CN1359390B - 因子Ⅶa抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、r、s和t具有权利要求中给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用，适用于治疗和预防血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa的可逆抑制剂，可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。

Description

因子Ⅶa抑制剂
本发明涉及式I化合物，
其中R1、R2、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、r、s和t具有以下给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用，并且适用于例如治疗和预防血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa(F VIIa)的可逆抑制剂，可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。
形成血块的能力对于生存是非常重要的。正常情况下，血块或血栓的形成是由组织损伤引起的，组织损伤可以引起凝血级联反应，并且能够在伤口的愈合中减缓或阻止血流。与组织损伤不直接相关的其它因素例如动脉粥样硬化和炎症也可以引发凝血级联反应。通常，在炎症和凝血级联反应之间存在着相互关系。炎症介质调节凝血级联反应，而凝血成分则影响炎症介质的生产和活性。但是，在某些疾病状态下，循环系统内的血块形成达到了所不希望的程度，其自身成了有可能导致病理学后果的发病原因。尽管如此，在这样的疾病状态下完全抑制凝血系统也是不利的，因为会引发危及生命的出血。在治疗这些疾病时，需要平衡地干预凝血系统，并且目前仍需要显示适宜药理学活性的物质以达到这样的结果。
血液凝集是一个复杂的过程，它涉及一个逐渐放大的酶激活反应系列，其中，血浆酶原依次被有限的蛋白水解激活。可将凝血级联反应机械地分为内源性途径和外源性途径，它们集中于因子X的激活。随后通过单一的共同途径产生凝血酶(参见流程图1)。目前的证据表明，内源性途径在纤维蛋白形成的保持和增长中起重要作用，而外源性途径在凝血的引发阶段起重要作用(H.Cole，Aust.J.Med.Chem.16(1995)87；G.J.Broze，Blood Coagulation和Fibrinolysis，Suppl.1(1995)S7-S13)。普遍认为，凝血实际上是在因子VIIa/组织因子(TF)复合物形成时引发的。该复合物一旦形成，便通过激活因子IX和X迅速引发凝血。然后，新生成的激活的因子X(即Xa)与因子Va和磷脂形成一对一的复合物，形成凝血酶原酶复合物，该复合物负责通过从凝血酶的前体凝血酶原激活凝血酶将可溶性的纤维蛋白原转化成不溶性的纤维蛋白。随着时间的推移，因子VIIa/组织因子复合物(外源性途径)的活性逐渐被Kunitz型蛋白酶抑制剂蛋白(TFPI)抑制，当TFPI与因子Xa复合时，可以直接抑制因子VIIa/组织因子的蛋白水解活性。
流程图1：凝血级联反应
为了在受抑制的外源系统的存在下维持凝血过程，通过内源性途径的凝血酶介导的活性产生了额外的因子Xa。因此，凝血酶起双重的自身催化作用：介导其自身的产生以及将纤维蛋白原转化成纤维蛋白。凝血酶产生的自身催化性质是防止出血失控的重要保障，它可以确保一旦存在给定的凝血酶原酶的阈值水平，便会使凝血进行完全。因此，开发可以通过抑制凝血级联反应中的其它步骤例如因子VIIa活性而不是直接抑制凝血酶来抑制凝血的药物是非常有利的。
在许多临床应用中，非常需要防止血管内的凝血或进行抗凝处理。例如，近50％进行过髋关节置换术的患者会出现深部静脉血栓形成(DVT)。目前采用的药物例如肝素及其衍生物在许多特定的临床应用中并不能令人满意。目前获准的治疗方法包括固定剂量的低分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。即使采用这些给药方案，仍有10％至20％的患者会出现DVT，并且有5％至10％会出现出血并发症。
需要更好的抗凝剂的另一种临床情况涉及进行经皮冠状血管成形术的个体和有心肌梗塞危险性或患有进展型心绞痛的个体。目前，常用的疗法包括施用肝素和阿司匹林，该疗法在手术的24小时之内会伴有6％至8％的突发性血管闭合率。由于使用肝素而引起的需要输血疗法的出血并发症的比例也为大约7％。此外，尽管延迟的闭合是显著的，但在手术结束后施用肝素没有什么价值，并且可能是有害的。
广泛使用的凝血抑制剂例如肝素以及相关的硫酸化的多糖如LMWH和硫酸肝素是通过促进凝血过程的天然调节剂抗凝血酶III与凝血酶和因子Xa的结合来发挥其抗凝作用。肝素的抑制活性主要是针对凝血酶，它的失活要比因子Xa快约100倍。水蛭素和二价水蛭素(hirulog)是另外两种目前正处于临床试验中的凝血酶特异性的抗凝剂。但是，这些抑制凝血酶的抗凝剂也伴有出血并发症。用狒狒和狗进行的临床前研究表明，参与凝血级联反应的较早阶段的靶酶例如因子Xa或因子VIIa可以阻止血块的形成而不会产生在使用直接的凝血酶抑制剂时所观察到的出血副反应(L.A.Harker等，Thromb.Hemostas.74(1995)464-472)。在WO-A-95/29189中公开了某些通过特异性地抑制因子Xa来抑制凝血的肽和肽的类似物。
用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或蛋白质例如氯甲基酮灭活的因子VIIa(WO-A-96/12800和WO-A-97/47651)特异性地抑制因子VIIa/组织因子催化复合物是控制由急性动脉损伤引起的血栓形成或与细菌性败血病有关的血栓形成并发症的极为有效的方法。还有实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性可以抑制气囊血管成形术后的再狭窄(L.A.Harker等，Haemostasis 26(1996)S1：76-82)。在狒狒中进行的出血研究表明，就治疗有效性和出血危险性而言，抑制因子VIIa/组织因子复合物在所有测试的抗凝方法(包括对凝血酶、血小板和因子Xa的抑制)中具有最宽的安全窗(L.A.Harker等，Thromb.Hemostas.74(1995)464-472)。
具有有利特性的因子VIIa特异性抑制剂在医药实践中具有实质性的实践价值。具体地讲，因子VIIa抑制剂可以在目前可供选择的药物例如肝素和相关的硫酸化多糖无效或者仅有很弱效果的情况下有效。在WO-A-89/09612中描述了某些因子VIIa的抑制剂。EP-A-987274中公开了含有三肽单元的可以抑制因子VIIa的化合物。但是，这些化合物的特性仍不理想，仍需要其它有效但不会引起不希望的副反应的低分子量的因子VIIa特异性凝血抑制剂。本发明通过提供新的抑制因子VIIa活性的式I化合物满足了这些要求。
因此，本发明的涉及式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐，
其中
r是0、1、2或3；
s是0、1、2、3或4；
t是0、1或2；
R1选自氢、R11-CO-和R12-SO2-；
R11选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R12选自(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C8)-烷基)氨基-和二((C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基)氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R2是氢、R21(R22)CH-、R23-Het-(CH2)k-、R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-或R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-，其中，D是二价残基-C(R31)(R32)-、二价(C6-C14)-亚芳基残基或从含有5至10个环原子并且其中的1、2、3或4个环原子是选自氮、氧和硫的彼此相同或不同的环杂原子的芳族基团Het衍生的二价残基，数值k、m、n、p和q可以相同或不同并且彼此独立地是0、1、2、3、4或5，条件是当D是-C(R31)(R32)-时，m+n的总和不能为0并且p+q的总和不能为0；
R21和R22可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自R40、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)-氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C8)-烷基-，或者R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成饱和或不饱和的3-8元碳环，所述碳环可与一个或两个含有5至10个环原子并且其中的1、2或3个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子的杂芳族环和/或(C6-C10)芳族碳环环系稠合，其中，形成的基团R21(R22)CH-是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自R40、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)-氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C8)-烷基-；
R23是氢、R27-SO2-或R28-CO-；
R24选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-；
R25和R26可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R27选自(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R28选自R27、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R31和R32可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R40选自卤素、羟基、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、三氟甲基、乙酰基氨基-、氨基、脒基、胍基、氧代、硝基和氰基，其中的基团R40彼此独立并且可以相同或不同；
R91、R92和R93可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-；
R94选自(C1-C4)-烷基、(C6-C14)-芳基、氨基、硝基、卤素、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-，其中的基团R94彼此独立并且可以相同或不同；
R95选自脒基、胍基、((C1-C4)-烷基)氧羰基脒基-、((C1-C4)-烷基)氧羰基胍基-和羟基脒基-；
R96选自氢、R98-(C1-C8)-烷基-、R98-(C6-C14)-芳基-、R98-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R98-Het-和R98-Het-(C1-C4)-烷基-；
R97选自R99-(C1-C8)-烷基-、R99-(C6-C14)-芳基-、R99-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R99-Het-和R99-Het-(C1-C4)-烷基-；
R98和R99可以相同或不同并且彼此独立地选自羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-、(C6-C14)-芳氧基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、四唑基、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH和-S(O)2NH2；
Het是饱和的、部分饱和的或芳香族的单环或二环杂环环系，其含有3至10个环原子，其中的1、2、3或4个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子。
可以在式I化合物中出现数次的所有残基，例如残基R40、R94或Het，均可以彼此独立地具有所给出的含义，并且均可以相同或不同。
本文所用术语“烷基”的最广义的理解是指烃残基，其可以是直链或支链的，并且可以是无环或环状的残基或者含有无环和环状亚单位的各种组合。此外，本文所用的术语“烷基”还包括饱和的基团以及不饱和的基团，后者含有一个或多个，例如一个、两个或三个双键和/或叁键，条件是双键不是以导致产生芳香族系统的方式位于环状烷基内。以上描述还适用于带有取代基的烷基或作为另一个残基例如烷氧基残基、烷氧羰基残基或芳烷基残基上的取代基出现的烷基。含有1至20个碳原子的烷基残基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十四基、十六基、十八和二十烷基、所有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、2，3，4-三甲基己基、异癸基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。
不饱和的烷基残基是，例如，链烯基残基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或链炔基残基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。烷基残基在被取代时也可以是不饱和的。
环状烷基残基的例子是含有3、4、5、6、7或8个环原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们还可以是取代的和/或不饱和的。不饱和的环状烷基基团和不饱和的环烷基基团例如环戊烯基或环己烯基可以通过任何碳原子连接。本文所用的术语“烷基”还包括环烷基取代的烷基基团，例如环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、环辛基甲基-、1-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、1-环辛基乙基-、2-环丙基乙基-、2-环丁基乙基-、2-环戊基乙基-、2-环己基乙基-、2-环庚基乙基-、2-环辛基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环丁基丙基-、3-环戊基丙基-、3-环己基丙基-、3-环庚基丙基-、3-环辛基丙基-等，在这些基团中，环烷基基团以及无环的基团也可以是不饱和的和/或取代的。
当然，环状的烷基基团必需含有至少3个碳原子，不饱和的烷基基团必需含有至少两个碳原子。因此，(C1-C8)-烷基这样的基团应理解为包括饱和的无环(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、环烷基-烷基例如(C3-C7)-环烷基-(C1-C3)-烷基-(其中碳原子的总数可以是4至8)以及不饱和的(C2-C8)-烷基例如(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-链炔基。同样，(C1-C4)-烷基这样的基团应理解为包括饱和的无环(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基、环丙基-甲基-和不饱和的(C2-C4)-烷基例如(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-链炔基。
