KR100979069B1 - 인자 Ⅶａ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005020776135-pct00018
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, r, s 및 t는 청구의 범위에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물은 유용한 생리학적 활성 화합물이다. 이들은 강한 항혈전 작용을 나타내어, 예를 들면, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증의 치료 및 예방에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소 인자 VIIa의 가역성 억제제이며, 일반적으로 인자 VIIa의 바람직하지 않은 활성이 존재하는 상태에 적용되거나, 인자 VIIa가 억제되어야 하는 상태의 치료 또는 예방에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 특히 약제 중의 활성 성분으로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
인자 VIIa 억제제, 항혈전 작용, 혈액 응고 효소 인자, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환, 재발협착증, 섬유소 용해

Description

인자 Ⅶａ 억제제{Factor VIIa inhibitors}
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112001032396592-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, r, s 및 t는 이하에서 정의하는 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물은 유용한 생리학적 활성 화합물이다. 이들은 강한 항혈전 작용을 나타내어, 예를 들면, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증의 치료 및 예방에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소 인자 VIIa(F VIIa)의 가역성 억제제이며, 일반적으로 인자 VIIa의 바람직하지 않은 활성이 존재하는 상태에 적용되거나, 인자 VIIa가 억제되어야 하는 상태의 치료 또는 예방에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 특히 약제 중의 활성 성분으로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
혈괴 형성 능력은 생존에 필수적이다. 혈괴 또는 혈전의 형성은 일반적으로 응고 연쇄 증폭 반응(coagulation cascade)을 개시하는 조직 손상의 결과이며, 창상치유에서 혈류를 감속시키거나 억제하는 효과를 갖는다. 아테롬성 동맥경화증 및 염증과 같은 조직 손상에 직접 관련되지 않는 기타 인자 또한 응고 연쇄 증폭 반응을 개시할 수 있다. 일반적으로, 염증과 응고 연쇄 증폭 반응 사이에는 관련성이 있다. 염증 매개물은 응고 연쇄 증폭 반응을 조절하고, 응고 성분은 염증 매개물의 제조 및 활성에 영향을 미친다. 그러나, 특정 질환 상태에서, 순환계 내에서의 혈괴 형성이 바람직하지 않은 정도에 달하고, 이러한 혈괴 형성 자체가 병리학적 결과를 잠재적으로 초래하는 이환율의 공급원이다. 그럼에도 불구하고, 상기한 질환 상태에서 혈액 응고 시스템을 완전히 억제하는 것은 바람직하지 않은데, 이는 생명을 위협하는 출혈이 계속 발생하기 때문이다. 이러한 상태를 치료하는데 있어서, 혈액 응고 시스템에의 충분히 균형잡힌 조정이 필요하며, 이러한 결과를 달성하는 데 적합한 생리학적 활성을 나타내는 물질이 여전히 요구되고 있다.
혈액 응고는, 혈장 효소원이 제한된 단백질 분해에 의해 순차적으로 활성화되는, 점진적으로 증폭된 계열의 효소 활성화 반응을 포함하는 복합 공정이다. 역학적으로, 혈액 응고 연쇄 증폭 반응은 내인성 경로와 외인성 경로로 분할되고, 이들은 인자 X의 활성화에서 수렴된다. 트롬빈의 후속적인 생성은 통상의 단일 경로를 통해 진행된다(반응식 1 참조). 최근의 증거는, 내인성 경로가 피브린 형성의 유지 및 성장에 중요한 역할을 하고, 외인성 경로는 혈액 응고의 개시 단계에서 중요하다는 것을 제안하고 있다[참조: H. Cole, Aust. J. Med. Sci. 16(1995) 87-93; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1(1995) S7-S13]. 일반적으로, 혈액 응고는 조직 인자 VIIa/조직 인자(TF) 복합체의 형성시 물리적으로 개시되는 것으로 인정되어 있다. 일단 형성되면, 상기 복합체는 인자 IX와 인자 X를 활성화시킴으로써 신속하게 응고를 개시한다. 새롭게 생성된 활성화된 인자 X, 즉 인자 Xa는 인자 Va 및 인지질과 1:1 복합체를 형성하여, 트롬빈의 전구체인 프로트롬빈으로부터의 트롬빈의 활성화를 통하여 가용성 피브리노겐을 불용성 피브린으로 전환시키는 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 시간이 경과함에 따라, 인자 VIIa/조직 인자 복합체(외인성 경로)의 활성은, 인자 Xa에 복합화되는 경우 인자 VIIa/조직 인자의 단백질 분해 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 쿠니츠형(Kunitz-type) 프로테아제 억제 단백질인 TFPI에 의해 억제된다.
혈액 응고 연쇄 증폭 반응
Figure 112001032396592-pct00002
억제된 외인성 시스템의 존재하에 응고 과정을 유지시키기 위하여, 추가의 인자 Xa가 내인성 경로의 트롬빈-매개된 활성을 통해 생성된다. 따라서, 트롬빈은 2중 자가촉매적 역할을 수행하여, 자가 생산을 매개하고, 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 트롬빈 발생의 자가촉매적 특성은 조절되지 않은 출혈에 대한 중요한 보호 수단이며, 일단 소정의 프로트롬비나제의 역치가 존재하면, 혈액 응고가 완결될 때까지 지속되는 것을 보증한다. 따라서, 트롬빈을 직접적으로 억제하지 않고 인자 VII 활성과 같은 응고 연쇄 증폭 반응에서의 다른 단계를 억제함으로써 응고를 억제하는 제제를 개발하는 것이 가장 바람직하다.
많은 임상적 적용에서, 혈관내 혈괴의 예방 또는 몇몇 항응고제 처리에 대한 다수의 요구가 존재한다. 예를 들면, 전체 둔부 이식을 경험한 환자의 거의 50%에게서 심각한 정맥 혈전증(DVT: deep vein thrombosis)이 발병한다. 헤파린 및 이의 유도체와 같은 현재의 유용한 약물은 다수의 특이적 임상 적용에 만족스럽지 못하다. 현재 승인된 치료법에는 저분자량 헤파린(LMWH: low molecular weight heparin)의 고정된 투여 및 헤파린의 가변적 투여가 포함된다. 심지어, 이러한 약물 요법을 적용하는 환자들 중 10 내지 20%에게서 DVT가 발병하고, 5 내지 10%에게서 출혈 합병증이 발병한다.
보다 양호한 항응고제에 대한 또 다른 임상적 상태에는, 경관 관상동맥 성형술을 시술받은 환자 및 심근 경색의 위험이 있거나 점강성 협심증을 앓고 있는 환자에 대한 고려가 요구된다. 현재, 헤파린 및 아스피린 투여로 이루어지는 통상의 허용된 치료법은 치료 후 24시간 이내의 6 내지 8%의 돌연 혈관 폐쇄율과 연관된다. 또한, 헤파린의 사용에 기인하는 수혈 치료법을 필요로 하는 출혈 합병률은 약 7%이다. 또한, 비록 지연된 폐쇄가 상당하다 할지라도, 시술 종료 후의 헤파린 투여는 거의 가치가 없으며, 해로울 수 있다.
헤파린 및 관련 황산화된 폴리사카라이드, 예를 들면, LMWH 및 헤파린 설페이트와 같은 광범위하게 사용되는 혈액 응고 억제제는 응고 공정의 천연 조절제인 항트롬빈 III의 트롬빈 및 인자 Xa에의 결합을 촉진시킴으로써 이들의 항-응고 효과를 발휘한다. 헤파린 억제 활성은 주로 트롬빈에 대해 작용하며, 인자 Xa보다 약 100배 빠르게 불활성화된다. 히루딘 및 히룰로그는 현재 임상 시험에서 2개의 추가 트롬빈-특이적 항응고제이다. 그러나, 트롬빈을 억제하는 이들 항응고제는 또한 출혈 합병증과 연관된다. 비비 및 개에서의 예비임상학적 연구는 인자 Xa 또는 인자 VIIa와 같은 응고 연쇄 증폭 반응의 초기 상태에 연관된 표적 효소가 직접적인 트롬빈 억제제로 관찰되는 출혈 부작용을 발생시키지 않고 응괴 형성을 예방함을 보여주었다[참조: L.A Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472]. 인자 Xa를 특이적으로 억제함으로써 혈액 응고를 억제하는 특정 펩티드 및 펩티드 유사체가, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제WO-A 95/29189호에 기재되어 있다.
모노클로날 항체[참조: 국제 특허공개공보 제WO-A 92/06711호] 및 인자 VIIa를 불활성화시키는 클로로메틸 케톤과 같은 단백질[참조: 국제 특허공개공보 제WO-A 96/12800호 및 국제 특허공개공보 제WO-A 97/47651호]을 사용하는 인자 VIIa/조직 인자 촉매적 복합체의 특이적 억제는 급성 동맥 손상에 의한 혈전 형성 또는 세균성 패혈증과 연관된 혈전성 합병증을 조절하기 위한 매우 효과적인 수단이다. 또한, 인자 VIIa/조직 인자 활성 억제가 기구 혈관성형술에 따르는 재발협착증을 억제한다는 것을 제시하는 실험적 증거가 있다[참조: L.A. Harker et al., Haemostasis 26 (1996) S1: 76-82]. 출혈 연구가 비비에게 수행되었으며, 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 억제는 치료학적 효과 및 트롬빈, 혈소판 및 인자 Xa 억제를 포함하는 시험된 모든 항응고제 접근의 출혈 위험성과 관련하여 가장 폭넓은 안전창을 가짐을 나타낸다[참조: L.A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74(1995) 464-472].
유리한 특성 프로파일을 갖는 인자 VIIa의 특이적 억제제는 의과적 수행에서 실질적인 실행 가치를 갖는다. 특히, 인자 VIIa 억제제는, 헤파린 및 연관된 황산화된 폴리사카라이드와 같은 현존 약물의 선택이 비효과적이거나 단지 약간 효과적인 경우와 같은 환경 하에서 효과적일 수 있다. 인자 VIIa의 특정 억제제는, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제WO-A 89/09612호에 이미 기재되어 있다. 유럽 특허공개공보 제987274호에는 인자 VIIa를 억제하는 트리펩티드 단위를 함유하는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 특성 프로파일은 여전히 이상적이지 않아서, 효과적이면서도 원치 않는 부작용을 일으키지 않는 추가의 저분자량 인자 VIIa-특이적 혈액 응고 억제제를 필요로 한다. 본 발명은 화학식 I의 신규한 인자 VIIa 활성 억제 화합물을 제공함으로써 상기 요구를 충족시킨다.
따라서, 본 발명의 주제는, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 이의 특정비의 혼합물 형태 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001032396592-pct00003
위의 화학식 I에서,
r은 0, 1, 2 또는 3이고,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
t는 0, 1 또는 2이고,
R1은 수소, R11-CO- 및 R12-SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
R12는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C8)-알킬)아미노- 및 디((C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬)아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
R2는 수소, R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k-, R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n- 또는 R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-{여기서, D는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 (C6-C14)-아릴렌 잔기, 또는 환 원자들 중의 1, 2, 3 또는 4개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 환 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 방향족 그룹 Het로부터 유도된 2가 잔기이고, k, m, n, p 및 q는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있으며, D가 -C(R31)(R32)-인 경우, m과 n의 합은 0일 수 없고 p와 q의 합은 0일 수 없다}이고,
R21 및 R22는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 R40, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노-, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C8)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나,
R21 및 R22는, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 환 원자들 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 헤테로방향족 환인 하나 또는 두 개의 환 시스템으로 축합될 수 있는 포화 또는 불포화 3원 내지 8원 카보사이클릭 환, 및/또는 (C6-C10) 카보사이클릭 방향족 환을 형성하고, 생성된 그룹 R21(R22)CH-는 R40, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노-, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C8)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 치환되지 않고,
R23은 수소, R27-SO2- 또는 R28-CO-이며,
R24는 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않으며,
R27은 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)아미노-, (C6-C14)-아릴아미노- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-아릴아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않고,
R28은 R27, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않으며,
R31 및 R32는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않고,
R40은 할로겐, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시-, (C1-C8)-알킬-, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-, (C1-C8)-알킬설포닐-, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R40은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있으며,
R91, R92 및 R93은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R94는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, (C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴, 아미노, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R95는 아미디노, 구아니디노, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노-, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐구아니디노- 및 하이드록시아미디노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R96은 수소, R98-(C1-C8)-알킬-, R98-(C6-C14)-아릴-, R98-(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, R98-Het- 및 R98-Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R97은 R99-(C1-C8)-알킬-, R99-(C6-C14)-아릴-, R99-(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, R99-Het- 및 R99-Het-(C1-C4)-알킬-이고,
R98 및 R99는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐-, 아미노카보닐-, (C1-C8)-알킬아미노카보닐-, 테트라졸릴, -P(O)(OH)2, -S(O)2OH 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Het는 환 원자들 중의 1, 2, 3 또는 4개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자인 3 내지 10개의 환 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.
화학식 I의 화합물 중에 여러번 발생할 수 있는 모든 잔기, 예를 들면, 잔기 R40, R94 또는 Het는 서로 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬은 가장 광의의 의미로 선형, 즉 직쇄, 또는 측쇄일 수 있고, 어사이클릭 또는 환식 잔기이거나, 비환식 및 환식 하부단위의 조합을 포함할 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 명백하게 사용된 알킬은 포화 그룹 뿐만 아니라 불포화 그룹을 포함하고, 후자의 그룹은 이중결합 및/또는 삼중결합을 1개 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개 함유하고, 단 이중결합은 방향족 시스템이 발생하는 상기 방식으로 사이클릭 알킬 그룹 내에 위치하지 않는다. 이들 설명 모두는, 알킬 그룹이 치환체를 수반하거나 다른 잔기, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기 상의 치환체로서 발생할 경우에도 또한 적용된다. 탄소수 1 내지 20의 알킬 잔기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실 및 이들 모든 잔기들의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2,3,4-트리메틸헥실, 이소데실, 2급 부틸, 3급-부틸 또는 3급 펜틸이 포함된다.
불포화된 알킬 잔기는, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐 등의 알케닐 잔기, 또는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파길) 또는 2-부티닐 등의 알키닐 잔기이다. 또한, 알킬 잔기는 이들이 치환될 경우 불포화될 수 있다.
또한, 사이클릭 알킬 잔기의 예에는 치환되고/치환되거나 불포화될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸 등의, 환 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬 잔기가 포함된다. 불포화된 사이클릭 알킬 그룹 및 불포화된 사이클로알킬 그룹 등, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐은 탄소원자를 경유하여 결합될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 사이클로옥틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 1-사이클로옥틸에틸, 2-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로옥틸에틸-, 3-사이클로프로필프로필-, 3-사이클로부틸프로필-, 3-사이클로펜틸프로필-, 3-사이클로헥실프로필-, 3-사이클로헵틸프로필-, 3-사이크로옥틸프로필- 등을 포함하고, 그룹 사이클로알킬 서브그룹 뿐만 아니라 비환식 서브그룹도 또한 불포화되고/되거나 치환될 수 있다.
