボニルまたはアリルアミノカルボニルであり、 Ａは（Ｌ）−４−アミジノフェニルアラニンの残基であり、 Ｂは（Ｌ）−グルタミン酸または（Ｌ）−グルタミン酸の薬学的に許容しうる
塩またはエステルの残基であり、 ＤはＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ₂］、Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］
、Ｌｙｓ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｏｒｎ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａ
ｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａｂ（Ａ
ｌｌｏｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ａｒ
ｇ（ＮＯ₂）、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｐｈｇ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌ
ｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＮＯ₂）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ ）、２−Ａｂｕ、Ａｌａ（３−ＣＮ）、Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、
２−Ａｂｕ（４−ＣＮ）および２−Ａｂｕ［４−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］からな
る群より選択される基であり、 ｎは０または１であり、 ＥはＣｈａ、ＣｈｇおよびＰｈｅ［４−Ｃ（−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−）−Ｐ
ｈ］からなる群より選択される基であり、 Ｒ２はＮＨＲ２２であり、 Ｒ２２は水素、またはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メ
トキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスル
ホニル、アミノスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される
１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されるベンジル、ナフチル
メチル、ピリジルメチル、フェニルエチル、ナフチルエチル、ピリジルエチル、
フェニルプロピル、ナフチルプロピル、ピリジルプロピル、フルオレニル、ジフ
ェニルメチル、ジフェニルエチルおよびジフェニルプロピルからなる群より選択
される基である、何れかの立体異性体または任意の比率のその混合物としての式
Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩、アミドおよびエステルにより形成され
る。 特定の本発明の化合物の例には下記の表２および実施例部分に記載した化合物
、それらの薬学的に許容しうる塩、アミドおよびエステルが含まれる。

【００４５】 式Ｉの化合物は例えば固相法に従って、 ａ１） 式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n−ＯＨ（式中、ｎは１、２または３である）の化合
物を樹脂、一般には固体支持体と結合した酸感受性リンカーと結合させ、保護基
Ｆｍｏｃを除去し、式 Ｆｍｏｃ−Ｄ１−Ｄ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を得られた
遊離アミノ基と結合させ、再び保護基Ｆｍｏｃを開裂除去するか、またはｎが０
である式Ｉの化合物を製造する場合は式 Ｆｍｏｃ−Ｄ１−Ｄ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの
化合物を樹脂、一般には固体支持体に結合した酸感受性リンカーと結合させ、保
護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、 ａ２） 式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−Ｂ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ａ１）で得ら
れた遊離アミノ基と結合させ、保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、 ａ３） 式 Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ａ２）で得られた
遊離アミノ基と結合させ、そして ａ４） トリフルオロ酢酸を使用して工程ａ１）〜ａ３）に従って得られた化
合物を樹脂から分離する ことからなる方法により製造することができる。

【００４６】 本法で使用される樹脂またはリンカーはそれぞれ樹脂またはリンカーと結合さ
せる化合物のカルボキシ基がアミド基Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂に変換されるようなタイプ
のもの、例えばクノールリンカーまたはリンクアミド樹脂である。数字ｎが２ま
たは３である化合物の製造もまた、次のようにしてＥ_n単位を段階的に構成する
ことにより行なうことができる。工程ａ１）において、最初に式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n −ＯＨ（式中、ｎは２または３である）の化合物の代わりに式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n−
ＯＨ（式中、ｎは１である）の化合物を樹脂に結合した酸感受性リンカーと結合
させ、次に保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、第２の式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n−ＯＨ（式中
、ｎは１である）の化合物を得られた遊離アミノ基と結合させる。ｎが３である
化合物を製造する場合、保護基Ｆｍｏｃを除去し、第３の式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n−Ｏ
Ｈ（式中、ｎは１である）の化合物を得られた遊離アミノ基と結合させる。最後
に保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、工程ａ２）〜ａ４）を行なう。

【００４７】 他の式Ｉの化合物の製造法は、 ｂ１） 式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−ＣＨＲ９７−Ｃ(Ｏ)ＯＰＧ（式中、Ｒ９７は２
−ヒドロキシカルボニルエチルであり、ＰＧは保護基である）の化合物の側鎖カ
ルボン酸をアミノ官能化樹脂と結合した酸感受性ベンジルアルコール型のリンカ
ーと結合させ、 ｂ２） 保護基ＰＧを除去し、 ｂ３） 式 Ｈ₂Ｎ−Ｄ２−Ｄ３−Ｅ_n−Ｒ２（式中、ｎは０、１、２または３
である）の化合物を工程ｂ２）で得られた遊離カルボン酸と結合させ、 ｂ４） 保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、 ｂ５） 式 Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ｂ４）で得られた
遊離アミノ基と結合させ、そして ｂ６） トリフルオロ酢酸を使用して工程ｂ１）〜ｂ５）に従って得られた化
合物を樹脂から分離する ことからなる。

【００４８】 上記の最初の工程の修飾と同様にして、本法で構造単位Ｈ₂Ｎ−Ｄ２−Ｄ３−
Ｅ_n−Ｒ２を樹脂上で段階的に構成することができる。本法と似ている別の方法
に従って、最初にＤ基のＤ２基側鎖に存在する、すなわちＲ８１およびＲ８２基
の一方に存在するカルボン酸基を樹脂に結合したリンカーと結合させることによ
り式Ｉの化合物を製造することもできる。式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−ＣＨＲ９７−Ｃ(
Ｏ)ＯＰＧの上記化合物と同様に、このような化合物は例えば式 Ｆｍｏｃ−ＮＨ
−ＣＲ８１Ｒ８２−Ｃ(Ｏ)ＯＰＧ（式中Ｒ８２は上記で定義された通りであるが
Ｃ(Ｏ)ＯＨ基を含有し、そしてＲ８１は上記で定義された通りである）を有する
。例えば、Ｒ８１が水素であり、Ｒ８２がヒドロキシカルボニルメチルである場
合、式 Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＣＲ８１Ｒ８２−Ｃ(Ｏ)ＯＰＧの化合物は保護アスパ
ラギン酸誘導体である。式ＩのＤ３基であるカルボニル基のＣ(Ｏ)ＯＰＧ基を脱
保護した後、得られた遊離カルボン酸基をＨ₂Ｎ−Ｅ_n−Ｒ２またはＨ−Ｒ２のよ
うな化合物と結合させる。次に、保護基Ｆｍｏｃを脱保護した後、得られたアミ
ノ基を式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−Ｂ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物と結合させ、そしてアミ
ノ基を脱保護した後、その生成物を式 Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨと結合さ
せる。また、使用される樹脂またはリンカーは樹脂またはリンカーと結合させる
化合物のカルボキシ基がアミド基Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂に変換されるようなタイプのも
のである。例えば、アミド樹脂を使用して、樹脂と結合したアスパラギン酸単位
を最終化合物のアスパラギン単位に変換することができる。

【００４９】 本発明の化合物は例えば自動合成器を使用して化学的に合成することができる
（実施例１参照）。ペプチドのアミノ酸側鎖に存在する基のような反応性基、あ
るいはＮ−末端またはＣ−末端の反応性基の選択的修飾は増加した溶解度または
高められた阻害作用のような望ましい特性を本発明の化合物に付与することがで
きる。固相合成法が使用される場合、化合物の化学組成を操作することができ、
発生期のペプチドを樹脂と結合させて、またはペプチドを樹脂から分離した後、
例えばＮ−末端アシル化、例えばアセチル化化合物のようなＮ−末端誘導体を得
る。また、Ｃ−末端カルボキシ基などの化合物のカルボキシ基に対しても同様の
修飾を行なうことができ、例えばアミド化することができる。