若无另外说明，术语烷基优选包括含有1至6个碳原子的直链或支链的无环饱和烃残基、含有2至6个碳原子的直链或支链的无环不饱和烃残基例如(C2-C6)-链烯基和(C2-C6)-链炔基，以及含有3至8个环原子、特别是3至6个环原子的环状烷基。饱和的无环烷基残基的具体基团是(C1-C4)-烷基残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
以上关于烷基基团的描述不仅适用于一价残基，而且还适用于相应的二价残基，例如二价烷基、亚烷基或多亚甲基，例如亚甲基、1，2-亚乙基(＝乙烷-1，2-二基)、1，1-亚乙基(＝1-甲基-亚甲基)、1-异丁基-亚甲基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、丁-2-烯-1，4-二基、1，2-亚环丙基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基。
若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的与烷基连接的任何具体的取代基，烷基通常可以是未取代的或被一个或多个，例如一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基所取代。存在于取代的烷基残基上的任何类型的取代基均可以存在于任何适宜的位置，条件是该取代不会导致产生不稳定的分子。取代的烷基残基的例子是其中有一个或多个、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤原子、特别是氟原子代替了的烷基残基。
取代的环烷基的例子是带有一个或多个、例如一个、两个、三个、四个相同或不同的无环烷基例如无环(C1-C4)-烷基如甲基作为取代基的环烷基。取代的环烷基的例子是4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。
术语“芳基”是指单环或多环的烃残基，其中存在至少一个具有共轭π电子系统的碳环。在(C6-C14)-芳基残基中，存在6至14个环碳原子。(C6-C14)-芳基残基的例子是苯基、萘基、联苯基、芴基或蒽基。(C6-C10)-芳基残基的例子是苯基或萘基。若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的与芳基连接的任何具体的取代基，芳基残基、包括例如苯基、萘基或芴基，通常可以是未取代的或被一个或多个，例如一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基所取代。芳基残基可以通过任何适宜的位置连接，并且在取代的芳基残基中，取代基可以位于任何适宜的位置。
在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基带有两个取代基，这些取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在带有三个取代基的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基残基可以是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基残基中，取代基可以位于任何位置，例如，在单取代的1-萘基残基中位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的2-萘基残基中，位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。联苯基残基可以是2-联苯基、3-联苯基或4-联苯基。芴基残基可以是1-、2-、3-、4-或9-芴基。在通过9-位连接的单取代的芴基残基中，取代基优选位于1-、2-、3-或4-位。
若无另外说明，可以存在于取代的芳基中的取代基是，例如，(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基例如甲基、乙基或叔丁基、羟基、(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、甲酰基、乙酰基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如乙酰基氨基、羟基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基甲酰基、选择性取代的苯基、在苯基上选择性取代的苄基、选择性取代的苯氧基或在苯基上选择性取代的苄氧基。可以存在于式I化合物的特定位置上的取代的芳基可以与其它芳基彼此独立地被选自任何适宜的以上和/或该基团的定义中所列的取代基亚组的取代基所取代。例如，取代的芳基可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基的取代基所取代。通常，在式I化合物中存在不超过两个硝基。
以上关于芳基基团的描述还相应地适用于从芳基衍生的二价残基、即亚芳基，例如亚苯基，其可以是未取代的或取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；或亚萘基，其可以是未取代的或取代的1，2-萘二基、1，3-萘二基、1，4-萘二基、1，5-萘二基、1，6-萘二基、1，7-萘二基、1，8-萘二基、2，3-萘二基、2，6-萘二基或2，7-萘二基。以上描述还相应地适用于芳基烷基中的芳基基团。芳基烷基也可以是未取代的或在芳基以及烷基部分被取代，其例子是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基-丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基或9-芴基甲基。所有这些解释还适用于可以和由基团R21和R22以及这些基团所连接的碳原子形成的环稠合的芳香族环。
基团Het包括在母核单环或二环杂环环系中含有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的基团。在单环基团Het中，杂环优选是3元、4元、5元、6元或7元环，特别优选5元或6元环。在二环基团Het中，优选存在两个稠合的环，其中一个是5元或6元杂环，另一个是5元或6元杂环或碳环。即，二环Het优选含有8、9或10个环原子、特别优选9或10个环原子。
Het包括在环中不含任何双键的饱和杂环环系，以及在环中含有一个或多个、例如一个、两个、三个、四个或五个双键的单不饱和和多不饱和杂环环系，条件是所形成的系统是稳定的。不饱和环可以是非芳香性的或芳香性的，即，基团Het中的环内双键可以以形成共轭π电子系统的方式排列。基团Het中的芳香族环可以是5元或6元环，即，基团Het中的芳香族基团含有5至10个环原子。因此，基团Het中的芳香族环包括5元和6元的单环杂环以及由两个5元环、一个5元环和一个6元环或由两个6元环组成的二环杂环。在基团Het中的二环芳香族基团中，可以有一个或同时有两个环含有杂原子。芳香族基团Het还可以用常用的术语杂芳基表示，对于该术语，上文及下文中关于Het的所有定义和解释均适用。所有这些解释也相应地适用于可以和由基团R21和R22以及这些基团所连接的碳原子形成的环稠合的杂芳族环。
若无另外说明，在基团Het和任何其它杂环基团中，优选存在1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫原子的杂原子。特别优选在这些基团中存在1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。环杂原子可以以任何适宜的数量存在于任何适宜的位置，条件是所形成的杂环系统是本领域已知的并且是稳定的，而且适于在药物中作为基团。可以衍生出基团Het的杂环母核结构的例子是氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、间二氧杂环戊烯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪，1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、吖庚因、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶等，以及由所列杂环通过与碳环稠合所形成的环系，例如这些杂环的苯并稠合、环戊二烯并稠合的、环己二烯并稠合的或环庚三烯并稠合的衍生物。
虽然以上所列的许多杂环名称是不饱和或芳香族环系的化学名称，但这并不意味着基团Het只能是从相应的不饱和环系衍生得到。这些名称仅仅是用来就环的大小和杂原子的数量以及它们的相对位置而言来描述环系。如上所述，基团Het可以是饱和的或部分不饱和的或芳香性的，因此不仅可以从以上所列的杂环本身衍生得到，而且还可以从它们的部分或完全氢化的类似物衍生得到，以及(如果可能的话)从它们的更高不饱和度的类似物得到。可以衍生出基团Het的以上所列杂环的完全或部分氢化的类似物的例子是：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧戊环、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢-1，4-二氧六环、哌嗪、全氢-1，4-噁嗪(＝吗啉)、全氢-1，4-噻嗪(＝硫吗啉)、全氢吖庚因、二氢吲哚、二氢异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉等。
残基Het可以通过任何环碳原子进行连接，并且在含氮杂环的情况下可以通过任何适宜的环氮原子连接。因此，例如，吡咯基残基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，吡啶基残基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，哌啶基残基可以是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是2-嘧啶基、4-嘧啶基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是1-哌嗪基(＝4-哌嗪基)或2-哌嗪基。吲哚基可以是1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基。同样，苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基可以通过2-位和4、5、6和7位中的任意一个进行连接。喹啉基可以是2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，异喹啉基可以是1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基。除了通过关于喹啉基和异喹啉基所指出的各个位置进行连接之外，1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基还可以分别通过1-位和2-位的氮原子进行连接。
若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的与基团Het或其它杂环基团连接的任何具体的取代基，基团Het可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基所取代，所述取代基是，例如(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基、卤素、硝基、氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氧代、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、甲基磺酰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、选择性取代的苯基、选择性取代的苯氧基、在苯基上选择性取代的苄基、在苯基上选择性取代的苄氧基等。取代基可以位于任何适宜的位置，只要可以形成稳定的分子即可。当然，氧代基团不能位于芳环上。在基团Het中，各适宜的环氮原子可以彼此独立地是未取代的、即，带有氢原子，或是取代的、即，带有取代基例如(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基、选择性取代的苯基、在苯基上选择性取代的苯基-(C1-C4)-烷基例如苄基、羟基-(C2-C4)-烷基例如2-羟基乙基、乙酰基或其它酰基、甲磺酰基或其它磺酰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基等。含氮杂环还可以以N-氧化物或季铵盐的形式存在。环硫原子可以被氧化成亚砜或砜。因此，例如，四氢噻吩基可以以S，S-二氧代四氢噻吩基的形式存在，或者硫吗啉基例如4-硫吗啉基可以以1-氧代-4-硫吗啉基或1，1-二氧代-4-硫吗啉基的形式存在。可以存在于式I化合物的特定位置的取代的基团Het可以与其它基团Het彼此独立地被选自以上所列的和/或在该基团的定义中所列的取代基所取代。
关于残基Het的解释还相应地适用于二价残基Het，包括二价杂芳族残基，其可以通过任意两个环碳原子进行连接，在含氮杂环的情况下，可以通过任意碳原子和任何适宜的氮原子或通过任意两个适宜的氮原子进行连接。例如，吡啶二基残基可以是2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基、3，4-吡啶二基或3，5-吡啶二基，哌啶二基残基可以是1，2-哌啶二基、1，3-哌啶二基、1，4-哌啶二基、2，3-哌啶二基、2，4-哌啶二基或3，5-哌啶二基，哌嗪二基残基可以是1，3-哌嗪二基、1，4-哌嗪二基、2，3-哌嗪二基、2，5-哌嗪二基等。以上描述还相应地适用于基团Het-烷基-中的Het基团。基团Het-烷基-也可以是未取代的或在Het和烷基部分被取代，其例子是(2-吡啶基)-甲基、(3-吡啶基)-甲基、(4-吡啶基)-甲基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(3-吡啶基)-乙基或2-(4-吡啶基)-乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。
式I化合物中所存在的光学活性的碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯净的对映体或纯净的非对映体的形式存在，或以对映体和/或非对映体的混合物、例如外消旋体的形式存在。本发明涉及纯净的对映体和对映体的混合物以及纯净的非对映体和非对映体的混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物，并且在混合物中包含各种比例的立体异构体。当式I化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在时，本发明涉及纯净的E异构体和纯净的Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物的所有互变异构体形式。
非对映体、包括E/Z异构体，可以通过例如色谱法分离成单个的异构体。外消旋体可以通过常规方法分离成两种对映体，例如在手性相上色谱分离或通过拆分、例如通过将用光学活性的酸或碱制得的非对映体盐结晶。单一立体化学的式I化合物还可以用单一立体化学的原料或通过立体选择性反应制得。
对于在式I化合物中掺入R构型或S构型结构单元的选择，或者当式I化合物中存在氨基酸单元时，对于指定为D-氨基酸或L-氨基酸的结构单元的选择，取决于例如所需的式I化合物的性质。例如，掺入D-氨基酸结构单元可以增加体外或体内的稳定性。掺入D-氨基酸结构单元还可以引起所需的化合物药理学活性的增加或降低。在某些情况下，可能需要化合物仅在短时间内保持活性。在这些情况下，在化合物中掺入L-氨基酸结构单元可以使得个体的内源性肽酶在体内分解化合物，从而限制了个体与活性化合物的接触。通过将另一个结构单元的构型从S构型转变成R构型或从R构型转变成S构型，也可以在本发明的化合物中观察到类似的效果。本领域技术人员可以根据医学上的需要确定所需本发明化合物的理想性质，例如有利的立体化学。