물론, 사이클릭 알킬 그룹은 탄소수가 3 이상이여야 하고, 불포화된 알킬 그룹은 탄소수가 2 이상이여야 한다. 따라서, (C1-C8)-알킬과 같은 그룹은, 다른 그룹들 중에서, 포화 어사이클릭(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 총 탄소수가 4 내지 8일 수 있는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C5)-알킬-과 같은 사이클로알킬-알킬 그룹, 및 (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐과 같은 불포화 (C2-C8)-알킬을 포함하는 것으로 이해된다. 유사하게, (C1-C4)-알킬과 같은 그룹은, 다른 그룹들 중에서, 포화된 비환식 (C1-C8)-알킬, (C3-C4)-사이클로알킬, 사이클로프로필-메틸-, 및 (C2-C4)-알케닐 또는 (C2-C4)-알키닐과 같은 불포화 (C2-C4)-알킬을 포함하는 것으로 이해된다.
별다른 언급이 없는 한, 용어 알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 비환식 포화 탄화수소 잔기, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐 등의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 2 내지 6의 비환식 불포화 탄화수소 잔기, 및 환 탄소수 3 내지 8, 특히 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 특별한 그룹의 포화된 어사이클릭 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급-부틸 등의 (C1-C4)-알킬 잔기에 의해 형성된다.
알킬 그룹에 관련된 상기 설명은 1가 잔기에 적용될 뿐만 아니라 알칸디일 그룹, 알킬렌 그룹, 또는 메틸렌, 1,2-에틸렌(= 에탄-1,2-디일), 1,1-에틸렌(= 1-메틸-메틸렌), 1-이소부틸-메틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 부트-2-엔-1,4-디일, 1,2-사이클로프로필렌, 1,2-사이클로헥실렌, 1,3-사이클로헥실렌 또는 1,4-사이클로헥실렌으로 예시되는 폴리메틸렌 그룹 등의 2가 잔기에도 상응하게 적용된다.
별다른 언급이 없는 한, 화학식 I의 화합물의 정의에서 기술된 알킬 그룹에 결합된 특정 치환체와는 무관하게, 알킬 그룹은 일반적으로 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기 중에 존재하는 특정 종류의 치환체는 치환이 불안정한 분자를 유도하지 않는 한 목적한 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬 잔기의 예에는 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 할로겐 원자, 특히 불소원자로 치환된 알킬 잔기가 포함된다.
치환된 사이클로알킬 그룹의 예에는 치환체로서 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 어사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹 등의 비환식 (C1-C4)-알킬 그룹을 수반하는 사이클로알킬 그룹이 포함된다. 치환된 사이클로알킬 그룹의 예에는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이 포함된다.
아릴은 공액 π전자 시스템을 갖는 1개 이상의 카보사이클릭 환이 존재하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 잔기를 의미한다. (C6-C14)-아릴 잔기에는 6 내지 14개의 환 탄소원자가 존재한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 또는 안트라세닐이 포함된다. (C6-C10)-아릴 잔기의 예에는 페닐 또는 나프틸이 포함된다. 별다른 언급이 없는 한, 화학식 I의 화합물을 정의하는데 있어 기술된 아릴 그룹에 결합된 특정 치환체와는 무관하게, 예를 들면, 페닐, 나프틸 및 플루오레닐을 포함하는 아릴 잔기는 일반적으로 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 잔기는 목적한 위치를 경유하여 결합될 수 있고, 치환된 아릴 잔기 중에 치환체는 목적한 위치에 위치할 수 있다.
일치환된 페닐 잔기 중에서, 치환체는 2, 3 또는 4위치에 위치할 수 있고, 3위치 및 4위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 수반할 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 3개의 치환체를 수반하는 페닐 잔기의 경우, 치환체들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치될 수 있다. 나프틸 잔기는 1-나프틸 및 2-나프틸일 수 있다. 치환된 나프틸 잔기의 경우, 치환체들은 특정 위치에 위치할 수 있고, 예를 들면, 일치환된 1-나프틸 잔기는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에, 일치환된 2-나프틸 잔기는 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에 존재한다. 비페닐릴 잔기는 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 또는 4-비페닐릴일 수 있다. 플루오레닐 잔기는 1-플로오레닐, 2-플로오레닐, 3-플로오레닐, 4-플로오레닐 또는 9-플로오레닐일 수 있다. 9위치를 경유하여 결합된 일치환된 플루오레닐 잔기에서, 치환체는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4위치에 존재한다.
별다른 언급이 없는 한, 치환된 아릴 그룹에 존재할 수 있는 치환체는, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 3급-부틸 등의 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시 등의 (C1-C4)-알킬옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 포밀, 아세틸, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 또는 아세틸아미노 등의 ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐, 카바모일, 임의로 치환된 페닐, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 페녹시 또는 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질옥시이다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재할 수 있는 치환된 아릴 그룹은 상기 열거된 치환체들의 특정 하부 그룹 및/또는 당해 그룹의 정의에서 선택된 치환체에 의해 치환된 기타 아릴 그룹과 무관할 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴 그룹은 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터의 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 2개 이하의 니트로 그룹이 화학식 I의 화합물에 존재한다.
아릴 그룹에 관련되는 상기 설명은 아릴 그룹으로부터 유도된 2가 잔기, 즉 치환되지 않거나, 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌, 또는 치환되지 않거나, 치환된 1,2-나프탈렌디일, 1,3-나프탈렌디일, 1,4-나프탈렌디일, 1,5-나프탈렌디일, 1,6-나프탈렌디일, 1,7-나프탈렌디일, 1,8-나프탈렌디일, 2,3-나프탈렌디일, 2,6-나프탈렌디일 또는 2,7-나프탈렌디일일 수 있는 나프탈렌 등의 아릴렌 그룹에 상응하게 적용된다. 상기한 설명은 또한 아릴알킬- 그룹 중의 아릴 서브그룹에 상응하게 적용된다. 아릴 서브그룹 뿐만 아니라 알킬 서브그룹에서 또한 치환되지 않거나 치환될 수 있는 아릴알킬- 그룹의 예에는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-메틸-3-페닐-프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸 또는 9-플루오레닐메틸이 포함된다. 이들 설명 모두는 그룹 R21 및 R22 및 이들 그룹이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성되는 환에 축합(또는 융합)될 수 있는 방향족 환에도 또한 상응하게 적용된다.
그룹 Het는 모체 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 원자를 함유하는 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 그룹 Het 중에서, 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 환이고, 특히 바람직하게는 5원 또는 6원 환이다. 비사이클릭 그룹 Het에는, 바람직하게는 하나는 5원 환 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고 나머지 하나는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환인 2개의 융합된 환이 존재한다. 즉, 비사이클릭 환 Het는 바람직하게는 8, 9 또는 10개의 환 원자, 특히 바람직하게는 9 또는 10개의 환 원자를 함유한다.
Het는 환 내에 이중결합을 함유하지 않는 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템 뿐만 아니라, 생성되는 시스템이 안정한 한, 환 내에 1개 이상, 예를 들면, 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 이중결합을 함유하는 모노-불포화된 및 폴리-불포화된 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. 불포화 환은 비방향족 또는 방향족일 수 있으며, 즉 그룹 Het 내의 환 내의 이중결합은 공액 π전자 시스템이 생성되는 방식으로 배열될 수 있다. 그룹 Het 중의 방향족 환은 5원 또는 6원 환일 수 있으며, 즉 그룹 Het 중의 방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 함유한다. 따라서, 그룹 Het 중의 방향족 환은 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, 및 2개의 5원 환, 하나의 5원 환 및 하나의 6원 환 또는 2개의 6원 환으로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그룹 Het 중의 비사이클릭 방향족 그룹에서, 환 1 또는 2개가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 또한, 방향족 그룹 Het는 Het에 관한 상기 및 하기 정의 및 설명이 모두 상응하게 적용되는 통상의 용어인 헤테로아릴에 의해 언급될 수 있다. 이들 설명 모두는 그룹 R21 및 R22 및 이들 그룹이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성된 환에 축합(또는 융합)될 수 있는 방향족 환에도 또한 상응하게 적용된다.
별다른 언급이 없는 한, 그룹 Het 및 기타 헤테로사이클릭 그룹에는, 바람직하게는 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자가 1, 2, 3 또는 4개 존재한다. 특히 바람직하게는, 이들 그룹에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 헤테로원자가 1 또는 2개 존재한다. 환 헤테로원자는 생성되는 헤테로사이클릭 시스템이 당해 기술 분야에 공지되어 있고 안정하고 약물 물질 중의 서브그룹으로서 적합한 한, 서로에 대해 목적한 수로 특정 위치에 존재할 수 있다. 그룹 Het가 유도될 수 있는 헤테로사이클의 모구조의 예에는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 푸린, 프테리딘 등 뿐만 아니라, 카보사이클릭 환의 융합(또는 축합)에 의해 열거된 헤테로사이클로부터 생성된 환 시스템, 예를 들면, 이들 헤테로사이클의 벤조-융합된 유도체, 사이클로펜타-융합된 유도체, 사이클로헥사-융합된 유도체 또는 사이클로헵타-융합된 유도체가 포함된다.
상기 열거된 명칭의 헤테로사이클 중의 다수가 불포화되거나 방향족 환 시스템의 화학명이라는 사실은, 그룹 Het가 단지 각각의 불포화 환 시스템으로부터 유도될 수 있다는 것을 의미하지는 않는다. 여기서 명칭은 단지 환 크기 및 헤테로원자의 수 및 이들의 상대적 위치에 관해 환 시스템을 기술하는 역할을 한다. 위에서 설명한 바와 같이, 그룹 Het는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있고, 따라서 상기 열거된 헤테로사이클 자체로부터 뿐만 아니라 이들의 부분 또는 완전 수소화된 동족체로부터 유도될 수 있으며, 경우에 따라, 이들의 훨씬 더 불포화된 동족체로부터 유도될 수도 있다. 그룹 Het가 유도될 수 있는 상기 열거된 헤테로사이클의 완전 또는 부분 수소화된 동족체의 예에는, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-4,5-옥사진(= 모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(= 티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 등이 언급될 수 있다.
잔기 Het는 환 탄소원자를 통해, 질소 헤테로사이클의 경우에는 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 피롤릴 잔기는 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴일 수 있고, 피롤리디닐 잔기는 1-피롤리디닐(= 피롤리디노), 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐일 수 있고, 피리딜 잔기는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있고, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐(= 피페리디노), 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페레디닐일 수 있다. 푸릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴일 수 있고, 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있고, 이미다졸릴은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴일 수 있고, 1,3-옥사졸릴은 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-5-일일 수 있고, 1,3-티아졸릴은 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일일 수 있고, 피리미디닐은 2-피리미디닐, 4-피리미디닐(= 6-피리미디닐) 또는 5-피리미디닐일 수 있고, 피페라지닐은 1-피페라지닐(= 4-피페라지닐, =피페라지노) 또는 2-피페라지닐일 수 있다. 인돌릴은 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 7-인돌릴일 수 있다. 유사하게, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴 잔기는 2위치를 통해 및 4, 5, 6 및 7 위치 중의 임의의 위치를 통해 결합될 수 있고, 벤즈이미다졸릴 또한 1위치를 통해 결합될 수 있다. 퀴놀릴은 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴 또는 8-퀴놀릴일 수 있고, 이소퀴놀릴은 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴 또는 8-이소퀴놀릴일 수 있다. 또한, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴에 대해 기술된 위치 중의 하나를 통해 결합되는 것 이외에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴은 각각 1위치 및 2위치에서 질소원자를 통해 결합될 수 있다.
별다른 언급이 없는 한, 화학식 I의 화합물이 정의에서 기술되는 그룹 Het 또는 다른 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 특정 치환체에 무관하게, 그룹 Het는 치환되지 않거나, 환 탄소원자에서 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 메틸설포닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐 그룹 중에서 임의로 치환된 벤질, 페닐 그룹 중에서 임의로 치환된 벤질옥시 등에 의해 치환될 수 있다. 치환체들은 안정한 분자가 생성되는 한, 목적한 위치에 존재할 수 있다. 물론, 옥소 그룹은 방향족 환에 존재할 수 없다. 그룹 Het 중의 각각의 적합한 환 질소원자는 서로 독립적으로 치환되지 않거나, 즉 수소원자를 수반할 수 있거나, 치환될 수 있데, 즉, (C1-C8)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 등의 (C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 페닐 그룹 중에서 임의로 치환된 벤질, 2-하이드록시에틸, 아세틸 또는 다른 아실 그룹 등의 하이드록시-(C2-C4)-알킬, 메틸설포닐 또는 다른 설포닐 그룹, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐 등의 치환체를 수반할 수 있다. 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 환 황원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 테트라하이드로티에닐 잔기는 S,S-디옥소테트라하이드로티에닐 잔기로서 존재할 수 있거나, 4-티오모르폴리닐 등의 티오모르폴리닐 잔기는 1-옥소-4-티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재할 수 있는 치환된 그룹 Het는 상기 열거된 치환체의 목적한 하부 그룹 및/또는 당해 그룹의 정의에서 선택된 치환체에 의해 치환된 기타 그룹 Het와는 무관할 수 있다.