【００５０】 本化合物はまた、従来の医化学または溶液相有機化学の方法に従って保護アミ
ノ酸を標的分子と結合させ、当該技術分野で知られている標準法により脱保護し
て製造することができる。一般に、固相法または溶液相法により式Ｉの化合物を
合成するのに適した反応、並びにカルボジイミド、ＴＯＴＵまたはＨＡＴＵのよ
うな適当なカップリング剤、または溶媒および反応温度のような実験条件は当業
者によく知られており、本明細書で引用した文献などの標準的な文献に記載され
ている。また、下記で例示する。

【００５１】 合成した化合物は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ；実施例
１参照）あるいは例えば化合物の大きさ、電荷または疎水性に基づく他の分離法
のようなよく知られている方法を使用して精製することができる。同様に、アミ
ノ酸配列分析法または質量分析法（ＭＳ）のようなよく知られている方法を使用
して本発明の化合物の構造を決定することができる（実施例１参照）。

【００５２】 様々な配置の置換基を含有する種々の化合物はVIIａ因子に対して様々なレベ
ルの阻害活性を示す。例えば、置換基の選択は化合物の結合親和性に影響を与え
る。これらの化合物を実施例に記載の手順に従って合成した。ペプチドの阻害活
性試験は実施例２２に記載のアッセイを使用して行なった。このような方法を使
用して当業者はその修飾化合物を含む本明細書で開示した化合物を合成すること
ができ、また化合物のVIIａ因子阻害活性を測定することができる。本発明の組
成物は均質組成物として、または様々な組み合わせの置換基を含有する化合物の
混合物として提供することができる。置換基の選択により可能になった適応性は
本発明の化合物および組成物の生物学的および物理化学的特性を大幅にコントロ
ールする。

【００５３】 本発明はVII因子活性を特異的に阻害する化合物を提供する。このような化合
物はVIIａ因子活性に対して好ましくは５００nM以下、より好ましくは５０nM以
下のＫｉを有し、（同じ濃度の阻害剤を使用する）VIIａ因子の阻害に関して血
液凝固およびフィブリン溶解カスケード反応に関与する他のプロテアーゼの活性
を実質的に阻害しないこのような他のプロテアーゼの例はＸａ因子、トロンビン
およびプラスミンである。 次の表２に本発明を例示する式Ｉの選択化合物のVIIａ因子阻害活性を示す（
Ｋｉを測定する方法については実施例２２を参照）。

【００５４】

【表３】

【００５５】

【表４】

【００５６】

【表５】

【００５７】 上記化合物のトロンビン阻害活性はKi値で表わすことができ、それは一般に上
記のVIIａ因子阻害活性より相当高く、例えばVIIａ因子阻害活性の約２００また
は約５００または約１０００倍高い。また、測定した上記化合物のＸａ因子阻害
活性もKi値で表わすことができ、それは一般に上記のVIIａ因子阻害活性より相
当高く、例えばVIIａ因子阻害活性の約１００倍高い。 これらの結果から、式Ｉの化合物はVIIａ因子阻害剤として有用であり、血液
凝固およびフィブリン溶解のプロセスに関与するＸａ因子またはセリンプロテア
ーゼ例えばトロンビンの活性を実質的に阻害しないことがわかる。

【００５８】 本発明の化合物は抗凝血剤として有利に使用することができ、血液凝固を防止
する血液試料と接触させることができる。例えば、有効量の本発明の化合物を取
ったばかりの血液試料と接触させて血液試料の凝固を防止することができる。本
明細書で本発明の化合物に関して使用される「有効量」なる用語はVIIａ因子活
性を阻害する化合物の量を意味する。当業者ならば、本明細書で開示した方法（
実施例２２参照）または当該技術分野で知られている方法を使用して本発明の化
合物の有効量を決定することができることは理解されよう。本発明の化合物の開
示した有用性を考慮して、当業者ならばヘパリンのような物質の代わりに本発明
の化合物を使用できることも理解されよう。本発明の化合物のこのような使用は
例えば他の抗凝血剤と比べてコストの節約をもたらす。

【００５９】 さらに、本発明の化合物は様々な臨床状態を治療するために、例えば心臓血管
疾患、あるいは例えば感染または手術による合併症を治療するために個体に投与
することができる。心臓血管疾患の例は血管形成術後の再発狭窄症、成人呼吸障
害症候群、多臓器不全、卒中および散在性血管内血餅形成疾患である。手術に伴
う関連する合併症の例は手術後に起こりうる深静脈および近静脈血栓症である。
したがって、本発明の化合物は個体の望ましくない血液凝固を軽減または阻害す
るための医薬として有用である。

【００６０】 本発明の化合物はVIIａ因子活性を阻害するため、このような化合物は一般に
個体の血餅形成を軽減または阻害するのに有用である。本明細書で使用される「
個体」なる用語はVIIａ因子が血餅形成カスケード反応に関与するヒトのような
哺乳動物を含む脊椎動物を意味する。

【００６１】 個体の血餅形成は治療的に有効な量の本発明の化合物を個体に投与することに
より軽減または阻害することができる。本明細書で使用される「治療的に有効な
量」なる用語は個体のVIIａ因子活性を阻害するため個体に投与する必要のある
化合物の量を意味する。さらに詳しくは、治療的に有効な量の本発明の化合物は
プロトロンビナーゼ複合体中で、または可溶性サブユニットとして直接的に、あ
るいはプロトロンビナーゼ複合体へのVIIａ因子の組込みを阻害することにより
間接的にVIIａ因子触媒活性を阻害する。好ましい化合物は５００nM以下のKiで
、より好ましい化合物は５０nM以下のKiでVIIａ因子活性を阻害する。治療的に
有効な量は例えば実施例２２に記載の、または当該技術分野で知られている方法
を使用して決定することができる。

【００６２】 本発明の治療法の実施において、治療的に有効な量の医薬組成物を個体に投与
するための用量は例えば疾患の性質または程度、投与スケジュール、個体の年令
および身体的特徴を含む様々な要因に応じて変動する。適当な投与量は医療分野
でよく知られている臨床アプローチを使用して確定することができる。したがっ
て、本発明はVIIａ因子を式 Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ_n−Ｒ２の化合物と接触させ
ることによりVIIａ因子活性を特異的に阻害する方法を提供する。さらに、本発
明は治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することにより個体の血餅形成を
軽減または阻害する方法を提供する。

【００６３】 本発明の化合物は一般に１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および薬学的に許
容しうる担体を含有する組成物として個体に投与される。「薬学的に許容しうる
担体」なる用語は個体にとって非毒性である、または適当な取り締まり機関によ
り決定されたような許容毒性を有する媒質または組成物を意味する。本明細書で
使用される「薬学的に許容しうる担体」なる用語はコーンスターチ、ラクトース
、脂肪、ロウなどのような固体担体物質；例えばリン酸塩緩衝剤で処理した生理
的食塩水；水のような液体；油／水型または水／油型乳濁液のような乳濁液；お
よび／または通常の添加剤、例えば種々の湿潤剤からなる標準的な薬用担体を含
む。適当な薬用担体およびそれらの配合はMartinの「レミントンの医薬サイエン
ス」、第１５版（Mack出版社、１９７５年）に記載されており、これは参照によ
り本明細書に加入される。このような組成物は一般に治療的に有効な量の本発明
の化合物を個体に投与するための最適投与量となるような適当量の担体と一緒に
含有する。したがって、特許請求した化合物はVIIａ因子活性および個体の血餅
形成を阻害するための医薬として有用である。

