RS50415B - Inhibitori faktora viia - Google Patents

Description

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.

Tehnički problem

Pronalazak se odnosi na obezbeđenje farmakološki aktivnih jedinjenja koja pokazuju jak antitrombotski efekat. Ova jedinjenja su podesna za terapiju i profilaksu tromboembolnih jedinjenja ili restenoza.

Stanje tehnike

Sposobnost da se formiraju ugrušci krvi je vitalna za preživljavanje. Formiranje ugruška krvi ili tromba je normalno rezultat povrede tkiva koji otpočinje kaskadnu koagulaciju i ima efekat usporavanja ili prevencije protoka krvi kod lečenja povreda. Drugi faktori koji nisu direktno vezani za povredu tkiva slični aterosklerozi i zapaljenju mogu takođe da otpočnu kaskadnu koagulaciju. Uzročnici zapaljenja regulišu kaskadnu koagulacuju a komponente koagulacije utiču na proizvodnju i aktivnost uzročnika zapaljenja. Međutim, u nekim stanjima obolenja, formiranje ugrušaka krvi unutar sistema cirkulacije dostiže neželjen iznos i samo je izvor potencijalne bolesti što vodi ka patološkim posledicama. Ipak nije poželjno kod takvih stanja obolenja da se potpuno inhibira sistem zgrušavanja krvi zato što bi moglo da dođe do krvarenja koje ugrožava život. U tretmanu takvih stanja zahteva se dobro izbalansirana intervencija u sistemu zgrušavanja krvi, i tu još postoji potreba za supstancama koje pokazuju podesnu farmakološku aktivnost za postizanje takvog rezultata.

Koagulacija krvi je kompleksan proces koji uključuje progresivno pojačane nizove reakcija aktiviranja enzima u kojima se zimogeni plazme aktiviraju sa ograničenom proteolizom.Mehanički je kaskadna koagulacija krvi podeljena na unutrašnje i spoljašnje putanje koje konvergiraju kod aktiviranja faktora X. Sledeće generisanje trombina se realizuje preko jedne zajedničke putanje (videti šemu 1). Prikazana činjenica ukazuje da unutrašnja putanja igra značajnu ulogu u održavanju i razvoju formiranja fibrina, dok je spoljašnja putanja kritična za fazu iniciranja koagulacije krvi (H. Cole, Aust. J. Med. Sci. 16

(1985) 87-93; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolvsis 6, Suppl. 1 (1995) S7-S13). Generalno je prihvaćeno da je koagulacija krvi fizički inicirana posle formiranja faktora Vila/kompleksa faktora tkiva (TF). Jednom formiran, ovaj kompleks brzo inicira koagulaciju sa aktiviranjem faktora IX i X. Novo generisani aktivirani faktor X, n.p. faktor Xa, zatim formira jedan-na-jedan kompleks sa faktorom Va i fosfolipidima radi formiranja kompleska protrombinaze, koji je odgovoran za konvertovanje rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin preko aktiviranja trombina iz njegovog prekursor protrombina. Kako vreme prolazi, aktivnost faktora Vila/kompleksa faktora tkiva (spoljašnja putanja) je potisnuta sa proteinom inhibitorom proteaze Kunitz-tipa, TFPI, koji, kada je kompleksira na faktor Xa može direktno da inhibira proteolitsku aktivnost faktora Vila/faktora tkiva.

Šema 1: Kaskadna koagulacija krvi

Da bi se održao proces koagulacije u prisustvu inhibiranog spoljašnjeg sistema, proizveden je dodatni faktor Xa preko trombin-izazvanom aktivnošću iz unutrašnje putanje. Tako trombin igra dvostruku autokatalitičku ulogu, uzrokujući svoju sopstvenu proizvodnju i konverziju fibrinogena u fibrin. Autokatalitička priroda generisanja trombina je značajan zaštita protiv nekontrolisanog krvarenja i to osigurava da, jednom kada je dati nivo praga protrombinaze prisutan, koagulacija krvi će se odvijati do završetka. Tako, najpoželjnije je da se razviju agensi koji inhibiraju koagulaciju bez direktnog inhibiranja trombina ali sa inhibiranjem drugih faza kaskadne koagulacije sličnih faktor Vila aktivnosti

U mnogim kliničkim primenama postoji velika potreba za prevenciju intravaskularnih ugrušaka krvi ili za nekim antikoagulacionim tretmanom. Na primer, skoro 50% pacijenata koji su podvrgnuti totalnoj zameni kuka razvijaju ozbiljnu trombozu vene (DVT). Sadašnji raspoloživi lekovi slični heparinu i njegovim derivatima nisu zadovoljavajući u mnogim specifičnim kliničkim primenama. Sada potvrđene terapije uključuju fiksnu dozu heparina male molekulske težine (LMWH) i promenljivu dozu heparina. Čak sa ovim režimima leka 10% do 20% pacijenata razvije DVT, a 5% do 10% razvije komplikacije krvarenja.

Druga klinička situacija za koje su potrebni bolji antikoagulanti odnosi se na subjekte koji su podvrgnuti translumininarnoj koronarnoj angioplastiji i subjekte sa rizikom za miokardialni infarkt ili koji pate od rastuće angine. Sadašnja, konvencionalno prihvaćena terapija koja obuhvata unošenje heparina i aspirina, združena je sa 6% do 8% nagle veličine zatvaranja suda unutar 24 sata od postupka. Veličina komplikacija krvarenja koje zahtevaju terapiju transfuzije zbog korišćenja heparina takođe je približno 7%. Dalje, mada su zakašnjena zatvaranja značajna, unošenje heparina posle završetka postupaka je od male vrednosti i može da bude štetno.

Široko korišćeni inhibitori zgrušavanja krvi slični heparinu i koji se odnose na sulfatne polisaharide slične LMWH i heparin sulfatu pokazuju efekte protiv zgrušavanja sa pomaganjem vezivanja prirodnog regulatora procesa zgrušavanja, anti-trombina III, u trombin i faktor Xa. Inhibitorna aktivnost ehparina uglavnom je usmerena prema trombinu, koji je neaktiviran približno 100 puta brži od faktora Xa. Hirudin i hirulog su dva dodatna trombin-specifični antikoagulanti koji se sada koriste u kliničkim ogledima. Međutim, ovi koagulanti koji inhibiraju trombin takođe su udruženi sa komplikacijama krvarenja. Predkliničke studije na babunima i psima pokazale su da ciljni enzimi uključeni u ranije faze kaskadne koagulacije, takvi kao faktor Xa ili faktor Vila, sprečavaju formiranje ugruška bez proizvodnje sporednih efekata krvarenja koji su zapaženi sa direktnim inhibitorima trombina (L. A. Harker et al, Thromb. Hemostas, 74 /1995) 464-472. Neki peptidi i analozi peptida koji inhibiraju zgrušavanje krvi sa specifičnim faktorom inhibiije Xa opisani su, na primer, u WO-A-95/29189.

Specifična inhibicija faktora Vila/kompleksa katalitičkog faktora tkiva koja koristi monoklonalna antitela (WO-A-92/06711) ili protein takav kao hlorometil keton neaktiviranog faktora Vila (WO-A-96/12800 i WO-A-97/47651) ekstremno je efikasno sredstvo kontrolisanja formiranja tromba uzrokovanog sa akutnom arterijskom povredom ili trombotskim komplikacijama koje se odnose na bakterijsku septicemiu. Tu je takođe eksperimentalna činjenica koja ukazuje da inhibicija faktora Vila/aktivnosti faktora tkiva inhibira restenozu koju prati rastuća angioplastia (L. A. Harker et al., Haemostasis 26 (1996) S 1:76-82). Studije krvarenja su vršene na babunima i ukazale su da inhibicija faktora Vila/kompleksa faktora tkiva ima najširi prozor sigurnosti u odnosu na terapeutsku efikasnost i rizik krvarenja od antikoagulacionog testiranog postupka uključujući trombin, pločice i faktor Xa inhibicije (L. A. Harker et al, Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472).

Specifični inhibitor faktora Vila koji ima poželjan profil osobina mogao bi da bude od suštinske praktične vrednosti u medicinskoj praksi. Naročito, inhibitor faktora Vila mogao bi da bude efikasan pod okolnostima gde su ovi lekovi iz izbora, slični heparinu i odnsonim sulfatnim polisaharidima, neefikasni ili su samo marginalno efikasni. Neki inhibitori faktora Vila bili su već opisani, n.p., u WO-A-89/09612. EP-A-987274 opisuje jedinjenja koja sadrže jedinicu tripeptida koja inhibira faktor Vila. Međutim, profil osobina ovih jedinjenja još nije idealan, i tu postoji potreba za sledećim specifičnim inhibitorima zgrušavanja krvi-faktora Vila male molekulske težine koji su efikasni a ne uzrokuju neželjene sporedne efekte. Ovaj pronalazak zadovoljava ovu potrebu sa obezbeđenjem novih jedinjenja formule I inhibicije aktivnosti faktora Vila.

Opis rešenja tehničkog problema

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,

u kojojRl,R<2>,R91, R<92>, R93, R94, R<95>, R<96>, R<97>, r, s i t imaju značenje kako je niže naznačeno. Jedinjenja formule I su vredna farmakološki aktivna jedinjenja. Ona pokazuju jak antitrombotski efekat i podesna su, na primer, za terapiju i profilaksu tromboembolnih obolenja ili restenoza. Ona su reversibilni inhibitori faktora enzima zgrušavanja krvi Vila (F Vila) i mogu se generalno upotrebiti u uslovima koji su u kojima je neželjena aktivnost faktora Vila prisutna ili za lečenje ili prevenciju gde je namenjena inhibicija faktora Vila. Pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule I, njihovo korišćenje, naročito kao aktivnih sastojaka kod farmaceutikala, i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.

Tako, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule I,

gde

rje 0, 1, 2 ili 3;

sjeO, 1,2, 3 ili 4;

tjeO, 1 ili 2;

R<1>je odabran iz nizova koji sadrže vodonik, RH-CO i R<12->S02-;

R<11>je odabran iz nizova koji sadrže vodonik, (Ci-Cg)-alkil, (Cć-C^-aril, (C6-Ci4)-aril(Cj-C4)-alkil-, Het-, Het-(Ci-C4)-alkil-, (Ci-Cg)-alkiloksi-, (C6-Ci4)-ariloksi-, (Ce-C^-ariHCi^)-alkiioksi-, amino, (Ci-Cg)-alkilamino-, (C6-C)4)-arilamino- i (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkilamino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<4>;

R<12>je odabran iz nizova koji sadrže (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, Het-, Het-(CrC4)-alkil-, di((Ci-Cg)-alkil)amino- i di((Ci-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil)amino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R °;

R2 je vodonik, R<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n- ili R25(R2<6>)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, gde D je divalentni ostatak -C(R<31>)(R<32>)-, divalentni (C6-Ci4)-arilen ostatak ili divalentni ostatak izveden iz aromatične grupe Het koja sadrži 5 do 10 atoma prstena od kojih su 1, 2, 3 ili 4 identični ili različiti heteroatomi prstena odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor, a brojevi k, m, n, p i q koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti su 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da u slučaju da D je -C(R<31>)(R<32>)- suma m+n ne može da bude 0 i suma p+q ne može da bude 0;

R<21>i R<22>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti su odabrani iz nizova koji sadrže vodonik, (Ci-Ci2)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)—alkil-, Het- i Het-(Ci-C4)-alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz nizova koji sadrže R<40>, (Ci-C8)-alkilamino-, di-(C[-Cg)-alkil-amino-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkilamino-, (C6-Ci4)-arilamino-, aminokarbonil- i aminokarbonil-(Ci-Cg)-alkil-,

ili R<21>i R<22>zajedno sa atomo ugljenika na koji su oni vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-člani do 8-člani karbociklični prsten koji može da bude kondenzovan u jedan ili dva sistema prstena koji su heteroaromatični prsteni koji sadrže 5 do 10 atoma prstena od kojih su 1, 2 ili 3 identični ili različiti heteroatomi odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor, i/ili (Cć-Cio) karbociklične aromatične prstene, gde rezultujuća grupa R21(R<22>)CH- je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz nizova koji sadrže R<40>, (Ci-Cg)-alkilamino-, di-(C]-Cg)-alkil-amino-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkilamino-, (C6-Ci4)-arilamino-, aminokarbonil- i aminokarbonil-(Ci-C8)-alkil-;

R<23>je vodonik, R<27->S02- ili R<28->CO-;

R<24>je odabran iz nizova koji sadrže vodonik, (CrCg)-alkil, (C<,-C|4)-aril i (C6-C|4)-aril-(Ci-C4)-alkil-;

R<25>i R<2Ć>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu isti ili različiti su odabrani iz serija koje čine vodonik, (CrC8)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-C,4)-aril-(C,-C4)-alkil-, Het- i Het-(Cj-C4)-alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R 4n;

R27 je odabran iz nizova koji sadrže (Cj-C8)-alkil, (Ce-C^-aril, (C6-Cj4)-aril-( Ci-C4)-alkil-, Het-, Het-( C^J-alkil-, amino, (CrC8)-alkilamino-, di-(( CrCg)-alkil)amino-, (C6-Ci4)-arilamino- i (C6-Ci4)-aril-( C|-C4)-alkilamino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>;

R<28>je odabran iz serija koje čine R<27>, (Ci-Cg)-alkiloksi-, (C6-Ci4)-ariloksi- i (C6-Cj4)-aril-(C]-C4)-alkiloksi-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>;

R<31>i R<32>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu isti ili različiti su odabrani iz nizova koji sadrže vodonik, (C6-Ci2)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-( Ci-C4)-alkil-, Het- i Het-(Ci-C4)-alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>;

R40 je odabran iz nizova koji sadrže halogen, hidroksi, (Cj-Cg)-alkiloksi-, (C6-C]4)-aril-(Cj-C8)-alkiloksi-, (Q-CM)-ariloksi-, (CrCg)-alkil, (C6-Cj4)-aril, (C6-C14)-aril-(CrC8)-alkil-(Cl-Cg)-alkilsulfonil-, trifluorometil, acetilamino-, amino, amidino, gvanidino, okso, nitro i cijano gde su grupe R<40>nezavisne jedna od druge i mogu da budu iste ili različite;

R<91>, R<92>i R<93>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu isti ili različiti, a odabrani su iz serija koje čine vodonik, (Q-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-( Ci-C4)-alkil-, Het- i Het-( C,-C4)-alkil-;

R94 je odabran iz serija koje čine (CrC4)-alkil, (C6-C(4)-aril, amino, nitro, halogen, trifluorometil, hidroksi, (Ci-C4)-alkoksi-, gde su R<94>grrupe nezavisne jedna od druge i mogu da budu iste ili različite;

R95 je odabran iz nizova koji sadrže amidino, gvanidino, ((Ci-C4)-alkil)oksikarboniiamidino-, ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilgvanidino- i hidroksiamidino-;

R96 je vodonik,

R<97>jeR<99->(C,-C8)-alkil,

R99 je odabran iz serija koje čine hidroksikarbonil-, (Ci-Cg )alkiloksikarbonil-, (C6-Ci4)-aril-( C6-Ci4)-alkiloksikarbonil-, aminokarbonil- i (Ci-Cg)-alkilaminokarbonil-,

Het je zasićen, đelimično nezasićen ili aromatični monociklični ili biciklični heterociklični prstenasti sistem koji sadrži 3 do 10 atoma prstena od kojih su 1,2, 3 ili 4 isti ili različiti heteroatomi odabrani iz serija koje čine azot, kiseonik i sumpor;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Svi ostaci koji mogu da se jave nekoliko puta ujedinjenjima formule I, na primer ostaci R<40>, R<94>ili Het, mogu svaki nezavisno jedan od drugog da imaju, naznačena značenja i mogu da budu u svakom slučaju isti ili različiti.

Kako je korišćen ovde, termin alkil treba da se razume u najširem smislu da označava ostatke ugljovodonika koji mogu da budu linearni, npr.normalnog lanca, ili razgranati i koji mogu da budu aciklični ili ciklični ostaci ili sadrže bilo koju kombinaciju acikličnih i cikličnih podjedinica. Dalje, termin alkil kako je ovde korišćen potpuno uključuje zasićene grupe isto kao nezasićene grupe gde poslednje grupe sadrže jednu ili više, na primer jednu, dve ili tri dvostruke veze i/ili trostruke veze, pod uslovom da dvostruke veze nisu smeštene unutar ciklične alkil grupe na takav način da to rezultira u aromatični sistem. Sva ova tvrđenja takođe se primenjuju ako alkil grupa nosi supstituente ili se javlja kao supstituent na drugom ostatku, na primer na alkiloksi ostatku, alkiloksikarbonil ostatku ili arilalkil ostatku. Primeri alkil ostataka koji sadrže od 1 do 20 atoma ugljenika su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptilk, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tetradecil, heksadecil, oktadecil i eikosil, n-izomer svih ovih ostataka, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, 2,3,4-trimetilheksil, izodecil, sek-butil, terc-butil ili terc-pentil.

Nezasićeni alkil ostaci su, na primer, alkenil ostaci takvi kao vinil, 1-propenil, 2-propenil (—alil), 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 5-heksenil ili 1,3-pentadienil, ili alkinil ostaci takvi kao etinil, 1-propinil, 2-propinil (=propargil) ili 2-butinil. Alkil ostaci mogu takođe da budu nezasićeni kada su oni supstituisani.

Primeri cikličnih alkil ostataka su cikloalkil ostaci koji sadrže 3,4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika prstena sličnih ciklopropilu, ciklobutilu, ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilu ili ciklooktilu koji mogu takođe da budu supstituisani i/ili nezasićeni. Nezasićene ciklične alkil grupe i nezasićene cikloalkil grupe slične, na primer, ciklopentenilu ili cikloheksenilu mogu se vezati preko bilo kog atoma ugljenika. Termin alkil kako je ovde korišćen takođe obuhvata cikloalkil-supstituisane alkil grupe slične ciklopropilmetilu-, ciklobutilmetilu-, ciklopentilmetilu-, cikloheksilmetilu-, cikloheptilmetilu-, ciklooktilmetilu-, 1-ciklopropiletilu-, 1- ciklobutiletilu-, 1-ciklopentiletilu-, 1-cikloheksiletilu-, 1-cikloheptiletilu-, 1-ciklooktiletilu-, 2- ciklopropiletilu-, 2-ciklobutiletilu-, 2-ciklopentiletilu-, 2-cikloheksiletilu-, 2-cikloheptiletilu-, 2-ciklooktiletilu-, 3-ciklopropilpropilu-, 3-ciklopentilpropilu-, 3-cikloheksilpropilu-, 3-cikloheptilpropilu-, 3-ciklooktilpropilu-, itd. u kojim grupama cikloalkil podgrupa isto kao aciklična podgrupa takođe može da bude nezasićena i/ili supstituisana.