잔기 Het에 관련된 설명은 2개의 환 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 질소 헤테로사이클의 경우에는 특정 탄소원자 및 적합한 환 질소원자를 통해 또는 2개의 적합한 질소원자를 통해 결합될 수 있는 2가 헤테로방향족 잔기를 포함하는 2가 잔기 Het에 상응하게 적용된다. 예를 들면, 피리딘디일 잔기는 2,3-피리딘디일, 2,4-피리딘디일, 2,5-피리딘디일, 2,6-피리딘디일, 3,4-피리딘디일 또는 3,5-피리딘디일일 수 있고, 피페리딘디일 잔기는 다른 것들 중에서, 1,2-피페리딘디일, 1,3-피페리딘디일, 1,4-피페리딘디일, 2,3-피페리딘디일, 2,4-피페리딘디일 또는 3,5-피페리딘디일일 수 있고, 피페라진디일은 다른 것들 중에서, 1,3-피페라진디일, 1,4-피페라진디일, 2,3-피페라진디일, 2.5-피페라진디일 등일 수 있다. 상기한 설명은 또한 그룹 Het-알킬- 중의 Het 서브그룹에 상응하게 적용된다. Het 서브그룹 뿐만 아니라 알킬 서브그룹에서 또한 치환되지 않거나 치환될 수 있는 상기한 그룹 Het-알킬-의 예에는 (2-피리딜)메틸, (3-피리딜)메틸, (4-피리딜)메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸 또는 2-(4-피리딜)에틸이 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고, 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
화학식 I의 화합물 중에 존재하는 광학 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체 형태 또는 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 예를 들면, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 에탄티오머들의 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체들의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 입체이성체 2개 또는 2개 이상의 혼합물을 포함하고, 이는 모든 비의 입체 이성체를 혼합물로 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 둘 다 및 모든 비의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 토오토머 형태 모두를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체들은, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 개개의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상의 방법, 예를 들면, 키랄 상 위의 크로마토그래피 또는 분해에 의해, 예를 들면, 수득된 부분입체이성체성 염을 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 결정화시킴으로써 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 또한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응을 사용함으로써 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 R 배열 또는 S 배열을 갖는 구성 단위(building block)을 도입하는 것, 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 아미노산 단위의 경우 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 지명된 구성 단위을 도입하는 것은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 목적하는 특성에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, D-아미노산 구성 단위의 도입에 의해 시험관내 또는 생체내에서의 안정성이 증가할 수 있다. 또한, D-아미노산 구성 단위의 도입에 의해 화합물의 생리학적 활성이 목적하는 바와 같이 증가하거나 감소할 수 있다. 몇몇 경우에는, 화합물을 단지 짧은 시간 동안 활성인 채로 유지시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, L-아미노산 구성 단위의 화합물로의 도입은 각각의 경우 내인성 펩티다제가 생체내에서 화합물을 분해함으로써, 활성 화합물에 개별적인 노출을 제한한다. 또한, 또 하나의 구성 단위에서의 배열을 S 배열로부터 R 배열로, 또는 R 배열로부터 S 배열로 변경시킴으로써, 유사한 효과가 본 발명의 화합물에서 관찰될 수 있다. 의학적 요구를 고려하여, 당해 기술 분야의 숙련가들은 본 발명의 필요한 화합물의 바람직한 특성, 예를 들면, 유리한 입체화학을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 무독성 염, 특히 약제학적으로 이용 가능한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복시 그룹 COOH를 함유하는 이러한 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염, 및 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄과의 염, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 갖는 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물에 함유되는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기 산과 함께, 또는 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카복실산 및 설폰산과 함께 산 부가염을 형성한다. 염기성 그룹 및 산성 그룹, 예를 들면, 아미디노 그룹 및 카복시 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명에 마찬가지로 포함되는 쯔비터이온(베타인)으로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 중에서 무기 또는 유기 산 또는 염기와 합하거나, 기타 염으로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은, 낮은 생리학적 허용성으로 인하여, 약제에 사용하기에는 직접적으로는 부적합하지만, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 추가의 화학적 개질을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 출발 물질로서는 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유도체 및 변형물, 예를 들면, 프로드러그, 에스테르 및 아미드를 포함하는 보호된 형태 및 기타 생리학적으로 허용되는 유도체 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 이러한 에스테르 및 아미드는, 예를 들면, (C1-C4)-알킬 에스테르, 치환되지 않은 아미드 또는 (C1-C4)-알킬아미드이다. 본 발명은 특히 생리학적 조건하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드러그 및 보호된 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물에 적합한 프로드러그, 즉, 예를 들면, 용해도, 생체이용성 또는 작용 지속 기간에 관련하여 목적한 방식으로 개선된 특성을 갖는 화학적으로 개질된 화학식 I의 화합물의 유도체가 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 프로드러그에 관한 보다 상세한 정보는 모두가 본원에 참조로 인용되어 있는 표준 문헌[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; 또는 H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443]에서 발견된다. 화학식 I의 화합물에 적합한 프로드러그는 특히 카복실산 그룹의 에스테르 프로드러그 및 아미드 프로드러그, 및 또한 아실화가능한 질소 함유 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹, 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹의 아실 프로드러그 및 카바메이트 프로드러그이다. 아실 프로드러그 및 카바메이트 프로드러그에서, 당해 그룹 중 질소원자 상의 수소원자 1개 이상, 예를 들면, 1 또는 2개가 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹으로 치환된다. 아실 프로드러그 및 카바메이트 프로드러그용으로 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은, 예를 들면, 그룹 Rp1-CO- 및 Rp2-O-CO-[여기서, Rp1은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴, Het-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- 또는 Het-(C1-C4)-알킬이고, Rp2는 수소를 제외하고는 Rp1에 대해 정의한 바와 동일하다]이다.
또 다른 견해로부터, 화학식 I의 화합물을 유도체 또는 프로드러그로 전환시키려는 개념은 또한 화학식 I의 화합물에 존재하는 관능 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹, 아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 카복시 그룹 등을 보호하거나 마스킹하는 것으로 간주될 수 있다. 상기한 바와 같이, 또한, 본 발명은 다소의 상세함이 하기에 예시적으로 제시된 상기한 모든 보호 형태에 관한 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 특정 아미노 그룹에서 화학적으로 개질되거나 보호되어, 아미노 그룹이 치환체로서, 예를 들면, 아세틸, 사이크로펜틸카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 벤조일 또는 추가의 치환체들이 상기한 바와 같이 임의로 존재할 수 있는 기타 상기 그룹을 수반하도록 한다. 아미노 그룹은 본원에서 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 아실화가능한 아미노 그룹을 의미하는 것으로 광범위하게 사용된다. 이러한 아미노 그룹은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 N-말단에서 또는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹에서 치환체로서 또는 아미노산 형성 블럭의 측쇄에서, 예를 들면, 그룹 R96, R97 또는 R2에서 발생할 수 있다. 용어 N-말단은 펩티드를 나타내는 통상적인 방식으로 쓰여진 화학식 I의 화합물에 존재하는 제1 아미노산 단위의 α-아미노 그룹, 즉 그룹 R1(R91)N을 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 N-말단은 아미노 보호 그룹을 결합시킴으로써 보호될 수 있다.
보호 그룹(또는 차단 그룹)은 본원에서 아미노 그룹에 존재하는 수소원자를 치환시킬 수 있고, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 N-말단에 존재하는 α-아미노 그룹을 포함하는 아미노 그룹을 아미노 보호제와 반응시킴으로써 도입되는 통상의 화학적 그룹을 의미하는 것으로 광범위하게 사용된다. 아미노 보호 그룹은 달리는, 예를 들면, 화학식 I의 최종 화합물 상에서의 엑소펩티다제 활성에 의해 발생할 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들면, 화합물의 합성 공정 동안 또는 저장 동안 발생할 수 있는 바람직하지 않은 반응에 대해 반응성 아미노 그룹을 보호한다. 상기한 바와 같이, 아미노 그룹의 변형은, 예를 들면, 또한 화합물의 용해도 또는 생체이용성을 증가시킴을 포함하여, 추가의 잇점을 제공할 수 있다. 각종 아미노 보호 그룹은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 이의 예에는, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 피콜로일, 3급-부틸아세틸, 3급-부틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤조일 그룹 등의 아실 그룹 뿐만 아니라, 자체가 아미노 보호 그룹에 의해 개질될 수 있는 아미노아실 잔기가 포함된다. 기타 아미노 보호 그룹은, 예를 들면, 각각 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Gross and Meienhofer(eds.), The Peptides, vol. 3, Academic Press, 1981, 또는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., pages 309-405, John Wiley & Sons, 1991]에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 N-말단 아미노 그룹의 상기 변형에 의한 생성물은 N-말단 유도체로서 언급된다.
화학식 I의 화합물 중의 아미노 그룹 상의 보호 그룹과 관련된 상기 설명은 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹 상의 보호 그룹에 상응하게 적용된다. 아미노 그룹에서와 같이, 예를 들면, 잔기 R95일 수 있는 이들 후자 그룹들에서, 수소원자는 아실 그룹, 예를 들면, 포밀, ((C1-C4)-알킬)카보닐, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐 등으로 치환되어, 화학식 I의 화합물의 특성 프로파일을 목적하는 방식으로 개선시킬 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물은 카복시 보호 그룹을 도입함으로써 특정 카복시 그룹에서 화학적으로 개질될 수 있다. 보호 그룹(또는 차단 그룹)은 또한 본원에서 카복시 그룹(COOH)의 수소원자 또는 하이드록시 그룹 또는 옥소 그룹 또는 전체 카복시 그룹을 치환할 수 있는 통상의 화학적 그룹을 의미하는 것으로 광범위하게 사용될 수 있다. 유리하게는 보호된 형태 또는 개질된 형태로 존재할 수 있는 카복시 그룹은, 예를 들면, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹에서의, 또는 아미노산 구성 단위의 측쇄에서의, 예를 들면, 그룹 R96, R97 및 R2에서의 치환체로서 발생할 수 있다. 카복시 그룹은, 예를 들면, 카복시 그룹 또는 이의 유도체, 예를 들면, 그룹 COOH를 치환할 수 있는 알콜 그룹 CH2OH 또는 알데히드 그룹 CHO 그룹을 유도하는 에스테르의 통상의 환원에 의해 보호되거나 개질될 수 있다. 카복시 그룹은 또한 그룹 COOH를 에스테르 그룹으로 전환시킴으로써, 예를 들면, 경구 에스테르를 형성시킴으로써 보호될 수 있다. 경구 에스테르는 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있고, 이의 예에는 알킬옥시메틸 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 에스테르 등과 같은 (C1-C4)-알킬옥시메틸 에스테르; 1-(C1-C4)-알킬옥시에틸 에스테르, 예를 들면, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-프로폭시에틸, 1-이소프로폭시에틸 에스테르 등; 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 등; (C1-C4)-알킬티오메틸 에스테르, 예를 들면, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 에스테르 등; 아실옥시메틸 에스테르, 예를 들면, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸 에스테르 등; 1-에톡시카보닐메틸 에스테르; 1-아실옥시-1-치환된 메틸 에스테르, 예를 들면, 1-아세톡시에틸; 3-프탈리딜 또는 5,6-디메틸-3-프탈리딜 에스테르; 1-((C1-C4)-알킬옥시카보닐옥시)에틸 에스테르, 예를 들면, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 에스테르; 및 1-((C1-C4)-알킬아미노카보닐옥시)에틸 에스테르, 예를 들면, 1-(메틸아미노카보닐옥시)에틸 에스테르가 포함된다. 또한, 카복시 그룹은 전체 카복시 그룹을 치환체, 예를 들면, 2-티아졸릴, 테트라졸릴, 사이클로헥실 또는 또 다른 그룹으로 치환시킴으로써 개질될 수 있다. 상기한 것과 같은 카복실 보호 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있으며[참조: Greene and Wuts, loc. cit., pages 224-276; 본원에 참조의 목적으로 인용되어 있다], 당해 보호 그룹은 아미노 보호 그룹과 관련된 상기한 바와 같은 바람직하지 않은 반응에 대해 카복시 그룹을 보호한다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 -N(R92)-C(R96)(R97)-CO- 단위는 펩티드 화학에서 통상적인 N-말단 아미노 그룹으로부터 수소원자와, C-말단 카복시 그룹으로부터 하이드록시 그룹을 제거함으로써 각각의 α-아미노산으로부터 공식적으로 수득되는 α-아미노산 잔기이다. 따라서, 그룹 R96 및/또는 R97은 α-아미노산의 중심 탄소원자에 결합된 그룹에 상응하는 것으로 간주될 수 있고, 즉 α-일치환된 α-아미노산의 경우 그룹 R96은 중심 탄소원자에 결합된 수소원자에 상응하고, 그룹 R97은 아미노산에 측쇄에 상응한다. 하기 개요된 바와 같이, -N(R92)-C(R96)(R97)-CO- 단위는 구성 단위으로서 화학식 HN(R92)-C(R96)(R97)-COOH의 각 아미노산을 사용함으로써 화학식 I의 화합물에 합성적으로 도입할 수 있다. -N(R92)-C(R96)(R97)-CO- 단위가 유도될 수 있는 모체 아미노산은 Aad, Asn, Asp, Gln, Glu, hGln 또는 hGlu로 예시되는 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 이러한 아미노산 중의 관능 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있거나 유도될 수 있다. 유사하게, 화학식 I의 화합물에 존재하는 -N(R91)-CH(-(CH2)-(치환된 페닐))-CO- 단위는 α-아미노산의 잔기이다.
도입부에서 기술된 바와 같이 정의된 화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명의 제2 주제는, 잔기 R98 및 R99가 본 발명의 제2 양태에서 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐-, 아미노카보닐-, (C1-C8)-알킬아미노카보닐-, 테트라졸릴, -P(O)(OH)2, -S(O)2OH 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 제외하고는, 모든 잔기, 그룹 및 갯수가 도입부에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 이의 특정비의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것으로, 본 발명의 제2 양태에서는, 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(4-메틸피리디늄메틸)아미드, 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(2-(3-메틸피리디늄)에틸)아미드, 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(2-(4-메틸피리디늄)에틸)아미드, 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(4-아미디노벤질)아미드, 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(3-아미디노벤질)아미드 및 아세틸-(4-아미디노페닐알라닐)-사이클로헥실글리실-(1-(4-메틸피리디늄)에틸)아미드는 제외된다. 본 발명의 제2 양태에서, 상기 및 하기 설명, 예를 들면, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹, 또는 이들 화합물의 염 또는 입체이성체 형태에 대한 설명 뿐만 아니라, 바람직한 명칭에 대한 설명이 상응하게 적용된다. 본 발명의 제2 양태에서, R98 및 R99에 대한 추가로 바람직한 명칭은 서로 독립적으로 수소이다. 본 발명의 제2 양태에서, -N(R92)-C(R96)(R97)-CO- 단위가 유도될 수 있는 모체 아미노산의 예로는 Aad, Ala, Asn, Asp, Gln, Glu, hAla, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hPhe, hTrp, hTyr, Ile, Leu, Nle, Nva, Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Chg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산 또는 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]을 들 수 있고, 이러한 아미노산 중의 관능 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있거나 유도될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중의 구조적 성분은 기타 성분의 명칭과 독립적일 수 있는 다음과 같은 바람직한 명칭을 갖는다.
r, 즉 화학식 I에 표기된 페닐 그룹과 아미노 그룹 R1(R91)N을 수반하는 탄소원자를 연결하는 폴리메틸렌 쇄 중의 CH2 그룹의 갯수는 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 1이다. 따라서, 바람직하게는 그룹 -(CH2)r-은 직접 결합이거나 그룹 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 중의 하나이고, 보다 바람직하게는 직접 결합 또는 그룹 -CH2-이고, 특히 바람직하게는 그룹 -CH2-이다.
s, 즉 화학식 I에 표기된 페닐 그룹에 존재하는 치환체 R94의 갯수는 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0이다. 페닐 그룹에 존재하는 모든 치환체 R94가 할로겐 원자, 특히 불소원자인 경우, 더욱 더 바람직하게 s는 4이다. 치환체 R94 및 그룹 R95-(CH2)t- 둘 다가 결합되지 않은 페닐 그룹 상의 위치는 수소원자를 수반한다. 예를 들면, s가 0일 경우, 페닐 그룹은 적어도 화학식 I의 화합물에 존재하는 그룹 R95-(CH2)t-, 및 4개의 수소원자를 수반한다. 그룹 R95-(CH2)t-는 페닐 환의 목적한 위치, 즉 2위치, 3위치 또는 4위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 그룹 R95-(CH2)t-는 3위치 또는 4위치에 존재하고, 보다 바람직하게는 4위치에 존재한다(그룹 (CH2)r의 경우). 치환체 R94는 그룹 R95-(CH2)t-에 의해 점유되지 않은 페닐 그룹 상의 목적한 위치에 존재할 수 있다. 따라서, 그룹 R95-(CH2)t-가 4위치에 존재하고 s가 1인 경우, 단일 치환체 R94는 2위치 또는 3위치에 존재할 수 있고, 3위치가 바람직하다. 그룹 R95-(CH2)t-가 3위치에 존재하고(그룹 (CH2)r의 경우) s가 1인 경우, 단일 치환체 R94는 2위치, 4위치, 5위치 또는 6위치에 존재할 수 있고, 4위치가 바람직하다. 그룹 R95-(CH2)t-가 4위치에 존재하고 s가 2인 경우, 2개의 치환체 R94는 2,3위치, 2,5위치, 2,6위치 또는 3,5위치에 존재할 수 있고, 3,5위치가 바람직하다.
t, 즉 화학식 I에 표기된 페닐 그룹과 그룹 R95를 연결하는 폴리메틸렌 쇄 중의 CH2 그룹의 갯수는 바람직하게는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0이다. 따라서, 바람직하게는 그룹 -(CH2)t-는 직접 결합 또는 그룹 -(CH2)-이다. 보다 바람직하게는, 그룹 -(CH2)t-는 직접 결합이며, 즉, 그룹 R95는 페닐 그룹에 직접적으로 결합된다.