式I化合物的生理可耐受盐是生理上可接受的无毒的盐，特别是可药用的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式I化合物的这种盐是，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理可耐受的季铵离子例如四甲基铵或四乙基铵形成的盐，以及与氨和生理可耐受的有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。式I化合物中所含的碱性基团例如氨基、脒基或胍基，可与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时含有碱性基团和酸性基团例如脒基和羧基的式I化合物还可以以两性离子(内铵盐)的形式存在，这也包括在本发明的范围之内。
式I化合物的盐可以通过本领域技术人员公知的常规方法制得，例如，通过将式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合制得，或者从其它的盐通过阳离子交换或阴离子交换制得。本发明还包括由于生理耐受性低而不能直接用于药物但适于例如作为中间体来对式I化合物进行进一步的修饰或作为制备生理可耐受盐的原料的式I化合物的各种盐。
本发明还包括式I化合物的各种溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物。本发明还包括式I化合物的衍生物和修饰的形式，例如前药、保护的形式和其它生理可耐受的衍生物，包括酯和酰胺，以及式I化合物的活性代谢物。所述的酯和酰胺是，例如，(C1-C4)-烷基酯、未取代的酰胺或(C1-C4)-烷基酰胺。本发明尤其涉及式I化合物的前药和保护的形式，它们可以在生理条件下转化成式I化合物。适宜的式I化合物的前药、即具有以所需方式改善了的特性(例如溶解度、生物利用度或作用的持续时间)的式I化合物的化学修饰的衍生物是本领域技术人员已知的。关于前药的更为详细的内容可以参见一般的文献，例如Designof Prodrugs，H.Bundgaard(编)，Elsevier，1985，，Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443，所有这些文献均引入本文作为参考。式I化合物的适宜前药是羧酸基团的酯前药和酰胺前药，以及可酰化的含氮基团例如氨基、脒基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药和氨基甲酸酯前药中，所述基团中氮原子上的一个或多个、例如一个或两个氢原子被酰基或氨基甲酸酯基团代替。酰基前药和氨基甲酸酯前药的适宜的酰基和氨基甲酸酯基团是，例如，基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、Het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中Rp2具有Rp1所给出的除氢之外的含义。
从另一个角度来看，将式I化合物转化成衍生物或前药还可以看成是保护或掩蔽式I化合物中存在的功能基例如氨基、脒基、胍基羧基等。如上所述，本发明还涉及所有这些保护了的形式，在下文中示例性地给出了它的一些详细内容。
例如，本发明的化合物可以在任何氨基上进行化学修饰或保护，从而使氨基带有取代基，例如乙酰基、环戊基羰基、烯丙氧羰基、丙氧羰基、苯甲酰基或其它这样的基团，在这些基团中，还可以选择性地存在上述的取代基。术语“氨基”在此用来广义地指任何可酰化的氨基，包括伯或仲氨基。这些氨基可以存在于例如式I化合物的N-末端，或作为取代基存在于烷基或芳基或氨基酸结构单元的侧链中，例如在基团R96、R97或R2中。术语“N-末端”是指以表达肽的常规方式撰写的式I化合物中的第一个氨基酸单元的α-氨基，即基团R1(R91)N。具体地讲，本发明的化合物可以通过在其上连接一个氨基保护基进行保护。
术语“保护基(或封闭基团)”在此用来广义地指可以替换氨基中存在的氢原子的常规化学基团，它可以通过将氨基、包括本发明化合物N-末端上的α-氨基与氨基保护试剂反应来引入。氨基保护基不仅可以防止活泼的氨基由于对最终的式I化合物的外肽酶活性而发生不利的反应，而且还可以防止在合成过程或化合物的存放过程中发生不利的反应。如上所述，对氨基的修饰还可以带来另外的好处，例如，增加化合物的溶解度或生物活性。各种氨基保护基是本领域已知的，包括，例如酰基，例如甲酰基、乙酰基、吡啶甲酰基、叔丁基乙酰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基或苯甲酰基，以及氨基酰基残基，该基团本身又可以用氨基保护基修饰。其它氨基保护基记载于，例如，Gross和Meienhofer(编)，The Peptides，第3卷，Academic Press，1981，或Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，309-405页，John Wiley & Sons，1991，以上文献均引入本文作为参考。对式I化合物N-末端氨基的任何上述修饰的产物均称为N-末端衍生物。
以上关于式I化合物中氨基上的保护基的解释还相应地适用于脒基和胍基上的保护基。与在氨基中一样，后两个基团中(它们可以表示例如残基R95)中的氢原子可以被酰基例如，甲酰基、((C1-C4)-烷基)羰基、((C1-C4)-烷基)氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基等替换，从而以所需的方式改善式I化合物的特性。
同样，还可以通过引入羧基保护基在任意羧基上对本发明的化合物进行化学修饰。术语“保护基(或封闭基团)”在此也广义地指可以替换羧基(COOH)的氢原子或羟基或氧代基团或整个羧基的常规化学基团。可以以保护或修饰的形式存在的羧基可以出现于，例如烷基或芳基的取代基或氨基酸结构单元的侧链中，例如出现于基团R96、R97和R2中。羧基可以通过例如将羧基或其衍生物例如酯进行常规的还原进行保护或修饰，还原生成代替基团COOH的醇基团CH2OH或醛基团CHO。羧基还可以通过将基团COOH转化成酯基进行保护，例如形成可口服的酯。可口服的酯是本领域公知的，包括，例如烷氧基甲基酯，例如(C1-C4)-烷氧基甲基酯如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基酯等；1-(C1-C4)-烷氧基乙基酯如1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基酯等；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯等；(C1-C4)-烷硫基甲基酯如甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基酯等；酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基酯等；1-乙氧羰基甲基酯；1-酰氧基-1-取代的甲基酯例如1-乙酰氧基乙基；3-2-苯并[c]呋喃酮基或5，6-二甲基-3-2-苯并[c]呋喃酮基酯；1-((C1-C4)-烷氧基羰基氧基)乙基酯例如1-(乙氧羰基氧基)乙基酯；和1-((C1-C4)-烷基氨基羰基氧基)乙基酯例如1-(甲基氨基羰基氧基)乙基酯。羧基还可以通过将整个羧基用取代基例如2-噻唑基、四唑基、环己基或其它基团代替进行修饰。羧基保护基、例如上述的保护基，是本领域公知的(参见，例如，Greene和Wuts，文献出处同上，224-276页，该文献引入本文此外参考)，它可以防止羧基发生以上关于氨基保护基所述的不利反应。
式I化合物中存在的-N(R92)-C(R96)(R97)-CO-单元表示α-氨基酸的残基，其由相应的α-氨基酸通过从N-末端氨基除去一个氢原子并从C-末端羧基除去一个羟基得到，这是肽化学中公知的。因此，基团R96和/或R97可以看作是对应于与α-氨基酸的中心碳原子连接的基团，即，在α-单取代的α-氨基酸的情况下，基团R96对应于与中心碳原子连接的氢原子，而基团R97对应于氨基酸的侧链。正如以下将要简要描述的，-N(R92)-C(R96)(R97)-CO-单元可以通过用式HN(R92)-C(R96)(R97)-COOH的相应氨基酸作为结构单元合成掺入到式I化合物中。可以衍生出-N(R92)-C(R96)(R97)-CO-单元的母体氨基酸可以是天然或非天然的氨基酸，例如Aad、Asn、Asp、Gln、Glu、hGln或hGlu。所述氨基酸中的功能基可以以保护的形式存在或者被衍生化。同样，式I化合物中存在的-N(R91)-CH(-(CH2)t-(取代的苯基))-CO-单元也表示α-氨基酸的残基。
除了在开始时所定义的式I化合物外，本发明的第二个方面还涉及如下式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐：其中，除了残基R98和R99之外，所有的残基、基团和数值均如开始时所定义，在本发明的第二个实施方案中，R98和R99可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、(C6-C14)芳氧羰基-、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、四唑基、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH和-S(O)2NH2，条件是，在本发明的第二个实施方案中，不包括化合物乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(4-甲基吡啶鎓甲基)酰胺、乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(2-(3-甲基吡啶鎓)乙基)酰胺、乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(2-(4-甲基吡啶鎓)乙基)酰胺、乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(4-脒基苄基)酰胺、乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(3-脒基苄基)酰胺和乙酰基-(4-脒基苯基丙氨酰基)-环己基甘氨酰基-(1-(4-甲基吡啶鎓)乙基)酰胺。对于本发明的第二个实施方案，以上及下文中的解释，例如关于烷基、芳基或杂环基团的解释，或关于化合物的盐或立体异构体形式的解释，以及关于优选的含义的解释均适用。在本发明的第二个实施方案中，R98和R99的另一个优选的含义彼此独立地是氢。在本发明的第二个实施方案中，可以衍生出-N(R92)-C(R96)(R97)-CO-单元的母体氨基酸的例子是，Aad、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、hAla、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hPhe、hTrp、hTyr、Ile、Leu、Nle、Nva、Phe、Phg、Thi、Trp、Tyr、Val、叔丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸或2-(对-氯苯基)氨基乙酸(参见Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，15/1和15/2卷，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1974)，其中，这些氨基酸中的功能基可以以保护的形式存在或者被衍生化。
式I化合物中的结构成分具有如下优选的含义，各成分可以彼此独立地具有这些含义。
数值r，即连接式I中所述的苯基和带有氨基R1(R91)N的碳原子的聚亚甲基链中的CH2基团的数量，优选为0、1或2，更优选0或1，特别优选1。因此，优选基团-(CH2)r-是直连键或基团-CH2-或-CH2-CH2-之-，更优选直连键或基团-CH2-，特别优选基团-CH2-。
数值s，即式I中所述的苯基上存在的取代基R94的数量，优选是0、1或2，更优选0或1，特别优选0。当苯基上所有的取代基R94均是卤原子、特别是氟原子时，另一个优选的含义是4。苯基上既没连接取代基R94也没连接基团R95-(CH2)t-的位置带有氢原子。例如，如果s是0，苯基带有式I化合物中必然存在的基团R95-(CH2)t-和四个氢原子。基团R95-(CH2)t-可以存在于苯环上的任何适宜的位置，即2-位、3-位或4-位。优选基团R95-(CH2)t-是存在于3-位或4-位，更优选其存在于4-位(相对于基团(CH2)r而言)。取代基R94可以存在于苯环上未被基团R95-(CH2)t-占据的任何适宜的位置。因此，如果基团R95-(CH2)t-存在于4-位并且s是1，则单个取代基R94可以存在于2-位或3-位，其中3-位是优选的。如果基团R95-(CH2)t-存在于3-位(相对于基团(CH2)r)并且s是1，则单个取代基R94可以存在于2-位、4-位、5-位或6-位，其中4-位是优选的。如果基团R95-(CH2)t-存在于4-位并且s是2，则两个取代基R94可以存在于2，3-位、2，5-位、2，6-位或3，5-位，其中3，5-位是优选的。
数值t，即连接式I中所述的苯基和基团R95的聚亚甲基链中的CH2基团的数量，优选是0或1，更优选0。因此，优选基团-(CH2)t-是直连键或基团-CH2-。更优选基团-(CH2)t-是直连键，即基团R95直接与苯基连接。
R1优选是R11-CO-或R12-SO2-，更优选R11-CO-。
R11优选是(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基-或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。更优选R11是(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基或(C1-C8)-烷氧基-，特别优选(C6-C14)-芳基或(C1-C8)-烷氧基-，其中，这些基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。表示R11或在表示R11的基团中存在的(C1-C8)-烷基优选是(C2-C8)-烷基基团，更优选(C2-C6)-烷基基团，例如烯丙基或环丙基-甲基-基团。表示R11或在表示R11的基团中存在的(C6-C14)-芳基优选是(C6-C10)-芳基，更优选苯基。因此，表示R11的特别优选的基团是，例如，(C2-C6)-烷氧基-和苯基，这些基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。
正如以上关于烷基的总述中所描述的，表示R11的烷基可以是饱和的或不饱和的，并且可以是无环的或是环状的。优选表示R11或在表示R11的基团中存在的烷基是不饱和的无环烷基或含有环状基团例如环烷基或环烷基-烷基-的饱和烷基。更优选该烷基是不饱和的无环烷基，例如含有一个或两个双键和/或叁键、优选一个或两个双键或一个叁键、特别优选一个双键的烷基，或环烷基-烷基-基团。特别优选该烷基是不饱和的无环烷基。表示R11或者存在于例如表示R11的烷氧基中的优选的烷基的例子是，乙烯基(＝乙烯基)CH2＝CH-、1-丙烯基CH3-CH＝CH-、2-丙烯基(＝烯丙基)CH2＝CH-CH2-、E-和Z-2-丁烯基CH3-CH＝CH-CH2-、3-甲基-2-丁烯基(CH3)2C＝CH-CH2-、1，3-戊二烯基CH3-CH＝CH-CH＝CH-、环丙基、环丙基-甲基-、2-环丙基-乙基-、环戊基、环戊基-甲基-、环己基或环己基-甲基-。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，R11是含有一个或两个双键、特别是一个双键的不饱和(C2-C8)烷氧基-、特别是不饱和(C2-C6)-烷氧基-、尤其是不饱和(C3-C6)-烷氧基-，或是饱和的(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷氧基-、特别是饱和的(C3-C6)-环烷基-甲氧基-、尤其是环丙基-甲氧基-，或是苯基，其中的烷氧基-、环烷基-烷氧基-和苯基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。在本发明的一个更优选的实施方案中，R11是含有一个双键的不饱和(C2-C6)-烷氧基-、特别是不饱和(C3-C6)-烷氧基-、尤其是烯丙氧基-，或是环丙基-甲氧基-，其中的烷氧基-、烯丙氧基-和环丙基-甲氧基-基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。在本发明的一个特别优选的实施方案中，R11是含有一个双键的不饱和(C2-C6)-烷氧基-、特别是不饱和(C3-C6)-烷氧基-、尤其是烯丙氧基-，其中的烷氧基-和烯丙氧基-基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。