【００６４】 本発明の医薬組成物または薬剤は例えば丸剤、錠剤、ラッカー仕上げ錠剤、コ
ーチング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤またはエアゾル剤の形態で経口的に投与することができる。しかし
ながら、投与は例えば座剤の形態で経腸的に；あるいは例えば注射剤、注入剤、
マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤の形態で非経口的に、例えば静脈内
的に、筋肉内的に、または皮下的に；あるいは例えば軟膏剤、液剤またはチンキ
剤の形態で経皮的に；あるいは他の方法により、例えばエアゾル剤または鼻内噴
霧剤の形態で行なうこともできる。医薬組成物の投与単位における式Ｉの活性成
分またはその薬学的に許容しうる塩または誘導体の量は通常約０.５mg〜約１０
００mg、好ましくは約１mg〜約５００mgであるが、医薬組成物の種類に応じてそ
の量は高めになる。投与する式Ｉの化合物の１日量は１回で、あるいは数回、例
えば２、３または４回に分けて投与することができる。

【００６５】 薬学的に許容しうる担体はまた、例えばその薬理的作用を高める式ＩのVIIａ
因子阻害剤の他の媒質、化合物または修飾化合物を含む。薬学的に許容しうる媒
質は例えば薬学的に許容しうる塩である。式Ｉの化合物の酸付加塩は例えば塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸のような無機酸、あるいは酢酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸また
はマロン酸のような有機カルボン酸、あるいはメタンスルホン酸またはｐ−トル
エンスルホン酸のような有機スルホン酸を用いて製造することができる。式Ｉの
化合物の酸基、例えばカルボン酸基はそのカチオンがナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金
属に基づく金属塩として、あるいは第４アンモニウム塩およびアミンとの酸付加
塩を含む非毒性アンモニウム塩、例えばアンモニウム、メチルアンモニウム、ジ
メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウムまたはテトラメチルアンモニウム塩
として存在することができる。

【００６６】 化合物の薬理的作用を高める修飾の例はアルキル基が直鎖または分枝鎖である
(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルエステル、好ましくは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルエステルの生
成のようなエステル化である。他の許容しうるエステルには、例えば(Ｃ₅−Ｃ₇)
−シクロアルキルエステル、およびベンジルエステルのようなアリールアルキル
エステルが含まれる。このようなエステルはペプチド化学分野でよく知られてい
る慣用の方法を使用して本明細書で開示した化合物から製造することができる。

【００６７】 薬学的に許容しうる修飾はまた、例えばペプチドアミドの生成を含む。本発明
の化合物について行なうことができるこのようなアミド修飾は例えば第１(Ｃ₁−
Ｃ₆)−アルキルアミンおよび第２ジ−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルアミン（ここでアル
キル基は直鎖または分枝鎖であり、またアリールアミンは様々な置換基を有する
）から誘導されるものを含む。第２アミンの場合、そのアミンはアミド窒素原子
の他に未置換のまたは置換された窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する
ことができる５または６員の複素環の形態であってもよい。このようなアミドを
製造するための方法は当該技術分野でよく知られている。

【００６８】 本発明の他の態様において、本発明の化合物はアッセイでVIIａ因子の存在を
確認するために、またはVIIａ因子を実質的に純粋な形態で単離するために使用
することができる。好ましくは、本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識さ
れ、その標識化合物は特定の標識を検出するのに有用な常法を使用して検出され
る。さらに、本発明の化合物は生体内、試験管内または生体外でVIIａ因子活性
の位置または量を検出するプローブとして有利に使用することができる。

【００６９】 本発明の様々な態様の活性に実質的に影響を及ぼさない修飾が本発明の範囲内
に含まれることは理解されよう。したがって、次の実施例は本発明を詳しく説明
するものであって、制限するものではない。

【００７０】

【実施例】

実施例１ ペプチド合成法および一般合成法 合成に使用される出発物質はAldrich、Sigma、Fluka、Nova BiochemおよびAdv
anced Chemtechのような化学薬品製造会社から入手した。合成中、使用したアミ
ノ酸誘導体の官能基をブロッキング基により保護して結合工程の間の副反応を防
止した。適当な保護基の例およびそれらの使用は上記の「ペプチド」(1981年)並
びに同第９巻、UdenfriendおよびMeienhofer編(1987年)に記載されている(これ
は参照により本明細書に加入される)。

【００７１】 一般固相ペプチド合成法を使用して本発明の化合物を製造した。このような方
法は例えばStewardおよびYoungの「固相ペプチド合成」(Freeman & Co., サンフ
ランシスコ(1969年))に記載されている(これは参照により本明細書に加入される
)。

【００７２】 特に断りがなければ、ペプチドはTentaGel S NH₂樹脂(Rapp Polymere, ドイツ
)で合成した。酸感受性リンカーｐ−[(Ｒ,Ｓ)−α−［１−（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシホルムアミド］−２,４−ジメトキシベンジル]フェノキシ
酢酸(クノールリンカー)を固体支持体に結合させた(BernatowiczらのTetr. Lett
. 30, 4645(1989年)；これは参照により本明細書に加入される)。別法として、
ペプチドを酸感受性リンカーで修飾された１％ジビニルベンゼンと架橋したポリ
スチレン樹脂(リンク樹脂)で合成した(リンク、Tetr. Lett. 28, 3787(1987年)
；Sieber, Tetr. Lett. 28, 2107(1987年)；それぞれ参照により本明細書に加入
する)。最初に式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−ＣＨＲ９７−Ｃ(Ｏ)ＯＰＧの化合物の側鎖カ
ルボン酸を樹脂と結合させることによりペプチドを合成する場合、ＨＭＰＡリン
カーの結合により修飾されたTentaGel S NH₂樹脂を使用した。結合は１当量のＨ
ＯＢｔの存在下でＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を使用し
て行なった（但し、Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨの場合は２当量のＨＯＢｔを使
用した)。すべての結合を室温（ＲＴ）においてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）またはＤＭＦ／ＤＭＳＯ（１／１混合物）中で行なった。結合の終了を
ニンヒドリン試験により監視した。最初の結合が不完全な場合は再び（２回目）
結合を行なった。

【００７３】 Ｆｍｏｃ基の脱保護はＤＭＦ中で５０％ピペリジンを使用して２＋１０分間行
なった。分離したＦｍｏｃの量を脱保護後の溶液の３００nmにおける吸光度、洗
浄液の容量および合成に使用した樹脂の重量から測定した。

【００７４】 各結合の作業サイクルは次の通りである：

【表６】

【００７５】 樹脂上でペプチド合成を終了した後、必要に応じて最終のＦｍｏｃ脱保護を行
なった。特に断りがなければ、次にペプチド樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで連続し
て洗浄し、ペプチドをＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）混合物により１.５
時間分離および脱保護した。樹脂をＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭ洗浄液をＴＦＡ分離
物と合一した。溶液を蒸発させ、無水ジエチルエーテルにより沈殿した生成物お
よび固体沈殿物をろ過または遠心分離により単離し、ＫＯＨ固体のペレット上で
真空乾燥した。固体を水およびアセトニトリルの混合物に再溶解し、凍結乾燥し
た。