R1은 바람직하게는 R11-CO- 또는 R12-SO2-, 보다 바람직하게는 R11-CO-이다.
R11은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C1-C8)-알킬옥시- 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R11은 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C1-C8)-알킬옥시-이고, 특히 바람직하게는 (C6-C14)-아릴 또는 (C1-C8)-알킬옥시-이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있다. R11을 나타내거나 R11을 나타내는 그룹에 존재하는 (C1-C8)-알킬 그룹은 바람직하게는 (C2-C8)-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 (C2-C6)-알킬 그룹, 예를 들면, 알릴 그룹 또는 사이클로프로필-메틸- 그룹이다. R11을 나타내거나 R11을 나타내는 그룹에 존재하는 (C6-C14)-아릴 그룹은 바람직하게는 (C6-C10)-아릴 그룹, 보다 바람직하게는 페닐 그룹이다. 따라서, R11을 나타내는 특히 바람직한 그룹에는, 예를 들면, 그룹이 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있는 (C2-C6)-알킬옥시- 및 페닐이 포함된다.
일반적으로 알킬 그룹에 대해 위에서 설명한 바와 같이, R11을 나타내거나 R11을 나타내는 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 포화되거나 불포화될 수 있고, 어사이클릭 또는 사이클릭일 수 있다. 바람직하게는 R11을 나타내거나 R11을 나타내는 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 불포화된 어사이클릭 알킬 그룹, 또는 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬-알킬- 그룹 등의 사이클릭 그룹을 함유하는 포화된 알킬 그룹이다. 보다 바람직하게는, 이러한 알킬 그룹은 불포화된 어사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면, 하나 또는 두개의 이중결합 및/또는 삼중결합, 바람직하게는 하나 또는 두개의 이중결합 또는 하나의 삼중결합, 특히 바람직하게는 이중결합을 1개 함유하는 알킬 그룹, 또는 사이클로알킬-알킬- 그룹이다. 특히 바람직하게는, 상기 알킬 그룹은 불포화된 어사이클릭 알킬 그룹이다. R11을 나타내거나, 예를 들면, R11을 나타내는 알킬옥시- 그룹에 존재하는 바람직한 상기 알킬 그룹의 예는 에테닐(= 비닐) CH2=CH-, 1-프로페닐 CH3-CH=CH-, 2-프로페닐(= 알릴) CH2=CH-CH2-, E- 및 Z-2-부테닐 CH3-CH=CH-CH2-, 3-메틸-2-부테닐 (CH3)2C=CH-CH2-, 1,3-펜타디에닐 CH3-CH=CH-CH=CH-, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸-, 2-사이클로프로필-에틸-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-메틸-, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실-메틸-이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서, R11은 하나 또는 두개의 이중결합, 특히 이중결합을 1개 함유유하는 불포화 (C2-C8)-알킬옥시-, 특히 불포화 (C2-C6)-알킬옥시-, 특히 불포화 (C3-C6)-알킬옥시-이거나, 포화된 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬옥시, 특히 포화된 (C3-C6)-사이클로알킬-메틸옥시-, 특히 사이클로프로필-메틸옥시-이거나 페닐이고, 이때 알킬옥시-, 사이클로알킬-알킬옥시- 및 페닐 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R11은 이중결합을 1개 함유유하는 불포화 (C2-C6)-알킬옥시-, 특히 불포화 (C3-C6)-알킬옥시-, 특히 알릴옥시-, 또는 사이클로프로필-메틸옥시-이고, 이때 알킬옥시-, 알릴옥시- 및 사이클로프로필-메틸옥시- 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있다. 본 발명이 특히 바람직한 양태에서, R11은 이중결합을 1개 함유유하는 불포화 (C2-C6)-알킬옥시-, 특히 불포화 (C3-C6)-알킬옥시-, 특히 알릴옥시-이고, 이때 알킬옥시- 및 알릴옥시- 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있다.
그룹 R11이 1개 이상의 치환체 R40에 의해 치환될 경우, 이는 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 치환체 R40, 특히 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환체 R40에 의해 치환된다. 그룹 R11에 존재하는 치환체 R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹(여기서, 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 브롬 또는 염소이다)으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 그룹이다. 치환체 R40은 그룹 R11의 목적한 위치에 존재할 수 있다.
R12는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환될 수 있다. R12가 1개 이상의 치환체 R40에 의해 치환될 경우, 이는 하나, 둘 또는 세개의 동일하거나 상이한 치환체 R40, 특히 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체 R40에 의해 치환된다. 그룹 R12에 존재하는 치환체 R40은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 아세틸아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹(여기서, 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 브롬 또는 염소이다)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 그룹이다. 치환체 R40은 그룹 R12의 목적한 위치에 존재할 수 있다.
R2는 바람직하게는 R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2) k-, R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n - 또는 R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, 특히 바람직하게는 R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k- 또는 R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-이다.
그룹 R23-Het-(CH2)k-에 존재하는 그룹 Het는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 질소원자인 동일하거나 상이한 헤테로원자 1개 또는 2개, 특히 1개를 함유하는 5- 또는 6원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10원 비사이클릭 포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이다. 보다 바람직하게는, 상기 그룹 Het는 5- 또는 6원 모노사이클릭 포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이다. 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 Het는 탄소원자 또는 적합한 질소원자를 경유하여 그룹 -(CH2)k-에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 이는 탄소원자를 경유하여 결합된다. 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 Het는 치환되지 않을 수 있고, 즉 추가의 치환체 없이 그룹 R23만을 수반하거나, 치환될 수 있으며, 즉 일반적으로 헤테로사이클릭 그룹에 대해 상기한 바와 같은 R23이외에 추가의 치환체를 수반한다. 그룹 Het가 R23 이외에 추가의 치환체를 수반할 경우, 이는 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, 할로겐, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노-, 디-((C1-C4)-알킬)-아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 치환체를 수반한다.
그룹 R23-Het-(CH2)k- 중에 존재하는 그룹 R23은 그룹 Het 중의 목적하고 적합한 위치에 결합될 수 있다. 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 R23 이 R27-SO2- 또는 R28-CO-일 경우, 그룹 Het는 바람직하게는 부분적으로 불포화되거나 포화된 그룹, 특히 포화된 그룹이고, 그룹 (CH2)k에는 결합되지 않고 그룹 R23이 결합되어 있는 환 질소 원자를 함유한다. 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 R23이 R27 -SO2- 또는 R28-CO-일 경우, 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 Het는 특히 바람직하게는 환 헤테로원자로서 하나의 질소원자를 함유하는 포화된 5원 또는 6원 환, 즉 피롤리딘 또는 피페리딘 그룹이고, 이는 피롤리딘 그룹일 경우, 3위치를 경유하여 또는 피페리딘 그룹일 경우 3위치 또는 4위치, 특히 4위치를 경유하여 그룹 (CH2)k에 결합되고, 이의 질소원자는 그룹 R23을 수반한다. 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 Het가 방향족 헤테로사이클릭 그룹일 경우, 그룹 R23-Het-(CH2)k- 중의 그룹 R23은 바람직하게는 수소이다.
D는 바람직하게는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 (C6-C10)-아릴렌 잔기, 또는 환 원자의 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 환 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 그룹으로부터 유도되는 2가 잔기이다. D는 보다 바람직하게는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 페닐렌 잔기, 특히 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌, 또는 환 원자의 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 환 헤테로원자인 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 그룹으로부터 유도되는 2가 잔기이다. D는 특히 바람직하게는 2가 잔기 -C(R31)(R32)- 또는 2가 페닐렌 잔기이다. D를 나타내는 방향족 그룹 Het에, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소원자가 환 헤테로원자로서 존재한다. D를 나타내는 아릴렌 그룹 및 그룹 Het는 일반적으로 이러한 그룹들에 대해 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
수 k, m, n, p 및 q는 바람직하게는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 바람직하게는 0 또는 1이고, 단 D가 -C(R31)(R32)-인 경우에는 m과 n의 합은 0일 수 없고, p와 q의 합은 0일 수 없다. 수 k는 특히 바람직하게는 0이다. D가 -C(R31)(R32)-이고, R31 및 R32 둘 다가 수소인 화학식 I의 화합물에서, m과 n의 합은 바람직하게는 2이다.
그룹 R21 또는 R22를 나타내는 (C1-C12)-알킬 그룹은 바람직하게는 비환식 (C1-C8)-알킬 그룹, (C3-C8)-사이클로알킬 그룹, 또는 (C1-C4 )-알킬 그룹이 비환식인 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 그룹이다. R21 및 R22 는 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, 비환식 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C 3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1 -C4)-알킬-, Het- 또는 Het-(C1-C4)-알킬-이고, 이들 모든 그룹은 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환되고, (C1-C4)-알킬 그룹은 비환식이거나, R21 및 R22는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 상기한 바와 같은 환을 형성한다. 보다 바람직하게는, 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 수소 또는 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 그룹 R21 및 R22 중의 다른 하나는 수소, 비환식 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C 1-C4)-알킬-, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 또는 Het-(C1 -C4)-알킬이고, 이들 모든 그룹은 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환되고, (C1-C4)-알킬 그룹은 비환식이거나, R21 및 R22는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 상기한 바와 같은 환을 형성한다. 특히 바람직하게는, 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 수소 또는 (C1-C 4)-알킬 그룹이고, 그룹 R21 및 R22 중의 다른 하나는 수소, 비환식 (C1-C4 )-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-아릴 또는 Het-이고, 이들 모든 그룹은 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환되거나, R21 및 R22는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 상기한 바와 같은 환을 형성한다.
R21 또는 R22에 존재하는 그룹 Het는 바람직하게는 환 원자의 1 또는 2개, 바람직하게는 1개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자, 바람직하게는 질소인, 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 포화된 또는 방향족 그룹이다. 1개 이상의 치환체에 의해 치환되는 그룹 R21 또는 R22는 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된다. R21 또는 R22에 존재하는 치환체는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬설포닐-, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬아미노-, 디-((C1-C4)-알킬)-아미노, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R21 및 R22와 이들이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성될 수 있는 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 환은 포화 또는 불포화 사이클로펜탄 환 또는 사이클로헥산 환이다. R21 및 R22와 이들이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성되는 환 중의 하나 또는 두 개의 결합에, 벤젠, 나프탈렌, 5- 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 9- 또는 10원 비사이클릭 헤테로방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 방향족 환이 축합(융합)될 수 있고, 이때 헤테로방향족 환은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유한다. R21 및 R22와 이들이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성된 환 중의 탄소 탄소 결합에 축합된 보다 바람직한 방향족 환은 벤젠, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 특히 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R21 및 R22와 이들이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성된 환 중의 결합에 축합될 수 있는 특히 바람직한 방향족 환은 벤젠 환이다.
R21 및 R22가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 환을 형성하고, 임의로 축합된 방향족 환을 함유하는 생성 그룹 R21(R22)CH-는 치환되지 않거나, R21 및 R22와 이들이 결합되어 있는 탄소원자에 의해 형성되는 환 및/또는 임의로 축합된 방향족 환 중의 목적한 위치에서 치환될 수 있다. 생성되는 사이클릭 그룹 R21(R22)CH-가 치환될 경우, 이는 바람직하게는 상기한 바와 같은 1개 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된다. 바람직하게는, 생성되는 사이클릭 그룹 R21(R22)CH- 중에 존재하는 치환체는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬설포닐-, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬아미노-, 디-((C1-C4)-알킬)-아미노-, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터, 특히 아세틸아미노-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노- 및 디-((C1-C4)-알킬)-아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R24는 바람직하게는 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 보다 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-, 특히 수소 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 그룹은 바람직하게는 비환식이다)이다. 특히 바람직하게는, R24는 수소이다.
R25 및 R26은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 보다 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-, 특히 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들면, 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 비환식이다. 특히 바람직하게는, 두 그룹 R25 및 R26 중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 수소이거나 수소와 상이하다. 보다 바람직하게는, 그룹 R25 및 R26은 둘 다 수소이다.
R27은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 또는 디-((C1-C8)-알킬)아미노-, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴, Het- 또는 디-((C1-C4)-알킬)아미노-, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴, 특히 바람직하게는 (C6-C10)-아릴이고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 알킬 그룹은 바람직하게는 비환식이다. R27를 나타내는 그룹 Het는 바람직하게는, 환 원자의 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황으이루어진 그룹, 바람직하게는 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 그룹이다. 치환체 R40에 의해 치환되는 그룹 R27은 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환된다. 그룹 R27 중에 존재하는 치환체 R40은 바람직하게는 할로겐, 특히 브롬, 염소 및 불소, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R28은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, (C1-C8)-알킬옥시- 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴, Het-, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 페닐-(C1-C4)-알킬옥시-이고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 알킬 그룹은 바람직하게는 비환식이다. R28을 나타내는 그룹 Het는 바람직하게는, 환 원자의 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 그룹이다. 치환체 R40에 의해 치환되는 그룹 R28은 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환된다. 그룹 R28 중에 존재하는 치환체 R40은 바람직하게는 할로겐, 특히 브롬, 염소 및 불소, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
그룹 R31 또는 R32를 나타내는 (C1-C12)-알킬 그룹은 바람직하게는 비환식 (C1-C8)-알킬 그룹, (C3-C8)-사이클로알킬 그룹, 또는 (C1-C4)-알킬 그룹이 비환식인 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 그룹이다. R31 및 R32는 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, 비환식 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 Het-(C1-C4)-알킬이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들면, 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되고, (C1-C4)-알킬 그룹은 비환식이다. 바람직하게는, 두 그룹 R31 및 R32 중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 수소이거나 수소와 상이하다. 그룹 R31 또는 R32에 존재하는 비환식 (C1-C8)-알킬은 바람직하게는 비환식 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 그룹 R31 또는 그룹 R32에 존재하는 (C6-C14)-아릴은 바람직하게는 (C6-C10)-아릴 그룹, 보다 바람직하게는 페닐 그룹이고, 이들 모든 그룹은 치환되지 않거나, 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환된다. 그룹 R31 또는 R32에 존재하는 그룹 Het는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 특히 환 헤테로원자로서 하나 또는 두 개의 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이다. 그룹 R31 또는 R32 중에 존재하는 치환체 R40은 바람직하게는 할로겐, 특히 브롬, 염소 및 불소, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R91, R92 및 R93은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 보다 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸, 특히 바람직하게는 수소이다.