如果基团R11被一个或多个取代基R40所取代，优选它被一个、两个或三个相同或不同的取代基R40、特别优选被一个或两个取代基R40所取代。基团R11上存在的取代基R40优选是选自下列的相同或不同的基团：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，其中，卤素优选是氟、氯或溴，特别是溴或氯。取代基R40可以存在于基团R11的任何适宜位置上。
R12优选是(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基，特别优选(C1-C8)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中这些基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。如果基团R12被一个或多个取代基R40所取代，优选它被一个、两个或三个相同或不同的取代基R40、特别优选被一个或两个取代基R40所取代。基团R12上存在的取代基R40优选是选自下列的相同或不同的基团：卤素、(C1-C4)-烷基、乙酰基氨基、硝基和三氟甲基，其中，卤素优选是氟、氯或溴，特别是溴或氯。取代基R40可以存在于基团R12的任何适宜位置上。
R2优选是R21(R22)CH-、R23-Het-(CH2)k-、R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-或R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-，特别优选R21(R22)CH-、R23-Het-(CH2)k-或R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-。
存在于基团R23-Het-(CH2)k-中的基团Het优选是5或6元单环或9或10元二环饱和的或芳香族的杂环基团，其含有1个或2个、特别是1个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，优选的杂原子是氮原子。更优选该基团Het是5或6元单环饱和的或芳香族的杂环基团。基团R23-Het-(CH2)k-中的基团Het可以通过碳原子或适宜的氮原子与基团-(CH2)k-连接。优选通过碳原子连接。基团R23-Het-(CH2)k-中的基团Het可以是未取代的，即仅带有基团R23，或者也可以是取代的，即除了R23之外还另外带有以上关于杂环基团的总述中所描述的取代基。如果基团Het除了R23之外还带有另外的取代基，优选其带有一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、氨基、(C1-C4)-烷基氨基-、二-((C1-C4)-烷基)-氨基、三氟甲基、羟基和氧代。
存在于基团R23-Het-(CH2)k-中的基团R23可以连接在基团Het的任何适宜的位置上。当基团R23-Het-(CH2)k-中的基团R23是R27-SO2-或R28-CO-时，基团Het优选是部分不饱和或饱和的基团、特别是饱和的基团，该基团含有一个不与基团(CH2)k连接的环氮原子并且基团R23与该环氮原子连接。当基团R23-Het-(CH2)k-中的基团R23是R27-SO2-或R28-CO-时，基团R23-Het-(CH2)k-中的基团Het特别优选是含有一个氮原子作为环杂原子的饱和5元或6元环，即吡咯烷或哌啶基团，在吡咯烷基的情况下，该基团通过3-位与基团(CH2)k连接，在哌啶基的情况下，则通过3-位或4-位、特别是通过4-位连接，并且该基团的氮原子带有基团R23。当基团R23-Het-(CH2)k-中的基团Het是芳香族杂环基团时，基团R23-Het-(CH2)k-中的基团R23优选是氢。
D优选是二价残基-C(R31)(R32)-、二价(C6-C10)-亚芳基残基或从含有5至10个环原子并且其中的1或2个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的环杂原子的芳香族单环或二环基团Het衍生的二价残基。D更优选是二价残基-C(R31)(R32)-、二价亚苯基残基、特别是1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，或从含有5或6个环原子并且其中的1或2个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的环杂原子的芳香族单环基团Het衍生的二价残基。D特别优选是二价残基-C(R31)(R32)-或二价亚苯基残基。在表示D的芳香族基团Het中，优选存在1或2个氮原子作为环杂原子。表示D的亚芳基和基团Het可以按照以上关于这些基团的总述中描述的那样被取代。
数值k、m、n、p和q优选彼此独立地是0、1、2或3，更优选0、1或2，特别优选0或1，条件是当D是-C(R31)(R32)-时，m+n的总和不能为0并且p+q的总和不能为0。数值k特别优选是0。在其中的D是-C(R31)(R32)-并且R31和R32均是氢的式I化合物中，m+n的总和优选是2。
表示基团R21或R22的(C1-C12)-烷基优选是无环的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基，其中的(C1-C4)-烷基是无环族的。R21和R22优选彼此独立地是氢、无环的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或者按照以上描述被取代，并且其中的(C1-C4)-烷基是无环族的，或者R21和R22与它们连接的碳原子合在一起形成以上所述的环。更优选基团R21和R22之一是氢或(C1-C4)-烷基，基团R21和R22中的另一个是氢、无环的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或者按照以上描述被取代，并且其中的(C1-C4)一烷基是无环族的，或者R21和R22与它们连接的碳原子合在一起形成以上所述的环。特别优选基团R21和R22之一是氢或无环的(C1-C4)-烷基，基团R21和R22中的另一个是氢、无环的(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基或Het-，其中，所有这些基团均是未取代的或者按照以上描述被取代，或者R21和R22与它们连接的碳原子合在一起形成以上所述的环。
存在于R21或R22中的基团Het优选是含有5至10个环原子的单环或二环饱和或芳香族杂环基团，优选含有5或6个环原子的单环饱和或芳香族基团，其中的1或2个、优选1个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，优选是氮。被一个或多个取代基取代的基团R21或R22优选被1、2或3个相同或不同的取代基取代。存在于R21或R22中的取代基优选选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-、三氟甲基、乙酰基氨基-、氨基、脒基、胍基、氧代、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基-、二-((C1-C4)-烷基)-氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C4)-烷基-。
可由R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成的饱和或不饱和碳环可以含有3、4、5、6、7或8个环原子。优选该环是饱和或不饱和的环戊烷环或环己烷环。在由R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成的环中的一个或两个键上可以稠合相同或不同的芳香族环，所述芳香族环优选选自苯、萘、5或6元单环杂芳族环和9或10元二环杂芳族环，其中的杂芳族环优选含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。与由R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成的环中的键稠合的芳香族环更优选选自苯和含有1或2个选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子、特别是1个杂原子的5或6元单环杂芳族环。特别优选的可与由R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成的环中的键稠合的芳香族环是苯环。
所形成的其中R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成环并且选择性地含有稠合的芳香族环的基团R21(R22)CH-可以是未取代的或在由R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成的环和/或选择性缩合的芳香族环的任何适宜的位置被取代。如果形成的环状基团R21(R22)CH-是取代的，优选其被一个或多个、例如1、2或3个相同或不同的以上描述的取代基所取代。存在于所形成的环状基团R21(R22)CH-中的优选的取代基选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-、三氟甲基、乙酰基氨基-、氨基、脒基、胍基、氧代、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基-、二-((C1-C4)-烷基)-氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C4)-烷基-，特别是选自乙酰基氨基-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基-和二-((C1-C4)-烷基)-氨基-。
R24优选是氢、(C1-C8)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，更优选是氢、(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-，尤其是氢或(C1-C4)-烷基，其中的烷基优选是无环的。特别优选R24是氢。
R25和R26优选彼此独立地是氢、(C1-C8)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，更优选氢、(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-，特别优选氢或(C1-C4)-烷基，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个，例如一个、两个或三个相同或不同的取代基R40所取代，并且其中的烷基优选是无环的。特别优选基团R25和R26之一是氢，另一个是氢或者不是氢。更优选基团R25和R26均是氢。
R27优选是(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-或二-((C1-C8)-烷基)氨基-，更优选(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基、Het-或二-((C1-C4)-烷基)氨基-，特别优选(C1-C4)-烷基或(C6-C10)-芳基，尤其优选(C6-C10)-芳基，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代，并且其中的烷基优选是无环的。表示R27的基团Het优选是含有5至10个环原子单环或二环的芳香族杂环基团，优选含有5或6个环原子的单环基团，其中的1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，优选选自氮和硫。被取代基R40取代的基团R27优选被1、2或3个、特别是1或2个相同或不同的取代基R40所取代。存在于基团R27中的取代基R40优选选自卤素，特别是溴、氯和氟、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、乙酰基氨基-、硝基和氰基。
R28优选是(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、(C1-C8)-烷氧基-或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，更优选(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基、Het-、(C1-C4)-烷氧基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，特别优选(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷氧基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，尤其优选(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-或苯基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代，并且其中的烷基优选是无环的。表示R28的基团Het优选是含有5至10个环原子单环或二环的芳香族杂环基团，优选含有5或6个环原子的单环基团，其中的1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。被取代基R40取代的基团R28优选被1、2或3个、特别是1或2个相同或不同的取代基R40所取代。存在于基团R28中的取代基R40优选选自卤素，特别是溴、氯和氟、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、乙酰基氨基-、硝基和氰基。
表示基团R31或R32的(C1-C12)-烷基优选是无环的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基，其中的(C1-C4)-烷基是无环的。R31和R32优选彼此独立地是氢、无环的(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和Het-(C1-C4)-烷基，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个，例如一个、两个或三个相同或不同的取代基R40所取代，并且其中的(C1-C4)-烷基是无环的。优选R31和R32之一是氢，另一个是氢或者不是氢。存在于基团R31或R32中的无环的(C1-C8)-烷基优选是无环的(C1-C4)-烷基，存在于基团R31或基团R32中的(C6-C14)-芳基优选是(C6-C10)-芳基，更优选苯基，其中所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代。存在于基团R31或R32中的基团Het优选是含有一个或两个选自氮、氧和硫的相同或不同的环杂原子、特别是含有一个或两个氮原子作为环杂原子的单环或二环饱和或芳香族杂环基团。存在于基团R31或R32中的取代基R40优选选自卤素，特别是溴、氯和氟、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基和三氟甲基。