【００７６】 乾燥ペプチドを適当なグラジエントの０.１％ＴＦＡ水溶液およびアセトニト
リル（ＡＣＮ）を使用するＨＰＬＣ精製に付した。目的の合成生成物を含有する
ピークフラクションを集めた後、ペプチド溶液を凍結乾燥し、ペプチドをエレク
トロスプレー質量スペクトル（ＭＳ）および／またはＮＭＲおよび／またはアミ
ノ酸分析を含む確認工程に付して目的化合物が合成されたことを確認した。

【００７７】 ＨＰＬＣ分析の場合、生成物の試料を２３０nmおよび１ml／分の流量でBeckma
n ＨＰＬＣシステム（Gold Nouveauソフトウエアを用いたデータステーションに
より制御された１２６溶媒供給システム、１６６プログラム可能な検出モジュー
ル５０７ｅオートサンプラーからなる）およびＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ ４.６×２
５０mmカラムを使用して分析した。

【００７８】 生成物精製の場合、凍結乾燥した粗製ペプチドの試料を１０％〜５０％ＡＣＮ
を含有する０.１％ＴＦＡ水溶液の混合物に溶解した。ペプチド溶液は通常、０.
４５μm“ＡＣＲＯＤＩＳＣ”１３ ＣＲ ＰＴＦＥ（Gelman Sciences；Ann Arbo
r MI）ろ過器に接続したシリンジを通してろ過した。適当な量のろ過ペプチド溶
液を半分取用Ｃ１８カラム（VydacプロテインおよびペプチドＣ１８，２１８Ｔ
Ｐ１０２２（２２×２５０mm）；分離グループ；Hesperia CA，またはＹＭＣ Ｏ
ＤＳ−Ａカラム（２０×２５０mm），ＹＭＣ，ウィルミントン，ＮＣ）に注入し
た。Beckman“システムゴールド”ＨＰＬＣ（“システムゴールド”ソフトウエ
アにより制御されたBeckman, システムゴールド，プログラム可能な溶媒モジュ
ール１２６およびプログラム可能な検出モジュール１６６）を使用し、溶離剤と
しての０.１％ ＴＦＡ緩衝液およびＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）のグラジエント
またはイソクラチック混合物の流量を維持した。ペプチドの溶離を２３０nmでの
ＵＶ検出により監視した。ＭＳを使用して合成する化合物に相当するピークを確
認した後、化合物を集め、凍結乾燥し、生物学的に試験した。ＥＳ＋モードでＶ
Ｇプラットフォーム（Fisons Instrument）測定器を使用してＭＳを測定した。
ＮＭＲでは、典型的に試料をBruker Avance DPX 300測定器を使用してＤＭＳＯ
−ｄ₆（Aldrich）中で測定した。

【００７９】 実施例２ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨの合成 同じ手順をＡｌｌｏｃ−Ｄ−ｐＡｐｈ−ＯＨに適用することができる。 Ａｌｌｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨ ５.７ｇ（３０ミリモル）のＨ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨを１００mlの１Ｍ
ＮａＯＨに溶解し、氷冷しながら２Ｍ ＮａＯＨを加えてpH＝１０にした。激し
く攪拌しながらアリルクロロホルメート（７.５ml）をゆっくりと加えた（２Ｍ
ＮａＯＨによりpHを１０に維持した）。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３
０分間攪拌し、ＨＣｌで酸性にしてpH＝２にし、酢酸エチルで抽出（３回）し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て白色の固体を得た。収量：７.０ｇ（８５％）。

【００８０】 Ａｌｌｏｃ−Ｐｈｅ［４−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ₂］−ＯＨ ２.７４ｇのＡｌｌｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨをピリジン（５０ml）お
よびトリエチルアミン（２０ml）の混合物に溶解し、Ｈ₂Ｓを３０分間通した。
反応混合物を室温で一晩保持した。高真空下で乾燥して３.２１ｇの泡状固体の
粗製チオアミドを得、それを直接メチルチオイミデートに変換した。 Ａｌｌｏｃ−Ｐｈｅ［４−Ｃ(＝ＮＨ)−ＳＣＨ₃］−ＯＨ・ＨＩ １ｇのＡｌｌｏｃ−Ｐｈｅ［４−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ₂］−ＯＨをアセトン（５０m
l）に溶解し、沃化メチル（５ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩保持し、
揮発性溶媒を蒸発（速い、最高３５℃）させ、残留物をジエチルエーテルで処理
した。０℃で１時間後、エーテルをデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥した。黄色の泡状固体を得、それを直接アミジンに変換した
。 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ すべての上記Ａｌｌｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃ(＝ＮＨ)−ＳＣＨ₃）−ＯＨ・ＨＩ
を３００μlの酢酸と一緒に５０mlのメタノールに溶解し、０.５ｇの酢酸アンモ
ニウムを加えた。混合物を５５℃で３時間加熱し、蒸発させ、１０mlのアセトン
を加えた。０℃で２時間後、固体生成物をろ過し、少量の冷アセトン、少量の冷
メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して黄色がかった固
体を得た。収量：０.５３ｇ。

【００８１】 実施例３ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 １ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノールアミ
ドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ
酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ。ペプチド
を分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により３時間脱保護し、実施例
１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣ
を使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７２９.１、計
算値７２９.４。

【００８２】 実施例４ アリル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 ０.５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノールア
ミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミ
ノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）
。Ｎ−末端Ｆｍｏｃの脱保護後、樹脂を３mlのＤＭＦ中における１ミリモルのア
リルイソシアネートの溶液で２時間処理した。次に、樹脂をＤＭＦおよびトリエ
チルアミン／ピリジン（１／２）で洗浄し、ピリジン／トリエチルアミン中の飽
和Ｈ₂Ｓ溶液で一晩処理した。樹脂をアセトンで洗浄し、チオアミド樹脂を沃化
メチル（アセトン中の１０％沃化メチル溶液；３ml）と６時間反応させた。メチ
ルチオイミデート樹脂をアセトン、メタノールで洗浄し、５５℃において３mlの
メタノール中における０.２ｇの酢酸アンモニウムおよび１００μlの酢酸の溶液
で３時間処理した。樹脂をメタノール、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、ペプチド
を分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により３時間脱保護し、実施例
１に記載のようにして処理した。粗製物質を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを
使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７２８.３、計算
値７２８.４。

【００８３】 実施例５ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈｇ−ＮＨ₂の合成 １ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノールアミ
ドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ
酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ。ペプチド
を分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により３時間脱保護し、実施例
１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣ
を使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７１５.８、計
算値７１５.４。

【００８４】 実施例６ Ａｌｌｏｃ−Ｄ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 １ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノールアミ
ドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ
酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−Ｄ−ｐＡｐｈ−ＯＨ
（実施例２のＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨと同じ手順に従って合成した）。ペプ
チドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により３時間脱保護し、実
施例１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰ
ＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７２９.２
、計算値７２９.４。

【００８５】 実施例７ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ（４−グアニジノ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂の
合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２３ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ−
Ｃ(＝ＮＢｏｃ)−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ
およびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソー
ル（９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理した。
粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特
性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７７７.１、計算値７７７.４。