R94는 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그룹 R94는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 보다 바람직하게는, 치환체 R94는 동일하거나 상이한 할로겐 원자이다. 그룹 R94를 나타내는 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 및/또는 불소이다.
R95는 바람직하게는 아미디노, 또는 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노, 하이드록시아미디노- 또는 상기한 바와 같은 아미디노 그룹의 다른 보호된 형태 또는 유도된 형태와 같은 이의 유도체이다. 보다 바람직하게는, R95는 아미디노, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노 또는 하이드록시아미디노-이다. 특히 바람직하게는, R95는 아미디노, 즉 아미노-이미노-메틸- 그룹 또는 카밤이미도일 그룹으로도 칭명되는 그룹 H2N-C(= NH)-이다.
R96은 바람직하게는 수소 또는 R98-(C1-C8)-알킬-, 보다 바람직하게는 수소 또는 R98-(C1-C4)-알킬이다. 특히 바람직하게는, R96은 수소이다. R98은 바람직하게는 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알콕시카보닐- 또는 아미노카보닐-, 보다 바람직하게는 하이드록시카보닐-, (C1-C4)-알콕시카보닐- 또는 아미노카보닐-이다.
R97은 바람직하게는 R99-(C1-C8)-알킬- 또는 R99-(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-이다. 보다 바람직하게는, R97은 R99-(C1-C8)-알킬-이다. 일반적으로, 알킬 그룹에 대해 위에서 설명한 바와 같이, 그룹 R97에 존재하는 (C1-C8)-알킬은 포화되거나 불포화될 수 있고, 어사이클릭 또는 사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 알킬 그룹은 포화된 어사이클릭 알킬 그룹 또는 포화 환식 알킬 그룹(= 사이클로알킬 그룹) 또는 사이클로알킬-알킬- 형태의 포화된 그룹이고, 보다 바람직하게는 포화된 어사이클릭 알킬 그룹 또는 포화된 사이클로알킬 그룹이고, 특히 바람직하게는 포화된 어사이클릭 알킬 그룹이다. 그룹 R97에 존재하는 (C1-C8)-알킬이 포화된 어사이클릭 알킬 그룹인 경우, 그룹 R97은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬이 포화된 어사이클릭 알킬인 그룹 R99-(C1-C4)-알킬이고, 보다 바람직하게는 그룹 R99-CH2-, R99-CH2-CH2-, R99-CH2-CH2-CH2- 또는 R99-CH2-CH2-CH2-CH2- 중의 하나이고, 특히 바람직하게는 그룹 R99-CH2-CH2-이다. 그룹 R97에 존재하는 (C1-C8)-알킬이 포화 환식 알킬 그룹인 경우, 그룹 R97은 바람직하게는 사이클로알킬 그룹이 포화된 그룹 R99-(C3-C7)-사이클로알킬-이고, 보다 바람직하게는 그룹 R99-(C3-C6)-사이클로알킬-이고, 특히 바람직하게는 그룹 R99-사이클로프로필-, R99-사이클로펜틸- 또는 R99-사이클로헥실-이다. R99-(C3-C7)-사이클로알킬-, 예를 들면, R99-사이클로프로필-, R99-사이클로펜틸-, R99-사이클로헥실-과 같은 그룹에서, 그룹 R99는 사이클로알킬 그룹의 목적한 위치에, 사이클로프로필 그룹 및 경우에는, 예를 들면, 2위치에, 사이클로펜틸 그룹일 경우에는, 예를 들면, 2위치 또는 3위치에, 사이클로헥실 그룹일 경우에는, 예를 들면, 2위치, 3위치 또는 4위치에, 바람직하게는 4위치에 존재할 수 있다. 특히 바람직한 그룹 R97은 그룹 R99-CH2-CH2- 및 2-(R99)-사이클로프로필이고, 그룹 R99-CH2-CH2-가 특히 바람직하다.
R99는 바람직하게는 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐-, (C1-C8)-알킬아미노카보닐- 또는 상기한 바와 같은 에스테르 또는 아미드와 같은 하이드록시카보닐 그룹의 또 다른 유도체 또는 보호된 형태이다. 보다 바람직하게는, R99는 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐- 또는 (C1-C8)-알킬아미노카보닐-이고, 특히 바람직하게는 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, 아미노카보닐- 또는 (C1-C8)-알킬아미노카보닐이다. 보다 바람직하게는, R99는 하이드록시카보닐- 또는 (C1-C8)-알킬옥시카보닐-이다. 그룹 R99에 존재하는 (C1-C8)-알킬옥시- 그룹은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬옥시- 그룹이다. 그룹 R99에 존재하는 알킬 그룹은 바람직하게는 포화된 비환식 그룹이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 잔기가 바람직한 명칭을 갖거나, 각각의 잔기에 대한 이들 각각의 정의 및 일반적인 설명에서 열거된 명칭 중의 1개 이상의 특정 명칭을 갖는 화합물이고, 상기 바람직한 의미 및 특정 명칭의 모든 조합물은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 입체이성체성 형태 및 이들의 특정비의 혼합물 형태로의 바람직한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 모두가 본 발명의 대상이다. 또한, 위에서 설명한 바와 같은 프로드러그 및 기타 유도체 형태, 예를 들면, (C1-C4)-알킬과 같은 에스테르 형태 및 기타 에스테르 및 비치환된 아미드, (C1-C4)-알킬 아미드 및 기타 아미드와 같은 아미드 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물도 모두 본 발명의 대상이다.
예를 들면, 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 R11-CO이고,
R91이 수소이고,
r이 0 또는 1이고,
s가 0, 1 또는 2이고,
t가 0이고,
R94가 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R95가 아미디노 또는 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노-이고, 그룹 R95가 화학식 I에서 페닐 환의 4위치에 결합되어 있는, 입체이성체 형태 및 이들의 특정비의 혼합물 형태의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염이다. 이러한 형태의 화합물은 아미디노 그룹에서 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐-그룹으로 임의로 치환되고 페닐 그룹에서 염소 및/또는 불소로 임의로 치환되고, N-말단 아미노 그룹에서 그룹 R11-CO-로 치환된 4-아미디노페닐글리신 또는 4-아미디노페닐알라닌으로부터 유도된 구조 단위를 함유한다. 이러한 화합물의 특히 바람직한 그룹에서, s는 0이고, 아미디노 그룹은 치환되지 않으며, 즉 이러한 형태의 특히 바람직한 화합물은 N-말단 아미노 그룹에서 그룹 R11-CO-로 치환된 4-아미디노페닐글리신 또는 4-아미디노페닐알라닌으로부터 유도되고, 특히 바람직한 화합물은 4-아미디노페닐알라닌으로부터 유도된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 R92 및 R96이 수소이고, R97이 R99-CH2-CH2-이며, R99가 하이드록시카보닐- 또는 ((C1-C8)-알킬)옥시카보닐-인, 입체이성체 형태 및 이들의 특정비의 혼합물 형태의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염이다. 이러한 형태의 화합물은 측쇄 중의 카복실산 그룹이 (C1-C8)-알킬 에스테르로 전환되는 글루탐산 잔기 또는 이의 유도체인 구조 단위를 함유한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
r이 1이고,
s가 0이고,
t가 0이고,
R1이 알릴옥시카보닐-이고,
R95가 화학식 I에서 페닐 환의 4위치에 결합된 아미디노이고,
R91, R92, R93 및 R96이 수소이고,
R97이 R99-CH2-CH2-이며,
R99가 하이드록시카보닐- 또는 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐-인, 입체이성체 형태 및 이들의 특정비의 혼합물 형태의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염이다.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 키랄 중심이 실질적으로 균일한 배열로 존재하는 화합물이다. 특히 바람직하게는, 그룹 R1(R91)N- 및 -(CH2)r-이 결합된 키랄 탄소원자는 S 배열을 갖으며, 즉 구조 단위 R1(R91)N-CH(-(CH2)r-(치환된 페닐))-CO-는 바람직하게는 L-아미노산 유도체로부터 유도된다. R96이 수소인 경우, 특히 바람직하게는 그룹 R96 및 R97이 결합된 키랄 탄소원자는 S 배열을 갖으며, 즉 구조 단위 -(R92)N-CH(R97)-CO-는 바람직하게는 L-아미노산 유도체로부터 유도된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 화학식 I로부터 레트로합성적으로 유도될 수 있는 2개 이상의 단편(또는 구성 단위)을 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에서, 일반적으로 합성 동안 합성 단계에 바람직하지 않은 반응 또는 부작용을 일으킬 수 있는 관능 그룹을 이후에 목적한 관능 그룹으로 전환되는 전구체 형태로 도입하거나, 관능 그룹을 합성 문제에 적합화된 보호 그룹 방법으로 일시적으로 차단하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 이러한 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, 1991]. 전구체 그룹의 예로서, 이후 환원, 예를 들면, 촉매적 수소화에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 들 수 있거나, 이후에 아미디노 그룹으로 또는 환원에 의해 아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹을 들 수 있다. 관능 그룹 위에 존재할 수 있는 보호 그룹(또는 차단 그룹)에는 하이드록시, 카복실산, 아미노, 구아니디노 및 아미디노 그룹의 보호 그룹으로서 알릴, 3급-부틸, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Z) 및 9-플로오레틸메틸옥시카보닐(Fmoc)이 포함된다.
특히, 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 구성 단위들은 1개 이상의 아미드 커플링(또는 축합)을 수행함으로써, 즉 하나의 구성 단위의 카복실산 그룹(또는 설폰산 그룹과 같은 유사 그룹)과 또 하나의 구성 단위의 아미노 그룹(또는 유사 그룹) 사이에 아미드 결합을 형성시킴으로써 연결된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 II에 표기된 카복실산 유도체 그룹 CO-Y1과 화학식 III에 표기된 질소원자 사이에 아미드 결합을 형성하고, 화학식 III에 표기된 카복실산 유도체 CO-Y2와 화학식 IV에 표기된 질소원자 사이에 추가의 아미드 결합을 형성시켜, 화학식 II, III 및 IV의 구성 단위을 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112001032396592-pct00004
Figure 112001032396592-pct00005
Figure 112001032396592-pct00006
위의 화학식 II, III 및 IV의 화합물에서,
그룹 R1, R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, r, s 및 t는 상기 정의한 바와 같지만, 이들 화합물 중의 관능 그룹은 또한 이후에 화학식 I의 화합물에 존재하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있거나, 관능 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 동일하거나 상이할 수 있는 Y1 및 Y2는 하이드록시 또는 기타 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이며, 즉 화학식 II과 III의 그룹 COY1 및 COY2는 카복실산 그룹 COOH 또는 카복실산의 활성화 유도체, 예를 들면, 산 클로라이드, (C1-C4)-알킬 에스테르 또는 활성화 에스테르 등의 에스테르, 또는 혼합 무수물이다.
화학식 I의 화합물의 합성시 특정 구조 단위를 도입하기 위해 사용되는 화학식 II, III 및 IV의 출발 화합물 및 기타 화합물은 시판되거나, 하기 또는 당해 기술 분야의 숙련가가 쉽게 이용할 수 있는 문헌에 기술된 절차에 의해 또는 이와 유사하게 시판되는 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 먼저 화학식 II 및 III의 화합물들을 축합시킨 후, 생성되는 중간체 생성물을 화학식 IV의 화합물과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 먼저 화학식 III 및 IV의 화합물을 축합시킨 후, 생성되는 중간체 생성물을 화학식 II의 화합물과 축합시켜, 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 합성 단계 도중의 상기 단계 후, 보호 및 탈보호 단계 및 전구체 그룹의 목적한 최종 그룹으로의 전환 단계를 수행할 수 있고, 추가로 개질 단계를 수행할 수 있다. 예를 들면, 수소와 상이한 R1 등의 그룹은 이미 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III 및 IV의 화합물들로부터 수득되는 중간체와의 커플링 반응에 사용된 화학식 II의 화합물에 존재할 수 있지만, 그룹 R1은 또한 하나의 커플링 반응 또는 두개의 커플링 반응 후에만 도입될 수도 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 광범위하게 변할 수 있고, 이는 합성 과정이 바람직한 개개의 경우에 따라 좌우된다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 아미드 결합을 형성하기 위한 각종 일반적 방법이 당해 기술 분야, 예를 들면, 펩티드 화학 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 커플링 단계는 유리 카복실산, 즉 당해 단계에서 반응하는 그룹 COY1 또는 COY2가 COOH 그룹인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 중간 커플링 생성물을 사용하고, 당해 카복실산 그룹을 바람직하게는 동일 반응계에서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드(DIC) 등의 카보디이미드, 또는 카보닐디이다졸 등의 카보닐디아졸, 또는 O-((시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 우로늄 염, 또는 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 등의 클로로포름산 에스테르, 또는 토실 클로라이드, 또는 프로필포스폰산 무수물, 또는 기타와 같은 통상의 커플링 시약에 의해 활성화시킨 다음, 활성화된 카복실산 유도체를 아미노 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 아미드 결합은 또한 아미노 화합물을, 카복실산 할라이드, 특히 별도의 단계로 또는 동일 반응계에서 카복실산으로부터 제조될 수 있는 카복실산 클로라이드, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 또는 카복실산 에스테르 또는 티오에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메틸티오 에스테르, 페닐티오 에스테르 또는 2-피리딜티오 에스테르와, 즉 화학식 II 또는 III의 화합물과, 또는 Y1 또는 Y2가 Cl, 메톡시, 에톡시, 임의로 치환된 페닐옥시, 메틸티오, 페닐티오 또는 2-피리딜티오인 중간 커플링 생성물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
활성화 반응 및 커플링 반응은 일반적으로 불활성 용매(또는 희석제)의 존재하에, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸 포스포릭 트리아미드(HMPT), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산 또는 기타와 같은 비양성자성 용매의 존재하에 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 공정에 따라서, 반응 온도는 광범위한 범위로 변할 수 있고, 예를 들면, 약 -20℃ 내지 용매 또는 희석제의 비등 온도일 수 있다. 또한, 특정 공정에 따라서, pH를 조정하거나 형성된 산을 중화시키거나 산 부가염의 형태로 사용되는 아미노 화합물의 유리 염기 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 등의 N-하이드록시아졸, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매를 유리시키기 위해 1개 이상의 보조제, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 3급 염기 또는 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 염기의 적합한 양을 가할 필요가 있거나 유리할 수 있다. 활성화된 카복실산 유도체의 제조 및 아미드 결합의 형성 뿐만 아니라 자료 문헌에 대한 상세한 정보는 각종 표준 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992; 또는 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag]에 제시되어 있다.