R91、R92和R93优选彼此独立地是氢或(C1-C4)-烷基，更优选彼此独立地是氢或甲基、特别优选氢。
R94优选选自(C1-C4)-烷基和卤素，其中的基团R94彼此独立并且可以相同或不同。更优选取代基R94是相同或不同的卤原子。表示基团R94的卤素原子优选是氯和/或氟。
R95优选是脒基或其衍生物，例如((C1-C4)-烷基)氧羰基脒基、羟基脒基-或以上描述的脒基的其它保护形式或衍生化的形式。更优选R95是脒基、((C1-C4)-烷基)氧羰基脒基或羟基脒基-。特别优选R95是脒基、即基团H2N-C(＝NH)-，也称为氨基-亚氨基-甲基-或亚氨基氨基甲酰基。
R96优选是氢或R98-(C1-C8)-烷基-，更优选氢或R98-(C1-C4)-烷基。特别优选R96是氢。R98优选是羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-或氨基羰基-，更优选羟基羰基-、(C1-C4)-烷氧基羰基-或氨基羰基-。
R97优选是R99-(C1-C8)-烷基-或R99-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-。更优选R97是R99-(C1-C8)-烷基-。正如以上关于烷基的总述中所描述的那样，存在于基团R97中的(C1-C8)-烷基可以是饱和的或不饱和的，并且可以是无环的或是环状的。优选该烷基是饱和无环的烷基或饱和环状烷基(＝环烷基)或环烷基-烷基-类型的饱和基团，更优选饱和无环的烷基或饱和环烷基，特别优选饱和无环的烷基。当存在于基团R97中的(C1-C8)-烷基是饱和无环的烷基基团时，基团R97优选是基团R99-(C1-C4)-烷基-，其中的(C1-C4)-烷基是饱和无环的烷基、更优选基团R99-CH2-、R99-CH2-CH2-、R99-CH2-CH2-CH2-或R99-CH2-CH2-CH2-CH2-之一，特别优选基团R99-CH2-CH2-。当存在于基团R97中的(C1-C8)-烷基是饱和的环状烷基基团时，基团R97优选是基团R99-(C3-C7)-环烷基-，更优选基团R99-(C3-C6)-环烷基-，其中的环烷基是饱和的，特别优选基团R99-环丙基-、R99-环戊基-或R99-环己基-。在基团R99-(C3-C7)-环烷基-例如R99-环丙基-、R99-环戊基-或R99-环己基-中，基团R99可以存在于环烷基的任何适宜的位置，例如，在环丙基的情况下位于2-位，在环戊基的情况下位于2-位或3-位，在环己基的情况下位于2-位、3-位或4-位，其中4-位是优选的。特别优选的基团R97是基团R99-CH2-CH2-和2-(R99)-环丙基、尤其优选基团R99-CH2-CH2-。
R99优选是羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-或羟基羰基其它衍生物或保护的形式例如以上描述的酯或酰胺。更优选R99是羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基-或(C1-C8)-烷基氨基羰基-，特别优选羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-、氨基羰基-或(C1-C8)-烷基氨基羰基。更优选R99是羟基羰基-或(C1-C8)-烷氧基羰基-。存在于基团R99中的(C1-C8)-烷氧基-优选是(C1-C4)-烷氧基-。存在于基团R99中的烷基优选是饱和无环基团。
优选的式I化合物是如下化合物：其中的一个或多个残基具有优选的含义或者具有一个或多个在它们各自的定义下以及对各残基的总的解释中所列的特定含义，这些优选的含义和特定含义的所有组合均是本发明的主题。所有优选的式I化合物的所有立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐也是本发明的主题。此外，所有优选的式I化合物的前药以及其它以上描述的衍生物、例如它们的酯例如(C1-C4)-烷基酯和其它酯以及它们的酰胺例如未取代的酰胺、(C1-C4)-烷基酰胺和其它酰胺也是本发明的主题。
例如，优选的式I化合物是如下化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐，其中
R1是R11-CO-；
R91是氢；
r是0或1；
s是0、1或2；
t是0；
R94选自氯和氟；
R95是脒基或((C1-C4)-烷基)氧羰基脒基-，并且基团R95是连接在式I中的苯环的4-位。该类型的化合物含有从4-脒基苯基甘氨酸或4一脒基苯基丙氨酸衍生的结构单元，其选择性地在脒基上被((C1-C4)-烷基)氧羰基-所取代，选择性地在苯基上被氯和/或氟取代，并且在N-末端的氨基上被基团R11-CO-取代。在一组特别优选的该类型化合物中，s是0并且脒基是未取代的，即特别优选的该类型的化合物是从4-脒基苯基甘氨酸或4-脒基苯基丙氨酸衍生的，尤其优选从4-脒基苯基丙氨酸衍生的化合物，其在，N-末端的氨基上被R11-CO-取代。
优选的式I化合物还可以是如下化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐，其中
R92和R96是氢；
R97是R99-CH2-CH2-；
R99是羟基羰基-或((C1-C8)-烷基)氧羰基-。
该类型的化合物含有谷氨酸残基或其衍生物结构单元，其中，侧链中的羧基转化成了(C1-C8)-烷基酯。
特别优选的式I化合物是如下化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐，其中
r是1；
s是0；
t是0；
R1是烯丙氧基羰基-；
R95是脒基，其连接在式I中的苯环的4-位；
R91、R92、R93和R95是氢；
R97是R99-CH2-CH2-；
R99是羟基羰基-或((C1-C4)-烷基)氧羰基-。
此外，优选的式I化合物是其中的手性中心以基本上单一的构型存在的化合物。特别优选连接基团R1(R91)N-和-(CH2)r-的碳原子具有S构型，即结构单元R1(R91)N-CH(-(CH2)r-(取代的苯基))-CO-优选是从L-氨基酸衍生物衍生得到的。当R96是氢时，特别优选连接基团R96和R97的碳原子具有S构型，即结构单元-(R92)N-CH(R97)-CO-优选是从L-氨基酸衍生物衍生得到的。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。式I化合物可以通过将从式I逆向合成得出的两个或多个片段(或结构单元)连接制得。在制备式I化合物时，通常优选或者需要在合成的过程中以前体的形式引入可能会在合成的步骤中发生不希望的反应或副反应的功能基，然后将该前体的形式转化成所需的功能基，或者通过适于合成方案的保护基策略暂时性地封闭功能基。该策略是本领域技术人员熟知的(参见，例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，1991)。可以提到的前体基团的例子是硝基，该基团可以在随后通过还原、例如通过催化氢化转化成氨基；可以提到的另一个例子是氰基，该基团可以在随后通过转化成脒基，或者通过还原转化成氨基甲基。可以存在于功能基上的保护基(或封闭基团)包括作为羟基、羧酸、氨基、胍基和脒基的保护基的烯丙基、叔丁基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
具体地讲，在制备式I化合物时，通过进行一次或多次酰胺偶联(或缩合)、即在一个结构单元的羧酸基团(或类似的基团例如磺酸基团)和另一个结构单元的氨基(或类似的基团)之间形成酰胺键将结构单元连接。例如，式I化合物可以通过将式II、III和IV的结构单元通过如下方法连接来制备：以已知的方式在式II中所示的羧酸衍生物基团CO-Y1和式III中所示的氮原子之间形成酰胺键，以及在式III中所示的羧酸衍生物CO-Y2和式IV中所示的氮原子之间形成另一个酰胺键。
Figure G008098131D00321
在式II、III和IV化合物中，基团R1、R2、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97和r、s和t如上所定义，但这些化合物中的功能基也可以前体基团的形式存在，随后将该前体基团转化成式I化合物中存在的基团，或者，功能基可以以保护的形式存在。Y1和Y2可以相同或不同，它们是羟基或其它可以被亲核取代的离去基，即，式II和III化合物中的基团COY1和COY2是羧酸基团COOH或羧酸的活泼衍生物，例如酰氯、酯例如(C1-C4)一烷基酯或活泼的酯，或是混合酸酐。
式II、III和IV的原料化合物以及用于引入某些结构单元的合成式I化合物所用的其它化合物是可以购买到的，或者可以从可购买到的化合物通过下文或本领域技术人员易得的文献中描述的方法或与其类似的方法方便地制备。
为了制备式I化合物，可以首先将式II和III的化合物缩合，然后将形成的中间体产物与式IV化合物缩合生成式I化合物，或者首先将式III和IV的化合物缩合然后将形成的中间体产物与式II化合物缩合生成式I化合物。在该合成过程中的任何步骤之后，都可以进行保护和脱保护的步骤以及将前体基团转化成所需的最终基团，并且可以进行进一步的修饰。例如，不是氢的基团R1可以是已经存在于同式III化合物或由式III和IV化合物形成的中间体进行偶联反应的式II化合物中，但基团R1也可以在进行了一次偶联反应或两次偶联反应都已进行了之后才引入。因此，制备式I化合物的合成策略可以有很大的变化，这取决于合成方法所优选的具体情况。
可用于合成式I化合物的各种形成酰胺键的一般方法是本领域技术人员熟知的，例如，可以从肽化学中了解到。偶联步骤可以用游离的羧酸、即式II或式III化合物或中间体偶联产物来进行，其中，在该步骤中进行反应的COY1或COY2是COOH基团，将该羧酸基团用常规的偶联试剂活化、优选就地活化，所述偶联试剂是，例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)；或羰基二唑例如羰基二咪唑；或脲盐例如O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；或氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；或甲苯磺酰氯；或丙基膦酸酐等，然后将活化的羧酸衍生物与氨基化合物反应。酰胺键还可以通过将氨基化合物与羧酸酰卤、特别是羧酸酰氯反应来形成，后者可以在另外的步骤中或者就地从羧酸和例如亚硫酰氯制备；或者通过将氨基化合物与羧酸的酯或硫代酸酯例如甲酯、乙酯、苯酯、硝基苯酯、五氟苯酯、甲硫基酯、苯硫基酯或2-吡啶硫基酯反应来形成，也就是说，将氨基化合物与其中Y1或Y2是Cl、甲氧基、乙氧基、选择性取代的苯氧基、甲硫基、苯硫基或2-吡啶硫基的式II或式III化合物或中间体偶联产物反应。
活化反应和偶联反应通常在惰性溶剂(或稀释剂)的存在下进行，例如在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环等溶剂或这些溶剂的混合物中进行。根据具体的方法，反应温度可以在很宽的范围内变化，例如，从约-20℃至溶剂或稀释剂的沸点。根据具体的方法，可能还需要或者最好是加入适量的-种或多种辅助试剂，例如碱如叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙基胺，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或叔丁醇钾，以调节pH或中和所形成的酸或从以酸加成盐的形式使用的氨基化合物中释放出游离碱，或加入N-羟基唑系化合物例如1-羟基苯并三唑，或是催化剂例如4-二甲基氨基吡啶。制备活化的羧酸衍生物和形成酰胺键的方法的详细内容以及源文献可以参见各种常规的参考文献，例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，1992；或Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag。
然后通过常规方法除去仍存在于偶联反应所得到的产物中的保护基。例如，叔丁基保护基、特别是叔丁基酯基团(COOH基团的保护形式)可以通过用三氟乙酸处理进行脱保护，即，在酯的情况下转化成羧酸基团。苄基可以通过氢化除去。芴基甲氧基羰基可以用仲胺例如哌啶除去。如上所述，在偶联反应之后，还可以从适宜的前体基团生成功能基，或者，如需要，可以通过常规方法在偶联产物上进行其它反应，例如酰化反应或酯化反应。此外，还可以通过已知方法转化成式I化合物的生理可耐受的盐或前药。
作为引入特定功能基的例子，可以描述引入脒基和胍基的方法，其中的基团表示例如基团R95。脒可以从氰基化合物通过在酸性无水条件下、例如在用氯化氢饱和的甲醇或乙醇中与醇加成然后氨解来制备。制备脒的另一种方法是向氰基加成硫化氢，然后将形成的硫代酰胺甲基化并随后与氨反应。另一种方法是向氰基加成羟基胺而生成羟基脒。如需要，可以将羟基脒中的N-O键通过催化氢化裂解生成脒。
可从硝基前体基团得到的氨基可以转化成胍基或硝基胍基，在硝基胍基中，硝基是保护基。对于氨基的胍基化或硝基胍基化，可以使用本领域技术人员熟知的下述试剂：O-甲基异脲、S-甲基异硫脲、硝基-S-甲基异硫脲、甲脒磺酸、3，5-二甲基-1-吡唑基硝酸甲脒、N，N’-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲或N-烷氧基羰基-和N，N’-二烷氧基羰基-S-甲基异硫脲，这些试剂在文献中均有记载。
通常，将含有最终的式I化合物或中间体的反应混合物进行后处理，然后，如需要，将产物通过本领域技术人员已知的常规方法进行纯化。例如，可将合成的化合物用公知的方法例如结晶、色谱法或反相高效液相色谱(RP-HPLC)或基于例如化合物的大小、电荷或疏水性的其它分离方法进行纯化。同样，可用已知的方法例如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱(MS)来鉴定本发明的化合物。
以上及下文中描述的用于合成式I化合物的反应通常可以按照肽合成中常用的常规液相化学方法以及固相化学方法来进行。在可以采用的各种策略中，如果式I化合物准备在固相上合成，则可以提到如下制备在基团R96或基团R97中存在羟基羰基的化合物的策略。使用式Fmoc-HN-C(R96)(R97)-CO-OPG的化合物作为原料，其中Fmoc是9-芴基甲氧羰基，PG是羧酸保护基，R96和R97如上所定义，条件是，在基团R96和R97之一中存在游离的羟基羰基COOH。通过将COOH与树脂偶联将所述原料化合物连接在Wang树脂上(S.S.Wang，J.Am.Chem.Soc.95(1973)1328)。然后裂解掉Fmoc保护基并将式II化合物偶联到氨基上。然后裂解掉PG保护基并将形成的羧酸基团偶联的式IV化合物上。最后，将化合物用三氟乙酸从树脂上裂解下来。当采用固相合成方法时，所存在的功能基可以是修饰的，或者可将功能基在最初的化合物连接在树脂上时引入到其中，或者在化合物已经从树脂上裂解下来之后引入到其中，以得到例如N-末端衍生物如N-末端烯丙氧基羰基化的化合物或可以被酰胺化的羧基的衍生物。本发明的化合物还可以通过按照液相有机化学方法进行的步骤和按照固相有机化学方法进行的步骤的混合步骤来合成。本发明的化合物还可以用自动合成仪来合成。
本发明的化合物可以抑制凝血酶因子VIIa的活性。具体地讲，它们是因子VIIa的特异性抑制剂。本文在提到对因子VIIa活性的抑制作用时所用的术语“特异性”是指式I化合物可以抑制因子VIIa的活性而基本上不抑制在凝血和/或纤维蛋白溶解途径中所涉及的其它指定的蛋白酶、包括例如，因子Xa、纤溶酶和凝血酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。式I化合物的活性可以在下述试验或本领域技术人员已知的其它试验中测定。优选的本发明化合物是在下述试验中测定时，抑制因子VIIa的Ki≤10μM、特别优选≤1μM的化合物，并且优选该化合物相对于抑制因子VIIa而言，基本上不抑制在凝血和纤维蛋白溶解途径中所涉及的其它蛋白酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。本发明的化合物可以在凝血酶原酶复合物中或作为可溶性亚单位直接抑制因子VIIa的催化活性，也可以通过抑制因子VIIa装配成凝血酶原酶复合物间接地抑制因子VIIa的催化活性。