Naravno, ciklična alkil grupa mora da sadrži bar tri atom augljenika a nezasićena alkil grupa mora da sadrži bar dva atoma ugljenika. Tako, grupa slična (C|-C8)-alkilu treba da se razume da sadrži, između ostalih, aciklični (Ci-Cg)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, cikloalkil-alkil grupe slične (C3-C7)-cikloalkil-( Ci-Cs)-alkilu- gde ukupni broj atoma ugljenika može da bude u opsegu od 4 do 8, nezasićeni (C2-Cs)-alkil kao (C-Cs)-alkenil ili (C2-Cg)-alkinil. Slično, grupa poput (Ci-C4)alkil grupe treba razumeti tako da sadrži, između ostalih, zasićeni aciklični (Ci-C4>-alkil, (C3-C4)-cikloalkil, ciklopropil-metil-, i nezasićen (C2-C4)-alkil poput (C2-C4)-alkenila ili (C2-C4)-alkinila.

Ako nije drugačije rečeno, termin alkil poželjno obuhvata zasićene ostatke ugljovodonika koji sadrže od 1 do 6 atom augljenika koji mogu da budu linearni ili račvasti, aciklični ostaci nezasićenog ugljovodonika koji sadrže od 2 do 6 atoma ugljenika koji mogu da budu linearni i razgranati poput (C2-C6)-alkenila i (C2-C6)-alkinila, a ciklične alkil grupe sadrže od 3 do 8 atoma ugljenika, naročito od 3 do 6 atoma ugljenika prstena. Naročita grupa zasićenih acikličnih alkil ostataka je formirana sa (CrC4)-alkil ostacima sličnim metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, izobutilu, sek-butilu i terc-butilu.

Prethodna tvrđenja koja se odnose na alkil grupe ne primenjuju se na monovalentne ostatke već odgovarajuće na dvovalentne ostatke slične alkandiil grupama, alkilen grupama ili polimetilen grupama za koje primeri su metilen, 1,2-etilen (=etan-l,2-diil), 1,1-etilen (=1-metil-metilen), 1-izobutil-metilen, 1,3-propilen, 2,2-đimetil-l,3-propilen, 1,4-butilen, but-2-en, 1,4-diil, 1,2-ciklopropilen, 1,2-cikloheksilen, 1,3-cikloheksilen ili 1,4-cikloheksilen.

Ako nije drugačije rečeno, i nezavisno od bilo kojih specifičnih supstituenata vezanih na alkil grupe koje su naznačene u definiciji jedinjenja formule I, alkil grupe mogu generalno da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više, na primer jedan, dva, tri ili četiri, istih ili različitih supstituenata. Bilo koja vrsta supstituenata prisutna u nezasićenim alkil ostacima može da bude predstavljena u bilo koju željenu poziciju pod uslovom da supstitucija ne vodi ka nestabilnom molekulu. Primeri supstituisanih alkil ostataka su alkil ostaci u kojima jedan ili više, na primer 1,2, 3,4 ili 5 atoma vodonika je zamenjeno sa atomima halogena, naročito atomima fluora.

Primeri supstituisanih cikloalkil grupa su cikloalkil grupe koje nose kao supstituent jednu ili više, na primer jednu, dve, tri ili četiri, iste ili različite aciklične alkil grupe, na primer aciklične (C]-C4)-alkil grupe slične metil grupama. Primeri supstituisanih cikloalkil grupa su 4-metilcikloheksil, 4-terc-butilcikloheksil ili 2,3-đirnetilciklopentil.

Termin aril odnosi se na monociklične ili policiklične ostatke ugljovodonika u kojima je bar jedna karbociklična grupa prisutna koja ima konjugovan pi elektron sistem. U (C6-Ci4)-aril ostatku prisutno je od 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri (Cj-CsJ-aril ostataka su fenil, naftil, bifenil, fluorenil ili antracenil. Primeri (C6-Cio)-aril ostataka su fenil ili naftil. Ako nije drugačije rečeno, i nezavisno od bilo kojih specifičnih supstituenata vezanih na aril grupe koje su naznačene u definiciji jedinjenja formule I, aril ostaci koji uključuju, na primer, fenil, naftil i fluorenil mogu da budu generalno nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više, na primer jedan, dva, tri ili četiri, ista ili različita supstituenta. Aril ostaci mogu da budu vezani preko bilo kog željenog položaja, a u supstituisanim aril ostacima supstituenti se mogu smestiti na bilo koji željeni položaj.

Kod monosupstituisanih fenil ostataka supstituent može da se postavi na položaj 2, položaj 3 ili položaj 4, gde su poželjni položaji 3- i 4- Ako fenil grupa nosi dva supstituenta, oni mogu da se postave na položaj 2,3-, položaj 2,4-, položaj 2,5-, položaj 2,6-, položaj 3,4- ili položaj 3,5-. U fenil ostacima koji nose tri supstituenta supstituenti mogu da budu postavljeni na položaj 2,3,4-, položaj 2,3,5-, položaj 2,3,6-, položaj 2,4,5-, položaj 2,4,6-. Naftil ostaci mogu da budu 1-naftil i 2-naftil. Kod supstituisanih naftil ostataka supstituenti mogu da budu postavljeni u bilo koji položaj, na primer kod mono supstituisanih 1-naftil osatataka u položaj 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-, a kod monosupstituisanih 2-naftil ostataka u položaj 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8. Bifenil ostaci mogu da budu 2-bifenil, 3-bifenil ili 4-bifenil- Fluorenil ostaci mogu da budu 1-, 2-, 3-, 4- ili 9-fluorenil. Kod monosupstituisanih fluorenil ostataka vezanih preko 9-pozicije supstituent je poželjno prisutan u položajul-, 2-, 3- ili 4-.

Ako nije drugačije rečeno, supstituenti koji mogu da budu prisutni u supstituisanim aril grupama su, na primer, (Ci-Cs)-alkil, naročito (Cj-C^alkil, takav kao metil, etil ili terc-butil, hidroksi, (Ci-Cg)-alkiloksi, naročito (C1-C4)-alkiloksi, takav kao metoksi, etoksi ili terc-butoksi, metilendioksi, etilendioksi, F, Cl, Br, I, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksimetil, formil, acetil, amino, mono- ili di-( Ci-C4)-alkilamino, ((C1-C4)-alkil)karbonilamino slično acetilamino, hidroksikarbonilu, ((Ci-C4)-alkiloksi)karbonilu, karbamoilu, po izboru supstituisanom fenilu, benzilu po izboru supstituisanom u fenil grupi, po izboru supstituisanom fenoksi ili benziloksi po izboru supstituisanom u fenil grupi. Supstituisana aril grupa koja može da bude u specifičnoj poziciji jedinjenja formule I može nezavisno od drugih aril grupa da bude supstituisana sa supstituentima odabranim od bilo koje željene podgrupe od supstituenata navedenih ranije i/ili u definiciji te grupe. Na primer, supstituisana aril grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata iz grupe koja sadrži (Ci-GO-alkil, hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi, F, Cl, Br, I, cijano, nitro, trifluorometil, amino, fenil, benzil, fenoksi i benziloksi. Poželjno ne više od dve nitro grupe je prisutno ujedinjenjima formule I.

Prethodna tvrđenja koja se odnose na aril grupe odgovarajuće se primenjuju na dvovalentne ostatke izvedene od aril grupa, npr.aliren grupe slične fenilenu koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan 1,2-fenilen, 1,3-fenilen ili 1,4-fenilen, ili naftilen kojni može da bude nesupstituisan ili supstituisan 1,2-naftalendiil, 1,3-naftalendiil, 1,4-naftalendiil, 1,5-naftalendiil, 1,6-naftalendiil, 1,7-naftalendiil, 1,8-naftalendiil, 2,3-naftalendiil, 2,6-naftalendiil ili 2,7-naftalendiil. Gornja tvrđenja takođe se odgovarajuće primenjuju na aril pod grupu u arilalkil grupama. Primeri arilalkil grupa koje mogu takođe da budu nesupstituisane ili supstituisane u aril podgrupi isto kao u alkil podgrupi su benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, l-metil-3-fenil-propil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, l-(l-naftil)etil, l-(2-naftil)etil, 2-(l-naftil)etil, 2-(2-naftil)etil, ili 9-fluorenilmetil. Sva ova objašnjenja takođe se odgovarajuće primenjuju na aromatične prstene koji mogu da budu kondenzovani (ili stopljeni) na prsten formiran sa grupama R<21>i R<22>i ugljenikom atoma za koji su ove grupe vezane.

Grupa Het obuhvata grupe koje sadrže 3,4,5,6,7, 8,9 ili 10 atoma prstena kod izvornog monocikličnog ili bicikličnog heterocikličnog sistema prstena. Kod monocikličnih grupa Het heterocikliČni prsten poželjno je 3-člani, 4-člani, 5-člani, 6-člani ili 7-člani prsten, naročito poželjno 5 Člani ili 6-člani prsten. Kod bicikličnih grupa Het poželjno, dva stopljena prstena su predstavljena od kojih jedan je 5-člani prsten ili 6-člani prsten a drugi je 5-člani ili 6-člani heterocikliČni ili karbociklični prsten N.p., biciklični prstren Het poželjno sadrži 8, 9 ili 10 atoma u prstenu, naročito poželjno 9 ili 10 atoma u prstenu.

Het obuhvata zasićene heterociklične sisteme prstena koji ne sadrže bilo koju dvostruku vezu unutar prstena, isto kao mono-nezasićene i poli-nezasićene heterociklične sisteme prstena koji sadrže jednu ili više, na primer jednu, dve, tri, četiri ili pet, dvostrukih veza unutar prstena pod uslovom daje rezultujući sistem stabilan. Nezasićeni prsteni mogu da budu ne-aromatični ili aromatični, npr.dvostruke veze unutar prstena u grupi Het mogu da budu uređene na takav način da to rezultira u konjugovan pi elektron sistem. Aromatični prsteni u grupi Het mogu da budu 5-člani ili 6-člani prsteni, npr.aromatične grupe u grupi Het sadrže 5 do 10 atoma prstena. Aromatični prsteni u grupi Het tako sadrže 5-člane i 6-člane monociklične heterocikle i biciklične heterocikle od dva 5-člana prstena ijedan 6-Člani prsten, ili dva 6-člana prstena. U bicikličnim aromatičnim grupama u grupi Het jedan ili više prstena može da sadrži heteroatome. Aromatične grupe Het mogu takođe da budu referisane sa uobičajenim terminom heteroaril na koji se odgovarajuće primenjuju sve definicije i objašnjenja gore i dole koja se odnose na Het. Sva ova objašnjenja takođe se odgovarajuće primenjuju na heteroaromatične prstene koji mogu da budu kondenzovani (ili stopljeni) sa prstenom formiranim sa grupamaR21i R<22>i ugtjenikom atoma za koji su ove grupe vezane.

Ako nije drugačije rečeno, u grupama Het i bilo kojim drugim heterocikličnim grupama poželjno su prisutni 1, 2, 3 ili 4 isti ili različiti heteroatomi prstena ioz nizova koji sadrže atoma azota, kiseonika i sumpora. Naročito poželjni u ovim grupama su oni gde su prisutni 1 ili 2 ista ili različita heteroatoma iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Heteroatomi prstena mogu da budu prisutni u bilo kom željenom broju i u bilo kojoj poziciji uz međusobno poštovanje pod uslovom daje rezultujući heterocikliČni sistem poznat u tehnici i daje stabilan i podesan kao podgrupa u supstanci leka. Primeri izvornih struktura heterocikala od kojih može da se izvede grupa Het su aziridinoksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimiđin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, hinolin, izohinolin, hroman, izohroman, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin, piridoimidazoli, piridopiridini, piridopiirmidini, purin, pteridin itd. isto kao sistemi prstena koji rezultiraju od navedenih heterocikala sa fuzijom (ili kondenzacijom) karbocikličnog prstena, na primer benzo-stopljenih, ciklopenta-stopljenih, cikloheksa-stopljenih ili cikloheptastopljenih derivata ovih heterocikala.

Činjenica da mnoga od ranije navedenih imena heterocikala jesu hemijska imena nezasićenih ili aromatičnih sistema prstena ne implicira da bi grupe Het mogle samo da budu izvedene od odgovarajućeg nezasićenog sistema prstena. Imena ovde samo služe da se opiše sistem prstena uz poštovanje veličine prstena i broja heteroatoma i njihovih relativnih pozicija. Kako je gore objašnjeno, grupa Het može da bude zasićena ili delimično nezasićena ili aromatična, i može tako da bude izvedena ne samo od ranije samih navedenih heterocikala već takođe od svih njihovih delimićno ili potpuno hidrogenovanih analoga i takođe od njihovih više nezasićenih analoga ako je to primenljivo. Kao primeri potpuno ili delimičmo hidrogenovanih analoga od ranije navedenih heterocikala od kojih se mogu izvesti grupe Het mogu se pomenuti sledeći: pirolin, pirolidin, tetrahi dro furan, tetrahidro tiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-l,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-l,4-dioksan, piperazin, perhidro-l,4-oksazin (=morfolin), perhidro- 1,4-tiazin (=tiomorfolin), perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahiđroizohinolin, itd.

Ostatak Het može se vezati preko bilo kog atoma ugljenika prstena, a u slučaju heterocikala azota preko bilo kog podesnog atoma azota prstena. Tako, na primer, pirolil ostatak može da bude 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinil ostatak može da bude 1-pirolidinil (=pirolidino), 2-pirolidinil ili 3-pirolidinil, piridil ostatak može da bude 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil, piperidinil ostatak može da bude 1 -piperidinil (=piperidino), 2-piperidinil, 3-piperidinil ili 4-piperidinil. Furil može da bude 2-furil ili 3-furil, tienil može da bude 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može da bude 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil ili 5-imidazolil, 1,3-oksazolil može da bude l,3-oksazol-2-il, l,3-oksazol-4-il ili l,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može da bude l,3-tiazol-2-il, l,3-tiazol-4-il ili l,3-tiazol-5-il, pirimidinil može da bude 2-pirimidinil, 4-pirimidinil (=6-pirimidinil) ili 5-pirimidinil, piperazinil može da bude 1-piperazinil (=4-piperazinil=piperazino) ili 2-piperazinil. Indolil može da bude 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil ili 7-indoIil. Slično, benzimidazolil, benzoksazolil i benzotiazolil ostaci mogu da se vežu preko 2-položaja i preko bilo kog od položaja 4,5,6 i 7, benzimidazolil takođe preko 1-pozicije. Hirtolil može đa buđe 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-binolil, 6-hinolil, 7-hinolil ili 8-hinolil, izohinolil može đa bude 1-izohinolil, 3-izohinoiil, 4-izohinolil, 5-izohinolil, 6-izohinolil, 7-izohinolil ili 8-izohinolil. Dodatno vezivanju preko bilo koje ođ pozicija naznačenih za hinolil i izohinolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil takođe se mogu vezati preko atoma azota na 1-poziciji i 2-poziciji, respektivno.

Ako nije drugačije rečeno, i nezavisno ođ bilo kojih specifičnih supstituenata koji su vezani na grupe Het ili bilo koje druge heterociklične grupe koje su naznačene u definiciji jedinjenja formule 1, grupa Het može da bude nesupstituisana ili supstituisana na atomima ugljenika prstena sa jednim ili više, na primer jedan, dva, tri, četiri ili pet, istih ili različitih supstituenata poput (Ci-Cg)-alkila, naročito (Ci-C4)-alkila, (Ci-Cg)-alkiloksi, naročito (Ci-C4)-alkiloksi, (CrC4)-alkiltio, halogena, nitro, amino, ((C|-C4)-alkil)karbonilamino slično acetilamino, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, okso, hidroksi-( Ci-C4)-alkila kao, na primer, hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, metilsulfonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, po izboru supstituisan fenil, po izboru supstituisanom fenoksi, benzilu po izbora supstituisanom u fenil grupi, benziloksi po izboru supstituisanom u fenil grupi, itd. Supstituenti mogu da budu prisutni u bilo kojoj željenoj poziciji pod uslovom da to rezultira u stabilni molekul. Naravno okso grupa ne može da bude prisutna u aromatičnom prstenu, Svaki podesni atom azota prstena u grupi Het može nezavisno od svakog drugog da bude nesupstituisan, npr.da nosi atom vodonika, ili može da bude supstituisan, npr.da nosi supstituent sličan (Ci-Cg)-alkilu, na primer (Ci-C4)-allđlu takvom kao metil ili etil, po izboru supstituisanom fenilu, fenil-( Ci-C4)-alkilu, na primer benzilu, po izboru supstituisanom u fenil grupi, hidroksi-(C2-C4)-alkil kao, na primer 2-hidroksietil, acetil ili druga acil grupa, metilsulfonil ili druga sulfonil grupa, aminokarbonil, (C|-C4)-alkiloksikarbonil, itd. Hterocikli azota mogu takođe da budu prisutni kao N-oksidi ili kao kvatemarne soli. Atomi sumpora prstena mogu da budu oksidisani u sulfoksid ili u sulfon. Tako, na primer tetrahidrotienil ostatak može da bude prisutan kao S,S-dioksotetrahiđrotienil ostatak ili tiomorfolinil ostatak sličan 4-tiomorfolinili može da bude prisutan kao l-okso-4-tiomorfoliniI ili l,l-diokso-4-tiomorfolinil. Supstituisana grupa Het koja može da bude prisutna u specifičnoj poziciji od jedinjenja formule I može nezavisno od drugih grupa Het da bude supstituisana sa supstituentima odabranim od iz bilo koje željene podgrupe supstituenata koja je navedena ranije i/ili u definiciji date grupe.