이어서, 커플링 반응에서 수득되는 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹을 표준 방법에 의해 제거한다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 COOH 그룹의 보호된 형태인 3급-부틸 에스테르 그룹을 탈보호시킬 수 있으며, 즉 에스테르의 경우 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 카복실산 그룹으로 전환시킬 수 있다. 벤질 그룹은 수소화하여 제거할 수 있다. 플루오레닐메톡시카보닐 그룹은 피페리딘 등의 2급 아민에 의해 제거할 수 있다. 이미 설명한 바와 같이, 커플링 반응 후에 또한 관능 그룹을 적합한 전구체 그룹으로부터 생성할 수 있거나, 경우에 따라, 추가의 반응을 커플링 생성물에 대해 표준 공정, 예를 들면, 아실화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 수행할 수 있다. 이어서 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그로의 전환을 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
특정 관능 그룹을 도입하는 일례로서, 예를 들면, 그룹 R95를 나타내는 아미노 그룹 및 구아니디노 그룹을 도입하기 위한 방법이 설명될 수 있다. 아미딘은 산성 무수 조건하에, 예를 들면, 염화수소로 포화된 메탄올 또는 에탄올에 알콜을 가한 후, 암모니아분해에 의해 시아노 화합물로부터 제조할 수 있다. 아미딘을 제조하는 추가의 방법은 시아노 그룹에 황화수소를 가한 다음, 생성되는 티오아미드를 메틸화시킨 다음, 후속적으로 암모니아와 반응시키는 것이다. 또 다른 방법은 하이드록실아민을 하이드록시아미딘을 유도하는 시아노 그룹에 부가하는 것이다. 경우에 따라, 하이드록시아미딘 중의 N-O 결합은, 예를 들면, 촉매적 수소화에 의해 절단되어 아미딘을 수득할 수 있다.
니트로 전구체 그룹으로부터 수득될 수 있는 아미노 그룹은 구아니디노 또는 니트로구아니디노 그룹으로 전환될 수 있고, 후자의 그룹에서 니트로 그룹은 보호 그룹이다. 아미노 그룹의 구아닐화 또는 니트로구아닐화를 위해, 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 문헌에 모두 기술되어 있는 하기 시약이 사용될 수 있다: O-메틸이소우레아, S-메틸이소우레아, 니트로-S-메틸이소티오우레아, 포름아미딘설폰산, 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트, N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아 또는 N-알킬옥시카보닐- 및 N,N'-디알킬옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 경우에 따라, 생성물을 이후에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 의해 정제한다. 예를 들면, 합성된 화합물을 익히 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC), 또는, 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성에 기초하는 기타 분리 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, 익히 공지된 방법, 예를 들면, 아미노산 서열 분석, NMR, IR, 질량 분광학(MS)이 본 발명의 화합물을 특성화하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에서 수행되는 상기 및 하기 기술되는 반응은 일반적으로 펩티드 합성에 통상적으로 적용되는 통상의 용액상 화학 방법 뿐만 아니라 고체상 화학 방법에 따라서 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 고체 상에서 제조되어야 할 경우, 사용될 수 있는 각종 방법 중에는 하이드록시카보닐 그룹이 그룹 R96 또는 그룹 R97에 존재하는 화합물을 제조하기 위한 다음 방법을 들 수 있다. 출발 물질로서, 화학식 Fmoc-HN-C(R96)(R97)-CO-OPG의 화합물(여기서, Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카보닐이고, PG는 카복실산 보호 그룹이고, R96 및 R97은 상기 정의한 바와 같고, 단 R96 및 R97 중의 하나에는 유리 하이드록시카보닐 그룹 COOH가 존재한다)이 사용된다. 상기한 출발 물질은 COOH 그룹을 수지에 커플링시킴으로써 왕 수지(Wang resin)에 부착될 수 있다[참조: S. S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95(1973) 1328). 이어서, Fmoc 보호 그룹을 절단하고, 화학식 II의 화합물을 아미노 그룹에 커플링시킨다. 후속적으로, PG 보호 그룹을 절단하고, 생성되는 카복실산 그룹을 화학식 IV의 화합물에 커플링시킨다. 최종적으로, 당해 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 수지로부터 절단한다. 고체 상 합성 방법이 사용될 경우, 존재하는 관능 그룹은 개질되거나 관능 그룹은 수지에 부착되는 동안 또는 당해 화합물이 수지로부터 절단된 후 초기 화합물에 도입되어, 예를 들면, N-말단 알릴옥시카보닐화 화합물 등의 N-말단 유도체 또는, 예를 들면, 아미드화될 수 있는 될 수 있는 카복시 그룹의 유도체를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용액상 유기 화학 방법에 따라 수행된 단계와 고체상 유기 화학 방법에 따라 수행된 단계를 합함으로써 합성될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 자동화 합성 장치를 사용하여 합성할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 VIIa의 활성을 억제한다. 특히, 이들은 인자 VIIa의 특이적 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 인자 VIIa 활성의 억제에 관련하여 사용될 경우 특이적이란 용어는 화학식 I의 화합물이 혈액 응고 및/또는, 예를 들면, 인자 Xa, 플라스민 및 트롬빈(동일한 농도의 억제제 사용)을 포함하는 섬유소용해 경로에 관련된 기타 구체화된 프로테아제의 활성을 실질적으로 억제하지 않고 인자 VIIa 활성을 억제할 수 있음을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 활성은, 예를 들면, 하기 기술하는 검정 또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 검정으로 측정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 기술되는 검정에서 측정된 인자 VIIa 억제에 대한 Ki가 10μM 이하, 특히 바람직하게는 1μM 이하이고, 바람직하게는 응고 및 인자 VIIa의 억제(동일한 농도의 억제제 사용)에 대한 섬유소용해 경로에 관련된 기타 프로테아제의 활성을 실질적으로 억제하지 않는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 인자 VIIa 촉매적 활성을 프로트롬비나제 복합체에서 또는 가용성 하부단위로서 직접 억제하거나, 인자 VIIa의 어셈블리를 프로트롬비나제 복합체 속에서 억제함으로써 간접적으로 억제한다.
인자 VIIa 억제 활성 때문에, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 혈액 응고(또는 응괴) 및 섬유소용해에 영향을 미치고, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증의 치료 및 예방에 적합한 유용한 약물학적 활성 화합물이다. 화합식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드러그는 동물, 바람직하게는 포유동물에게, 특히 사람에게 치료 또는 예방용 약제로서 투여될 수 있다. 이들은 그 자체로, 또는 서로의 혼합물로 또는 장내 또는 비경구 투여할 수 있고, 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체 이외에, 1개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드러그의 유효량을 함유하는 약제학적 제제 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은 약제(또는 약물)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그, 및 인자 VIIa를 억제하거나, 혈액 응고 또는 섬유소용해에 영향을 미치거나, 상기 또는 하기 기술된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인자 VIIa를 억제하거나, 혈액 응고 또는 섬유소용해에 영향을 미치거나 상기 또는 하기 기술된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그의 용도, 및 이러한 목적을 위한, 상기 치료법 및 예방법을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제) 이외에, 1개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드러그의 유효량을 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
당해 약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 래커칠된 정제, 피복정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 시럽, 유제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐, 이식체 또는 간상체 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하내 투여되거나, 연고, 액제 또는 팅크제 형태로 경피 또는 국소 투여되거나, 에어로졸 또는 비강 스프레이 형태로 기타 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 그 자체로 공지되고 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익숙한 방식으로 제조되고, 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이(들)의 염 및/또는 이(들)의 프로드러그 이외에, 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질이 사용된다. 환제, 정제, 피복정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 담체 물질에는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화된 오일 등이 포함된다. 액제, 예를 들면, 주사 용액, 또는 유제 또는 시럽제를 제조하기에 적합한 담체 물질에는, 예를 들면, 물, 식염수, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 슈크로스, 전환당, 글루코스, 식물성 오일 등이 포함된다. 미세캡슐, 이식물 또는 간상체용으로 적합한 담체 물질에는, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체가 포함된다. 당해 약제학적 제제는 일반적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그를 약 0.5 내지 약 90중량% 함유한다. 약제학적 제제 중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드러그의 양은 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg이다.
약제학적 제제는 화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 프로드러그 및 담체 물질 이외에, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향족화제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삽투압 변경용 염, 피복제 또는 산화방지제 등의 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 둘 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그를 함유할 수 있다. 둘 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우, 개개 화합물은 약제학적 제제의 특이적 총 약물학적 프로필을 목표로 하여 선택할 수 있다. 예를 들면, 작용 지속 기간이 보다 짧은 매우 강력한 화합물은 효능이 보다 낮은 긴 작용성 화합물과 혼합할 수 있다. 화학식 I의 화합물 중의 치환체의 선택과 관련하여 허용되는 융통성은 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 억제하여, 상기한 목적 화합물을 선택하게 한다. 또한, 약제학적 제제는 1개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드러그 이외에, 1개 이상의 기타 치료학적 또는 예방학적 활성 성분을 또한 함유할 수 있다.
인자 VIIa의 억제제로서, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드러그는 일반적으로 인자 VIIa의 활성이 작용하거나 이의 활성이 바람직하지 않은 정도이거나, 인자 VIIa를 억제하거나 이의 활성을 감소시킴으로써 유리하게 영향받는 상태를 치료 및 예방하거나, 인자 VIIa의 활성 억제 또는 이의 활성 감소가 전문의에 의해 목적시 되는 예방, 경감 또는 치료에 적합하다. 혈액 응고 및 섬유소용해에 영향을 미치는 인자 VIIa를 억제함으로써, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 프로드러그는 일반적으로 혈괴를 감소시키거나, 혈액 응고 시스템의 활성이 작용하거나 이의 활성이 바람직하지 않은 정도이거나, 혈괴를 감소시킴으로써 유리하게 영향을 받을 수 있는 상태의 치료 및 예방, 또는 혈액 응고 시스템의 감소된 활성이 전문의에 의해 목적시 되는 예방, 경감 또는 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 특정 주제는, 특히 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 개별적으로 투여함으로써 바람직하지 않은 혈괴의 감소 또는 억제, 및 이를 위한 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물이 유리하게 사용될 수 있는 상태에는, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환, 또는, 예를 들면, 감염 또는 수술과 관련된 합병증이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 반응을 감소시키는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 사용되어 처리 또는 예방할 수 있는 특정 질환의 예에는 관상동맥심질환, 심근경색증, 협심증, 혈관 재발협착증, 예를 들면, PTCA와 같은 혈관성형술 이후의 재발협착증, 성인 호흡곤란증후군, 다기관 부전, 발작 및 파종성 혈관내 응고 질환이 포함된다. 수술로 인한 관련 합병증의 예에는 수술 후에 발생할 수 있는 심정맥 및 근위정맥 혈전증과 같은 혈전증이 있다. 약물학적 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 헤파린과 같은 기타 항응고제를 치환할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하면, 예를 들면, 기타 항응고제에 비해 비용을 절감할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용할 경우, 투여량은 광범위한 범위로 변할 수 있고, 통상적이며, 전문의에게 공지되어 있으며, 각각의 경우에 개개의 상태에 적합화된다. 이는, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 처리할 질환의 특성 및 중증도, 투여 방식 및 일정, 또는 급성 또는 만성 상태를 처리하는지의 여부 또는 예방이 수행되었는지의 여부에 따른다. 적합한 투여량은 의학 분야에 익히 공지된 만성 접근법을 사용하여 설정될 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75kg인 성인에게서 목적한 결과를 달성하기 위한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 10mg/kg(이들은 각각 체중 1kg당 투여량(mg)이다)이다. 1일 투여량은, 특히 비교적 다량을 투여할 경우에는 수 회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 분할 투여할 수 있다. 일반적으로, 개별적인 거동에 따라, 이는 소정의 1일 투여량으로부터 하향 또는 상향으로 벗어날 필요가 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 개체 이외의 항응고제로서 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 유효량을 새로 채취한 혈액 샘플과 접촉시켜 혈액 샘플의 응고를 방지한다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 진단용으로, 예를 들면, 시험관내 진단용, 및 생화학 연구의 보조제로서 사용될수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 인자 VIIa의 존재를 식별하거나 인자 VIIa를 실질적의 순수한 형태로 단리시키기 위한 검정에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 방사성동위체를 사용하여 라벨을 붙인 다음, 인자 VIIa에 결합된 라벨이 붙은 화합물을 특정 라벨을 검출하기에 유용한 통상적인 방법을 사용하여 검출한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 인자 VIIa의 생체내, 시험관내 또는 생체 밖에서의 활성 위치 또는 양을 검출하기 위한 프로브로서 유리하게 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 치환체의 도입 또는 관능 그룹의 변형에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있는 기타 화합물, 특히 기타 약제학적 활성 성분을 제조하기 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 여러 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형이 본원에 기술된 발명에 포함된다. 따라서, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
약어
알릴옥시카보닐 Alloc
L-4-아미디노페닐알라닐 pAph
L-아스파틸 Asp
3급-부틸 tBu
디클로로메탄 DCM
N,N'-디이소프로필카보디이미드 DIC
N,N-디이소프로필-N-에틸아민 DIEA
N,N-디메틸포름아미드 DMF
디메틸설폭사이드 DMSO
N-에틸모르폴린 NEM
9-플루오레닐메틸옥시카보닐 Fmoc
L-글루타밀 Glu
N-하이드록시벤조트리아졸 HOBt
펜타플루오로페닐 Pfp
테트라하이드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
O-((시안(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-
테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 TOTU
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트 HATU
화학식 I의 화합물은 펩티드 화학 규정에 따라서 칭명된다. 따라서, 예를 들면, Alloc-pAph-Glu-(4-아미노벤질)아미드와 같은 명칭은 각각의 화합물에서 L-4-아미디노페닐알라닌 단위가 펩티드 결합을 경유하여 L-글루타밀 단위에 결합되고, L-4-아미디노페닐알라닐 단위의 α-아미노 그룹이 알릴옥시카보닐 그룹을 수반하며, 글루타밀 단위의 1위치에 유리 카복실산 그룹 대신에 N-(4-아미노벤질)카복스아미드 그룹이 존재하며, 즉 각각의 화학물이
Figure 112005020776135-pct00007
구조를 갖는다는 것을 의미한다.
당해 화합물의 최종 합성 단계에서, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산 등의 산이 사용될 경우, 예를 들면, 트리플루오로아세트산이 사용되어 3급-부틸 그룹을 제거하거나, 당해 화합물을 몇몇 경우에 후처리 공정에 따라, 예를 들면, 동결 건조 공정의 상세함에 따라 상기한 산이 함유된 용출제를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하는 경우, 당해 화합물은 부분적으로 또는 완전히 사용된 산의 염 형태로, 예를 들면, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 형태로 수득된다.