【００８６】 実施例８ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｃｈａ−
ＮＨ₂の合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２３ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝Ｎ
−Ｂｏｃ）−ＮＨ−Ｂｏｃ］−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよ
びＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（
９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理した。粗製
化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決
定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値７２９.１、計算値７２９.４。

【００８７】 実施例９ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］−Ｃｈａ−
ＮＨ₂の合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ
）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ。Ｎ−末端Ｆｍｏｃ−保護
基を結合させ、樹脂をＤＭＦ／ＮＭＭ／ＡｃＯＨ（５／０.５／１）混合物で洗
浄し、そしてアルゴン流下で絶えず混合しながら１００mgのＰｄ(Ｐ(Ｐｈ)₃)₄を
３時間にわたって加えることによりＡｌｌｏｃ基を脱保護した。樹脂をＤＭＦで
洗浄し、４mlのエタノール／ＤＭＳＯ（３／１）中における１５０mgの２−メチ
ルナフチルアセトチオイミデートの溶液で１時間処理した。ＤＭＦで洗浄した後
、Ｆｍｏｃ基を脱保護（１＋５分）し、Ｎ−末端のＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ
を結合させた。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により
１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１
に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺ ：実測値７００.１、計算値７００.４。

【００８８】 実施例１０ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｃｈａ
−ＮＨ₂の合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（３−ＣＮ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−Ｐｈｅ（４−
ＣＮ）−ＯＨ。ピリジンおよびトリエチルアミンの混合物（２／１）をＨ₂Ｓ（
室温、１５〜３０分）で飽和させ、この溶液をピリジン／トリエチルアミン（２
／１）で予め洗浄した樹脂に加えた。一晩放置した後、樹脂をアセトンで洗浄し
、アセトン中の２０％沃化メチル溶液で一晩処理した。次に、樹脂をアセトンお
よびメタノールで洗浄した。５％酢酸を含有するメタノール中における１０当量
の酢酸アンモニウムの溶液と一緒に樹脂を加熱（水浴、５５℃、３時間）するこ
とにより、樹脂と結合したメチルチオイミデートをアミジンに変換した。この最
終変換後、樹脂をメタノール、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄した。ペプチドを分離し、
ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載の
ようにして処理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して
精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６８５.９、計算値６８６
.４。

【００８９】 実施例１１ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 ０.１２５ｇのリンク樹脂（置換度０.７８ミリモル／ｇ）に、Ｆｍｏｃ−脱保
護後、実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ酸を結合させた：Ｆ
ｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオ
アニソール（９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処
理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳ
により特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６８６.９、計算値６８７.３。

【００９０】 実施例１２ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ。ペプ
チドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により１時間脱保護し、実
施例１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰ
ＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６７３.２
、計算値６７３.４。

【００９１】 実施例１３ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−ＮＨ₂の
合成 ０.２５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノール
アミドリンカーを結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護ア
ミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（３−ＣＮ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨ。ピリジンお
よびトリエチルアミンの混合物（２／１）をＨ₂Ｓ（室温、１５〜３０分）で飽
和させ、この溶液をピリジン／トリエチルアミン（２／１）で予め洗浄した樹脂
に加えた。一晩放置した後、樹脂をアセトンで洗浄し、アセトン中の２０％沃化
メチル溶液で一晩処理した。次に、樹脂をアセトンおよびメタノールで洗浄した
。５％酢酸を含有するメタノール中における１０当量の酢酸アンモニウムの溶液
と一緒に樹脂を加熱（水浴、５５℃、３時間）することにより、樹脂と結合した
メチルチオイミデートをアミジンに変換した。この最終変換後、樹脂をメタノー
ル、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄した。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（
９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理した。粗製
化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決
定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値５３３.３、計算値５３３.２。

【００９２】 実施例１４ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｃｈａ−ＮＨ₂の合成 ０.１５０ｇのリンク樹脂（置換度０.７８ミリモル／ｇ）に、Ｆｍｏｃ−脱保
護後、実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ酸を結合させた：Ｆ
ｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオ
アニソール（９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処
理した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳ
により特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６３０.１、計算値６３０.３。

【００９３】 実施例１５ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−（Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ₂の合成 Ｎ−置換グリシンの場合、Zuckermannらの方法（J. Am. Chem. Soc. 114, 106
46（1992年）；これは参照により本明細書に加入される）を使用した。０.１ｇ
のリンク樹脂（置換度０.７８ミリモル／ｇ）に、Ｆｍｏｃ−脱保護後、ブロモ
酢酸をＤＣＭ／ＤＭＦ中の対称無水物によって結合させた。１０分後、樹脂をＤ
ＣＭで洗浄し、結合をもう１回行なった。ＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した後、樹
脂をＤＭＳＯ中における２−フェニルエチルアミンの１Ｍ溶液で一晩処理した。
ＤＭＦで洗浄した後、リンカーと結合した（Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）ＮＨ−ＣＨ₂ −Ｃ(Ｏ)基を有する樹脂をＤＣＭ／ＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
ＯＨの対称無水物と反応させた。Ｆｍｏｃ−脱保護後、実施例１に記載の一般手
順に従って、次の保護アミノ酸を結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニ
ソール（９５／５）により１時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理し
た。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳによ
り特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６９４.９、計算値６９５.３。

【００９４】 実施例１６ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
(Ｐｈ)₂の合成 Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｐｈ)₂・ＨＣｌ ０.６２ｇ（２ミリモル）のＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨを１０mlのＤＣ
Ｍに溶解し、２ミリモルのトリエチルアミンを加え、溶液を０℃まで冷却した。
攪拌しながら、２ミリモルのイソブチルクロロホルメートをゆっくりと加えた。
冷却浴を取り外し、溶液を１５分間攪拌し、２mlのＤＭＦ中の２.５ミリモルの
３,３−ジフェニルプロピルアミンを加え、室温で１時間攪拌した。溶液を蒸発
させ、酢酸エチルに溶解し、そして０.５Ｍ ＫＨＳＯ₄溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。油状生成物を１
０mlのＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１０ml）を加えた。１０
分後、溶媒を蒸発させ、生成物の塩酸塩をジエチルエーテルで沈殿させ、ろ過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して白色の固体を得た。ＭＳ分析：
(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値４０３.１、計算値４０３.２。

【００９５】 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
(Ｐｈ)₂ ０.５ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、４−ヒドロ
キシメチルフェノキシ酢酸を結合させた（３当量、ＤＩＣ／ＨＯＢｔで１.５時
間活性化した）。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＮＭＩを一晩使用して、Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−アリルを側鎖を通して樹脂に結合させた。アルゴン下
で樹脂をＤＭＦ／ＡｃＯＨ／ＮＭＭ（１０／２／１）中のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄と一緒
に４時間振騰することによりアリル保護基を除去した。脱保護したカルボキシ基
を１.５mlのＤＭＦ中における０.５ミリモルのＢＯＰ、０.５ミリモルのＨＯＢ
ｔ、１.５ミリモルのＤＩＥＡおよび０.５ミリモルのＨ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｐｈ)₂・ＨＣｌの溶液で２時間活性化した。Ｆｍｏｃ
脱保護後、Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨを実施例１に記載の一般手順に従って結
合させた。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／チオアニソール（９５／５）により１.
５時間脱保護し、実施例１に記載のようにして処理した。粗製化合物を実施例１
に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺ ：実測値８０５.０、計算値８０５.４。