Objašnjenja koja se odnose na ostatak Het odgovarajuće se primenjuju na dvovalentne ostatke

Het uključujući dvovalentne heteroaromatične ostatke koji mogu đa budu vezani preko bilo koja dva atoma ugljenika prstena a u slučaju heterocikala azota preko bilo kog atoma ugljenika i bilo kog podesnog atoma azota prstena ili preko bilo koja dva podesna atoma azota prstena. Na primer, piridindiil ostatak može da bude 2,3-piridindiil, 2,4-piriđindiil, 2,5-piridindiil, 2,6-piridindiil, 4,4-piridindiil ili 3,5-piridindiil, a piperidindiil ostatak može da bude, između drugih, 1,2-piperidindiil, 1,3-piperidindiil, 1,4-piperidindiil, 2,3-piperidindiil, 2,4-piperidindiil ili 3,5-piperidindiil, piperazindiil ostatak može da bude, između drugih, 1,3-piperazindiil, 1,4-piperazindiil, 2,3-piperazindiil, 2,5-piperazindiil, itd. Gornja tvrđenja takođe se odgovarajuće primenjuju na Het podgrupu u grupi Het-alkil-. Primeri takvih grupa Het-alkil- koji mogu takođe da budu nesupstituisani ili supstituisani u Het podgrupi isto kao u alkil podgrupi su (2-piridil)metil, (3-piridil)metil, (4-piridil)metil, 2-(2-piridil)etil, 2-(3-piridil)etil ili 2-(4-piridil)etil.

Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor ili brom, naročito poželjno hlor ili brom.

Optički aktivni atomi ugljenika prisutni u jedinjenjima formule 1 mogu nezavisno jedan od drugog da imaju R konfiguraciju ili S konfiguraciju. Jedinjenja formule I mogu da budu prisutna u obliku čistih enatiomera ili čistih diastereomera ili u obliku smeša enantiomera i/ili diastereomera, na primer u obliku racemata. Ovaj pronalazak se odnosi na čiste enantiomere i smeše enantiomera isto kao na čiste diastereomere i smeše diastereomera. Pronalazak obuhvata smeše od dva ili više od dva stereoizomera formule I, i on obuhvata sve odnose stereoizomera u smešama. U slučaju da jedinjenja formule I mogu da budu prisutna kao E ili Z izomeri (ili kao cis izomeri ili trans izomeri) pronalazak sae odnosi na čiste E izomere i čiste Z izomere i na E/Z smeše u svim odnosima. Pronalazak takođe obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.

Diastereomeri, uključujući E/Z izomere, mogu se izdvojiti u pojedinačne izomere, na primer, sa hromatografijom. Racemati se mogu izdvojiti u dva enantiomera sa uobičajenim postupcima, na primer sa hromato grafijom na hiralnim fazama ili sa rezolucijom, na primer sa kristalizacijom diastereomermh soli dobijenih sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Stereohemijski uniformna jedinjenja formule I mogu se takođe dobiti sa korišćenjem stereohemijski uniformnog polaznog materijala ili sa korišćenjem stereoselektivnih reakcija.

Izbor inkorpoiracije ujedinjenje formule I gradivnog bloka sa R konfiguracijom ili S konfiguracijom, ili u slučaju amino kiseline prisutne ujedinjenju formule I uključivanja bloka za izgrađivanje označenog kao D-amino kiselina ili L-amino kiselina, može da zavisi, na primer, od željenih karakteristika jedinjenja formule I. Na primer, uključivanje bloka za izgrađivanje D-amino kiseline može da donese povećanu stabilnost in vitro ili in vivo. Uključivanje bloka za izgrađivanje D-amino kiseline može da dovede takođe do željenog povećanja ili smanjenja u farmakološkoj aktivnosti jedinjenja. U nekim slučajevima može da bude poželjno da se dozvoli da jedinjenje ostane aktivno samo za kratak period vremena. U takvim slučajevima, uključivanje bloka za izgrađivanje L-amino kiseline ujedinjenje može đa dozvoli endogene peptiđaze kod pojedinca radi varenja jedinjenja in vivo, čime se ograničava izlaganje pojedinca aktivnom jedinjenju. Sličan efekat može takođe da se zapazi kod jedinjenja iz pronalaska sa pramenom konfiguracije u drugom bloku za izgrađivanje iz S konfiguracije u R konfiguraciju ili viče versa. Sa uzimanjem u razmatranje medicinskih potreba stručnjak može da odredi željene karakteristike, na primer povoljnu stereohemiju traženog jedinjenja pronalaska.

Fiziološki podnošljive soli jedinjenja formule I su netoksične soli koje su fiziološki prihvatljive, naročito farmaceutski korisne soli. Takve soli jedinjenja fonnule I koje sadrže kisele grupe, na primer karboksi grupu COOH, su primeri soli alkalnih metala ili soli zemno alkalnih metala takve kao soli natrijuma, soli kalijuma, soli magnezijuma i soli kalcijuma, i takođe soli sa fiziološki tolerantnim kvaternarnim amonijum jonima takve kao tetrametilamonijum ili tetraetilamonijum i adicione soli kiseline sa amonijakom i fiziološki tolerantnim organskim aminima, takvim kao metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, etanolamin ili tri-(2-hidroksietii)amin. Bazne grupe sadržane ujedinjenjima formule I, na primer amino grupe, amidino grupe ili gvanidino grupe, fomiiraju adicione soli kiseline, na primer sa neorganskim kiselinama takvim kao hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina ili forforna kiselina, ili sa organskim karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama takvim kao mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, malinska kiselina, sukcinska kiselina, malonska kiselina, benzoeva kiselina, maleinska kiselina, pušljiva kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Jedinjenja formule I koja istovremeno sadrže baznu grupu i kiselu grupu, na primer amidino grupu i karboksi grupu, mogu takođe da budu predstavljena kao zviterioni (betaini) koji su slično uključeni u ovaj pronalazak.

Soli jedinjenja formule I mogu se dobiti sa uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer sa kombinovanjem jedinjenja formule I sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili sredstvu disperzije, ili od drugih soli sa katjon izraenom ili anjon izmenom. Ovaj pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja formule I koje, zbog male fiziološke tolerantnosti, nisu direktno podesne za korišćenje u farmaceutikalima ali su podesne, na primer, kao intermedijeri za nošenje sledećih hemijskih modifikacija jedinjenja formule I ili kao polazni materijali za dobijanje fiziološki tolerantnih soli.

Ovaj pronalazak dalje uključuje sve solvate jedinjenja formule I, na primer hidrate ili ađukte sa alkoholima. Pronalazak takođe uključuje derivative i modifikacije jedinjenja formule I, na primer prolekove, zaštićene oblike i druge fiziološki podnošljive derivate uključujući estre i amide, isto kao metabolite jedinjenja formule I. Takvi estri i amiđi su, na primer, (Ci-C4)-alkil estri, nesupstituisani amidi ili (Ci-C4)-alkilamidi. Pronalazak se odnosi naročito na prolekove i zaštićene oblike jedinjenja formule 1 koji se mogu kombinovati ujedinjenja formule I pod fiziološkim uslovima. Podesni prolekovi za jedinjenja formule I, npr.hemijski modifikovani derivati jedinjenja formule I koji imaju osobine koje su poboljšane na željeni način, na primer sa poštovanjem rastvorljivosti, bioraspoloživost ili trajanje dejstva, poznati su stručnjacima. Detaljnije informacije koje se odnose na prolekove nalaze se u standardnoj literaturi sličnoj, na primer, Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985., Fleisher et al., Advanced Drug Deliverv Revievvs 19 (1996) 115-130; ili H. Bundgaard, Drugs of the Furure 16 (1991) 443. Podesni prolekovi za jedinjenja formule I su specijalni prolekovi estra i prolekovi amida grupa karboksilne kiseline, i takođe prolekovi acila i prolekovi karbamata od grupa koje sadrže acilatabl azot takvih kao amino grupe, amidino grupe i gvanidino grupe. Kod prolekova acila i prolekova karbamata jedan ili više, na primer jedan ili dva atoma vodonika na atomima azota u takvim grupama su zamenjeni sa acil grupom ili karbamat grupom. Podesne acil grupe i karbamat grupe za acil prolekove i karbamat prolekove su, na primer, grupe R<pl->CO- i R<p2>0-CO-, u kojima Rpl je vodonik, (CrCi8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil-( Ci-C4)-alkil-, (C6-Ci4)-aril, Het-, (C6-Ci4)-aril-( C,-C4)-alkil- ili Het-( C|-C4)-alkil- i u kojima R<p2>ima značenja naznačena za R<pl>sa izuzetkom vodonika.

Sa druge tačke gledišta koncept konvertovanja jedinjenja fonnule I u derivat ili prolek može takođe da se posmatra kao zaštita ili maskiranje grupa sličnih amino grupama, amidino grupama, gvanidino grupama, karboksi grupama itd. koje su prisutne ujedinjenjima formule 1. Kako je već pomenuto, ovaj pronalazak takođe se odnosi na sve zaštićene oblike za koje su neki detalji dati u vidu primera niže.

Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu se hemijski modifikovati ili zaštititi u bilo kojoj amino grupi tako da amino grupa nosi kao supstituent, na primer, acetil, ciklopentilkarbonil, aliloksikarbonil, propiloksikarbonil, benzoil ili druga takva grupa, u kojima grupe sledećih supstituenata mogu po izboru da budu prisutne kkao je gore opisano. Termin amino grupe korišćen je široko ovde da se referiše na bilo koju acilatabl amino grupu, uključujući primarnu ili sekundarnu amino grupu. Takve amino grupe mogu da se jave, na primer, na N-kraju jedinjenja formule I, ili kao supstituenti u alkil grupama ili aril grupama ili u bočnom lancu gradivnog bloka amino kiseline, na primer u grupi R2. Termin N-kraj odnosi se na a-amino grupu od prve jedinice amino kiseline prisutne u jedinjenju formule I zapisanu na konvencionalan način koji predstavlja peptid, npr.na grupi R<1>(R<9I>)N. Specifično N-kraj jedinjenja iz pronalaska može da se zaštiti vezivanjem za amino zaštitnu grupu.

Terminalna zaštitna grupa (ili grupa blokiranja) ovde se široko koristi da se referiše konvencionalna hemijska grupa koja može da zameni atom vodonika prisutan u amino grupi i kija može da se uvede sa reagovanjem amino grupe sa amino-zaštitnim agensom, uključujući, na primer, a-amino grupu prisutnu na N-kraju jedinjenja iz pronalaska. Amino-zaštitna grupa štiti inače reaktivnu amino grupu protiv neželjenih reakcija koje mogu da se jave, na primer, usled aktivnosti eksopeptidaze na finalnom jedinjenju formule I ali takođe, na primer za vreme sintetičkog postupka ili za vreme skladištenja jedinjenja. Kako je već pomenuto, modifikacija amino grupe može takođe da obezbedi dodatne prednosti uključujući, na primer, povećanje rastvorljivosti ili bioaktivnosti jedinjenja. Različite amino-zaštitne grupe su poznate u tehnici i uključuju, na primer, acil grupe takve kao formil, acetil, pikolil, terc-butilacetil, terc-butiloksikarbonil, sililoksikarbonil, benziloksikarbonil ili ebnzoil grupe, isto kao aminoacil ostaci koji sami mogu da se modifikuju sa amino-zaštitnom grupom. Druge amino-zaštitne grupe su opisane, na primer, kod Gross and Meiencher (eds.), The Peptides, vol. Academic Press, 1981, ili kod Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2nd ed., strane 309-405, John Wiley & Sons, 1991. Proizvod bilo koje takve modifikacije N-terminalne amino grupe jedinjenja formule I označen je kao N-terminalni derivat.

Gornja objašnjenja koja se odnose na zaštitne grupe na amino grupama ujedinjenjima formule I odgovarajuće se primenjuju na zaštitne grupe na amidino grupama i gvanidino grupama. Slično amino grupi, u ovim poslednjim grupama koji mogu na primer da predstavljaju ostatak R<95>, atom vodonika može da bude zamenjen sa acil grupom kao, na primer, formil, ((C1-C4)-alkil)karbonil, ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonil, alkiloksikarbonil itd. da bi se poboljšao profil

osobina jedinjenja formule I na željeni način.

Slično, jedinjenja iz pronalaska mogu se hemijski modifikovati na bilo kojoj karboksi grupi sa uvođenjem karboksi-zaštitne grupe. Termin zaštitna grupa (ili grupa blokiranja) je ovde široko korišćen da se označi konvencionalna hemijska grupa koja moiže da zameni atom vodonika ili hidroksi grupu ili okso grupu od karboksi grupe (COOH) ili ukupnu karboksi grupu. Karboksi grupe koje modu podesno da se predstave u zaštićenom obliku ili modifikovanom obliku mogu da se pojave, na primer, kao supstituenti u alkil grupama ili aril grupi ili u bočnom lancu bloka za izgrađivanje amino kiseline, na primer u grupama R<96>, R<97>i R<2>. Karboksi grupa može da bude zaštićena ili modifikovana, na primer sa konvencionalnom redukcijom karboksi grupe ili njenog derivata sličnog estru što vodi ka grupi alkohola CH2OH ili grupi aldehida CHO koja zamenjuje grupu COOH. Karboksi grupa može takođe da bude zaštićena sa konvertovanjem grupa COOH u estar grupu, na primer sa formiranjem oralnog estra. Oralni estri su dobro poznati u tehnici i uključuju, na primer, alkiloksimetil estre takve kao (C1-C4)-alkiloksimetil estri slični metoksimetil, etoksimetil, izopropoksimetil estrima i slično; l-(Ci-GO-alkiloksietil estri takvi kao 1-metoksietil, 1-etoksietil, 1-propoksietil, 1-izopropoksietil estri i alično; 2-okso-l,3-dioksolen-4-ilmetil estri takvi kao 5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-ilmetil, 5-fenil-2-okso-l,3-dioksolen-4-ilmetil estri i slično; (Ci-GO-alkiltiometil estri takvi kao metiltiometil, etiltiometil, izopropiltiometil estri i slično;

aciloksimetil estri takvi kao pivaloiloksimetil, acetoksimetil estri i slično; 1-etoksikarbonilmetil estar; 1-aciloksi-l-supstituisani metil estri takvi kao 1-acetoksietil; 3-ftalidil ili 5,6-dimetil-3-ftalidil estri; l-(( Ci-C4)-alkiloksikarboniloksi)etil estri takvi kao 1-(etoksikarboniloksi)etil estar; i l-(( Ci-C4)-alkilaminokarboniloksi)etil estri i kao 1-(metilaminokarboniloksi)etil estar. Karboksi grupa može takođe đa bude modifikovan sa zamenom ukupne karboksi grupe sa supstituentom takvom kao 2-tiazolil, tetrazolil, cikloheksil ili druga grupa. Karboksi grupe slične gornjim jedinicama dobro su poznate u tehnici (videti, na primer, Green and Wuts, loc.cit, strane 224-276) i štite karboksilnu grupu protiv neželjenih reakcija kako je gore objašnjeno za amino-zaštitne grupe.

-N(R<92>)-C(R<96>)(R<97>)-CO- jedinica predstavljena u jedinjenjima formule I predstavlja ostatak a.amino kiseline koji je dobijen od odgovarajuće a-amino kiseline sa uklanjanjem atoma vodonika iz N-kraja amino grupe i hidrokasi grupe iz C-kraja karboksi grupe kako je uobičajeno u herniji peptida. Grupe R9 i/ili R<97>mogu tako da budu posmatrane kao odgovarajuće za grupe vezane na centralni atom ugljenika od a-amino kiseline, grupa R<96>odgovara atomu vodonika vezanom na centralni atom ugljenika a grupa R<97>odgovara bočnom

lancu amino kiseline. Kako je istaknuto niže -N(R<92>)-C(R96)(R97)-CO-jeđinica može da bude uključena ujedinjenja formule I sa korišćenjem kao bloka za izgrađivanje odgovarajuće amino kiseline formule HN(R9<2>)-C(R<96>)(R<97>)-COOH. Izvorne amino kiseline od kojih -N(R<92>)-C(R96)(R<97>)-CO-jedinica može da se izvede mogu da budu prirodne ili neprirodne amino kiseline od kojih primeri su Aađ, Asp, Gln, Glu, hGln ili hGlu. Funkcionalne grupe kod takvih amino kiselina mogu da budu prisutne u zaštićenom obliku ili mogu da budu derivatizovane. Slično -N(R<9l>)-CH(-(CH2)-(supstituisan fenil))-CO-jedinica prisutna ujedinjenjima formule I predstavlja ostatak od a-amino kiseline.

Strukturni elementi ujedinjenjima formule I imaju sledeća poželjna značenja koja oni mogu da imaju nezavisno od značenja drugih elemenata.

Broj, r, npr.broj CH2grupa u polimetilen lancu koji spja fenil grupu opisanu u formuli I i atom ugljenika koji nosi amino grupu R'(R<91>)N, poželjno je 0, 1 ili 2, poželjnije 0 ili 1, naročito poželjno 1. Tako, poželjno grupa -(CH2)r je direktna veza ili jedna ođ grupa -CH2-ili - CH2CH2-, poželjnije direktna veza ili grupa -CH2-, naročito poželjno grupa -CH2-.