由于它们的因子VIIa抑制活性，式I化合物是有用的药理学活性化合物，它们适用于例如影响血液凝集和纤维蛋白溶解，以及用于治疗和预防例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄。式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药可以作为治疗或预防用的药物向动物、优选哺乳动物、特别是人进行给药。可将它们单独给药，或以它们的混合物或可以进行肠道和胃肠外给药的药物制剂的形式给药，所述药物制剂含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药作为活性成分，并且含有常规的可药用载体和/或添加剂。
因此，本发明还涉及用作药物的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药、式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药在生产用于抑制因子VIIa或影响凝血或纤维蛋白溶解或用于治疗或预防以上及下文中所述疾病的药物中的用途，例如，生产用于治疗心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄的用途。本发明还涉及式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药用于抑制因子VIIa或影响凝血或纤维蛋白溶解或用于治疗或预防以上及下文中所述疾病的用途，例如用于治疗或预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄，以及用于所述目的的治疗方法，包括用于所述治疗和预防的方法。本发明还涉及含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药以及常规的可药用载体、即一种或多种可药用载体物质(或载体)和/或添加剂(或赋形剂)的药物制剂(或药物组合物)。
所述药物可以以例如丸剂、片剂、涂膜片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾剂混合物的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式进行直肠给药，或者以注射溶液或输注溶液、微胶囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外、例如静脉内、肌肉内或皮下给药，或者以例如软膏、溶液剂或酊剂的形式经皮或局部给药，或者以例如气雾剂或鼻喷雾剂的形式通过其它方式给药。
本发明的药物制剂以本身已知的方式制备，这是本领域技术人员所熟知的，除了式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药外还使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质。对于丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如，脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。生产溶液剂、例如注射溶液、或乳剂或糖浆的适宜载体物质是，例如，水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微胶囊、植入剂或棒剂的适宜载体是，例如，乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至90％(重量)的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。式I的活性成分和/或其生理可耐受的盐和/或其前药在药物制剂中的量通常为约0.5至约1000mg，优选约1至约500mg。
除了I的活性成分和/或其生理可接受的盐和/或前药以及载体物质外，药物制剂还可以含有添加剂如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储库效果的物质、调节渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。它们还可含有两种或多种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。当药物制剂含有两种或多种式I化合物时，可以根据药物制剂的特殊总体药理学性质对各化合物进行选择。例如，可以将作用持续时间短的高效化合物与效力较低的长效化合物合并。对式I化合物中取代基灵活选择可以在很大程度上控制化合物的生物学和物理化学性质，从而可以选择出理想的化合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药外，药物制剂还可含有一种或多种其它治疗或预防性的活性成分。
作为因子VIIa的抑制剂，式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药通常适用于治疗和预防其中因子VIIa的活性起作用或者达到了不希望的程度的病症，或者可以通过抑制因子VIIa或降低其活性对其产生有利影响的病症，或用于预防、缓解或治愈医师希望抑制因子VIIa或降低其活性的病症。由于抑制因子VIIa可以影响凝血和纤维蛋白溶解，式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药是通常适用于降低凝血，或用于治疗和预防其中凝血系统起作用或者达到了不希望的程度的病症，或者可以通过降低凝血对其产生有利影响的病症，或用于预防、缓解或治愈医师希望降低凝血系统活性的病症。因此，本发明的一个具体方面是通过施用有效量的化合物I或其生理可耐受的盐或前药及其药物制剂来降低或抑制不希望的凝血、特别是在体内。
式I化合物适用的病症包括，例如，心血管疾病、血栓栓塞疾病或例如感染或手术所伴随的并发症。本发明的化合物还可用于降低炎症反应。可用式I化合物进行治疗或预防的特定疾病的例子是冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、例如血管成形术例如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器管衰竭、中风和弥散性血管内凝血。与手术有关的并发症的例子是血栓形成，例如可能在手术后出现的深部静脉和近心静脉血栓形成。鉴于其药理学活性，本发明的化合物可代替其它抗凝剂例如肝素。与其它抗凝剂相比，使用本发明的化合物可以节省费用。
在使用式I化合物时，剂量可以在宽的范围内变化，并且作为医师的一般常识，该剂量应适于各具体病例的具体病症。所述剂量取决于，例如，所用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和给药的时间安排、所治疗的是急性病症还是慢性病症或者是否是用于预防。可以用医学领域公知的临床方法确定适宜的剂量。通常，用于在体重约为75kg的成年人中达到所需效果的每日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg(均为mg/kg体重)。可以将每日剂量分成数次给药，特别是在给药量相对较大时，例如，分成2、3或4次给药。通常，根据个体的情况，可能需要向上或向下偏离上述每日剂量。
式I化合物还可在体外用作抗凝剂。例如，可将有效量的本发明化合物与新抽出的血液样品接触以防止血液样品的凝集。此外，式I化合物及其盐还可用于诊断的目的，例如体外诊断，以及在生物化学研究中用作辅助试剂。例如，可将式I化合物用于试验以鉴定是否存在因子VIIa或用于分离基本上纯净形式的因子VIIa。可将本发明的化合物用例如放射性同位素标记，将标记的化合物与因子VIIa结合然后用检测特定标记物的常规方法进行检测。因此，式I化合物或其盐可用作探针，用于在体内、体外或先体外后体内的检测因子VIIa活性的部位和量。
此外，式I化合物还可用作制备其它化合物、特别是其它药物活性成分的合成中间体，这些化合物可以从式I化合物通过引入取代基或通过对功能基的修饰制得。
应当理解，对本发明各实施方案的活性不会产生实质性影响的各种修饰均包括在本文所公开的本发明范围之内。因此，以下实施例仅仅是用来说明而不是限定本发明的。
实施例
缩写
烯丙氧基羰基                 Alloc
L-4-脒基苯基丙氨酰           pAph
L-天冬氨酰                   Asp
叔丁基                       tBu
二氯甲烷                     DCM
N，N’-二异丙基碳二亚胺      DIC
N，N-二异丙基-N-乙基胺       DIEA
N，N-二甲基甲酰胺            DMF
二甲亚砜                  DMSO
N-乙基吗啉                NEM
9-芴基甲氧羰基            Fmoc
L-谷氨二酰基              Glu
N-羟基苯并三唑            HOBt
五氟苯基                  Pfp
四氢呋喃                  THF
三氟乙酸                  TFA
O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-TOTU
四甲基脲四氟硼酸盐
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸HATU
盐
式I化合物按照肽化学的规则命名。因此，例如，名称Alloc-pAph-Glu-(4-氨基苄基)酰胺是指在该化合物中，L-4-脒基苯基丙氨酰单元通过肽键与L-谷氨酰基单元相连，L-4-脒基苯基丙氨酰单元的α-氨基带有烯丙氧基羰基，在谷氨酰基单元的1-位由N-(4-氨基苄基)甲酰胺基团代替了游离的羧酸基团，即该化合物具有如下结构式。
当在化合物合成的最后步骤中使用了酸例如三氟乙酸或乙酸时，例如用三氟乙酸来除去叔丁基或者当用含有这些酸的洗脱剂通过色谱法纯化化合物时，在某些情况下，根据后处理的方法，例如冷冻干燥方法的具体步骤，将会部分或完全以所用酸的盐、例如乙酸盐或三氟乙酸盐的形式得到化合物。
实施例1：Alloc-pAph-Glu-(4-氨基苄基)酰胺
a)(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸
将50g(0.221mol)(S)-2-氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸的150mL水悬浮液用1N氢氧化钠调至pH＝8。于0至5℃下缓慢加入26.6g(0.221mol)氯甲酸烯丙酯的225mL二氧六环溶液(加入1N氢氧化钠将pH值保持在8)。反应结束后(薄层色谱(TLC)监控)，将混合物用DCM萃取并将水层用KHSO4酸化至pH＝2。将沉淀溶于DCM，干燥(Na2SO4)然后蒸发。将残余物用乙醚/石油醚重结晶得到31g(51％)标题化合物。MS 275.1(M+1)+。
b)(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(Alloc-pAph-OC2H5盐酸盐)
将干燥的氯化氢气体通过15g(0.055mol)(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸的200mL乙醇溶液。5小时后，将混合物保持在0℃过夜。蒸除溶剂并将残余物用250mL 3M氨的乙醇溶液室温处理12小时。蒸除溶剂并将残余物用DCM洗涤，用乙醚结晶得到17.5g(90％)标题化合物。MS 320.3(M+1)+。
c)(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)-丙酸盐酸盐(Alloc-pAph-OH盐酸盐)
将17g(0.048mol)(S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)-丙酸乙酯盐酸盐用400mL稀释一倍的浓盐酸室温处理3小时。蒸除溶剂(＜30℃)并将残余物与乙醚一起搅拌。收率15g(95％)。MS 292.2(M+1)+。
d)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3盐酸盐
向1.3g(3.97mmol)Alloc-pAph-OH盐酸盐和1.0g(3.97mmol)H-Glu(OtBu)-OCH3盐酸盐的15mL DMF溶液中加入1.63g(4.96mmol)TOTU和1.14g(9.9mmol)NEM。室温下5小时后，将溶液倒入150mL盐水中并用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)然后蒸发得到1.7g(81％)标题化合物。MS 491.2(M+1)+。
e)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH
将1.7g(3.17mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3盐酸盐在15mL THF和50mL水中的溶液用0.16g(3.8mmol)一水合氢氧化锂处理。3小时后，蒸除溶剂并将残余物冷冻干燥得到1.25g(82％)标题化合物。MS 477.5(M+1)+。
f)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-(4-氨基苄基)酰胺
向56mg(0.12mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和13μl(0.12mmol)对-氨基苄基胺的10mL DMF溶液中于3℃下加入39mg(0.12mmol)TOTU和15μl(0.12mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂得到0.15g标题化合物，其不经进一步的纯化直接用于随后的步骤。MS 581.4(M+1)+。
g)Alloc-pAph-Glu-(4-氨基苄基)酰胺
将150mg Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-氨基苄基酰胺用1mL 90％的TFA处理。12小时后，加入乙酸乙酯/DCM/甲醇，滤出沉淀然后干燥得到55mg标题化合物。MS 525.3(M+1)+。
实施例2：Alloc-pAph-Glu-(3-氨基苄基)酰胺
向30mg(0.064mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和8mg(0.064mmol)3-氨基苄基胺的5mL DMF溶液中于3℃下加入21mg(0.064mmol)TOTU和8μl(0.064mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，滤出沉淀然后干燥得到30mg标题化合物。MS 525.4(M+1)+。
实施例3：Alloc-pAph-Glu-(2-(4-氨基苯基)-乙基)酰胺
向30mg(0.064mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和8.5μl(0.064mmol)2-(4-氨基苯基)-乙胺的4mL DMF溶液中于3℃下加入21mg(0.064mmol)TOTU和8μl(0.064mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，滤出沉淀然后干燥得到30mg标题化合物。MS 539.4(M+1)+。
实施例4：Alloc-pAph-Glu-(2，4-二羟基苄基)酰胺