【００９６】 実施例１７ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｐｈの合成 ０.２ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、４−ヒドロ
キシメチルフェノキシ酢酸を結合させた（２.５当量、ＤＩＣ／ＨＯＢｔで４時
間活性化した）。ＤＣＭ中のＣＢｒ₄（５当量）／ＰＰｈ₃（５当量）で樹脂を４
時間処理することによりヒドロキシ基を臭素で置換した。臭素誘導体樹脂をＤＣ
Ｍ中の２Ｍフェニルエチルアミン溶液で一晩処理した。ＴＦＦＨ／ＤＩＥＡ（現
場で生成したフッ化アシル）を使用してＦｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨを樹
脂と結合させた。実施例１に記載の一般手順に従って、次の保護アミノ酸を結合
させた：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｏ
Ｈ。ペプチドを分離し、ＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（９９／１）で２時間
脱保護した。ＴＦＡを蒸発させ、ペプチドをＨ２Ｏ／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥
した。粗製化合物を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳに
より特性決定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値６２４.２、計算値６２４.３。

【００９７】 実施例１８ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの合成 ０.２ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、４−ヒドロ
キシメチルフェノキシ酢酸を結合させた（３当量、ＤＩＣ／ＨＯＢｔで１.５時
間活性化した）。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＮＭＩを一晩使用して、Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−アリルを側鎖を通して樹脂に結合させた。アルゴン下
で樹脂をＤＭＦ／ＡｃＯＨ／ＮＭＭ（１０／２／１）中のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄と一緒
に４時間振騰することによりアリル保護基を除去した。脱保護したカルボキシ基
をＤＩＣ（３当量）／ＨＯＢｔ（３当量）で１０分間活性化し、ＤＭＦ中の２−
シアノエチルアミン（３当量）を樹脂に３時間加えた。Ｆｍｏｃ脱保護後、Ａｌ
ｌｏｃ−ｐＡｐｈ−ＯＨを実施例１に記載の一般手順に従って結合させた。ペプ
チドを分離し、ＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（９９／１）で２時間脱保護し
た。ＴＦＡを蒸発させ、ペプチドをＨ₂Ｏ／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥した。粗
製物質を実施例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決
定した。(Ｍ＋Ｈ)⁺：実測値４７３.１、計算値４７３.２。

【００９８】 実施例１９ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃｈｘの合成 ０.１ｇのTentaGel S NH₂樹脂（置換度０.２６ミリモル／ｇ）に、クノールア
ミドリンカーを結合させた。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｏ−アリルを側鎖を通
してリンカーに結合させ、アリル保護基を実施例１８に記載のようにして除去し
た。脱保護したカルボキシ基をＤＩＣ（５当量）／ＨＯＢｔ（５当量）で活性化
し、ＤＭＦ中のシクロヘキシルメチルアミン（５当量）を２.５時間加えた。Ｆ
ｍｏｃ脱保護後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＡｌｌｏｃ−ｐＡ
ｐｈ−ＯＨを実施例１に記載の一般手順に従って結合させた。ペプチドを分離し
、ＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（９９／１）で２時間脱保護した。ＴＦＡを
蒸発させ、ペプチドをＨ₂Ｏ／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥した。粗製物質を実施
例１に記載のようにＨＰＬＣを使用して精製し、ＭＳにより特性決定した。(Ｍ
＋Ｈ)⁺：実測値６２９.９、計算値６３０.３。

【００９９】 実施例２０ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｐｈの合成 ２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバ
イミドイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル
エステル１−メチルエステル塩酸塩 ２０mlのＤＭＦ中の２−（Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−
カルバイミドイル−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩（３.４８ｇ、１０.６ミリ
モル）および２−（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−メ
チルエステル塩酸塩（２.７ｇ、１０.６ミリモル）に−１５℃でＴＯＴＵ（３.
８３ｇ、１１.６７ミリモル）およびＮ−エチルモルホリン（２.７ml、２１.２
ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に室温まで加温した。蒸発させ
た後、酢酸エチルを残留物に加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、硫酸水
素カリウム水溶液および水で抽出した。有機層を蒸発させた。収量：２.８ｇ（
５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１.３(Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１００】 ２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバ
イミドイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル
エステル １００mlの水および３０mlのＴＨＦ中の２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アリルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−カルバイミドイル−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ］−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−メチルエステル塩酸塩（
３.０６ｇ、５.８ミリモル）に水酸化リチウム水和物（０.４９ｇ、１１.６ミリ
モル）を加えた。溶液を室温で１２時間攪拌し、蒸発させ、凍結乾燥した。残留
物を溶離剤としてｎ−ブタノール／氷酢酸／水（１７／１／２）を使用するセフ
ァデックスＬＨ２０上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクショ
ンを合一した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、水溶液を凍結乾燥した。収
量：２.７ｇ（９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７.４(Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１０１】 ４−(Ｓ)−［２−(Ｓ)−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバイミ
ドイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−（２−カルバモイル−１−(
Ｓ)−（２−フェニルエチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−酪酸塩酸
塩（Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ） ５mlのＤＭＦ中の２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ
−３−（４−カルバイミドイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン
二酸５−ｔ−ブチルエステル（４８mg、０.１ミリモル）および２−（Ｓ）−ア
ミノ−Ｎ１−フェニルエチル−スクシンアミド塩酸塩（２７mg、０.１ミリモル
）に０℃でＨＡＴＵ（３９mg、０.１ミリモル）およびコリジン（２４.２mg、０
.２ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に室温まで加温した。蒸発
させた後、残留物を溶離剤としてｎ−ブタノール／氷酢酸／水（１７／１／２）
を使用するセファデックスＬＨ２０上のクロマトグラフィーにより精製した。純
粋なフラクションを合一した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、水溶液を凍
結乾燥した。収量：４５mg（６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８.４(Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１０２】 実施例２１ Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−(３−クロロベンジル)の合成 ５mlのＤＭＦ中の２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ
−３−（４−カルバイミドイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン
二酸５−ｔ−ブチルエステル（５０mg、０.１０５ミリモル）および２−（Ｓ）
−アミノ−Ｎ１−（３−クロロベンジル）スクシンアミドトリフルオロ酢酸塩（
６１mg、０.１６ミリモル）に０℃でＴＯＴＵ（３６mg、０.１１ミリモル）およ
びＮ−エチルモルホリン（５７μl、０.４ミリモル）を加えた。混合物を１時間
攪拌し、次に室温まで加温した。蒸発させた後、残留物を溶離剤としてｎ−ブタ
ノール／氷酢酸／水（１７／１／２）を使用するセファデックスＬＨ２０上のク
ロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合一した。溶媒を蒸発
させ、残留物を水に取り、水溶液を凍結乾燥した。４−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−
アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバイミドイル−フェニル）−プ
ロピオニルアミノ］−４−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−（３−クロロベン
ジルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−酪酸（Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−（３−クロロベンジル）またはＡｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｎ−３−クロロベンジルアミド）の収量：２８mg（４１％）。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝６５８.３(Ｍ＋Ｈ)⁺。 上記実施例と同様にして製造した別の実施例化合物を上記表２に記載した。