Brojevi s, n.pr. broj supstituenata R<94>predstavlja fenil grupu opisanu u formuli I, poželjno je 0, 1 ili 2, poželjnije 0 ili 1, naročito poželjno 0. U slučaju da svi supstituenti R prisutni u fenil grupi jesu atomi halogena, naročito atomi fluora, sledeće poželjno značenje od s je 4. Pozicije na fenil grupi na kojoj ni supstituent R<94>ni grupa R<95->(CH2)- nisu vezane, nose atome vodonika. Ako, na primer, s je 0 fenil grupa nosi grupu R<95->(CH2)r koja je u bilo kojoj veličini prisutna ujedinjenjima formule I, i četiri atoma vodonika. Grupa R<95->(CH2)t- može da bude prisutna na bilo kojoj željenoj poziciji fenil prstena, npr.na položaju 2-, 3- ili 4-. Poželjno grupa R95-(CH2)r je prisutna na položaju 3- ili 4-, poželjnije ona je prisutna na položaju 4- (u odnosu na grupu (CH2)r). Supstituenti R<94>mogu da budu prisutni na bilo kom željenom položaju fenil grupe koja nije zauzeta sa grupom R95-(CH2)r- Tako, ako je grupa R95-(CFf2)r prisutna na položaju 4- i s je 1, jedan supstituent R94 može da bude prisutan na položaju 2- ili 3- gde je poželjan položaj 3-. Ako je grupa R<95->{CH2),- prisutna na položaju 3- (u odnosu na grupu (CH2)r) i s je 1, jedan supstituent R94 može da bude prisutan na 2-poziciji, 4-poziciji, 5-poziciji ili 6-poziciji gde je<p>oželjna 4-pozicija. Ako je grupa R95-(CH2)t- prisutna na 4-poziciji a s je 2, dva supstituenta R<94>mogu da budu prisutna na položaju 2,3-, položaju 2,5- i položaju 2,6- ili položaju 3,5-i gde je poželjan položaj 3,5-.

Broj t, npr.broj CH2grupa u polimetilen lancu koji spaja fenil grupu opisanu u formuli I i grupuR<95>, poželjno je 0 ili 1, poželjnije 0. Tako, poželjno grupa -(CH2)tje direktna veza ili grupa -CH2-. Poželjnije grupa -(CH2)t- je direktna veza, npr.grupa R<96>je direktno vezana za fenil grupu.

R<1>poželjno je R<ll->CO- ili R<12->S02-, poželjnije R<n->CO-.

Rn poželjno je (C-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci- CrC4)-alkil-, (CrC8)-alkiloksi-ili (C6-Ci4)-aril-( Ci-C4)-alkiloksi-, gde sve ove grupe mogu đa budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>.

Poželjnije Rn je (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril ili (Ci-Cg)-alkiloksi-, naročito poželjno (C6-C|4)-aril ili (C|-C8)-alkiloksi-, gde sve ove grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40.>(Ci-Cg)-alkil grupa koja predstavlja R11 ili je prisutna u grupi koja predstavlja R<11>poželjno je (C2-C8)-alkil grupa, poželjnije (C2-Cg)-alkil grupa, na primer alil grupa ili ciklopropil-metil- grupa. (C6-C|4)-aril grupa koja predstavlja R11 ili je prisutna u grupi koja predstavlja R<11>poželjno je (C6-Ci0)-aril grupa, poželjnije fenil grupa. Tako, između naročito poželjnih grupa koje predstavljaju Rl 1 su, na primer, (C2-C6)-alkiloksi-i fenil koje grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>.

Kako je prethodno objašnjeno u odnosu na alkil grupe generalno, alkil grupa koja predstavlja R ili je prisutna u grupi koja predstavlja R<11>može da bude zasićena ili nezasićena i može da bude aciklična ili ciklična. Poželjno alkil grupa koja predstavlja R<11>ili je prisutna u grupi koja predstavlja Ru je nezasićena aciklična alkil grupa ili zasićena alkil grupa koja sadrži cikličnu grupu sličnu cikloalkil grupi ili cikloalkil-alkil-grupi. Poželjnije takva alkil grupa je nezasićena aciklična alkil grupa, na primer alkil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze i/ili trostruke veze, poželjno jednu ili dve dvostruke veze ili jednu trostruku vezu, naročito poželjno jednu dvostruku vezu, ili cikloalkil-alkil-grupu. Naročito poželjna takva alkil grupa je nezasićena aciklična alkil grupa. Primeri takvih poželjnih alkil grupa koje predstavljaju R ili su prisutne, na primer, u alkiloksi-grupi koja predstavlja R<11>su etenil (=vinil) CH2=CH-, 1 - propenil CH3-CH=CH-, 2-propenil (=alil) CH2=CH-CH2-, E- i Z-2-butenil CH3-CH=CH~CH2-, 3-metil-2-butenil (CH3)2C=CH-CH2-, 1,3-pentandienil CH3-CH=CH-CH=CH-, ciklopropil, ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, ciklopentil, ciklopentil-metil-, cikloheksil ili cikloheksil-metil-. Tako, u poželjnoj realizaciji iz ovog pronalaska R11 je nezasićeni (C2-C8)-alkiloksi-, naročito nezasićeni (C2-C6)-alkiloksi-, specijalno nezasićeni fo-Cćl-alkiloksi-, koji sadrži jednu ili dve dvostruke veze, ili zasićeni (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C2)-alkiloksi-, naročito zasićeni (C3-C6)-cikloalkil-metiloksi-, specijalno ciklopropil-metiloksi-, ili je fenil, gde alkiloksi-, cikloalkil-alkiloksi- i fenil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40.>U poželjnijoj realizaciji ovog pronalaska R<11>je nezasićeni (C2-C6)-alkiloksi- koji sadrži jednu dvostruku vezu, naročito nezasićen (C3-C6)-alkiloksi-, specijalno aliloksi-, ili ciklopropil-metiloksi- gde alkiloksi-, aliloksi i ciklopropil-metiloksi- grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40.>

U posebno poželjnoj realizaciji ovog pronalaska R11 je nezasićeni (C2-C6)-alkiloksi- koji sadrži jednu dvostruku vezu, naročito nezasićeni (C3-C(;)-alkiloksi-, specijalno aliloksi-, gde alkiloksi- i aliloksi grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R40.

Ako grupa R!1 je supstituisana sa jednim ili više supstituenata R<40>poželjno je daje ona supstituisana sa jednim, dve ili tri istih ili različitih supstituenata R<40>, naročito poželjno sa jednim ili dva supstituenta R<40.>Supstuenti R<40>prisutni na grupi R11 poželjno su iste ili različite grupe odabrane iz nizova koji sadrže halogen, (Ci-C4)-alkil i trifluorometil gde halogen poželjno je fluor, hlor ili brom, naročito brom ili hlor. Supstituenti R<40>mogu da budu prisutni na bilo kojoj željenoj poziciji grupe R11.

R12 poželjno je (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril, naročito poželjno (Ci-C8)-alkil ili (C6-Ci0)-aril, gde sve ove grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>. Ako je grupa R<12>supstituisana sa jednim ili više supstituenata R poželjno je daje ona supstituisana sa jednim, dve ili tri istih ili različitih supstituenata R<40>, naročito poželjno sa jednim ili dva supstituenta R40 Supstuenti R<40>prisutni na grupi R<12>poželjno su iste ili različite grupe odabrane iz nizova koji sadrže halogen, (G-C4)-alkil, acetilamino, nitro i trifluorometil gde halogen poželjno je fluor, hlor ili brom, naročito brom ili hlor. Supstituenti R40 mogu da budu prisutni na bilo kojoj željenoj poziciji grupe R<12>.

R<2>poželjno je R<21>(R22)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R2<3>(R<24>)N-(CH2)<m>-D-(CH2)n- ili R25(R2<6>)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, naročito poželjno R21(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k- ili R23(R2<4>)N-(CH2)m-D-(CH2)n-.

Grupa Het koja je prisutna u grupu R<23->(CH2)k- poželjno je 5- ili 6-člana monociklična ili 9-ili 10-člana biciklična zasićena ili aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 ili 2, naročito 1, iste ili različite heteroatome koji su odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor i koji su poželjno atomi azoti. Poželjnije takva grupa Het je 5- ili 6-člana monociklična zasićena ili aromatična heterociklična grupa. Grupa Het u grupi R<23->Het-(CH2)k- može da bude vezana na grupu -(CH2)k- preko atoma ugljenika iliodgovarajućeg atoma azota. Poželjno ona je vezana preko atoma ugljenika. Grupa Het u grupi R" -Het-(CH2)k-može da bude nesupstituisana, npr.da nosi samo grupu R<23>a ne sledeće supstituente, ili ona može da bude supstituisana, npr.da nosi sledeće supstituente dodatno R2 kako je gore opisano s obzizom na heterociklične grupe generalno. Ako grupa Het nosi sledeće supstituente dodatno R poželjno je da ona nosi jedan, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz nizova koji sadrže (Ci-C4)-alkil, (C|-C4)-alkiloksi, halogen, amino, (Ci-C4)-alkilamino-, đi-((Ci-C4)~alkil,)-amino, trifluorometil, hidroksi i okso.

Grupa R<23>prisutna u grupi R<23->Het-(CH2)k- može da bude vezana na bilo koju željenu i podesnu poziciju u grupi Het. U slučaju da grupa R<23>u grupu R<23->Het-(CH2)k- je R<27->CO- ili R<28->CO-, grupa Het poželjno je delimično nezasićena ili zasićena grupa, naročito zasićena grupa, i sadrži atom azota prstena koji nije vezan na grupu (CH2)k i na koji atom azota prstena je vezana grupa R<23>. U slučaju da R<23>u grupi R<23->Het-(CH2)k- je R<27->S02- ili R<28->CO- grupa Het u grupi R23-Het-(CH2)k- naročito poželjno je zasićeni 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži jedan atom azota kao heteroatom prstena, npr.pirolidin ili piperidin grupa, i koja je vezana za grupu (CH2)k preko položaja 3- u slučaju pirolidin grupe ili preko položaja 3- ili 4-, posebno položaja 4-, u slučaju piperidin grupe, i atoma azota koji nosi grupu R<23>. U slučaju da grupa Het u grupi R<23->Het-(CH2)k- je aromatična heterociklizna grupa, grupa R<23>u grupi R<23->Het-(CHOk- poželjno je vodonik.

D poželjno je dvovalentni ostatak-C(R<3>,)(R<32>)-, dvovalentni (C6-Ci0)-arilen ostatak ili dvovalentni ostatak izveden iz aromatične monoeiklične ili bieiklične grupa Het koja sadrži 5 do 10 atoma prstena od kojih 1 ili 2 su isti ili različiti heteroatomi prstena koji su odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor. Poželjnije D jc dvovalentni ostatak -C(R<3>,)(R<32>)-, dvovalentni ostatak, naročito 1,3-fenilen ili 1,4-fenilen, ili dvovalentni ostatak izveden iz aromatičnog monoeiklične grupa Het koja sadrži 5 ili 6 atom prstena od kojih su 1 ili 2 isti ili različiti heteroatomi prstena koji su odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor. Naročito poželjno D je dvovalentni ostatak -C(R<3I>)(R<32>)- ili dvovalentni fenilen ostatak. U aromatičnoj grupi gde Het predstavlja D poželjno 1 ili 2 atoma azota su prisutna kao heteroatomi prstena. Arilen grupe i grupe Het koje predstavljaju D mogu se supstituisati kako je gore opisano u vezi takvih grupa generalno.

Brojevi, k, m, n, p i q poželjno su enzavisno jedan od drugog 0,1, 2 ili 3, poželjnije 0,1 ili 2, naročito poželjno 0 ili 1, pod uslovom da u slučaju da D je-C(R31)(R<32>)- suma m+n ne može da bude 0 i suma p+q ne može da bude 0. Broj k specijalno poželjno je 0. Kod jedinjenja formuleIukojima D je-C(R<31>)(R<32>)- obaR31i R<32>su vodonik, suma m+n je 2.

Grupa (C[-Ci2)-alkil koja predstavlja grupe R<21>ili R<22>poželjno je aciklična (Ci-Cg)-alkil grupa, (C3-C8)-cikloalkil grupa ili (C3-C8)-cikloalkil-( Cj-C4)-alkil- grupa gde (Ci-C4)-alkil grupa je aciklična.R21i R<22>poželjno nezavisno jedan od drugog su vodonik, aciklični (Ct-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil-( CrC4)-alkil-, (C6-Cj0)-aril, (C6-C10)-aril-( CrC4)-alkil-, Het- ili Het-( Ci-C4)-alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane kako je gore naznačeno, i gde (Ci-C4)-alkil grupa je aciklična, ili R2iiR22zaj<e>dno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani formiraju prsten kako je gore naznačeno. Poželjnije jedna od grupaR<21>i R22 je vodonik, aciklični (Ci-Cg)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-( Cr C4)-alkil-, (C6-Ci0)-aril, (C6-C10)-aril-( C,-C4)-alkil-, Het- ili Het-( CrC4)-alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane kako je gore naznačeno, i gde (Ci-C4)-alkil grupa je aciklična, ili R<21>i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani formiraju prsten kako je gore naznačeno. Naročito poželjno jedna od grupa R<21>i R<22>je vodonik ili aciklični (Ci-C4)-alkil, a druga od grupa R21iR<22>je vodonik, aciklični (Ci-C4) alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C6-Cio)-aril ili Het-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane kako je gorenaznačeno, ili R<21>i R22zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani formiraju prsten kako je gore naznačeno.

Grupa Het prisutna u R<21>ili R<22>poželjno je monoeiklične ili biciklična zasićena ili aromatična heterociklična grupa koja sadrži 5 do 10 atoma prstena, poželjno monociklična zasićena ili aromatična grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, od kojih 1 ili 2, poželjno 1, su heteroatomi odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor i poželjno su azot. Grupa R<21>ili R<22>koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata poželjno je supstituisana sa 1,2 ili 3 istih ili različitih supstituenata. Supstituenti prisutni u R<2>' ili R<22>poželjno su odabrani iz nizova koji sadrže halogen, hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi-, (Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkilsulfonil-, trifluorometil, acetilamino-, amino, amidino, gvanidino, okso, nitro, cijano, (Ct-C4)-alkilamino-, di-(( C]-C4)-alkil)-amino-, aminokarbonil- i aminokarbonil-( C|-C4)-alkil-.

Zasićen ili nezasićen karbociklični prsten koji može da bude formiran saR21iR22zaj<e>dno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani može da sadrži 3,4,5, 6, 7 ili 8 atoma prstena. Poželjno takav prstenje zasićen ili nezasićen prsten eiklopentana ili prsten cikloheksana. Sa jednom ili dve veze u prstenu formiranom sa R1 i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani, isti ili različiti aromatični prsteni mogu đa se kondenzuju (ili stope) koji su poželjno odabrani iz nizova koji sadrže benzen, naftalen, 5- ili 6-člane monoeiklične heteroaromatične prstene i 9- ili 10-člane biciklične heterociklične prstene, gde heteroaromatiČni prsteni poželjno sadrže 1 ili 2 ista ili različita heteroatoma odabrana iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor. Poželjnije aromatične grupe kondenzovane da se vežu na atom ugljenika u prstenu formiranom sa R<21>i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani, odabrane su iz nizova koji sadrže benzen i 5- ili 6-člane monoeiklične heteroaromatične prstene koji sadrže 1 ili 2 ista ili različita heteroatoma, naročito 1 heteroatom, odabran iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor. Naročito poželjni aromatični prsten koji može da bude kondenzovan da se veže na prsten formiran sa R 21 i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani, je prsten benzena.

Rezultujuća grupa R<2>,(R<22>)CH- u kojoj R<2t>i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani formiraju prsten i koja po izboru sadrži kondenzovane aromatične prstene, može da bude nesupstituisana ili supstituisana na bilo kojoj željenoj poziciji u prstenu formiranom sa R<21>i R<22>zajedno sa atomom ugljenika na koji su oni vezani i/ili na po izboru kondenzovanim aromatičnim prstenima. Ako je rezultujuća ciklična grupa R<21>(R<22>)CH-, supstituisana ona je poželjno supstituisana sa jednim ili više, na primer 1, 2 ili 3, ista ili različita supstituenta kako je gore naznačeno. Poželjni supstituenti prisutni u rezultujućoj cikličnoj grupi R<2I>(R<22>)CH- su odabrani iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi-, (Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkilsulfonil-, trifluorometil, acetilamino-, amino, amidino, gvanidino, okso, nitro, cijano, (Ci-C4)-alkilamino-, di-(( Ci-C4)-alkil-amino-, aminokarbonil- i aminokarbonil-( Ci-C4)-alkil-, naročito iz grupe koja sadrži acetilamino-,amino, (Ci-C4)-alkilamino- i di((Ci-C4)-alkil)~amino-.

R<24>poželjno je vodonik, (Ci-Cg)-alkil ili (C6-Ci4)-aril-( Ci-C4)-alkil-, poželjnije vodonik, (Cr C4)-alkil ili fenil-( CpC4)-alkil-, naročito vodonik ili (Ci-C4)-alkil, gde alkil grupe poželjno su aciklične. Specijalno poželjno R24 je vodonik.

R25i R<26>poželjno su nezavisno jedan od drugog vodonik, (Ci-C4)-alkil ili (C6-C]4)-aril-( Cj-C4)-alkil-, poželjnije vodonik, (Ci-C4)-alkil ili fenil-( CrC4)-alkil-, naročito poželjno vodonik ili (Ci-C4)-alkil, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više, na primer jedan, dva ili tri, istih ili različitih supstituenata R, i gde su alkil grupe poželjno aciklične. Specijalno poželjno jedna od dve grupa R25 i R26 je vodonik a druga je vodonik ili je različita od vodonika. Dalje poželjno obe grupe R<25>i R<26>su vodonik.

R<27>je poželjno (C,-C8)-alkil, (C6-C,4)-aril, (C6-Ci4)-aril-( CrC4)-alkil-, Het ili di-(( Ci-C8)-alkil)amino-, poželjnije (Ci-C4)-alkil, (C6-Cio)-aril, Het- ili di-(( Ci-C4)-alkil)amino-, naročito poželjno (Ci-C4)-alkil ili (C6-Ci0)-aril, posebno (C6-Cio)-ariil, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R40, i gde su alkil grupe poželjno aciklične. Grupa Het koja predstavlja R<27>poželjno je monociklična ili bicikllična aromatična heterociklična grupa koja sadrži 5 do 10 atoma prstena, poželjno monociklična grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, od kojih 1 ili 2 su heteroatomi odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor, poželjno iz nizova koji sadrže azot i sumpor. Grupa R koja je supstituisana sa supstituentima R40 poželjno je supstituisana sa 1, 2 ili 3, naročito 1 ili 2, ista ili različita supstituenta R . Supstituenti R prisutni u grupi R poželjno su odabrani iz nizova koji sadrže halogen, naročito brom, hlor i fluor, (C|-C4)-alkiloksi-, (Ci-C4)-alkil, trifluorometil, acetilamino-, nitro i cijano.