向30mg(0.064mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和14mg(0.064mmol)3，4-二羟基苄基胺的5mL DMF溶液中于3℃下加入21mg(0.064mmol)TOTU和16μl(0.128mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，滤出沉淀然后干燥得到45mg标题化合物。MS 542.4(M+1)+。
实施例5：Alloc-pAph-Glu-(2-氨基苄基)酰胺
向59mg(0.124mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和15mg(0.124mmol)2-氨基苄基胺的1.5mL DMF溶液中于3℃下加入41mg(0.124mmol)TOTU和28mg(0.248mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到1.5mg标题化合物。MS 525.4(M+1)+。
实施例6：Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-氨基-9H-芴-9-基)酰胺
向60mg(0.126mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和34mg(0.126mmol)(RS)-2，9-二氨基-9H-芴的5mL DMF溶液中于3℃下加入42mg(0.126mmol)TOTU和32μl(0.252mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，滤出沉淀然后干燥得到50mg标题化合物。MS 598.7(M+1)+。
实施例7：Alloc-pAph-Glu-(3-乙氧羰基氨基丙基)酰胺
a)3-乙氧羰基氨基丙基胺
向0.5g(2.9mmol)3-叔丁氧羰基氨基丙基胺的8mL DCM和0.37g(2.9mmol)NEM溶液中加入0.32g(0.29mmol)乙氧羰基氯的2mL DCM溶液。室温下24小时后，将混合物用水洗涤然后干燥。蒸除溶剂并将残余物与5mL TFA(90％)一起搅拌。1小时后蒸除溶剂得到0.6g标题化合物。MS 147.0(M+1)+。
b)Alloc-pAph-Glu-(3-乙氧羰基氨基丙基)酰胺
向59mg(0.124mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和16mg(0.124mmol)3-乙氧羰基氨基丙基胺的1.5mL DMF溶液中于3℃下加入41mg(0.124mmol)TOTU和28mg(0.248mmol)DIEA。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到1.4mg标题化合物。MS549.2(M+1)+。
实施例8：Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-氨基苯基)乙基)酰胺和
Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-氨基苯基)乙基)酰胺
a)(RS)-3-(1-氨基乙基)苯基胺盐酸盐
将0.69g(5.123mmol)1-(3-氨基-苯基)-乙酮、0.43g(6.15mmol)羟基胺、0.50g(6.15mmol)乙酸钠和15mL乙醇的混合物于80℃加热8小时。蒸除溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥，过滤然后蒸除溶剂得到0.53g肟(MS 151.2(M+1)+)。将0.53g肟溶于100mL甲醇，然后在Parr装置中于室温下氢化。2天后，将混合物用硅藻土过滤然后蒸除溶剂。将残余物与用氯化氢饱和的乙醚一起搅拌。蒸除溶剂得到0.46g标题化合物。MS 137.1(M+1)+。
b)Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-氨基苯基)乙基)酰胺和Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-氨基苯基))乙基酰胺
句59mg(0.124mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和18mg(0.125mmol)(RS)-3-(1-氨基乙基)苯基胺的5mL DMF溶液中于3℃下加入41mg(0.124mmol)TOTU和28mg(0.248mmol)DIEA。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到0.7mg非对映体I(MS539.2(M+1)+)和0.9mg非对映体II(MS 539.2(M+1)+)。
实施例9：Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(4-氨基苯基)丁基)酰胺和Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(4-氨基苯基)丁基)酰胺
按照与实施例8中所述类似的方法，用相应的酮为原料合成(RS)-4-(1-氨基丁基)苯基胺。向60mg(0.126mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和24mg(0.121mmol)(RS)-4-(1-氨基丁基)苯基胺的5mL DMF溶液中于3℃下加入42mg(0.126mmol)TOTU和32μl(0.252mmol)NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到3mg非对映体I(MS 567.3(M+1)+)和3mg非对映体II(MS 567.3(M+1)+)。
实施例10：Alloc-pAph-Glu-(3-(3，5-二氯苯磺酰基氨基)丙基)酰胺a)N-(3-氨基丙基)-3，5-二氯苯磺酰胺
将1，3-二氨基丙烷(6g，81.5mmol)溶于45mL 1，4-二氧六环，然后在15-20℃下用3小时的时间于搅拌下缓慢加入3，5-二氯苯磺酰氯(2g，8.15mmol)的5mL 1，4-二氧六环溶液。于室温下继续搅拌。30小时后，滤出形成的沉淀并将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出有机层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到2.0g粗产物。将750mg该物质通过HPLC纯化得到得到675mg TFA盐形式的标题化合物(MS 283.0(M+H)+)。将200mg该产物溶于乙酸乙酯并用5mL稀碳酸钾溶液洗涤。分出有机层，干燥，过滤然后真空浓缩得到不含TFA的标题胺。
b)Alloc-pAph-Glu-3-((3，5-二氯苯磺酰基氨基)丙基)酰胺
将N-(3-氨基丙基)-3，5-二氯苯磺酰胺(7mg，23.4μmol)、Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH(10mg，19.5μmol)和HOBt水合物(9mg，58.5μmol)溶于2mL 1∶3DMF和DCM的混合物。然后加入DIC(6μl，39μmol)。搅拌3小时并室温放置过周末后，蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到6.5mg偶联产物。将其在4mL 1∶1TFA和DCM的混合物中搅拌2小时。放置过夜后，蒸除溶剂并将残余物溶于DCM。蒸除溶剂后，将残余物通过HPLC纯化然后冷冻干燥得到3.5mg标题化合物。MS 685.4(M+H)+。
实施例11：Alloc-pAph-Glu-(3-((萘-2-磺酰基氨基)甲基)苄基)酰胺
a)萘-2-磺酸(3-氨基甲基-苄基)酰胺
将α，α’-二氨基-间-二甲苯(24g，176mmol)溶于50mL 1，4-二氧六环，然后在15-20℃下用3小时的时间在搅拌下缓慢加入萘-2-磺酰氯(4g，17，6mmol)的50mL 1，4-二氧六环溶液。于室温下继续搅拌。放置过夜后，滤出形成的沉淀并将滤液真空浓缩。将残余物在DCM和水之间进行分配。分出有机层并用水和1N HCl洗涤。分离出在有机层和水层之间形成的油层。其在放置时固化。将该固体物质用乙酸乙酯处理，抽滤并用乙酸乙酯洗涤。将残余物溶于水并用碳酸钠溶液处理。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到3.2g标题化合物。MS 327.3(M+H)+。
b)Alloc-pAph-Glu-(3-((萘-2-磺酰基氨基)甲基)苄基)酰胺
将萘-2-磺酸(3-氨基甲基苄基)酰胺(8mg，23.4μmol)、Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH(10mg，19.5μM)和HOBt水合物(9mg，58.5μmol)溶于2mL 1∶3DMF和DCM的混合物。然后加入DIC(6μl，39μmol)。3小时后，将反应混合物浓缩然后按照实施例10中的描述进行处理。冷冻干燥后得到7.6mg标题化合物。MS 729.4(M+H)+。
实施例12：Alloc-pAph-Glu-(4-氨基甲酰基甲基-噻唑-2-基)酰胺
a)Fmoc-Glu(OtBu)-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)酰胺
向1.24g(2.1mmol)Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp的10mL DMF溶液中在15分钟内加入0.33g(2.1mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺的10mL DMF溶液。室温下2天后，蒸除溶剂并将残余物用乙醚洗涤得到0.86g标题化合物。MS 565.4(M+H)+。
b)H-Glu(OtBu)-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)酰胺
将0.86g(1.52mmol)Fmoc-Glu(OtBu)-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)酰胺的5mL DMF/哌啶(1∶1)溶液室温搅拌3小时。蒸除溶剂并将残余物用硅藻土过滤得到0.37g标题化合物。MS 343.4(M+H)+。
c)Alloc-pAph-Glu-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)酰胺
向50mg(0.17mmol)Alloc-pAph-OH和39.1mg TOTU的10mL DMF溶液中加入58.8mg(0.17mmol)H-Glu(OtBu)-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)酰胺和21.8μl NEM。室温下24小时后，蒸除溶剂并将残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥，过滤然后蒸发。将残余物与0.6mL TFA一起搅拌16小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL轻石油，滤出沉淀得到59mg标题化合物。MS 560.4(M+1)+。
实施例13：Alloc-pAph-Glu-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)酰胺
向53mg(0.11mmol)Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH和15mg(0.11mmol)4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的5mL DMF溶液中于3℃下加入37mg(0.115mmol)TOTU和14μl NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯、异丙醇和甲醇，滤出沉淀得到46mg标题化合物。MS 541.3(M+1)+。
实施例14：Alloc-pAph-Asp-(3-氨基苄基)酰胺
向50mg(0.153mmol)Alloc-pAph-OH和50.3mg(0.153mmol)H-Asp(OtBu)-3-氨基苄基酰胺盐酸盐的5mL DMF溶液中于3℃下加入50mg(0.153mmol)TOTU和60μl NEM。室温下12小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，分离出油状沉淀然后冷冻干燥得到82mg标题化合物。MS 511.3(M+1)+。
实施例15：Alloc-pAph-2-Aad-(3-氨基苄基)酰胺
向100mg(0.305mmol)Alloc-pAph-OH盐酸盐和139mg(0.305mmol)H-2-Aad(OtBu)-(3-氨基苄基)酰胺盐酸盐的5mL DMF溶液中于3℃下加入128mg(0.389mmol)TOTU和150μl NEM。室温下16小时后，蒸除溶剂并将残余物用1mL 90％的TFA处理。室温下8小时后，加入乙酸乙酯，滤出沉淀，通过HPLC纯化然后冷冻干燥得到43mg标题化合物。MS 539.2(M+1)+。
实施例16：Alloc-pAph-Glu(OCH3)-(3-氨基苄基)酰胺
将50mg(0.153mmol)Alloc-pAph-OH盐酸盐和75mg(0.153mmol)H-Glu(OCH3)-(3-氨基苄基)酰胺盐酸盐按照实施例15所述的方法反应得到22mg标题化合物。MS 539.3(M+1)+。
按照与以上实施例类似的方法，制得如下实施例的化合物。
式Ia的实施例化合物：
实施例    式Ia中的Ra                      MS
17        3，5-二氯苯基                   685.4(M+1)+
18        1-萘基                          729.4(M+1)+
19        4-甲氧基苯基                    709.2(M+1)+
20        甲基                            617.1(M+1)+
21        甲基氨基                        644.1(M-1)+
22        2-苯基乙烯基                    705.2(M+1)+
23        2-乙酰基氨基-1，3-噻唑-5-基     685.4(M+1)+
24        5-氯噻吩-2-基                   720.1(M+1)+
25        4-氟苯基                        697.2(M+1)+
式Ib的实施例化合物：
实施例    式Ib中的Rb               MS
26        3-溴苯基                 697.1(M+1)+
27        4-乙酰基氨基苯基7        30.3(M+1)+
28        4-甲氧基苯基             647.2(M+1)+
29        4-氟苯基                 691.3(M+1)+
式Ic的实施例化合物：
Figure G008098131D00502
实施例    式Ic中的Rc               MS
30        3-溴苯基                 723.3(M+1)+
31        3-三氟甲基苯基           711.1(M+1)+
32        3-氯苯基                 677.1M+
33        2，5-二氯苯基            711.1M+
34        5-氯-3-甲氧基苯基        682.2(M+1)+
实施例35：((S)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)-丙酰基)-Glu-(3-(吡啶-3-基磺酰基氨基)-苯基)酰胺(Alloc-pAph-Glu-(3-(吡啶-3-基磺酰基氨基)苯基)酰胺)