【０１０３】 実施例２２ ＦVIIａ阻害に関するKiの測定 本質的に前記のようにして色素形成試験を使用してVIIａ因子／組織因子活性
に対する各化合物の阻害活性（Ki）を測定した（J.A. Ostrem, F. Al-Obeidi, P
. Safar, A. Safarova, S.K. Stringer, M. Patek, M.T. Cross, J. Spoonamore
, J.C. LoCascio, P. Kasireddy, D.S. Thorpe, N. Sepetov, M. Lebl, P. Wild
goose, P. Stropの「組合わせ化学による強力で特異的な新規Ｘａ因子阻害剤の
発見」、生化学３７、１０５３−１０５９（１９９８年))。反応速度試験を２５
℃において反応プレート読取り器（分子装置スペクトラマックス２５０）を使用
して半領域マイクロタイタープレート（Costar社製）で行なった。典型的な試験
液は２５μlのヒトVIIａ因子およびＴＦ（それぞれの最終濃度５nMおよび１０nM
）を１０％ ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０mMのトリス、１５mMのＮａ
Ｃｌ、５mMのＣａＣｌ₂；０.０５％ ＰＥＧ ８ｋ、pH８.１５）中における４０
μlの阻害剤希釈液と化合させたものである。予め１５分間インキュベートした
後、３５μlの色素形成基質Ｓ−２２８８（Ｄ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮ
Ａ、Pharmacia Hepar社製、最終濃度５００μM）を加えて試験を開始した。見掛
けの阻害定数を所定時間の直線部分、典型的には基質を試験液に加えた後１〜５
分間の反応曲線の傾きから計算した。次に、各化合物についての真のKiを式Ki＝
見掛けのKi／（１＋(Ｓ)／Km）を使用して基質濃度(Ｓ)およびKmを補正すること
により求めた（I.H. Segalの「酵素速度論」、第１００−１２５頁（John Wiley
& Sons, １９７５年))。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 1/04 Ｃ０７Ｋ 1/04 1/06 1/06 5/068 5/068 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーレナ・サファーローヴァ アメリカ合衆国アリゾナ州85737．トゥー ソン．エヌ・フォレストレイクウェイ 12431 (72)発明者 ペーター・ヴィルトグーゼ ドイツ連邦共和国デー−61440オーバーウ ーアゼル．ヒンターガセ18 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA09 BA15 BA16 CA59 DC50 NA14 ZA361 ZA362 ZA511 ZA512 ZA541 ZA542 ZB111 ZB112 ZC022 4H045 AA10 AA20 AA30 BA12 BA13 BA51 DA55 EA24 FA33 FA44 FA58 FA59 FA60 FA61 GA40 HA02