실시예 1: Alloc-pAph-Glu-(4-아미노벤질)아미드
a) (S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-시아노페닐)프로피온산
물 150㎖ 중의 (S)-2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로피온산 50g(0.221mol)의 현탁액을 1N NaOH를 사용하여 pH 8로 조정하였다. 디옥산 225㎖ 중의 알릴클로로포르메이트 26.6g(0.221mol)을 0 내지 5℃에서(1N NaOH를 가하여 pH를 8로 유지시킴) 서서히 가하였다. 반응을 완결한 후(박막 크로마토그래피(TLC) 조절), 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수성 층을 KHSO4를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 DCM에 용해시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 에테르/석유 벤젠으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 31g(51%)을 수득하였다. MS 275.1(M+1)+.
b) (S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(Alloc-pAph-OC 2 H 5 하이드로클로라이드)
건조된 기상 염산을 에탄올 200㎖ 중의 (S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-시아노페닐)프로피온산 15g(0.055mol)의 용액을 통해 통과시켰다. 5시간 후에 혼합물을 0℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실온에서 12시간 동안 에탄올 중의 3M 암모니아 용액 250㎖로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM으로 세척하고, 에테르로 결정화하여, 표제 화합물 17.5g(90%)을 수득하였다. MS 320.3(M+1)+.
c) (S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피온산 하이드로클로라이드(Alloc-pAph-OH 하이드로클로라이드)
(S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 17g(0.048mol)을 실온에서 3시간 동안 반농축된 염산 400㎖로 처리하였다. 용매를 증발시키고(<30℃), 잔사를 에테르로 교반하였다. 수율: 15g(95%). MS 292.2(M+1)+.
d) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH 3 하이드로클로라이드
DMF 15㎖ 중의 Alloc-pAph-OH 하이드로클로라이드 1.3g(3.97mmol) 및 H-Glu(OtBu)-OCH3 하이드로클로라이드 1.0g(3.97mmol)의 용액에 TOTU 1.63g(4.96mmol) 및 NEM 1.14g(9.9mmol)을 가하였다. 실온에서 5시간 후에, 용액을 염수 150㎖에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜, 표제 화합물 1.7g(81%)을 수득하였다. MS 491.2(M+1)+.
e) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH
THF 15㎖ 및 물 50㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3 하이드로클로라이드 1.7g(3.17mmol)을 수산화리튬 일수화물 0.16g(3.8mmol)으로 처리하였다. 3시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 동결 건조시켜, 표제 화합물 1.25g(82%)을 수득하였다. MS 477.5(M+1)+.
f) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-(4-아미노벤질)아미드
DMF 10㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 56mg(0.12mmol) 및 p-아미노벤질아민 13㎕(0.12mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 39mg(0.12mmol) 및 NEM 15㎕(0.12mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하여, 표제 화합물 0.15g을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS 581.4(M+1)+.
g) Alloc-pAph-Glu-(4-아미노벤질)아미드
Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-아미노벤질아미드 150mg을 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 12시간 후에 에틸 아세테이트/DCM/메탄올을 가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 55mg을 수득하였다. MS 525.3(M+1)+.
실시예 2: Alloc-pAph-Glu-(3-아미노벤질)아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 30mg(0.064mmol) 및 3-아미노벤질아민 8mg(0.064mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 21mg(0.064mmol) 및 NEM 8㎕(0.064mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 30mg을 수득하였다. MS 525.4(M+1)+.
실시예 3: Alloc-pAph-Glu-(2-(4-아미노페닐)에틸)아미드
DMF 4㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 30mg(0.064mmol) 및 2-(4-아미노페닐)에틸아민 8.5㎕(0.064mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 21mg(0.064mmol) 및 NEM 8㎕(0.064mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 30mg을 수득하였다. MS 539.4(M+1)+.
실시예 4: Alloc-pAph-Glu-(2,4-디하이드록시벤질)아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 30mg(0.064mmol) 및 3,4-디하이드록시벤질아민 14mg(0.064mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 21mg(0.064mmol) 및 NEM 16㎕(0.128mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 45mg을 수득하였다. MS 542.4(M+1)+.
실시예 5: Alloc-pAph-Glu-(2-아미노벤질)아미드
DMF 1.5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 59mg(0.124mmol) 및 2-아미노벤질아민 15mg(0.124mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 41mg(0.124mmol) 및 NEM 28mg(0.248mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 용매를 증발시키고, 잔기를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 1.5mg을 수득하였다. MS 525.4(M+1)+.
실시예 6: Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-아미노-9H-플루오렌-9-일)아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 60mg(0.126mmol) 및 (RS)-2,9-디아미노-9H-플루오렌 34mg(0.126mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 42mg(0.126mmol) 및 NEM 32㎕(0.252mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 50mg을 수득하였다. MS 598.7(M+1)+.
실시예 7: Alloc-pAph-Glu-(3-에톡시카보닐아미노프로필)아미드
a) 3-에톡시카보닐아미노프로필아민
DCM 8㎖ 중의 3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필아민 0.5g(2.9mmol) 및 NEM 0.37g(2.9mmol)의 용액에 DCM 2㎖ 중의 에틸 클로로포르메이트 0.32g(0.29mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 24시간 후에 혼합물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 TFA(90%) 5㎖와 함께 교반하였다. 1시간 후에 용매를 증발시켜, 표제 화합물 0.6g을 수득하였다. MS 147.0(M+1)+.
b) Alloc-pAph-Glu-(3-에톡시카보닐아미노프로필)아미드
DMF 1.5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 59mg(0.124mmol) 및 3-에톡시카보닐아미노프로필아민 16mg(0.124mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 41mg(0.124mmol) 및 DIEA 28mg(0.248mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 용매를 증발시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 1.4mg을 수득하였다. MS 549.2(M+1)+.
실시예 8: Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-아미노페닐)에틸)아미드 및
Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-아미노페닐)에틸)아미드
a) (RS)-3-(1-아미노에틸)페닐아민 하이드로클로라이드
1-(3-아미노-페닐)-에탄온 0.69g(5.123mmol), 하이드록실아민 0.43g(6.15mmol), 나트륨 아세테이트 0.50g(6.15mmol) 및 에탄올 15㎖의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 옥심(MS 151.2(M+1)+) 0.53g을 수득하였다. 옥심 0.53g을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 실온에서 파르 장치(Parr apparatus)에서 수소화시켰다. 2일 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 염화수소로 포화된 에테르로 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 0.46g을 수득하였다. MS 137.1(M+1)+.
b) Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-아미노페닐)에틸)아미드 및 Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-아미노페닐)에틸아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 59mg(0.124mmol) 및 (RS)-3-(1-아미노에틸)페닐아민 18mg(0.125mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 41mg(0.124mmol) 및 DIEA 28mg(0.248mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 용매를 증발시키고 잔사를 HPLC로 정제하여, 부분입체이성체 I(MS 539.2(M+1)+) 0.7mg과 부분입체이성체 II(MS 539.2(M+1)+) 0.9mg을 수득하였다.
실시예 9: Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(4-아미노페닐)부틸)아미드 및
Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(4-아미노페닐)부틸)아미드
(RS)-4-(1-아미노부틸)페닐아민을 상응하는 케톤으로부터 출발하여, 실시예 8에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 60mg(0.126mmol) 및 (RS)-4-(1-아미노부틸)페닐아민 24mg(0.121mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 42mg(0.126mmol) 및 NEM 32㎕(0.252mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 용매를 증발시키고 잔사를 HPLC로 정제하여, 부분입체이성체 I(MS 567.3(M+1)+) 3mg 및 부분입체이성체 II(MS 567.3(M+1)+) 3mg을 수득하였다.
실시예 10: Alloc-pAph-Glu-(3-(3,5-디클로로벤젠설포닐아미노)프로필)아미드
a) N-(3-아미노프로필)-3,5-디클로로벤젠설폰아미드
1,3-디아미노프로판(6g, 81.5mmol)을 1,4-디옥산 45㎖에 용해시키고, 15 내지 20℃에서 1,4-디옥산 5㎖ 중의 3,5-디클로벤젠설포닐 클로라이드 용액(2g, 8.15mmol)을 3시간 동안 교반하면서 서서히 가하였다. 실온에서 계속 교반하였다. 30분 후, 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 조악한 물질 2.0g을 수득하였다. 이 물질 750mg을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 675mg을 TFA 염(MS 283.0(M+1)+)으로서 수득하였다. 이생성물 200mg을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 탄산칼륨 용액 5㎖로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, TFA 유리 표제 아민을 수득하였다.
b) Alloc-pAph-Glu-3-((3,5-디클로로벤젠설포닐아미노)프로필)아미드
N-(3-아미노프로필)-(3,5-디클로로벤젠설폰아미드(7mg, 23.4μmol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH(10mg, 19.5μmol) 및 HOBt 수화물(9mg, 58.5μmol)을 DMF 및 DCM의 1:3 혼합물 2㎖에 용해시켰다. 이어서, DIC(6㎕, 39μmol)를 가하였다. 3시간 교반하고 주말 동안 실온에서 정치시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여, 커플링 생성물 6.5mg을 수득하였다. 이를 TFA 및 DCM의 1:1 혼합물 4㎖에서 2시간 동안 교반하였다. 밤새 정치시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 HPLC로 정제하고 냉동 건조시켜, 표제 화합물 3.5mg을 수득하였다. MS 685.4(M+H)+.
실시예 11: Alloc-pAph-Glu-(3-((나프탈렌-2-설포닐아미노)메틸)벤질)아미드
a) 나프탈렌-2-설폰산(3-아미노메틸벤질)아미드
α,α'-디아미노-m-크실렌(24g, 176mmol)을 1,4-디옥산 50㎖에 용해시키고, 15 내지 20℃에서 1,4-디옥산 50㎖에 용해된 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(4g, 17.6mmol)를 3시간 동안 교반하면서 서서히 가하였다. 실온에서 계속 교반하였다. 밤새 정치시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 1N HCl로 세척하였다. 유기층과 수성층 사이에 형성된 오일 층을 분리하였다. 이는 정치시 고화된다. 이 고체 물질을 에틸 아세테이트로 처리하고, 흡입하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔기를 물에 용해시키고, 탄산칼륨 용액으로 처리하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 표제 화합물 3.2g을 수득하였다. MS 327.3(M+H)+.
b) Alloc-pAph-Glu-(3-((나프탈렌-2-설포닐아미노)메틸)벤질)아미드
나프탈렌-2-설폰산(3-아미노메틸벤질)아미드(8mg, 23.4μmol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH(10mg, 19.5μM) 및 HOBt 수화물(9mg, 58.5μmol)을 DMF 및 DCM의 1:3 혼합물 2㎖에 용해시켰다. 이어서, DIC(6㎕, 39μmol)를 가하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 실시예 10에서 기술한 바와 같이 처리하였다. 냉동 건조시켜, 표제 화합물 7.6mg을 수득하였다. MS 729.4(M+H)+.
실시예 12: Alloc-pAph-Glu-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드
a) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드
DMF 10㎖ 중의 Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp 1.24g(2.1mmol)의 용액에 DMF 10㎖ 중의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미드 0.33g(2.1mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 2일 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척하여, 표제 화합물 0.86g을 수득하였다. MS 565.4(M+H)+.
b) H-Glu(OtBu)-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드
DMF/피페리딘(1:1) 5㎖ 중의 Fmoc-Glu(OtBu)-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드 0.86g(1.52mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 셀라이트를 통해 여과하여, 표제 화합물 0.37g을 수득하였다. MS 343.4(M+H)+.
c) Alloc-pAph-Glu-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드
DMF 10㎖ 중의 Alloc-pAph-OH 50mg(0.17mmol) 및 TOTU 39.1mg의 용액에 H-Glu(OtBu)-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)아미드 58.8mg(0.17mmol) 및 NEM 21.8㎕를 가하였다. 실온에서 24시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 NaHCO3 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 TFA 0.6㎖로 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 50㎖ 및 리그로인 10㎖를 가하고 침전물을 여과하여, 표제 화합물 59mg을 수득하였다. MS 560.4(M+1)+.
실시예 13: Alloc-pAph-Glu-(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일메틸)아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH 53mg(0.11mmol) 및 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리디민 15mg(0.11mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 37mg(0.115mmol) 및 NEM 14㎕를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트, 이소프로판올 및 메탄올을 가하고, 침전물을 여과하여, 표제 화합물 46mg을 수득하였다. MS 541.3(M+1)+.
실시예 14: Alloc-pAph-Asp-(3-아미노벤질)아미드
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-OH 50mg(0.153mmol) 및 H-Asp(OtBu)-3-아미노벤질아미드 하이드로클로라이드 50.3mg(0.153mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 50mg(0.153mmol) 및 NEM 60㎕를 가하였다. 실온에서 12시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 유상 침전물을 분리하고, 동결 건조시켜, 표제 화합물 82mg을 수득하였다. MS 511.3(M+1)+.
실시예 15: Alloc-pAph-2-Aad-(3-아미노벤질)아미드
Figure 112001032396592-pct00008
DMF 5㎖ 중의 Alloc-pAph-OH 하이드로클로라이드 100mg(0.305mmol) 및 H-2-Aad(OtBu)-(3-아미노벤질)아미드 하이드로클로라이드 139mg(0.305mmol)의 용액에 3℃에서 TOTU 128mg(0.389mmol) 및 NEM 150㎕를 가하였다. 실온에서 16시간 후에 용매를 제거하고, 잔사를 90% TFA 1㎖로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 여과하고, HPLC로 정제하고 냉동 건조시켜, 표제 화합물 43mg을 수득하였다. MS 539.2(M+1)+.
실시예 16: Alloc-pAph-Glu(OCH 3 )-(3-아미노벤질)아미드
Alloc-pAph-OH 하이드로클로라이드 50mg(0.153mmol) 및 H-Glu(OCH3)-(3-아미노벤질)아미드 하이드로클로라이드 75mg(0.153mmol)을 실시예 15에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 표제 화합물 22mg을 수득하였다. MS 539.3(M+1)+.
상기 실시예와 유사하게, 다음의 실시예 화합물을 제조하였다.
화학식 Ia의 실시예 화합물:
Figure 112001032396592-pct00009
실시예 화학식 Ia 중의 Ra MS
17 3,5-디클로로프로필 685.4(M+1)+
18 1-나프틸 729.4(M+1)+
19 4-메톡시페닐 709.2(M+1)+
20 메틸 617.1(M+1)+
21 디메틸아미노 644.1(M+1)+
22 2-페닐에테닐 705.2(M+1)+
23 2-아세틸아미노-1,3-티아졸-5-일 685.4(M+1)+
24 5-클로로티오펜-2-일 720.1(M+1)+
25 4-플루오로페닐 697.2(M+1)+
화학식 Ib의 실시예 화합물:
Figure 112001032396592-pct00010
실시예 화학식 Ib 중의 Rb MS
26 3-브로모페닐 697.1(M+1)+
27 4-아세틸아미노페닐 730.3(M+1)+
28 4-메톡시페닐 647.2(M+1)+
29 4-플루오로페닐 691.3(M+1)+
화학식 Ic의 실시예 화합물:
Figure 112001032396592-pct00011
실시예 화학식 Ic 중의 Rc MS
30 3-브로모페닐 723.3(M+1)+
31 3-트리플루오로메틸페닐 711.1(M+1)+
32 3-클로로페닐 677.1M+
33 2,5-디클로로페닐 711.1M+
34 5-클로로-3-메톡시페닐 682.2(M+1)+

실시예 35: ((S)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피오닐)-Glu-(3-(피리딘-3-일설포닐아미노)페닐)아미드 (Alloc-pAph-Glu-(3-(피리딘-3-일설포닐아미노)페닐)아미드)
MS 652.4(M+1)+.
실시예 36: ((R)-2-알릴옥시카보닐아미노-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피오닐)-Glu-(3-(피리딘-3-일설포닐아미노)페닐)아미드 (Alloc-D-pAph-Glu-(3-(피리딘-3-일설포닐아미노)페닐)아미드)
MS 652.4(M+1)+.