Poželjno R28 je (d-C8)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-C,4)-aril-( C,-C4)-alkil-, Het-, (C,-C8)-alkiloksi- ili (C6-C|4)-aril-( Ci-C4)-alkiloksi-, poželjnije (Ci-C4)-alkil, (C6-Cio)-aril, Het-, (Ci-C4)-alkiloksi- ili (Cć-Cio)-aril-( C(-C4)-alkiloksi-, naročito poželjno (CrC4)-alkil, (Cć-Cio)-aril, (Ci-C4)-alkiloksi- ili (C6-Cio)-aril-( Ci-C4)-alkiloksi-, specijalno poželjno (Ci-C4)-alkil, (Cj-C4)-alkiloksi- ili fenil-( Ci-C4)-alkiloksi-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>, i gde su alkil grupe poželjno aciklične. Grupa Het koja predstavlja R poželjno je monociklična ili bicikllična aromatična heterociklična grupa koja sadrži 5 do 10 atoma prstena, poželjno monociklična grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, od kojih 1 ili 2 su heteroatomi odabrani iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor, poželjno iz nizova koji sadrže azot i sumpor. Grupa R koja je supstituisana sa supstituentima R<40>poželjno je supstituisana sa 1, 2 ili 3, naročito 1 ili 2, ista ili različita supstituenta R<40>. SupstituentiR40 prisutni u grupi R<28>poželjno su odabrani iz nizova koji sadrže halogen, naročito brom, hlor i fluor, (Ci-C4)-alkiloksi-, (Ci-C4)-alkil, trifluorometil, acetilamino-, nitro i cijano.

Grupa (Ci-Cn)-alkila koja predstavlja grupe RM ili R<32>poželjno je aciklična (Ci-C8)-alkil grupa, (C3-C8)-cikloalkil grupa ili (C3-C8)-cikloalkil-( Ci-C4)-alkil- grupa gde (C(-C4)-alkil grupa je aciklična.R31i R<32>poželjno su nezavisno jedan od drugog vodonik, aciklični (Ci-Cg)-alkil, (C6-C,4)-aril-( C,-C8)-alkil-, (C3-C8)-cikloalkil-( C,-C4)-alkil. i Het-( C,-C4)-alkil -, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više, na primer jedan, dva ili tri, istih ili različitih supstituenata R<40>, i gde su (Ci-C4)-alkiI grupe poželjno aciklične. Poželjno jedna od dve grupe R<31>i R<32>je vodonik a druga je vodonik ili je različita od vodonika. Aciklični (Ci-CO-alkil prisutan u grupi R<31>ili<R32>poželjno je aciklična (CrC4)-alkil grupa, a (C6-C14)-aril prisutan u grupi R31ili grupi R<32>poželjno je (C6-Cio)-aril grupa, poželjnije fenil grupa, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata R<40>. Grupa Het prisutna u R<31>ili R<32>poželjno je monociklična ili bicikllična zasićena ili aromatična heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva ista ili različita heteroatoma prstena iz nizova koji sadrže azot, kiseonik i sumpor, naročito koja sadrži jedan ili dva atoma azota kao heteroatome prstena. Supstituenti R 40 prisutni u grupi R 3 i ili R<32>poželjno su odabrani iz nizova koji sadrže halogen, naročito brom, hlor i fluor, (Ci-C4)-alkiloksi-, (Ci-C4)-alkil i trifluorometil.

R<91>, R<92>i R<93>poželjno su nezavisno jedan od drugog vodonil ili (Ci-C4)-alkilm poželjnije nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil, naročito poželjno vodonik.

R<94>je poželjno izabran iz nizova koji sadrže (Ci-C4)-alkil i halogen, gde su grupe R<94>nezavisne jedna od druge i mogu da budu iste ili različite. Poželjnije supstituenti R<94>su isti ili različiti atomi halogena. Atomi halogena koji predstavljaju grupe R<94>poželjno su hlor i/ili fluoro.

Poželjno R<95>je amidino ili njegov derivat sličan ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamidino, hidroksiamidino- ili drugi zaštićeni oblik ili derivatizovan oblik amidino grupe kako je opisano gore. Poželjnije R95 je amidino, ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamidino ili hidroksiamidino-. Naročito poželjno R95 je amidino, npr.grupa H2N-C(=NH)- takođe označena kao amino-imino-metil-grupa ili karbamimiđoil grupa.

Kako je objašnjeno gore u vezi alkil grupa generalno, (Ci-Cs)-alkil prisutan u grupi R97može da bude zasićen ili nezasićen i može da bude acikličan ili cikličan. Poželjno takva alkail grupa je zasićena aciklična alkil grupa ili zasićena ciklična alkil grupa (=cikloalkil grupa) ili zasićena grupa tipa cikloalkil-alkil-, poželjnije zasićena aciklična alkil grupa ili zasićena cikloalkil grupa, naročito poželjno zasićena aciklična alkil grupa. U slučaju daje (Ci-Cg)-alkil prisutan u grupi R<97>zasićena aciklična alkil grupa grupa R<97>poželjno je grupa R99-(Ci-C4)-alkil- gde (Ci-C4)-alkil je zasićen aciklični alkil, poželjnije jedna ili više grupa R<99->CH2-, R<99->CH2-CH2-, R<99->CH2-CH2-CH2- ili R99- CH2-CH2-CH2-CH2-, naročito grupa R<99->CH2-CH2-. U slučaju daje (Ci-Cg)-alkil prisutan u grupi R<97>zasićena ciklična alkil grupa grupaR97poželjno je grupa R<99->(C3-C7)-cikloalkil-, poželjnije grupa R^-fCVC^-cikloalkil-, gde cikloalkil grupa je zasićena, naročito poželjno grupa R<99->ciklopropil-, R<99->ciklopentil- ili R<99->cikloheksil-. U grupi sličnoj R<99->ciklopropilu-, R<w->ciklopentilu- ili R99-cikloheksilu-. U grupi sličnoj R<99->(C3-C7)-cikloalkilu-, na primer R<99->ciklopropilu-, R<99->ciklopentilu- iliR99-cikloheksilu-, grupa R" može da bude prisutna na bilo kojoj željenoj poziciji cikloalkil grtupe, u slučaju ciklopropil grupe na primer na 2-poziciji, u slučaju ciklopentil grupe na primer na 2-poziciji ili 3-poziciji, u slučaju cikloheksil grupe na primer na 2-poziciji, 3-poziciji ili 4-poziciji gde je poželjna 4-pozicija. Naročito poželjne grupe R97 su grupe R97 -CH2-CH2- i 2-(R<99>)-ciklopropil, specijalno poželjno je grupa R99-CH2-CH2-.

Poželjno R99 je hidroksikarbonil-, (Ci-Cg)-alkiloksikarbonil-, aminokarbonil- ili (Cj-Cg)-alkilaminokarbonil. Dalje R<99>je hidroksikarbonil- ili (Ci-Cg)-alkiloksikarbonil-. Grupa (Q-Cg)-alkiloksi- prisutna u grupi R<99>poželj<n>o je (Ci-C4)-alkiloksi- grupa. Alkil grupa prisutna u grupi R<99>poželjno je zasićena aciklična grupa.

Poželjna jedinjenja formule I su ona jedinjenja u kojima jedan ili više ostataka imaju poželjna značenja ili imaju jedno ili više specifiznih značenja od značenja navedenih u njihovim odgovarajućim definicijama i u opštim objašnjenjima odgovarajućih ostataka, gde su sve kombinacije takvih specifičnih značenja i specifičnih označavanja predmet ovog pronalaska. Takođe sva poželjna jedinjenja formule I su predmet ovog pronalaska u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima, i u obliku njihovih fiziološki tolerantnih soli. Dalje, takođe sva specifična jedinjenja formule t su predmet ovog pronalaska u obliku njihovih prolekova i drugih derivata kako je gore objapnjeno, na primer u obliku njihovih estara takvih kao (Ci-C4)-alkil i drugi estri i njihovi amidi takvi kao nesupstituisani amidi, (Ci-C4)-alkil amidi i drugi amidi.

Na primer, poželjna jedinjenja fomiule I su jedinjenja u kojima

R1 je Ru-CO-;

R<9>) je vodonik;

rjeOili 1;

sjeO, lili2;

tjeO;

R<94>je odabran iz nizova koji sadrže hlor i fluor;

R<95>je amidino ili ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamiđiiio- i grupa R95 je vezana na 4-poziciji fenil prstena u formuli I; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli. Jedinjenja ovog tipa sadrže strukturnu

jedinicu koja je izvedena od 4-amidinofenilglicina ili 4-amidinofenilalanina koji je po izboru supstituisan u amidino grupi sa ((Cj-C4)-alkil)oksikarbonil- grupom, i po izboru supstituisan u fenil grupi sa hlorom i/ili fluorom, i supstituisan na N-kraju amino grupe sa grupom R<n->CO-. U naročito poželjnoj grupi ovih jedinjenja s je 0 a amidino grupa nije supstituisana, npr .naročito poželjna jedinjenja ovog tipa su izvedena od 4-amidinofenilglicina ili 4-amidinofenilalanina, specijalno poželjna jedinjenja od 4-amidinofenilalanina, koji su supstituisani na N-kraju amino grupe sa grupom R]1-CO-.

Poželjna jedinjenja formule I su takođe jedinjenja u kojima

R92 je vodonik;

R<97>jeR<99->CH2-CH2-;

R99 je hidroksikarbonil- ili ((Ci-Cg)-alkil)oksikarbonil-; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli. Jedinjenja ovog tipa sadrže strukturnu jedinicu koja je ostatak glutaminske kiseline ili njen derivat gde je grupa karboksilne kiseline u bočnom lancu konvertovana u (Ci-Cg)-alkil estar.

Naročito poželjna jedinjenja formule I su takođe jedinjenja u kojima

rje 1;

sje 0;

tjeO;

R<1>je aliloksikarbonil-,

R<95>je amidino koji je vezan na 4-poziciji fenil prstena u formuli I;

R91;R92;R93 i R96 su vodonik;

R<97>jeR"-CH2-CH2-;

R99 je hidroksikarbonil- ili ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonil-;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

Naročito poželjna jedinjenja formule I su takođe jedinjenja u kojima

rje 1;

sje 0 ili 1;

tjeO;

R<1>je aliloksikarbonil-,

R2 je R21(R22)CH-, R<23->Het-(CH2)k- ili R23(R24)N-(CH2)m-D(CH2)n-;

D je dvovalentni ostatak-C(R31)(R<32>)-, dvovalentni fenilen ostatak ili dvoavalentni ostatak izveden od aromatične monoeiklične grupe Het.;

R<94>je halogen;

R95 je amidino ili ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamidino- i vezana je u položaju 4 fenilenskog prstena u formuli I;

R91, R92, R93 i R94 su vodonik;

R97jeR"-CH2-CH2-;

R99 je hidroksikarbonil- ili ((CrC4)alkil)oksikarboniL

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli

Dalje, poželjna jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima su hiralni centri prisutni u suštinski uniformnoj konfiguraciji. Naročito poželjni hiralni atom ugljenika na koji su vezane grupe R'(R<91>)N- i -(CH2)r- koji ima S konfiguraciju, npr.struktuma jedinica R,(R<91>)N-CH(-(CH2)r-(supstituisan fenil)-CO- poželjno je izveden od derivata L-amino kiseline. Poželjan hiralni atom ugljenika na koji su vezane grupe R<96>i R<97>i<m>a S konfiguraciju, npr.struktuma jedinica -

(R<92>)N-CH(R<97>)-CO- poželjno je izvedena od derivata L-amino kiseline.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupke za dobijanej sa kojima se mogu dobiti jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I mogu generalno da se dobiju sa vezivanjem dva ili više fragmenta (ili blokova za izgrađivanje) koji se mogu izvesti retrosintetički iz formule I. U dobijanju jedinjenja formule I generalno može da bude podesno ili potrebno u toku sinteze da se uvedu funkcionalne grupe koje bi mogle da vode ka neželjenim reakcijama ili sporednim reakcijama u fazi sinteze u obliku prekursora koji se kasnije konvertuju u željene funkcionalne grupe, ili u prevremeni blok funkcionalnih grupa sa strategijom zaštitne grupe podešenom za problem sinteze/Takve strategije dobro su poznate stručnjacima (videti, na primer, Greene and \Vuts, Protective Groups in Organic Svnfhesis, 2nd. ed., John Wiley and Sons, 1991). Kao primeri prekursor grupa mogu se pomenuti nitro grupe koje se mogu kasnije konvertovati sa redukcijom, na primer sa katalitičkom hidrogenacijom, u amino grupe, ili cijano grupe može se pomenuti koje se kasnije konvertuju u amidino grupe ili, sa redukcijom, u aminometil grupe. Zaštitne grupe (ili grupe blokiranja) koje mogu da budu prisutne u funkcionalnim grupama uključuju alil, terc-butil, benzil, tert.butiloksikarbonil (Boe), benziloksikarbonil (Z) i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) kao zaštitne grupe za hidroksi, karboksilnu kiselinu, amino, gvanidino i amidino grupe.

Naročito, u dobijanju jedinjenja formule I blokovi za izgrađivanje se spajaju sa izvršavanjem sprezanja jednog ili više amida (ili kondenzacijom), npr.sa formiranjem veza amida između grupe karboksilne kiseline (ili slične grupe slične grupi sulfonske kiseline) jednog bloka za izgrađivanje i amino grupe (ili slične grupa) od drugog bloka za izgrađivanje. Na primer, jedinjenja formule I mogu se dobiti sa vezivanjem bloka za izgrađivanje iz formula II, III i IV pomoću formiranja na poznati način veze amida između grupe derivata karboksilne kiseline CO-Y' opisanog u formuli II i atoma azota opisanog u formuli III i sa formiranjem sledeće veze amida između derivata karboksilne kiseline CO-Y<2>opisanog u formuli III i atoma azota opisanog u formuli IV.

Ujedinjenjima formule II, III i IV grupe R<1>, R<2>, R91,R<92>, R93, R9<4>, R9<5>, R%, R<97>i r, s i t su kao što je prethodno đefinisano, ali funkcionalne grupe ovih jedinjenja takođe mogu da budu prisutne u obliku prekursorskih grupa u ovim jedinjenjima koja su kasnije konvertovana u jedinjenja formule I ili funkcionalne grupe mogu da budu u zaštićenom obliku.<y>' i Y<2>koji mogu da budu isti ili različiti su hidroksi ili druge nukleofilno pogodne odlazeće grupe, tj. grupe COY<*>i COY<2>ujedinjenjima formula II i III su karboksilne grupe COOOH ili aktivirani derivati karboksilnih kiselina, kao što su na primer, hloridi kiselina, estri poput (C1-C4)-alkil estara ili aktiviranih estara ili smeše anhidrida. ;Polazna jedinjenja formule II, III i IV i drugih jedinjenja koja su uključena u sintezu jedinjenja formule 1 ua ovđenje određenih strukturnih jedinica, su komercijalno dostupne ilise mogu lako dobiti od komercijalno dostupnih jedinjenja procedurama opisanim u daljem tekstu ili u ;literaturi ili njima anlaognim postupcima koji su dostupni preosečnom stručnjaku. ;Za dobijanje jedinjenja formule I prvo se jedinjenja formula II i III mogu kondenzovati i dobijeni intermedijerni proizvod se zatimkondenzuje sa jedinjenjem formule IV dajući jedinjenje formule I ili se prvo jedinjenja formule III i IV mogu kondenzovati i dobijeni intermedijerni proizvodi se zatim kondenzuju sa jedinjenjem formule II dajući jedinjenje formule I. Posle svakog koraka tokom sinteze gde dolazi do zaštite i uklanjanja zaštite sa funkcionalnih grupa i konvzije prekursomih grupa u željene krajnje grupe, mogu se izvesti kao i dodatne modifikacije. Na primer, grupa poput R<1>koja se razlikuje od vodonika može već biti prisutna u jedinjenju formule II koje je upotrebljeno u reakciji kuplovanja sa jedinjenjem III ili sa intermedijerom dobijenim od jedinjenja formule III i IV, ali obe R1 grupe se takođe mogu uvesti samo posle izvođenja jedne reakcije kuplovanja ili obe reakcije kuplovanja. ;Različite opšte metode fomiranja amidnih veza koje se mogu upotrebiti u sintezi jedinjenja formule I su poznate prosečnom stručnjaku, na primer iz hernije peptida. Korak kuplovanja se može izvesti upotrebom slobodne karboksilne kiseline, tj. jedinjenja formule II ili III ili intermedijemog proizvoda kuplovanja gde grupa COY<*>i COY<2>koja reaguje u tom koraku je COOH grupa, aktivacijom ove karbskilne grupe, poželjno in situ, pomoću odgovarajućih reagenasa zakuplovanje, kao stojekarbodiimid poput dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili diizopropilkarbodiimid (DIC) ili karbonildiazola poput kabronildiimidazoa ili uronijum soli poput 0-((cijano-(etoksikarbonil)-metilen)amino)-l, 1,3,3-tetrametiluronium tetrafluoroboratu (TOTU) ili 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfaru (HATU), ili estar hloroformne kiseline sličan etil hloroformatu ili izobutil hloroforamtu, ili tozil hlorid, ili anhidrid propilfosfonske kiseline, ili drugi, i zatim reagovanjem aktivnog derivata karboksilne kiseline sa amino jedinjenjem. Veza amida može se takođe formirati sa reagovanjem amino jedinjenja sa halidom karboksilne kiseline, naročito hloridom karboksilne kiseline, koji se može dobiti u posebnoj fazi ili in situ od karboksilne kiseline i, na primer, tionil hlorida, ili estra karboksilne kiseline ili tioestra, na primer metil estra, etil estra, fenil estra, nitrofenil estra, pentafluorofenil estra, metiltio estra, feniltio estra ili 2-piridiltio estra, npr.sa jedinjenjem formule II ili III sa proizvodom intermedijera sprezanja u kome Yx ili Y2 je Cl, metoksi, etoksi, po izboru supstiuisan feniloksi, emtiltio, feniltio ili 2-piridiltio.