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ_n−Ｒ２ （Ｉ） ［式中、Ｒ１は Ｒ１３、 Ｒ１２Ｃ(Ｏ)、または Ｎ−末端基がＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｒ１５Ｓ(Ｏ)₂およびアミノ保護基からなる群よ
   り選択される置換基で置換されうる１〜３個のアミノ酸であり、ここで Ｒ１２はそれぞれ置換されうるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル
   オキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニルオ
   キシ、アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
   アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
   ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群より選択
   され、 Ｒ１３はアミノ保護基、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
   ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシク
   ロアルキルアルキルからなる群より選択され、 Ｒ１４およびＲ１５は独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
   ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシク
   ロアルキルアルキルからなる群より選択され； ＡはＡ１−Ａ２−Ａ３基であり、ここで Ａ１はＮＨであり、 Ａ２はＣＨＲ９３であり、Ｒ９３は４−アミジノフェニルメチルであり、 Ａ３はＣ(Ｏ)であり； ＢはＢ１−Ｂ２−Ｂ３基であり、ここで Ｂ１はＮＲ９５であり、Ｒ９５は水素およびアルキルからなる群より選択され
   、 Ｂ２はＣＨＲ９７であり、Ｒ９７は２−位がヒドロキシカルボニル、アルキル
   オキシカルボニルおよびアリールアルキルオキシカルボニルからなる群より選択
   される置換基により置換されるエチルであり、 Ｂ３はＣ(Ｏ)であり； ＤはＤ１−Ｄ２−Ｄ３基であり、ここで Ｄ１はＮＨであり、 Ｄ２はＣＲ８１Ｒ８２であり、Ｒ８１およびＲ８２は独立して水素、それぞれ
   未置換または置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
   ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキ
   ルアルキルからなる群より選択され、 Ｄ３はＣ(Ｏ)であり； Ｅ_nは(Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３)_nであり、ここで ｎは０、１、２または３であり、 Ｅ１はＮＲ７０であり、Ｒ７０は水素、アルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ
   テロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、 Ｅ２はＣＲ７１Ｒ７２であり、Ｒ７１およびＲ７２は独立して水素、それぞれ
   未置換または置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
   ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキ
   ルアルキルからなる群より選択され、 Ｅ３はＣ(Ｏ)であり； Ｒ２はＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＲ２４からなる群より選択され、ここ
   でＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、それぞれ未置換または
   置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルか
   らなる群より選択され； アルキルおよびヘテロアルキルは１〜１３個の炭素原子を含有し、ヘテロアル
   キル基の１個またはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択さ
   れるヘテロ原子で置換され； アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは２〜１
   ３個の炭素原子を含有し、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の１個ま
   たはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子
   で置換され； アリールおよびヘテロアリールは５〜１３個の環炭素原子を含有し、ヘテロア
   リール基の１個またはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択
   されるヘテロ原子で置換され； ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環炭素原子を含有し、そのうち１〜３個の
   炭素原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子で置換される］
   の化合物の何れかの立体異性体形態または任意の比率のその混合物、またはその
   製薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ１２を表わす基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルスル
   ホニル、アミノスルホニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノおよび
   モノまたはジアルキルアミノからなる群より選択される置換基で置換されうる請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ８１およびＲ８２を表わす基は独立してそれぞれ保護基で
   置換されうるアミノ、アミノカルボニル、アミジノ、グアニジノ、アミノアルキ
   ル、ヒドロキシ、メルカプト；並びにアセトイミド、ニトロおよびシアノからな
   る群より選択される置換基で置換されうる請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ７１およびＲ７２を表わす基は独立してアルキル、アルキ
   ルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニ
   ル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルおよび２−フェニル−１,３−ジ
   チオラン−２−イルからなる群より選択される置換基で置換されうる請求項１〜
   ３の何れかの項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４を表わす基は独立してハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキルオキシ、
   アルキレンジオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニ
   ルおよび＝Ｏからなる群より選択される置換基で置換されうる請求項１〜４の何
   れかの項記載の化合物。
6. 【請求項６】 直鎖状または分枝鎖状の飽和アルキルは１〜６個の炭素原子
   を有し、直鎖状または分枝鎖状の不飽和アルケニルおよびアルキニルは２〜６個
   の炭素原子を有し、そして環状アルキル基は３〜８個の炭素原子を有する請求項
   １〜５の何れかの項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ１はＲ１２Ｃ(Ｏ)（ここで、Ｒ１２は上記で定義された通
   りである）であり、 ＤはＮＨ−ＣＨＲ８２−Ｃ(Ｏ)（ここで、Ｒ８２は上記で定義された通りであ
   る）であり、 Ｅ_nは(Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３)_n（ここで、ｎは０、１または２であり、 Ｅ１はＮＨであり、 Ｅ２はＣＨＲ７２（ここで、Ｒ７２は上記で定義された通りである）であり、 Ｅ３はＣ(Ｏ)である）である請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｎは０または１であり、Ｒ２はＮＨＲ２２であり、そしてＲ
   ２２は上記で定義された通りである請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ１はアリルオキシカルボニルまたはアリルアミノカルボニ
   ルである請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａは(Ｌ)−４−アミジノフェニルアラニンの残基である請
    求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｂは(Ｌ)−グルタミン酸またはその製薬上許容しうる塩ま
    たはエステルの残基である請求項１〜１０の何れかの項記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＤはＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ［
    −Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂］、Ｄａｂ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ(＝Ｎ
    Ｈ)−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＣＨ₃］、Ｏｒｎ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＣＨ₃ ］、Ｄａｂ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＣＨ₃］、Ｄａｐ［−Ｃ(＝ＮＨ)−ＣＨ₃］、Ｄａｂ
    （Ａｌｌｏｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
    、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、
    Ａｒｇ（ＮＯ₂）、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｐｈｇ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ
    、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂）、Ｐｈｅ（４−
    ＮＯ₂）、２−Ａｂｕ、Ａｌａ（３−ＣＮ）．Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ ］、２−Ａｂｕ（４−ＣＮ）および２−Ａｂｕ［４−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］か
    らなる群より選択される基である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ＥはＣｈａ、ＣｈｇおよびＰｈｅ［４−Ｃ（−Ｓ−ＣＨ₂
    −ＣＨ₂−Ｓ−）−Ｐｈ］からなる群より選択される基である請求項１〜１２の
    何れかの項記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ２２は水素、それぞれさらに置換されうるハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アルキルオキシ、アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ジアルキル
    アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびトリフルオロメチルから
    なる群より選択される置換基で置換されうるアルキル、アリール、アリールアル
    キル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群
    より選択される基である請求項１〜１３の何れかの項記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ１はアリルオキシカルボニルまたはアリルアミノカルボ
    ニルであり、 Ａは（Ｌ）−４−アミジノフェニルアラニンの残基であり、 Ｂは（Ｌ）−グルタミン酸または（Ｌ）−グルタミン酸の製薬上許容しうる塩
    またはエステルの残基であり、 ＤはＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
    Ｈ₂］、Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、Ｌｙｓ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］
    、Ｌｙｓ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｏｒｎ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａ
    ｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］、Ｄａｂ（Ａ
    ｌｌｏｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔ
    ｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ａｒ
    ｇ（ＮＯ₂）、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｐｈｇ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌ
    ｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＮＯ₂）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ ）、２−Ａｂｕ、Ａｌａ（３−ＣＮ）、Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］、
    ２−Ａｂｕ（４−ＣＮ）および２−Ａｂｕ［４−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］からな
    る群より選択される基であり、 ｎは０または１であり、 ＥはＣｈａ、ＣｈｇおよびＰｈｅ［４−Ｃ（−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−）−Ｐ
    ｈ］からなる群より選択される基であり、 Ｒ２はＮＨＲ２２であり、 Ｒ２２は水素、またはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メ
    トキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスル
    ホニル、アミノスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される
    置換基で置換されるベンジル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、フェニルエチ
    ル、ナフチルエチル、ピリジルエチル、フェニルプロピル、ナフチルプロピル、
    ピリジルプロピル、フルオレニル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチルおよび
    ジフェニルプロピルからなる群より選択される基である、請求項１〜１４の何れ
    かの項記載の式Ｉの化合物の何れかの立体異性体形態または任意の比率のその混
    合物、またはその製薬上許容しうる塩。
16. 【請求項１６】 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂
    、 アリルアミノカルボニル−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｈｇ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｃｈａ−
    ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ［３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｃｈ
    ａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(
    Ｐｈ)₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−Ｐｈ、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃｈｘ、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＨ₃］−Ｃｈａ
    −ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｃｈａ
    −ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−２−Ａｂｕ（４−ＣＮ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ（３−ＣＮ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−１−ナフチルメチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−１−（１−ナフチル）エチルアミド
    、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２−ナフチルメチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−３,４−ジクロロベンジルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２−（３−クロロフェニル）エチル
    アミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｐｈｇ−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−９−フルオレニルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−３,５−ビストリフルオロメチルベ
    ンジルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｄａｐ［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂］−Ｐｈｅ
    ［４−Ｃ（−Ｓ−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−）−Ｐｈ］−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ₂）−Ｃｈａ−ＮＨ₂、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−３,４−メチレンジオキシベンジル
    アミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２−(２−ナフチル)エチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２−(１−ナフチル)エチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２−(２−ピリジル)エチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２,２−ジフェニルエチルアミド、 Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−２,４−ジフルオロベンジルアミド
    、または Ａｌｌｏｃ−ｐＡｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−４−ジメチルアミノベンジルアミド
    である請求項１〜１４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容し
    うる塩、アミドまたはエステル。
17. 【請求項１７】 ａ１） 式 Ｆｍｏｃ−Ｅ_n−ＯＨ（式中、ｎは１、２また
    は３である）の化合物を樹脂に結合した酸感受性リンカーと結合させ、保護基Ｆ
    ｍｏｃを開裂除去し、式 Ｆｍｏｃ−Ｄ１−Ｄ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を得られ
    た遊離アミノ基と結合させ、再び保護基Ｆｍｏｃを開裂除去するか、またはｎが
    ０である式Ｉの化合物を製造する場合は式 Ｆｍｏｃ−Ｄ１−Ｄ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨ
    の化合物を樹脂に結合した酸感受性リンカーと結合させ、保護基Ｆｍｏｃを開裂
    除去し、 ａ２） 式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−Ｂ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ａ１）で得ら
    れた遊離アミノ基と結合させ、保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、 ａ３） 式 Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ａ２）で得られた
    遊離アミノ基と結合させ、そして ａ４） トリフルオロ酢酸を使用して工程ａ１）〜ａ３）に従って得られた化
    合物を樹脂から開裂させるか、または ｂ１） 式 Ｆｍｏｃ−Ｂ１−ＣＨＲ９７−Ｃ(Ｏ)ＯＰＧ（式中、Ｒ９７は２
    −ヒドロキシカルボニルエチルであり、ＰＧは保護基である）の化合物の側鎖カ
    ルボン酸をアミノ官能化樹脂に結合した酸感受性ベンジルアルコール型のリンカ
    ーと結合させ、 ｂ２） 保護基ＰＧを開裂除去し、 ｂ３） 式 Ｈ₂Ｎ−Ｄ２−Ｄ３−Ｅ_n−Ｒ２（式中、ｎは０、１、２または３
    である）の化合物を工程ｂ２）で得られた遊離カルボン酸と結合させ、 ｂ４） 保護基Ｆｍｏｃを開裂除去し、 ｂ５） 式 Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を工程ｂ４）で得られた
    遊離アミノ基と結合させ、そして ｂ６） トリフルオロ酢酸を使用して工程ｂ１）〜ｂ５）に従って得られた化
    合物を樹脂から開裂させるか、または ｃ１） 保護アミノ酸を従来の医療化学法により標的分子と結合させ、当該技
    術分野で知られている標準法により脱保護する（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ
    ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＥは請求項１〜１６で定義された通り
    であり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである） ことからなる請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物の製造法。
18. 【請求項１８】 医薬として使用される請求項１〜１６の何れかの項記載の
    化合物またはその製薬上許容しうる塩。
19. 【請求項１９】 有効量の請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物または
    その製薬上許容しうる塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
20. 【請求項２０】 VIIａ因子阻害剤として使用される請求項１〜１６の何れ
    かの項記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
21. 【請求項２１】 血餅形成、炎症反応、血栓塞栓症または血管再狭窄症の阻
    止または軽減に使用される請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物またはその
    製薬上許容しうる塩。