화학식 Id의 실시예 화합물:
Figure 112001032396592-pct00012
실시예 화학식 Id 중의 Rd MS
37 3-아미노메틸벤질 539.2(M+1)+
38 3-아미노프로필 477.4(M+1)+
39 3,4-디클로로페닐 (a) 578.2(M+1)+
40 3-카밤이미도일벤질 (a) 552.2(M+1)+
41 1-(1-나프틸)에틸 574.3(M+1)+
42 1-(6-아미노-피리딘-3-일)메틸 526.3(M+1)+
43 2,4-디하이드록시-피리미딘-5-일 (a) 530.3(M+1)+
44 1-페닐-1-(4-피리딜)메틸 587.4(M+1)+
45 1-(6-클로로-2-나프틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-메틸 (a) 691.3(M+1)+
46 1,1-디페닐메틸 586.2(M+1)+
47 4-시아노벤질 535.4(M+1)+
48 4-디메틸아미노벤질 553.1(M+1)+
49 4-아미노페닐 511.4(M+1)+
50 2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸 546.4(M+1)+
51 4-카바모일벤질 553.4(M+1)+
52 1-(피페리딘-4-일)메틸 517.5(M+1)+
53 1-(1-하이드록시사이클로헥실)메틸 532.2(M+1)+
54 2-(피리딘-3-일)에틸 525.4(M+1)+
55 2-카바모일-1-메틸-에틸 505.5(M+1)+
56 4-구아니디노벤질 567.5(M+1)+
57 2-카바모일-1-(4-클로로페닐)-에틸 601.4(M+1)+
58 1-(1-카밤이미도일피페리딘-4-일)메틸 (a) 459.6(M+1)+
59 3-메틸벤질 524.5(M+1)+
60 3-우레이도벤질 568.5(M+1)+
61 (R)-1-(3-니트로페닐)프로필 583.2(M+1)+
62 (S)-1-(3-니트로페닐)프로필 583.2(M+1)+
63 6-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일 596.3(M+1)+
64 4-아미노-9H-플루오렌-9-일 599.2(M+1)+
65 3-아세틸아미노프로필 519.2(M+1)+
66 2-(4-아미노페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)에틸 693.3(M+1)+
(a)는 하이드로클로라이드염으로서 단리된 것임
화학식 Ie의 실시예 화합물:
Figure 112001032396592-pct00013
실시예 화학식 Ie 중의 Re MS
67 3-브로모페닐 745.1(M+1)+
68 3-클로로페닐 699.3(M+1)+
69 4-메톡시페닐 695.3(M+1)+

실시예 70: ((S)-2-(3-브로모벤젠설포닐아미노)-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피오닐)-Glu-(3-아미노벤질)아미드
MS 659.1(M+1)+.
실시예 71: ((S)-2-(3-클로로벤조일아미노)-3-(4-카밤이미도일페닐)프로피오닐)-Glu-(3-아미노벤질)아미드
MS 579.2(M+1)+.
약물학적 시험
인자 VIIa 또는 인자 Xa, 트롬빈, 플라스민 또는 트립신 등의 기타 효소를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 효소 활성을 50%까지 억제하는 화학식 I의 화합물의 농도, 즉 억제 상수 Ki와 관련된 IC50 값을 측정함으로써 평가할 수 있다. 정제된 효소가 색소생성 검정에 사용된다. 기질 가수분해 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도는 가수분해의 상대속도(억제되지 않은 대조군에 대한) 대 화학식 I의 화합물의 농도의 log 값을 플롯팅한 후 선형 회귀에 의해 측정한다. 억제 상수 Ki를 계산하기 위해, IC50 값을 수학식 Ki= IC50/{1+(기질 농도/Km)}(여기서, Km은 마이클리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant)이다)를 사용하여 기질과 경쟁하여 보정한다[참조: Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiely & Sons, New York, 100-125; 이들은 본원에 참조의 목적으로 인용되어 있다].
a) 인자 VIIa 검정
인자 VIIa/조직 인자 활성에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 활성(억제 상수 Ki(FVIIa)로서 나타냄)은 본질적으로 이미 상기한 바와 같은 색소생성 검정을 사용하여 측정한다[참조: J.A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059; 본원에 참조의 목적으로 인용되어 있다]. 동적 검정은 25℃에서 동적 플레이트 판독기(Molecular Devices Spectramax 250)를 사용하여 1/2 영역 미세역가 플레이트[제조원: 미국 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 코스터 코포레이션(Costar Corp.)] 중에서 수행한다. 전형적인 검정은 10% DMSO/TBS-PEG 완충액(Tris 50mM, NaCl 15mM, CaCl2 5mM; 0.05% PEG 8000, pH 8.15)중의 억제제 희석액 40㎕와 혼합된 사람 인자 VIIa 25㎕ 및 TF(각각 최종 농도: 5nM 및 10nM)로 이루어진다. 15분 동안 예비항온처리한 다음, 색소생성 기질 S-2288[D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드, 파마시아 헤파 인코포레이티드(Pharmacia Hepar Inc.) 제조, 최종 농도 500μM] 35㎕를 가함으로써 검정을 개시한다.
다음과 같은 시험 결과(억제 상수 Ki(FVIIa))가 수득된다.
실시예 화합물 Ki(FVIIa)(μM) 실시예 화합물 Ki(FVIIa)(μM)
실시예 1 0.4 실시예 2 0.2
실시예 3 0.8 실시예 4 0.7
실시예 5 0.6 실시예 6 0.4
실시예 7 0.8 실시예 10 0.68
실시예 11 0.8 실시예 12 44.1
실시예 13 1.9 실시예 14 3.4
실시예 15 75.7 실시예 17 6.49
실시예 18 1.8 실시예 19 0.68
실시예 20 2.03 실시예 21 0.62
실시예 22 1.46 실시예 23 1.38
실시예 24 0.89 실시예 25 1.88
실시예 26 0.30 실시예 27 0.73
실시예 28 0.28 실시예 29 0.59
실시예 30 0.43 실시예 31 0.64
실시예 32 0.56 실시예 33 0.67
실시예 34 1.05 실시예 37 3.7
실시예 38 3.82

다음 시험은 화학식 I의 화합물에 의한 선택된 기타 응고 효소 및 기타 세린 프로테아제의 억제율을 조사하여 이들의 특이성을 측정하는 작용을 할 수 있다.
b) 인자 Xa 검정
검정에는 TBS-PEG 완충액(Tris-Cl 50mM, pH 7.8, NaCl 200mM, 0.05%(w/v) PEG-8000, 0.02%(w/v) NaN3)을 사용한다. IC50은 코스터 1/2 영역 미세역가 플레이트의 적합한 웰에서 TBS-PEG 중의 사람 인자 Xa[제조원: 미국 인디에나주 사우스 벤드에 소재한 엔자임 리서치 라보라토리즈, 인코포레이티드(Enzyme Research Laboratories, Inc.)] 25㎕, TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO(억제되지 않은 대조군) 40㎕ 또는 TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO로 희석된 시험할 화합물의 각종 농축물 및 TBS-PEG 중의 기질 S-2765(N(α)-벤질옥시카보닐-D-Arg-Gly-L-Arg-p-니트로아닐리드; 미국 오하이오주 프랭클린에 소재한 카비 파마시아, 인코포레이티드(Kabi Pharmacia, Inc.) 제조)를 합하여 측정한다.
당해 검정은 화학식 I의 화합물+효소를 10분 예비항온처리하여 수행한다. 이어서, 검정은 기질을 최종 용적 100㎕를 수득하도록 첨가하여 개시한다. 색소생성 기질 가수분해 초기 속도는 바이오-텍 인스트루먼츠의 동적 플레이트 판독기(Ceres UV900HDi)를 사용하여 25℃에서 시간 과정의 선형 부분 동안(일반적으로 기질 첨가 후 1.5분) 405nm에서 흡수도의 변화에 의해 측정한다. 효소 농도는 0.5nM이고, 기질 농도는 140μM이다.
c) 트롬빈 검정
TBS-PEG 완충액이 당해 검정용으로 사용된다. IC50은, 기질이 S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-니트로아닐리드; 카비)이고, 효소가 사람 트롬빈[제조원: 미국 인디애나주 사우스 벤드에 소재한 엔자임 리서치 라보라토리즈, 인코포레이티드]인 것을 제외하고는, 인자 Xa 검정에 대해 상기한 바와 같이 측정한다. 효소 농도는 175μM이다.
d) 플라스민 검정
TBS-PEG 완충액이 당해 검정용으로 사용된다. IC50은, 기질이 S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-p-니트로아닐리드; 카비)이고, 효소가 사람 플라스민(카비)인 것을 제외하고는, 인자 Xa 검정에 대해 상기한 바와 같이 측정한다. 효소 농도는 5nM이고, 기질 농도는 300μM이다.
e) 트립신 검정
CaCl2 10mM을 함유하는 TBS-PEG 완충액이 당해 검정용으로 사용된다. IC50은, 기질이 BAPNA[벤조일-L-Arg-p-니트로아닐리드; 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.) 제조]이고, 효소가 소 췌장 트립신(Type XIII, TPCK 처리됨; 시그마 제조)인 것을 제외하고는, 인자 Xa 검정에 대해 상기한 바와 같이 측정한다. 효소 농도는 50nM이고, 기질 농도는 300μM이다.
혈전증의 래트 동정맥단락 모델
본 발명의 화합물의 항혈전성 효능은 래트 체외 동정맥(AV) 단락을 사용하여 평가할 수 있다. AV 단락 회로는 오른쪽 경동맥에 삽입된 길이 20cm의 폴리에틸렌(PE) 60 관, 길이 6.5cm의 머서리화 가공된 무명 트레드(혈류에 5cm 노출)를 함유하는 길이 6cm의 PE 160 관 및 왼쪽 경정맥 속에서 회로와 경쟁하는 제2 길이의 PE 60 관(20cm)으로 이루어진다. 전체 회로는 삽입 전에 통상의 식염수로 충전시킨다.
시험 화합물을 시린지 펌프 및 버터플라이 카테터를 사용하여 꼬리 정맥 속에 연속 주입 투여한다. 당해 화합물을 30분 동안 투여한 후, 단락을 개방하고, 혈액이 15분 동안(총 45분 주입) 유동하게 한다. 15분 주기의 말기에, 단락을 클램핑하고, 트레드를 조심스럽게 분리한 후, 분석 천칭에서 칭량한다. 혈전 형성 억제율(%)은 식염수가 주입된 대조군 래트로부터 수득된 혈전 중량을 사용하여 계산한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010012835789-pct00014
    위의 화학식 I에서,
    r은 0, 1, 2 또는 3이고,
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    t는 0, 1 또는 2이고,
    R1은 수소, R11-CO- 및 R12-SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R11은 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
    R12는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C8)-알킬)아미노- 및 디((C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬)아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    R2는 수소, R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k-, R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n- 또는 R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-{여기서, D는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 (C6-C14)-아릴렌 잔기, 또는 환 원자들 중의 1, 2, 3 또는 4개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 환 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 방향족 그룹 Het로부터 유도된 2가 잔기이고, k, m, n, p 및 q는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있으며, D가 -C(R31)(R32)-인 경우, m과 n의 합은 0일 수 없고 p와 q의 합은 0일 수 없다}이고,
    R21 및 R22는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 R40, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노-, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C8)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나,
    R21 및 R22는, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 환 원자들 중의 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자인 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 헤테로방향족 환인 하나 또는 두 개의 환 시스템으로 축합될 수 있는 포화 또는 불포화 3원 내지 8원 카보사이클릭 환, 및/또는 (C6-C10) 카보사이클릭 방향족 환을 형성하고, 생성된 그룹 R21(R22)CH-는 R40, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-, (C6-C14)-아릴아미노-, 아미노카보닐- 및 아미노카보닐-(C1-C8)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 치환되지 않고,
    R23은 수소, R27-SO2- 또는 R28-CO-이며,
    R24는 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않으며,
    R27은 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-, Het-(C1-C4)-알킬-, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노-, 디-((C1-C8)-알킬)아미노-, (C6-C14)-아릴아미노- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-아릴아미노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않고,
    R28은 R27, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시- 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않으며,
    R31 및 R32는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모든 그룹은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R40으로 치환되거나 치환되지 않고,
    R40은 할로겐, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴옥시-, (C1-C8)-알킬-, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-, (C1-C8)-알킬설포닐-, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노-, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R40은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있으며,
    R91, R92 및 R93은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R94는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, (C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴, 아미노, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R95는 아미디노, 구아니디노, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노-, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐구아니디노- 및 하이드록시아미디노-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R96은 수소, R98-(C1-C8)-알킬-, R98-(C6-C14)-아릴-, R98-(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, R98-Het- 및 R98-Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R97은 R99-(C1-C8)-알킬-, R99-(C6-C14)-아릴-, R99-(C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, R99-Het- 및 R99-Het-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R98 및 R99는 서로 독립적이며, 동일하거나 상이하고, 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐-, 아미노카보닐-, (C1-C8)-알킬아미노카보닐-, 테트라졸릴, -P(O)(OH)2, -S(O)2OH 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Het는 환 원자들 중의 1, 2, 3 또는 4개가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자인 3 내지 10개의 환 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.
  2. 제1항에 있어서, R11이 (C1-C8)-알킬, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C8)-알킬옥시인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, r이 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, s가 0, 1 또는 2이고, R95가 아미디노, ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노 또는 하이드록시아미디노인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R96이 수소이고, R97이 R99-(C1-C8)-알킬이며, R99가 하이드록시카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐-, 아미노카보닐- 또는 (C1-C8)-알킬아미노카보닐인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k- 또는 R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-[여기서, D는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 페닐렌 잔기, 또는 방향족 모노사이클릭 그룹 Het로부터 유도된 2가 잔기이다]인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    r이 1이고,
    s가 0 또는 1이며,
    t가 0이고,
    R1이 알릴옥시카보닐-이며,
    R2가 R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k- 또는 R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-[여기서, D는 2가 잔기 -C(R31)(R32)-, 2가 페닐렌 잔기, 또는 방향족 모노사이클릭 그룹 Het로부터 유도된 2가 잔기이다]이고,
    R94가 할로겐이며,
    R95가 화학식 I에서 페닐 환의 4위치에 결합되고 아미디노 또는 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐아미디노-이고,
    R91, R92, R93 및 R96이 수소이며,
    R97이 R99-CH2-CH2-이고,
    R99가 하이드록시카보닐- 또는 ((C1-C4)-알킬)옥시카보닐-인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 화학식 II, III 및 IV의 화합물들을 커플링시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112005020776135-pct00015
    화학식 III
    Figure 112005020776135-pct00016
    화학식 IV
    Figure 112005020776135-pct00017
    위의 화학식 II, III 및 IV에서,
    R1, R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, r, s 및 t는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같거나, 관능 그룹은 전구체 그룹의 형태 또는 보호된 형태로 존재하고,
    Y1 및 Y2는 하이드록시 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 1개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈액 응고 또는 염증성 반응을 억제 또는 감소시키거나 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재발협착증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 1개 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인자 VIIa를 억제함으로써 관상동맥심질환, 심근경색증, 협심증, 혈관 재발협착증, 성인 호흡곤란증후군, 다기관 부전, 발작, 파종성 혈관내 응고 질환 또는 수술 후 심정맥 및 근위정맥 혈전증 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 제제.
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