Reakcije aktiviranja i reakcije sprezanja obično se vrše u prisustvu inertnog rastvarača (ili razblaživača), na primer u prisustvu aprotičnog rastvarača sličnog dimetilformamidu (DMF), tetrahidrofuranu (THF), dimetilsulfoksidu (DMSO), heksametil fosfornom triamidu (HMPT), 1,2-dimetoksietanu (DME), dioksanu, ili drugim, ili u smeši takvih rastvarača. Zavisno od specifičnog procesa, reakciona temperatura može da se menja u širokom opsegu i može da bude, na primer, od oko -20°C do tačke ključanja rastvarača ili razblaživača. Takođe zavisno od specifičnog postupka, može da bude potrebno ili podesno da se doda u podesnoj količini jedan ili više pomoćnih agenasa, na primer baza slična terciarnom aminu, takva kao trietilamin ili diizopropiletitamin, ili alkoholat alkalnog metala, takav kao natrijum metoksid ili kalijum terc-butoksid, radi podešavanja pH ili radi neutralisanja kiseline koja je formirana ili radi oslobađanja slobodne baze amino jedinjenja koje je korišćeno u obliku adicione soli kiseline, ili N-hidroksiazol sličan 1 -hidroksibenzotriazolu, ili katalizator sličan 4-dimetilaminopiridinu. Detalji o postupcima za dobijanje aktivnih derivata karboksilne kiseline i formiranje veza amida isto kao i izvorna literatura dati su u različitim standardnim referencama sličnim, na primer, J. ;arch, Advanced Organic Chemistrv, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992; ili Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methođs of Organic Chemistrv), Georg Thieme Verlag.

Zaštitne grupe koje mogu da budu prisutne u proizvodima dobijenim u reakciji sprezanja zatim se uklanjaju sa standardnim postupcima. Na primer, terc-butil zaštitne grupe, naročito terc-butil estar grupa koja je zaštićena od COOH grupa, mogu se osloboditi zaštite, npr.da se konvertuju u grupu karboksilne kiseline u slučaju estra, sa tretmanom sa trifluoro sir četnom kiselinom. Benzil grupe mogu se ukloniti sa hidrogenacijom. Fluorenilmetoksikarbonil grupe mogu se ukloniti sa sekundarnim aminima sličnim piperidinu. Kako je već objašnjeno, posle reakcije sprezanja takođe mogu se generisati funkcionalne grupe od podesnih prekursor grupa ili, ako se želi, mogu se vršiti sledeće reakcije na proizvodima sprezanja sa standardnim postupcima, na primer reakcije acilovanja ili reakcije esterifikacije. Dodatno, konverzija u fiziološki tolerantnu so ili prolek jedinjenja formule I može se zatim vršiti sa poznatim postupcima.

Kao primeri postupaka uvođenja specifičnih funkcionalnih grupa za uvođenje amidino grupa i gvanidino grupa mogu se objasniti koje grupe predstavljaju, na primer, grupu R95. Amidini se mogu dobiti od cijano jedinjenja sa dodavanjem alkohola pod kiselim anhidrovanim uslovima, na primer u metanolu ili etanolu zasićenom sa vodonik hloridom, i sledećom amonolizom. Sledeći postupak za dobijanje amidina je dodavanje vodonik sulfida u cijano grupu, praćeno sa metilacijom rezultujućeg tioamida i sledećom reakcijom sa amonijakom. Drugi postupak je dodavanje hidroksilamina u cijano grupu što vodi u hidroksiamidin. Ako se želi N-0 veza u hidroksiamidinu može se raskinuti, na primer sa katalitičkom hidrogenacijom, radi dobijanja Amino grupa koja može da se dobije ođ nitro prekursor grupe može da se konvertuje u gvanidino ili nitrogvanidino grupu gdeposlednja grupa nitro grupe je zaštitna grupa. Za gvanilaeiju ili nitrogvanilaciju amino grupe mogu se koristiti sledeći reagensi koji su dobro poznati stručnjaku i koji su svi opisani u literaturi: O-metilizourea, S-metilizourea, nitro-S-metilizourea, formamidinsulfonska kiselina, 3,5-dimetil-l-pirazolilformamidinium nitrat, N,N'-di-terc-butiloksikarbonil-S-metilizotiourea, ili N.alkiloksikarbonil- i N,N'-dialkiloksikarbonil-S-metilizotiourea.

Generalno, reakciona smeša koja sadrži finalno jedinjenje formule 1 ili intermedijer je obrađen i, ako se želi, proizvod je zatim prečišćen sa uobičajenim postupcima koji su pozanti stručnjacima. Na primer, sintetizovano jedinjenje može da se prečisti korišćenjem dobro poznatih postupaka takvih kao kristalizacija, hromatografija ili reverznofazna tečna hromatografija visoke performanse (RP-HPLC) ili drugi postupci izdvajanja, na primer, po veličini, šarži ili hidrofobnosti jedinjenja. Slično, dobro poznati postupci takvi kao analiza niza amino kiseline, NMR, IR i masena spektrometrija (MS) mogu se koristiti za karakterisanje jedinjenja iz pronalaska.

Reakcije opisane gore i dole koje se vrše u sintezi jedinjenja formule I mogu generalno da se vrše u skladu sa postupcima iz faze hernije konvencionalnog rastvora isto u skladu sa potupcima čvrste faze hernije koji se oba uobičajeno primenjuju u sintezi peptida. Među različitim strategijama koje se mogu koristiti ako jedinjenja formule I treba da se dobiju može da se pomene čvrsta faza praćenja strategije za dobijanje jedinjenja u kojima je prisutna hidroksikarbonil grupa u grupi R<96>ili grupi R<97.>Kao polazni materijal jedinjenje formule Fmoc-HN-C(R96)(R<97>)-CO-OPG se koristi u kome Fmoc je 9-fluorenilmetoksikarbonil, PG je zaštitna grupa karboksilne kiseline, a R<%>i R<97>su kako je gore defmisano pod uslovom daje prisutna jedna od grupa R96 i R<97>slobodna karboksilna grupa COOH. Pomenuto polazno jedinjenje je vezano na Wang smolu (S. S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 1328) sa vezivanjem COOH grupe za smolu. Zatim Fmoc zaštitna grupa se raskida i jedinjenje formule II se spreže na amino grupu. Zatim PG zaštitna grupa se raskida a rezultujuća grupa karboksilne kideline se spreže na jedinjenje formule IV. Finalno jedinjenje se raskida od smole sa trifluorosirćetnom kiselinom. Kada se postupci sinteze čvrste faze koriste funkcionalne grupe koje su prisutne mogu se modifikovati ili se funkcionalne grupe mogu uvesti ujedinjenje koje nastaje dok je ono vezano na smolu ili posle kada je jedinjenje raskinuto od smole radi dobijanja, na primer, derivata N-kraja takvog kao N-kraj alkiloksikarbonilovano jedinjenje ili derivat karboksi grupe koja grupa može na primer da se prevede u amidat. Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se sintetizuje sa kombinovanjem faza izvršenih u skladu sa postupcima faze rastvora organske hernije i fazama izvršenim u skladu sa čvrtom fazom organske hernije. Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se sintetizujepomoću uređaja za automatsku sintezu .

Jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju aktivnost faktora Vila enzima koagulacije. Naročito, ona su specifični inhibitori faktora Vila. Kako je ovde korišćen, specifični termin kada je korišćen u referenci za inhibiciju aktivnosti faktora Vila označava da jedinjenje formule I može da inhibira aktivnost faktora Vila bez suštinskog inhibiranja aktivnosti drugih specifičnih proteaza uključenih u koagulaciju krvi i/ili putanju fibrinolize uključujući, na primer, faktor Xa, plasmin i trombin (korišćenje iste koncentracije inhibitora). Aktivnost jedinjenja formule I može se odrediti, na primer, u ogledima koji su niže opisani ili u drugim ogledima koji su poznati stručnjacima. Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska su ona jedinjenja koja imaju Ki<<>10 uM, naročito poželjno < 1 uM, za inhibiciju faktora Vila kako je određeno u ogledu koji je niže opisan, i koja poželjno suštinski ne inhibiraju aktiviraju aktivnost drugih proteaza uključenih u koagulaciju i fibrinolizu u odnosu na inhibiciju faktora Vila (korišćenjem iste koncentzracije inhibitora). Jedinjenja iz pronalaska inhibiraju katalitičku aktivnost faktora Vila ili direktno, unutar kompleksa protrombinaze ili kao rastvorljiva podjeđinica, ili indirektno, sa inhibicijom sklopa faktora Vila u kompleksu protrombinaze.

Zbog svoje inhibitome aktivnosti faktora Vila jedinjenja formule I su korisna farmakološki aktivna jedinjenja koja su podesna, na primer, za uticanje na koagulaciju krvi (ili zgrušavanje) i fibrinolizu i za terapiju i profilaksu, na primer, kardiovaskularnih obolenja, tromboembolnih .obolenja ili restenoza. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi prolekovi mogu se unositi u životinje, poželjno u sisare, i naročito u ljude kao farmaceutikali za terapiju ili profilaksu. Ona mogu da se unose sama, ili u smeši sa drugim ili u obliku farmaceutskih dobijanja koja dozvoljavaju enteralno i parenteralno unošenje i koja sadrže, kao aktivni sastojak, efikasnu količinu od bar jednog jedinjenja formule 1 i/ili fiziološki tolerantnih soli i/ili njegovih prolekova dodatno farmaceutski prihvatljivom nosaču.

Ovaj pronalazak se zato odnosi na jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihove prolekove za korišćenje kao farmaceutikala (ili lekova), na korišćenje jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki tolerantni soli i/ili njihovih prolekova za proizvodnju farmaceutikala za inhibiciju faktora Vila ili za uticanje na koagulaciju krvi ili fibrinolizu ili za terapiju ili profilaksu gore ili dole pomenutih oboelnja, na primer za proizvodnju farmaceutikala za terapiju i profilaksu kardiovaskularnih obolenja, tromboembolnih obolenja ili restenoza. Pronalazak se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja formule I /ili njihovih fiziološki tolerantnih soli i/ili njihovih prolekova za inhibiciju faktora Vila ili za uticanje na koagulaciju krvi ili fibrinolizu ili za terapiju ili profilaksu gore i dole pomenutih obolenja, na primer za korišćenje u terapiji i rofilaksi kardiovaskularnih obolenja, tromboembolnih obolenja ili restenoza, i u postupcima tretmana koji su usmereni za takve potrebe uključujući postupke za pomenute terapije i profilakse. Ovaj pronalazak se dalje odnosina farmaceutska dobijanja (ili farmaceutske preparate) koji sadrže efikasnu količinu od bar jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki tolerantnih soli i/ili njegovih prolekova dodatno farmaceutski prihvatljivom nosaču, npr.jedna ili više supstanci farmaceutski prihvatljivih nosača (ili prenosnika) i/ili aditiva (ili eksipijens).

Farmaceutikali se mogu unositi oralno, na primer, u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, prevučenih tableta, granula, čvrstih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosolnih smeša. Unošenje, međutim, može takođe da se vrši rektalno, na primer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenski, intramišićno ili potkožno, u obliku rastvora inekcije ili rastvora infuzije, mikrokapsula, implanta ili štapića, ili perkutano ili mesno, na primer u obliku pomasti, ratsvora ili tinktura, ili na druge načine, na primer u obliku aerosola ili nosnih sprejova.

Farmaceutski preparati u skladu sa pronalaskom dobij aj u se na poznat način i poznati su stručnjaku, gde se farmaceutski prihvatljiv inertni neorganski i/ili organski nosač supstanci koristi dodatno jedinjenju (jedinjenjima) formule 1 i/ili njegovim (njihovim) fiziološki tolerantnim solima i/ili njegovim (njihovim) prolekovima. Za proizvodnju pilula, tableta, prevučenih tableta i čvrstih želatinskih kapsula moguće je koristiti, na primer, laktozu, škrob žita ili njihove derivate, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. Supstance nosači za meke žealtinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna ili očvrsla ulja, itd. Podesne supstance nosača za proizvodnju rastvora, na primer rastvori inekcije, ili emulzija ili sirupa su, na primer, voda, slana voda, alkoholi, glicerol, polioli, sukroza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Podesne supstance nosača za mikrokapsule, implante ili štapiće su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečne kiseline. Farmaceutski preparati normalno sadrže oko 0.5 do oko 90% težinskih jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki tolerantnih soli i/ili njihovih prolekova. Količina aktivnog sastojka formule I i/ili njihovih fiziološki tolerantnih soli i/ili njihovih prolekova u farmaceutskim preparatima normalno je od oko 0.5 do oko 1000 mg, poželjno od oko 1 do oko 500 mg.

Dodatno aktivnim sastojcima formule I i/ili njihovim fiziološki tolerantnim solima i/ili njihovim prolekovima i supstancama nosača, farmaceutski preparati mogu da sadrže aditive takve kao, na primer, punila, dezintegratori, veziva, maziva, agensi kvašenja, aromatizeri, očvršćivači, razblaživači, supstance pufera, rastvarači, rastvoma sredstva, agensi za postizanje efekta skladištenja, soli za promenu osmotskog pritiska, agensi prevlačenja ili antioksidanti. Oni mogu takođe da sadrže dva li više jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki tolerantnih soli i/ili njihovih prolekova. U slučaju da farmaceutski preparat sadrži dva ili više jedinjenja formule 1 izbor pojedinačnih jedinjenja može da se usmeni na specifični ukupni farmakološki profil farmaceutskog dobijanja. Na primer, veoma jako jedinjenje sa kratkim trajanjem dejstva može da se kombinuje sa jedinjenjem dugog-delovanja manje snage. Dozvoljena fleksibilnost u vezi izbora supstituenata ujedinjenjima formule I dozvoljava velikim delom kontrolu bioloških i fizičko-hemijskih osobina jedinjenja i tako se dozvoljava izbor takvih željenih jedinjenja. Dalje, dodatno bar jednom jedinjenju formule I i/ili njegovim fiziološki tolerantnim solima i/ili njegovim prolekovima, farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže jedan ili više drugih terapeutski ili profilaktički aktivnih sastojaka.

Kao inhibitori faktora Vila jedinjenja formule 1 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihovi prolekovi generalno su podesni za terapiju i profilaksu stanja u kojima faktor Vila igra ulogu ili ima neželjeni iznos, ili u kojima se može podesno uticati sa inhibicijom faktora Vila ili sa smanjivanjem hjegove aktivnosti, ili za prevenciju, ublažavanje ili lečenje gde se od lekara želi inhibicija faktora Vila ili smanjivanje njegove aktivnosti. Kako inhibicija faktora VHa utiče na koagulaciju krvi i fibrinolizu jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi prolekovi generalno su podesni za redukciju zgrušavanja krvi, ili za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost sistema koagulacije krvi igra ulogu ili ima neželjeni iznos, ili na koja se može podesno uticati sa redukcijom zgrušavanja krvi, ili za prevenciju, ublažavanje ili lečenje gde se od lekara želi smanjivanje njegove aktivnosti sistema koagulacije krvi. Specifični predmet ovog pronalaska tako su redukcija ili inhibicija neželjenog zgrušavanja krvi, naročito kod pojedinca sa unošenjem efikasne količine jedinjenja I ili njegove fiziološki podnošljive soli ili prolekova, isto kao njiohovih farmaceutskih preparata.

Stanja u kojima jedinjenje formule I može da se podesno koristi uključuju, na primer , kardiovaskularna obolenja, tromboembolna obolenja ili komplikacije združene, na primer, sa infekcijom ili operacijom. Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu da se koriste za redukciju zapaljivog odgovora. Primeri specifičnih obolenja za tretman ili profilaksu za koja se jedinjenja formule I mogu koristiti su koronarno obolenje srca, miokardialni infarkt, angina pektoris, vaskularna restenoza, na primer restenoza koja prati angioplastiju sličnu PCTA, sindrom respiratornog udara odraslih, otkaz više-organa, kap i rašireno intravaskularno obolenje zgrušavanja. Primeri odgovarajućih komplikacija združenih sa operacijom su tromboze slične trombozi široke vene i proksimalne vene koje mogu da se jave posle operacije. U vezi njihove farmakološke akti vnosti jedinjenja iz pronalaska mogu da zamene druge antikoagulantske agense takve kao heparin. Korišćenje jedinjenja iz pronalaska može da rezultira u uštedi troškova u poređenju sa drugim antikoagulansima.

Kada se koriste jedinjenja formule I doza može da se menja unutar širih granica i, kako je uobičajeno i poznato lekaru, treba da se podesi za pojednazna stanja u svakom određenom slučaju. Ona zavisi, na primer, od specifičnog korišćenog jedinjenja, od prirode i ozbiljnosti obolenja koje treba da se tretira, od načina i rasporeda unošenja, ili ođ akutnog ili hroničnog stanja koje se tretira ili da li se vrši profilaksa. Podesno doziranje može da se utvrdi korišćenjem kliničkih pristupa koji su dobro poznati u medicinskoj tehnici. Generalno, dnevna doza za postizanje željenih rezultata kod odraslih težine oko 75 kg je od oko 0.01 do oko 100 mg</>kg, poželjno od oko 0.1 do oko 50 mg/kg, naročito od oko 0.1 do oko 10 mg/kg (u svakom slučaju u mg po kg telesne težine). Dnevna doza može da se podeli, naročito u slučaju unošenja relativno velikih količina, u nekoliko delova za unošenje, na primer 2, 3 ili 4. Kako je uobičajeno, zavisno od pojedinačnog ponašanja može biti potrebno da se promeni na više ili na manje od naznačene dnevne doze.