MS 652.4(M+1)+。
实施例36：((R)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)丙酰基)-Glu-(3-(吡啶-3-基磺酰基氨基)苯基)酰胺(Alloc-D-pAph-Glu-(3-(吡啶-3-基磺酰基氨基)苯基)酰胺)
MS 652.4(M+1)+。
式Id的实施例化合物：
Figure G008098131D00511
实施例    式Id中的Rd                               MS
37        3-氨基甲基-苄基                          539.2(M+1)+
38        3-氨基丙基                               477.4(M+1)+
39        3，4-二氯苯基(a)                         578.2(M+1)+
40        3-亚氨基氨基甲酰基苄基(a)                552.2(M+1)+
41        1-(1-萘基)-乙基                          574.3(M+1)+
42        1-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲基                526.3(M+1)+
43        2，4-二羟基-嘧啶-5-基(a)                 530.3(M+1)+
44        1-苯基-1-(4-吡啶基)-甲基                 587.4(M+1)+
45        1-(6-氯-2-萘基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-    691.3(M+1)+
          甲基(a)
46    1，1-二苯基-甲基                        586.2(M+1)+
47    4-氰基-苄基                             535.4(M+1)+
48    4-二甲基氨基-苄基                       553.1(M+1)+
49    4-氨基-苯基                             511.4(M+1)+
50    2，5-二氧代-咪唑烷-1-基                 546.4(M+1)+
51    4-氨基甲酰基-苄基                       553.4(M+1)+
52    1-(哌啶-4-基)-甲基                      517.5(M+1)+
53    1-(1-羟基环己基)-甲基                   532.2(M+1)+
54    2-(吡啶-3-基)-乙基                      525.4(M+1)+
55    2-氨基甲酰基-1-甲基-乙基                505.5(M+1)+
56    4-胍基苄基                              567.5(M+1)+
57    2-氨基甲酰基-1-(4-氯苯基)-乙基          601.4(M+1)+
58    1-(1-亚氨基氨基甲酰基哌啶-4-基)-甲基    459.6(M+1)+
      (a)
59    3-甲基苄基                              524.5(M+1)+
60    3-脲基苄基                              568.5(M+1)+
61    (R)-1-(3-硝基苯基)-丙基                 583.2(M+1)+
62    (S)-1-(3-硝基苯基)-丙基                 583.2(M+1)+
63    6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基     596.3(M+1)+
64    4-氨基-9H-芴-9-基                       599.2(M+1)+
65    3-乙酰基氨基丙基                        519.2(M+1)+
66    2-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-    693.3(M+1)+
      乙基
(a)以盐酸盐的形式分离
式Ie的实施例化合物：
Figure G008098131D00531
实施例    式Ie中的Re      MS
67        3-溴苯基        745.1(M+1)+
68        3-氯苯基        699.3(M+1)+
69        4-甲氧基苯基    695.3(M+1)+
实施例70：
((S)-2-(3-溴苯磺酰基氨基)-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)丙酰基)-Glu-(3-氨基苄基)酰胺
MS 659.1(M+1)+
实施例71：
((S)-2-(3-氯苯甲酰基氨基)-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)丙酰基)-Glu-(3-氨基苄基)酰胺
MS 579.2(M+1)+
药理学试验
式I化合物抑制因子VIIa或其它酶例如因子Xa、凝血酶、纤溶酶、或胰蛋白酶的活性可以通过测定抑制酶的活性达50％时式I化合物的浓度、即IC50值来评估，该值与抑制常数Ki相关。在产色试验中使用纯化的酶。在绘制水解的相对速率(与未抑制的对照相比)对式I化合物浓度的log值的曲线后，通过线性回归测出引起底物水解速率降低50％的抑制剂浓度。为了计算抑制常数Ki，通过如下公式用与底物的竞争来校正IC50值：Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}，其中Km是米氏常数(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley & Sons，NewYork，100-125；该文献引入本文作为参考)。
a)因子VIIa试验
式I化合物对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性(用抑制常数Ki(FVIIa)表示)用基本如前所述的产色试验来测定(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，该文献引入本文作为参考)。动力学试验于25℃下用动力学平板读数器(Molecular DevicesSpectramax 250)在半区域(half-area)微滴定板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)中进行。典型的试验包括将25μl人因子VIIa和TF(最终浓度分别为5nM和10nM)与40μl抑制剂在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％PEG 8000，pH 8.15)中的稀释液混合。在15分钟的预保温期后，加入35μl产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最终浓度)引发反应。
得到如下试验结果(抑制常数Ki(FVIIa))。
实施例的化合物  Ki(FVIIa)(μM)  实施例的化合物  Ki(FVIIa)(μM)
实施例1         0.4             实施例2         0.2
实施例3         0.8             实施例4         0.7
实施例5         0.6             实施例6         0.4
实施例7         0.8             实施例10        0.68
实施例11        0.8             实施例12        44.1
实施例13        1.9             实施例14        3.4
实施例15        75.7            实施例17        6.49
实施例18        1.8             实施例19        0.68
实施例20        2.03            实施例21        0.62
实施例22    1.46    实施例23    1.38
实施例24    0.89    实施例25    1.88
实施例26    0.30    实施例27    0.73
实施例28    0.28    实施例29    0.59
实施例30    0.43    实施例31    0.64
实施例32    0.56    实施例33    0.67
实施例34    1.05    实施例37    3.7
实施例38    3.82
如下试验可用来研究式I化合物对选定的其它凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶的抑制作用，从而测定它们的特异性。
b)因子Xa试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-Cl，pH 7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。通过在Costar半区域微滴定板的适宜的孔将25μl人因子Xa(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.；South Bend，Indiana)的TBS-PEG溶液；40μl10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(未抑制的对照)或各种浓度的待测试化合物的10％(v/v)DMSO稀释液的TBS-PEG溶液；以及底物S-2765(N(α)-苄氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)的TBS-PEG溶液混合来测定IC50。
通过将式I化合物和酶-起预保温10分钟来进行试验。然后加入底物达到最终体积100μl开始试验。在时程的线性部分内(通常在加入底物1.5分钟后)，用Bio-tek Instruments动力学平板读数器(CeresUV900HDi)于25℃下测定在405nm的吸收值的改变来测定产色底物水解的起始速率。酶的浓度为0.5nM，底物浓度为140μM。
c)凝血酶试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验中的描述测定，所不同的是底物为S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi)并且酶是人凝血酶(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.；South Bend，Indiana)。酶的浓度为175μM。
d)纤溶酶试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验中的描述测定，所不同的是底物为S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-对-硝基酰苯胺；Kabi)并且酶是人纤溶酶(Kabi)。酶的浓度为5nM，底物浓度为300μM。
e)胰蛋白酶试验
该试验使用含有10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验的中描述测定，所不同的是底物为BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis，Missouri)并且酶是牛胰腺的胰蛋白酶(XIII型，TPCK处理的；Sigma)。酶的浓度为50nM，底物浓度为300μM。
血栓形成的大鼠动静脉分流模型
本发明化合物的抗血栓形成效力可以用大鼠体外动静脉(AV)分流来评估。AV分流回路的组成为，插入到右颈动脉内的20cm长的聚乙烯(PE)60管、含6.5cm长丝光处理的棉线(5cm暴露在血流中)的6cm长的PE 160管和将回路闭合于左颈静脉内的第二长度的PE 60管。在插入前，整个回路内充满了生理盐水。
将试验化合物用注射器泵和蝶形导管连续输注到尾静脉内进行给药。将化合物给药30分钟，然后打开分流器并使血液流动15分钟(总共输注45分钟)。15分钟后，夹紧分流器，小心地取出棉线并在分析天平上称重。用从输注盐水的对照大鼠得到的血栓重量计算出对血栓形成的抑制百分比。

Claims (5)

1.一种式I化合物或其所有的立体异构体形式，以及它们的生理可耐受的盐，
其中
r是1；
s是0；
t是0；
R1是烯丙氧基羰基-；
R2是R21(R22)CH-、R23-Het-(CH2)k-或R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-；
D是二价残基-C(R31)(R32)-或二价亚苯基残基；
数值k、m和n可以相同或不同并且彼此独立地是0、1或2，条件是当D是-C(R31)(R32)-时，m+n的总和不能为0；
R21和R22可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、无环(C1-C4)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)-芳基或Het-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自R40、二-((C1-C4)-烷基)-氨基或氨基羰基-，
或者R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成未取代的或被选自R40的一个或两个相同或不同的取代基所取代的9H-芴-9-基；
R23是氢、R27-SO2-或R28-CO-；
R24是氢；
R27选自(C6-C10)-芳基或Het-，其中，(C6-C10)-芳基或Het是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；
R28选自(C1-C4)-烷氧基-；
R31和R32都是氢；
R40选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-、三氟甲基、乙酰基氨基-、氨基、脒基、氧代，其中的基团R40彼此独立并且可以相同或不同；
R91、R92、R93和R96都是氢；
R95为脒基，并且连接到式I苯环的4位上；
R97为R99-CH2-CH2-；
R99为羟基羰基-或(C1-C4)-烷氧基羰基-；
Het是饱和的或芳香族的单环杂环环系，其含有5或6个环原子，其中的1或2个环原子是选自氮和硫的相同或不同的杂原子。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括，将式II、III和IV的化合物偶联
其中的基团R1、R2、R91、R92、R93、R95、R96、R97以及r、s和t如权利要求1中所定义，或者其中的功能基以前体基团的形式或保护了的形式存在，Y1和Y2是羟基或适于亲核反应的离去基。
3.药物制剂，其含有至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐以及可药用载体。
4.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐在制备因子VIIa的抑制剂中的用途。
5.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐用于制备抑制或减少血液凝结或炎症反应或治疗或预防心血管疾病、血栓形成疾病或再狭窄的药物中的用途。
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