Jedinjenje formule I može takođe podesno da se koristi kao antikoagulant izvan pojedinca. Na primer, efikasna količina jedinjenja iz pronalaska može da se kontaktira sa sveže izvučenim uzorkom krvi da se spreči koagulacija uzorka krvi. Dalje, jedinjenje formule I i njegove soli mogu da se koriste za dijagnostičke potrebe, na primer kod in vitro dijagnoza, i kao pomoćno sredstvo u biohemijskim istraživanjima. Na primer, jedinjenje formule I može da se koristi u ogledu ad se identifikuje prisustvo faktora Vila ili da se izoluje faktor Vila u suštinski prečišćenom obliku. Jedinjenje iz pronalaska može da se označi sa oznakom, na primer, sa rađioizotopom, i da se označeno jedinjenje vezano za faktor Vila zatim detektuje korišćenjem uobičajenog rutinskog postupka za detekciju određene oznake. Tako, jedinjenje formule I ili njegova so može da se koristi podesno kao proba da se detektuje lokacija ili količina aktivnosti faktora Vila in vivo, in vitro ili ex vivo.

Dalje, jedinjenja formule I mogu da se koriste kao intermedijeri sinteze za dobijanje drugih jedinjenja, naročito drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, koji se mogu dobiti od jedinjenja formule I, na primer sa uvođenjem supstituenata ili modifikacije funkcionalnih grupa.

Treba da se razume da su modifikacije koje suštinski ne utiču na aktivnost različitih realizacija iz ovog pronalaska uključene unutar pronalaska ovde opisanog. Sledstveno, sledeći primeri su namenjeni da ilustruju ali ne da ograniče ovaj pronalazak.

0-((cijan(etoksikarbonil)metilen)amino)-l ,1,3,3- tetrametiluronium tetrafluoroborat TOTU Q-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronium heksafluoro fosfat HATU

Jedinjenja formule I su imnovana u skladu sa pravilima hernije peptida. Tako, na primer, ime slično Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzil)amid označava daje u odgovarajućem jedinjenj u L-4-amidinofenilalanil jedinica vezana preko veze peptida na L-glutamil jedinicu i da a-amino grupa iz L-4-amidinofenilalanil jedinice nosi aliloksikarbonil grupu, i daje na 1-poziciji od gltamil jedinice umesto grupe alobodne karboksilne kiseline prisutna N-(4-aminobenzil)karboksamid grupa, npr.da odgovarajuće jedinjenje ima sledeću strukturnu formulu.

Kada je u finalnoj fazi sinteze jedinjenja korišćena kiselina takva kao trifiuorosirćetna kiselina ili sirćetna kiselina, na primer, kada je trifiuorosirćetna kiselina korišćena da se ukloni terc-butil grupa ili kada je jedinjenje prečišćeno sa hromatografijom korišćenjem eluenta koji sadrži kiselinu, u nekim slučajevima, zavisno od radne procedure, na primer detalji postupka suvog-zamrzavanja, dobijeno je jedinjenje delimično ili potpuno u obliku soli korišćene kiseline, na primer u obliku soli sirćetne kiseline ili soli trifluorosirćetne kiseline.

Primer 1: Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzil(amid

a) (S)-2-aliloksikarbonilamino-3-(4-cijanofenil)propionska kiselina Suspenzija od 50 g (0.221 mol) od (S)-2-amino-3-(4-cijanofenil)propionske kiseline u 150 ml

vode podešena je na pH = 8 sa IN NaOH, polako je dodano 26.6 g (0.221 mol) alilhloroformata u 225 ml dioksana na 0 do 5°C (pH je držan na 8 sa dodavanjem 1 N NaOH). Posle završetka reakcije (kontrola hromatografijom tankog sloja (TLC)) smeša je ekstrahovana sa DCM i vodeni sloj je zakišeljen na pH = 2 sa KJ IS04). Talog je rastvoren u DCM, osušen (Na2SOzt) i isparen. Ostatak ej rekristalisan iz etar/petroleum benzena radi dobijanja 31 g (51%) jedinjenja iz naslova. MS 275.1 (M+l)+.

b) etil estar (S)-2-aliloksikarbonilkamino-3-(4-karbamimidoilfenil)propionske kiseline hidrohlorid (Alloc-pAph-OCiHs hidrohlorid)

Suva gasovita hlorovodonična kiselina je propuštena kroz rastvor od 15 g (0.55 mol) od (S)-2-aliloksikarbonilamino-3-(4-cijanofenil)propionske kiseline u 200 ml etanola. Posle 5 h smeša je držana preko noći na 0°C. Rastvarač je isparen i ostatak je tretiran sa 250 ml od 3M rastvora amonijaka u etanolu tokom 12 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen i ostatak je ispran sa DCM i kristalisan sa etrom radi dobijanja 17.5 g (90%) jedinjena iz naslova. MS 320.3

(M+l)+.

c) (S)-2-aliloksikarbonilamino-3-(4-karbamimidoilfenil)propionska kiselina hidrohlorid

(Alloc-pAph-OH hidrohlorid)

17 g (0.048 mol) od (S)-2-aliloksikarbonilkamino-3-(4-karbamimidoilfenil)propionska kiselina etil estar hidrohlorida je tretirano sa 400 ml polu4concentrovane hlorovodonične kiseline tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen (<30°C) i ostatak je mešan sa etrom. Prinos 15 g (95%). MS 292.2 (M+l)+.

đ) Alloc-pAph-Glu (OtBu)-OCH3hidrohlorid

U rastvor od 1.3 g (3.97 mmol) od Alloc-pAph-OH hidrohlorida i 1.0 g (3.97 mmol) od H-Glu(OtBu)-OCH3 hidrohlorida u 15 ml od DMF dodano je 1.63 g (4.96 mmol) od TOTU i 1.14 g (9.9 mmol) od NEM. Posle 5 h na sobnoj temperaturi rastvor je sipan u 150 ml slane vode i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (Na2S04) i isparen radi dobijanja 1.7 g (81%) jedinjenja iz naslova. MS 491.2 (M+l)+.

e) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH

1.3 g (3.17 mmol) od Alloc-pAph-Glu (OtBu)-OCH3 hidrohlorida u 15 ml THF i 50 ml vode

tretirano je sa 0.16 g (3.8 mmol) litijum hidroksid monohidrata. Posle 3 h rastvarač je uklonjena ostatak je zamrzavanjem osušen radi dobijanja 1.25 g (82%) jedinjenja iz naslova. MS 477.5 (M+l)+.

f) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-(4-aminobenzil)amid

U rastvor od 56 mg (0.12 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OII i 13 ul (0.12 mmol) od p-aminobenzilamina u 10 ml od DMF dodano je 39 mg (0.12 mmol) od TOTU i 15 ul (0.12 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen radi dobijanja 0.15 g jedinjenja iz naslova koje je korišćeno za sleđeću fazu bez daljeg prečišćavanja. MS 581.4 (M+l)+.

g) Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzilamid)

150 mg od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-aminobenzilamida tretirano je sa 1 ml od 90% TFA.

Posle 12 h dodan je etil acetat/DCM/metanol i talog je filtriran i osušen radi dobijanja 55 mg

jedinjenja iz naslova. MS 525.3 (M+l)+.

Primer 2: Alloc-pAph-Glu-(3-aminobenzil)amid

U rastvor od 30 mg (0.064 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 8 mg (0.064 mmol) od 3-aminobenzilamina u 5 ml od DMF dodano je 21 mg (0.064 mmol) od TOTU i 8 jlal (0.064 mmol) od NEM na 3 C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi dodan je etil acetat i talog je filtriran i osušen radi dobijanja 30 mg jedinjenja iz naslova. MS 525,4 (M+l)+.

Primer 3: Alloc-pAph-Glu-(2-(4-aminofenil)etilamid

U rastvor od 30 mg (0.064 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 8.5 ul (0.064 mmol) i od 2-(4-aminofenil)etilamina u 4 ml od DMF dodano je 21 mg (0.064 mmol) od TOTU i 8 ul (0.064 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi dodan je etil acetat i talog je filtriran i osušen radi dobijanja 30 mg jedinjenja iz naslova. MS 539.4 (M+l)+.

Primer 4: Alloc-pAph-Glu-(2,4-dihidroksibenzil)amid

U rastvor od 30 mg (0.064 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 14 mg (0.064 mmol) od 3,4-dihidroksibenzilamtna u 5 ml od DMF dodano je 21 mg (0.064 mmol) od TOTU i 16 ul (0.128 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi dodan je etil acetat i talog je filtriran i osušen radi dobijanja 45 mg jedinjenja iz naslova. MS 542.4 (M+l)+.

Primer 5: Alloc-pAph-Glu-(2-aminobenzil)amid

U rastvor od 59 mg (0.124 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 15 mg (0.124 mmol) od 2-aminobenzilamina u 1.5 ml od DMF dodano je 41 mg (0.124 mmol) od TOTU i 28 mgl (0.248 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi rastvarač je isparen a ostatak je prečišćen sa HPLC radi dobijanja 1.5 mg jedinjenja iz naslova. MS 525.4 (M+ l)+.

Primer 6: Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-amino-9H-fluoren-9-il)amid

U rastvor od 60 mg (0.126 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 34 mg (0.126 mmol) od (RS)-2,9-diamino-9H-fluorena 5 ml od DMF dodano je 42 mg (0.126 mmol) od TOTU i 32 ul (0.252 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi dodan je etil acetat i talog je filtriran i osušen radi dobijanja 50 mg jedinjenja iz naslova. MS 598.7 (M+l) .

Primer 7: Alloc-pAph-Glu-(3-etoksikarbonilaminopropil)amid

U rastvor od 0.5 g (2.9 mmol) od 3-terc-butiloksikarbonilaminopropilamina u 8 ml od DCM i 0.37 g (2.9 mmol) od NEM dodan je rastvor od 0.32 g (0.29 mmol) etil hloroformata u 2 ml DCM. Posle 24 h na sobnoj temperaturi smeša je isprana sa vodom i osušena. Rastvarač je isparen a ostatak je mešan sa 5 ml od TFA (90%). Posale 1 h rastvarač je isparen radi dobijanja 0.6 g jedinjenja iz naslova. MS 147.0 (M+l)+.

b) Alloc-pAph-Glu-(3-etoksikarbonilaminopropil)amid

U rastvor od 59 mg (0.124 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 16 mg (0.124 mmol) od 3-etoksikarbonilaminopropilamina u 1.5 ml od DMF dodano je 41 mg (0.124 mmol) od TOTU i 28 mg (0.248 mmol) od DIEA na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi rastvarač je isparen a ostatak je prečišćen sa HPLC radi dobijanja 1.4 mg jedinjenja iz naslova. MS 549.4 (M+l)+.

Primer 8: Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(3-aminofenil)etil)amid i

Alloc-pAph-Glu-((S)-l-(3-aminofenil)etil)amid

a) (RS)-3-(l-aminoetil)fenilamin hidrohlorid

Smeša od 0.69 g (5,123 mmol) od l-(3.amino-fenil)-etanona, 0.43 g (6.15 mmol) od

hidroksilamina, 0.50 g (6.15 mmol) od natrijum acetata i 15 ml od etanola grejano je na 808C tokom 8 h. Rastvarač je uklonjen a ostatak je distribuiran između vode i etil acetata. Organska faze je osušena, filtrirana i rastvarač je isparen radi dobijanja 0.53 g oksima (MS 151.2 (M+l)+. 0.53 g od oksima je rastvoreno u 100 ml metanola i hidrogenovano je u Parr aparatu na sobnoj temperaturi. Posle 2 dana smeša je filtrirana preko celite i rastvarač je isparen. Ostatak je mešan sa etrom zasićenim sa vodonik hloridom. Rastvarač je isparen radi dobijanja 0.45 g jedinjenja iz naslova. MS 137.1 (M+l)+.

b) Alloc-pAph-Glu-(R)-l-(3-aminofenil)etil)etil)amid i

Alloc-pAph-Glu-(S)-l-(3-aminofenil)etil)etil)amid

U rastvor od 59 mg (0.124 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 18 mg (0.125 mmol) od (RS)-3-(l-aminoetil)fenilamina u 5 ml od DMF dodano je 41 mg (0.124 mmol) od TOTU i 28 mg (0.248 mmol) od DIEA na 3 C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi rastvarač je isparen a ostatak je prečišćen sa HPLC radi dobijanja 0.7 mg diastereomera I (MS 539.2 (M+l)+ i 0.9 mg diastereomera II (MS 539.2 (M+l)+).

Primer 9: Alloc-pAph-Glu-((R)-l -(4-aminofenil)butil)amid i Alloc-pAph-Glu-((S)-l -(4-aminofenil)butil)amid

(RS)-4-(l-aminobutil)fenilamin je sintetizovan analogno sa postupkom koji je opisan u primeru, polazeći od odgovarajućeg ketona. U rastvor od 60 mg (0.126 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 24 mg (0.121 mmol) od (RS)-4-(l-aminobutil)fenilamina u 5 ml DMF dodano je 42 mg (0.126 mmol) od TOTU i 32 ul (0.252 mmol) od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TF A. Posle 8 h na sobnoj temperaturi rastvarač je isparen a ostatak je prečišćen sa HPLC radi dobijanja 3 mg diastereomera I (MS 567.3 (M+l)+ i 3 mg diastereomera II (MS 567.3 (M+l)+).

Primer 10: Alloc-pAph-Glu-(3-(3,5-dihlorobenzensulfonilamino)propil)amid a) N-(3-aminopropil)-3,5-dihlorobenzensulfonamid

1,3-diaminopropan (6 g, 81.5 mmol) rastvoren je u 45 ml od 1,4-dioksana i na 15-20°C polako je dodan rastvor od 3,5-dihlorobenzensulfonil hlorida (2 g, 8.15 mmol) u 5 ml od 1,4-dioksana tokom3 sata pod mešanjem. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Posle 30 sati formirani talog je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je raspodeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je izdvojen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakumu radi dobijanja 2.0 g sirovog materijala. 750 mg ovog materijala je prečišćeno sa HPLC radi dobijanja 675 mg jedinjenja iz naslova kao TFA so (MS 283.0 (M+H)+). 200 mg ovog proizvoda je rastvoreno u etil acetata i tretirano sa 5 ml razblaženog rastvora kalijum karbonata. Organski sloj je izdvojen, osušen, filtriran i koncentrovan u vakumu radi dobijanja TFA slobodnog amina iz naslova.

b) Alloc-pAph-Glu-3-((3,5-dihlorobenzensulfonilamino)propil)amid N-(3-aminopropil)-3,5-dihlorobenzensulfonamid (7 mg, 23.4 umol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH (10 mg, 19.5 umol) i HOBt hidrat (9 mg, 58.5 umol) rastvoreni su u 2 ml od 1:3 smeše

DMF i DCM. Tada je dodan DIC (jul, 39 umol). Posle mešanja tokom 3 h i stajanja tokom vikenda na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je prečišćen sa HPLC radi dobijanja 6.5 mg proizvoda sprezanja. Ovaj je izmeŠan u 4 ml 1:1 smeše od TFA i DCM tokom 2 h. Posle stajanja preko noći rastvarač je isparen a ostatak je rastvoren u DCM. Posle isparavanja rastvarača ostatak je prečišćen sa HPLC i liofilizovan radi dobijanja 3.5 mg jedinjenja iz naslova. MS 685.4 (M+H)+.

Primer 11: Alloc-pAph-Glu-(3-((naftalen-2-sulfonilamino)metil)benzil)amid

a) Naftalen-2-sulfonska kiselina (3-aminometilbenzil)amid

a,a'-diamino-m-ksilen (24 g, 176 mmol) rastvoren je u 50 ml od 1,4-dioksana, i na 15-20°C

naftalen-2-sulfonil hlorid (4 g, 17.6 mmol) rastvoren u 50 ml od 1,4-dioksana polako je dodan tokom 3 sata podmešanjem. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći formirani talog je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je raspodeljen između DCM i vode. Organski sloj je izdvojen i ispran sa vodom i 1 N HC1. Uljni sloj je formiran između organskog i vodenog sloja je izdvojen. On je očvrsnuo sa stajanjem. Ovaj čvrsti materijal je tretiran sa etil acetatom, usisan i ispran sa etil acetatom. Ostatak je rastvoren u vodi i tretiran sa rastvorom kalijum karbonata. Vodeni rastvor je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane radi dobijanja 3.2 g jedinjenja iz naslova. MS 327.3 (M+H)+. b) Alloc-pAph-Glu-(3-((naftalen-2-sulfonilamino)metil)benzil)amid Naftalen-2-sulfonska kiselina (3-aminometilbenzil)amid (8 mg, 23.4 umol). Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH (10 mg, 19.5 uM) i HOBt hidrat (9 mg, 58.5 umol) rastvoreni su u 2 ml od 1:3 smeše DMF i DCM. Zatim DIC (6 ul, 39 umol) je dodan. Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana i tretirana kako je opisano u primeru 10. Liofilizacija je dala 7.6 mg jedinjenja iz naslova. MS 729.4 (M+H)+.

Primer 12: Alloc-pAph-Glu-(44carbamoilmetiltiazol-2-il)amid a) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoi lmetiltiazol-2 -il)amid

U rastvor od 1.24 g (2.1 mmol) od Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp u 10 ml DMF dodan je rastvor ođ 0.33 g (2.1 mmol) od 2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamida u 10 ml DMF tokom perioda od 15 minuta. Posle 2 dana na sobnoj temperaturi rastvarač je isparen i ostatak je ispran sa etrom radi dobijanja 0.86 g jedinjenja iz naslova. MS 565.4 (M+H)+.

b)H-Glu(OtBu)-(4-karbamoilmetiltiazol-2-il)amid

Rastvor od 0.86 g (1.52 mmol) od Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoilmetiltiazol-2-il)amida u 5 ml od DMF/piperidina (1:1) mešan je tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen i ostatak je filtriran preko celite radi dobijanja 0.37 g jedinjenja iz naslova. MS 343.4 (M+H)+.

c) Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoilmetiltiazol-2-il)amid

U rastvor od 50 mg (0.17 mmol) od Alloc-pAph-OH i 39.1 mg od TOTU u 10 ml DMF

dodano je 58.8 mg (0.17 mmol) od H-Glu(OtBu)-(4-karbamoilmetiltiazol-2-il)amida i 21.8 jul od NEM. Posle 24 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen a ostatak je raspodeljen između vodenog rastvora od NaHC03 i etil acetata. Organska faza je osušena, filtrirana i isparena. Ostatak je mešan tokom 16 h sa 0.6 ml od TFA. Dodano je 50 ml etil acetata i 10 ml ligroina i talog je filtriran radi dobijanja 59 mg jedinjenja iz naslova. MS 560.4 (M+l)+.

Primer 13: Alloc-pAph-Glu-(4-amino-2-metilpirimidin-5-ilmetil)amid

U rastvor od 53 mg (0.11 mmol) od Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 15 mg (0.11 mmol) od 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina u 5 ml DMF dodano je 37 mg (0.115 mmol) ođ TOTU i 14 ul od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi etil acetat, izopropanol i metanol su dodani i talog je filtriran radi dobijanja 46 mg jedinjenja iz naslova (MS 541.3 +

Primer 14: Alloc-pAph-Asp-(3-aminobenzil)amid

U rastvor od 50 mg (0.153 mmol) od Alloc-pAph-OH i 50.3 mg (0.153 mmol) od II-Asp(OtBu)-3-aminobenzilamid hidrohlorida u 5 ml DMF dodano je 50 mg (0.153 mmol) od TOTU i 60 juti od NEM na 3°C. Posle 12 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi etil acetat je dodan i uljni talog je osušen zamrzavanjem radi dobijanja 82 mg jedinjenja iz naslova. MS 511.3 +

Primer 15: Alloc-p-pAph-2-Aad-(3-aminobenzil)amid

U rastvor od 100 mg (0.305 mmol) od Alloc-pAph-OH hidrohlorida i 139 mg (0.305 mmol) od H-2-Aad(OtBu)-(3-aminobenzil)amid hidrohlorida u 5 ml DMF dodano je 128 mg (0.389 mmol) od TOTU i 150 jul od NEM na 3°C. Posle 16 h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa 1 ml od 90% TFA. Posle 8 h na sobnoj temperaturi etil acetat je dodan i talog je filtriran i prečišćen sa HPLC i liofilizovan radi dobijanja 43 mg jedinjenja iz naslova. MS 539.2 (M+l)+).

Primer 16: Alloc-pAph-Glu(OCH3)-(3-aminobenzil)amid

50 mg (0.153 mmol) od Alloc-pAph-OH hidrohlorida i 75 mg (0.153 mmol) od H-Glu(OCH3)-(3-aminobenzil)amid hidrohlorida reagovali su u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 15 radi dobijanja 22 mg jedinjenja iz naslova. MS 539.3 (M+l)+.

Analogno gornjim primerima dobijeni su sledeći primeri jedinjenja. Primer jedinjenja formule Ia:

Primer jedinjenja formule lb:

Primer jedinjenja formule Ic:

Primer 35: ((S)-2-aliloksikarbonilamino-3-(4-karbamimidoilfenil)propionil)-Glu-(3-(piridin-3-ilsulfonilamino)fenil)amid (Allc-pAph-Glu-(3-piridin-3-ilsulfonilamino)fenil)amid) MS 652.4 (M+l)<+>.

Primer 36:

((R)-2-aliloksikarbonilamino-3 -(4-karbamimidoilfenil)propioml)-Glu-(3-(piriđin-3-ilsulfonilamino)fenil)amiđ(Alloc-D-^^ MS 652.4 (M+l)+.

Primer jedinjenja formule Id:

Primer jedinjenja formule Ie:

Primer 70:

((S)-2-(3 -bromobenzensulfonilamino)-3 -(4-karbamimidoilfenil)propionii)-Gl u-(3 - aminobenzil)amiđ MS 659.1 (M+l)+

Primer 71: ((S)-2-(3-blorobenzoilamino)-3-(44carbamimidoilfenil)propionil)-Glu-(3-aminobenzil)amid

MS 579.2 (M+l)+

Farmakološko testiranje

Sposobnost jedinjenja formule 1 da inhibiraju faltor Vila ili druge enzime slične faktoru Xa, trombinu, plasminu ili tripsinu može se ispitati sa određivanjem koncentracije jedinjenja formule I koja inhibira aktivnost enzima za 50%, npr.ICsovrednost, koja se odnosi konstante Ki. Prečišćeni enzimi se koriste u hromogenskim ogledima. Koncentracija inhibitora koja uzrokuje 50% smanjenje u brzini hidrolize supstrata određuje se sa linearnim smanjenjem posle crtanja relativnih brzina hidrolize (poređe no sa neinhibiranom kontrolom) prema log koncentracije jedinjenja formule I. Za izračunavanje konstante inhibicije Ki, vrednost IC50 je korigovana radi upoređenja sa supstratom korišćenjem formule Ki = IC50/ (1 + (koncentracija supstrata / Km)) gde Km je Michaelis-Menten konstanta (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzvme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125).

a) Ogled faktora Vila

Inhibitorna aktivnost (izražena kao konstanta inhibicije Ki (FVIIa)) jedinjenja formule 1 prema

faktor Vila/aktivnost faktora tkiva određena je korišćenjem hromogenskog ogleda suštinski kako je ranije opisano (J. A. Ostrem et al., Biochemistrv 37 (1998) 1053-1059). Kinetički ogledi su vršeni na 25°C na polovini-područja mikrotiter ploča (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) korišćenjem kinetičkog čitača ploče (Molecular Devices Spectramax 250). Tipičan ogled je sadržao 25 ul ljudskog faktora Vila i TF (5 nM i 10 nM, respektivna finalna koncenztracija) kombinovano sa 40 ul razblaživaČa inhibitora u 10% DMSO/TBS-PEG puferu (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCh, 0.05 % PEG 8000, pH 8.15). Praćenjem perioda predinkubacije od 15 minuta, ogled je iniciran sa dodavanjem 35 ul hromogenskog supstrata S-2288 (D-lle-Pro-Arg-p-nitroanilid, Phramacia Hepar Inc., 500 uM finalna koncentracija).

Dobijem su sledeći rezultati testa (konstante inhibicije Ki (FVIIa)).

Sledeći testovi mogu da služe da se ispita inhibicija odabranih drugih enzima koagulacije i drugih proteaza serina sa jedinjenjima formule I i tako da se odredi njihova specifičnost,

b) Ogled faktora Xa

U ovom ogledu korišćen je TBS-PEG pufer (50 mM Tris-Cl, pH 7.8,200 mM NaCl, 0.05%

(t/z) PEG-8000,0.02% (t/z) NaN3). IC5o je određen sa kombinovanjem podesnih otvora Costar mikrotiter ploča sa polovinom područja 25 jul ljudskog faktora Xa (Envzme Research

Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) u TBS-PEG; 40 ui 10% (z/z) DMSO u TBS-PEG (neinhibirana kontrola) ili različitih koncentracija jedinjenja koje treba da se testira razblaženog u 10% (z/z) DMSO u TBS-PEG; i supstrata S-2765 (N(a)-benziloksikarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabl Pharmacia Inc.; Franklin, Ohio) u TBS-PEG.

Ogled je vršen sa pred-inkubacijom jedinjenja formule I i enzima tokom 10 minuta. Zatim je ogled iniciran sa dodavanjem supstrata da se dobije vinalna zapremina od 100 ul. Početna brzina hidrolize hromogenskog supstrata je usmerena sa promenom absorbanse na 405 nm korišćenjem Bio-tek Instruments kinetičkog čitača ploče (ceres UV900HDi) na 25°C za vreme linearnog dela vremenskog toka (obično 1.5 minut posle dodavanja supstrata). Koncentracija enzima je 0.5 nM a koncentracija supstrata je 140 uM.

c) Ogled trombina

Za ovaj ogled je korišćen TBS-PEG pufer. IC5o je određen kao gore za ogled faktora Xa,

osim što supstrat je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) a enzim je ljudski trombin (Enzvme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). Koncentracija enzima je 175 uM.

d) Ogled plasmina

Za ovaj ogled je korišćen TBS-PEG pufer. IC50 je određen kao gore za ogled faktora Xa,

osim što supstrat je S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) a enzim je ljudski plasmin (Kabi). Koncentracija enzima je 5 nM a koncentracija supstrata je 300 uM.

e) Ogled tripsina

Za ovaj ogled je korišćen pufer koji sadrži 10 mM CaC12. IC50 je određen kao gore za ogled

faktora Xa, osim što supstrat je BAPNA (benzoil-L-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) a enzim je pankreatski tripsin govečeta (Tvpe XIII, TPCK tretiran; Sigma). Koncentracija enzima je 50 nM a koncentracija supstrata je 300 uM.

Ateriovenski šant model model tromboze kod pacova

Antitrombotska efikasnost jedinjenja iz pronalaska može se ispitati korišćenjem ekstraporealnog arteriovenskog (AV) šanta kod pacova. AV kolo šenta sadrži cev 60 od polietilena (PE) dužine 20 cm koja je umetnuta u desnu vratnu arteriju, PE 160 cev dužine 6 cm koja sadrži merceriziran pamučni konac dužine 6.5 cm (5 cm izloženo protoku krvi), PE 60 cev sekundarne dužine (20 cm) koja kompletira kolo u levoj vratnoj veni. Čitavo kolo je napunjeno sa normalnom slanom vodom pre umetanja.

Testirano jedinjenje se unosi sa kontinualnom infuzijom u repnu venu korišćenjem štrcaljke sa pumpom i katetera sa leptirom. Jedinjenje je unošeno tokom 30 minuta, zatim je šent otvoren i krv je ostavljena da teče tokom perioda od 15 minuta (ukupno 45 minuta infuzije). Na kraju perioda od 15 minuta, šent je stisnut i konac je pažljivo uklonjen i izmeren na analitičkoj vagi. Procenat inhibicije formiranja tromba je izračunat korišćenjem težine tromba koji je dobijen kod kontrolnih pacova, koji su primili infuziju slane vode.

Claims (9)

1. Jedinjenje formule (I) gde: rjeO, 1,2 ili 3; sjeO, 1,2, 3 ili 4; tjeO, 1 ili 2; R1 je odabran iz serije koju čine vodonik, R1 '-CO- i R12-S02-; R<11>je odabran iz serija koje čine vodonik, (Ci-Cg)-alkil, (C6-C|4)-aril, (C6-Ci4)-airl(Ci-C4)-alkil-, Het-, Het-(Cl-C4)-alkil-, (C,-C8)-alkiloksi-, (C6-Ci4)-ariloksi-, (C6-C14)-aril-(Ci-C4)-alkiloksi-, amino, (Ci-C8)-alkilamino-, (C6-Ci4)-arilamino- i (C8-C14)-aril-(Ci-C4)-alkilamino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<40>; R<12>je odabran iz serije koju čine (CrC8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, Het-, Het-(Ci-C4)-alkil-, (di((Ci-C8)-alkil)amino- i di((C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil)amino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenataR40;R2 je vodonik,R2,(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R<23>(R<24>)N-(CH2)m_D-(CH2)n- ili R25(R2<6>)-N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, gde D je dvovalentni ostatak -C(R<31>)(R<32>)-, dvovalentni (C6-Ci4)-arilen ostatak ili dvovalentni ostatak izveden iz aromatične grupe Het koja sadrži 5 do 10 atoma prstena od kojih su 1, 2, 3 ili 4 identični ili različiti heteroatomi prstena odabrani iz serije koju čine azot, kiseonik i sumpor, a brojevi k, m, n, p i q koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti i to: 0,1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da u slučaju kada D je -C(R<31>)(R3<2>)- zbir m+n ne može da bude 0 i zbir p+q ne može da bude 0;R21i R<22>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti, odabrani su iz serije koju čine: vodonik, (Ct-Ci2)- alkil, (C6-Ci4)-aril, ((C6-Ci4)-aril- (C|-C4)- alkil-, Het- i Het- (Cj-C4)- alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz serije koju čine: R<40>, (C|-C8)- alkilamino-, di (Cj-Cg)-alkilamino-, (C6-Ci4)-aril- (Ci-C4)-alkilamino-, (Cg-Cn)- arilamino-, aminokarbonil- i aminokarbonil- (Ci-C8)-alkil, ili R<21>i R22 zajedno sa atomom ugljenika za koji su oni vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-člani do 8-člani karbociklični prsten koji može da bude kondenzovan ujedan ili dva prstenasta sistema koji su heteroaromatični prstenovi a koji sadrže 5 do 10 atoma u prstenu od kojih su 1, 2 ili 3, identični ili različiti heteroatomi odabrani iz serije koju čine azot, kiseonik i sumpor, i/ili (Cg-Cio)- karbociklični aromatični prstenovi, gde rezultujuća grupa R<21>(R<22>)CH-je nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz nizova koji sadrže R<40>, (CrC8)- alkilamino-, di-(Ci-C8)- alkil-amino-, (Ce-C^)- aril- (Ci-C4)-alkilamino-, (Ce-Ci4)- arilamino-, aminokarbonil- i aminokarbonil-(C|-Cg)-alkil-; R<23>je vodonik, R<27->S02- ili R<28->CO-; R24 je odabran iz serije koju čine vodonik, (Cj-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril i (C6-Ci4)-airl(Ci-C4)-alkil-;R25i R<26>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti odabrani su iz serija koje čine vodonik, (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)- aril, (C6-Ci4)-aril- (C|-C4)- alkil-, Het- i Het-(C1-C4)- alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R40; R<27>je odabran iz serije koju čine : (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)- aril, (Ce-Cuj-aril- (CrC4)-alkil-, Het-, Het- (CrC4)- alkil-, amino, (Ci-Cg)-alkilamino-, di-((CrC8)- alkil)amino-, (C6-Ci4)- arilamino- i (C6-Ci4)- aril- (Ci-C4)- alkilamino-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<40>; R<28>je odabran iz serija koje čine R<27>, (Ct-Cg)-alkiloksi-, (C6-Ci4)-ariloksi- i (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)- alkiloksi-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<40>;R31i R<32>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti, odabrani su iz serije koju čine vodonik, (C1-C12)- alkil, (Cć-Ci4)- aril, (Ce-Cn)- aril- (C1-C4)- alkil-, Het- i Het- (C1-C4)- alkil-, gde su sve ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<40>; R^je odabran iz serija koje čine halogen, hidroksi, (C[-C8)-alkiloksi-, ( Cs- Cu)- ari\-( Ci- Cn)-alkiloksi-, (CrCj4)-ariloksi-, (Ci-C8)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-C,4)-aril-(Ci-C8)-alkil-, (CrC8)-alkilsulfonil-, trifluormetil, acetilamino-, amino, amidino, gvanidino, okso, nitro i cijano, gde su grupe R<40>nezavisne jedna ođ druge i mogu da budu identične ili različite; R<91>, R<92>i R<93>koji su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti su odabrani iz nizova koji sadrže vodonik, (Ci-C8)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(CrC4)-alkil-, Het- i Het-( Ci-C4)-alkil; R94 je odabran iz serija koje čine (C|-C4)-alkil, (C6-Ci4)-aril, amino, nitro, halogen, trifluormetil, hidroksi, (C[-C4)-alkoksi-, gde su grupe R<94>nezavisne jedna od druge i mogu da budu identične ili različite; R<95>je odabran iz serija koje čine amidino, gvanidino, ((C|-C4)-alkil)oksikarbonil amidino-, ((Ct-C4)-alkil)oksikarbonilgvanidino- i hidroksi amidino-; R96 je vodonik, R97je R99-( C,-C8)-alkil, R<99>je odabran iz serija koje čine hidroksikarbonil-, (Ci-C8)alkiloksikarbonil-, (C6-Ci4)-aril-( C6-Ci4)-alkiloksikarbonil-, aminokarbonil- i (CrCs)-alkilaminokarbonil-, Het je zasićen, delimično nezasićen ili aromatični monociklični ili biciklični heterocikliČni prstenasti sistem koji sadrži 3 do 10 atoma prstena od kojih su 1, 2, 3 ili 4 isti ili različiti heteroatomi odabrani iz serija koje čine azot, kiseonik i sumpor; u svim svojim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što R11 je (Ci-C8)-alkil, (C6-Cio)-aril ili (Ci-Cg)-alkiloksi-, u svim svojim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

3 Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 i/ili 2, naznačeno time, što rje 0 ili 1, t je 0 ili 1, sje 0, 1 ili 2 i R95 je amidino, ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamidino ili hidroksiamidino, u svim svojim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

4. Jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačeno time, što R je R<2>,(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k- ili R<23>(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)„-, i D je dvovalentni ostatak -C(R3I)(R<32>)-, dvovalentni fenilen ostatak ili dvovalentni ostatak izveden od aromatične monoeiklične grupe Het, u svim svojim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

5. Jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačeno time što rje 1; s jeO ili 1; tjeO; R<1>je alkiloksikarbonil-; R2 je R<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k- ili R<23>(R<24>)N-(CH2)m-<D>-(CH2),r; D je dvovalentni ostatak -C(R<31>)(R<32>)-, dvovalentni fenilen ostatak ili dvovalentni ostatak izveden od aromatične monoeiklične grupe Het; R94 je halogen; R95 je amidino ili ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonilamiđino- i vezan je na položaju 4 fenil prstena u formuli I; R91,R92,R93 i R96 su vodonik; R97je R99-CH2-CH2; R99 je hidroksikarbonil- ili ((Ci-C4)-alkil)oksikarbonil-; u svim svojim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki podnošljive soli.

6. Postupak za dobijanje jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 5, naznačen time, što obuhvata kupiovanje jedinjenja formula II, II i IV u kojima grupe R<1>, R<2>, R<91>, R<92>, R<93>, R94,R95,R96, R97 i r, s i t su kao što je definisano u zahtevima 1 do 5 ili funkcionalne grupe u obliku prekursor grupa ili u zaštićenom obliku i Y<!>i Y<2>su hidroksi ili odlazeće grupe koje se mogu nukleofilno supstituisati.

7. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži bar jedno jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 5 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Jedinjenje formule 1 prema jednom ili više zahteva 1 do 5, i /ili njegove fiziološki podnošljive soli za upotrebu kao inhibitor faktora Vila.

9. Jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 5, i /ili njegove fiziološki podnošljive soli za inhibiciju ili redukciju zgrušavanja krvi iliinflamatornog odgovora ili za upotrebu u terapiji ili profilaksi kardiovaskularnih obolenja, tromboembolnih obolenja ili restenoza.