CZ300365B6

CZ300365B6 - Inhibitory faktoru VIIa, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ300365B6
Application number: CZ20014357A
Authority: CZ
Inventors: Klingler@Otmar; Schudok@Manfred; Zoller@Gerhard; Heinelt@Uwe; Defossa@Elisabeth; Matter@Hans; Safar@Pavel
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-05-27
Publication date: 2009-04-29
Also published as: MEP57708A; HK1047289B; SI1189929T1; CN1359390A; DK1189929T3; PL352200A1; CN1359390B; TR200103550T2; HK1047289A1; CA2376064A1; CA2376064C; EP1059302A1; EP1189929B1; US6500803B1; HUP0201451A3; EE04855B1; CZ20014357A3; IL146731A0; JP4546683B2; AU5397600A

Abstract

Popisují se slouceniny vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.91.n., R.sup.92.n., R.sup.93.n., R.sup.94.n., R.sup.95.n., R.sup.96.n., R.sup.97.n., r, s a t mají význam uvedený v nárocích. Slouceniny vzorce I mají silný antitrombotický úcinek a jsou vhodné napríklad pro lécbu a profylaxi tromboembolických onemocnení nebo restenózy. Jsou reverzibilními inhibitory faktoru VIIa, který je enzymem srážlivosti krve, a mohou se obecne použít pri onemocneních, pri kterých je prítomna nežádoucí aktivita faktoru VIIa nebo pro lécení nebo prevenci onemocnení, pri kterých je nutná inhibice faktoru VIIa. Zpusob prípravy sloucenin vzorce I a jejich použití, zejména jako aktivních složek léciv a farmakologických prípravku, které je obsahují.

Description

Inhibitory faktoru Vila, způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,

kde R¹, R², R⁹¹, R⁹², R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷, r, s a t mají význam uvedený níže. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmako logicky aktivními sloučeninami. Mají silný antitrombotický úči10 nek a jsou vhodné například pro léčbu a profylaxi tromboembolických onemocnění nebo restenózy. Jsou reverzibilními inhibitory faktoru Vila (F Vila), který je enzymem koagulace krve a mohou se obecně použít při onemocněních, při kterých dochází k nežádoucí aktivitě faktoru Vila nebo při léčení nebo prevenci onemocnění, při kterých je zahrnut faktor Vila. Předkládaný vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití, zejména jako aktivních složek léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Schopnost tvořit krevní sraženiny je životně důležitá. Vznik krevní sraženiny neboli trombu je normálně reakcí na poranění tkáně, které spouští koagulační kaskádu a zpomaluje nebo zabraňuje, toku krve při hojení poranění. Jiné faktory, které přímo nesouvisí s poraněním tkáně, jako ateroskleróza a zánět, mohou také spustit koagulační kaskádu. Obecně existuje souvislost mezi zánětem a koagulační kaskádou. Mediátory zánětu regulují koagulační kaskádu a koagulační složky ovlivňují vznik a aktivitu mediátorů zánětu. Avšak při určitých onemocněních je vznik krevních sraženin v oběhovém systému nežádoucí a sám o sobě je zdrojem chorobnosti potenciálně vedoucí k patologickým následkům. Nicméně ani při těchto onemocněních není žádoucí úplně inhibovat systém srážení krve, protože by to mohlo vést ke krvácení ohrožujícímu život. Při léčení těchto stavů se požaduje dobře vyvážený zásah do systému srážení krve a stále existuje potřeba získat látky, které mají vhodnou farmakologickou aktivitu pro dosažení těchto výsledků.

Koagulace krve je komplexní proces zahrnující postupně zesílenou sérii enzymových aktivačních reakcí, kdy se zymogeny plasmy postupně aktivují pomocí omezené proteolýzy. Mechanisticky se postup koagulace krve dělí na vnitřní a vnější cesty, které se sbíhají při aktivaci faktoru X.

Postupný vznik trombinu probíhá prostřednictvím jedné obecné cesty (viz. schéma 1). Z dosavadního stavu techniky vyplývá, že vnitřní cesta hraje důležitou roli při udržování a růstu vzniku fibrinu, zatímco vnější cesta je kritická v počáteční fázi srážení krve (H. Cole, Aust.

J. Med. Sci. 16, (1995) 87-93; G. J. Brože, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1(1995) S7-S13). Obecně se předpokládá, že koagulace krve je fyzicky zahájena vznikem komplexu faktor VHa/tkáňový faktor (TF), Jakmile tento komplex vznikne, zahájí srážení aktivací faktorů

-1 CZ 300365 B6

IX a X. Nově vzniklý aktivovaný faktor X, tj. faktor Xa, potom tvoří jedna k jedné komplex s faktorem Va a fosfolipidy za vzniku komplexu protrombinázy, který je zodpovědný za převedení rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fíbrin prostřednictvím aktivace trombinu z jeho prekurzoru protrombinu. S postupem času se aktivita komplexu faktoru Vlla/tkáňového faktoru (vnější cesta) potlačuje pomocí proteinového inhibitoru proteázy Kunitzova typu TFPI který, pokud je komplexován k faktoru Xa, může přímo inhibovat proteolytickou aktivitu komplexu faktoru Vlla/tkáňového faktoru.

ío Schéma 1: Kaskáda srážení krve vnitřní vnější

agregace destiček

Prothrombin

Fibrinogen

-►Thrombin i

+ Fibrn

Aby se zachoval koagulacní proces v přítomnosti inhibovaného vnějšího systému, produkuje se další faktor Xa prostřednictvím aktivity vnitřní cesty zprostředkované trombinem. Trombin hraje tedy dvojí autokatalytickou roli tím, že zprostředkuje svou vlastní produkci a konverzi fibrino15 genu na fíbrin, Autokatalytická povaha tvorby trombinu je důležitou pojistkou proti nekontrolovanému krvácení, a to zajišťuje, že jakmile je přítomna prahová hladina protrombinázy, koagulace krve bude pokračovat do svého dokončení. Takže je žádoucí vyvinout činidla, která inhibují koagulaci bez přímé inhibice trombinu, ale prostřednictvím inhibice jiných kroků koagulační kaskády, jako je aktivita faktoru Vila.

Při mnohých klinických aplikacích existuje velká potřeba prevence intravaskulárního srážení krve nebo antikoagulační léčby. Současně dostupné léky nejsou při mnohých klinických aplikacích uspokojivé. Například téměř u 50% pacientů, kteří prodělali úplnou náhradu kyČelního kloubu, se vyvine hluboká žilní trombóza (DVT). Léčiva dostupná v současnosti, jako je heparin a jeho deriváty, nejsou pro mnoho specifických aplikací uspokojivá. V současné době uznávané léčení zahrnuje fixní dávky heparinu o nízké molekulové hmotnosti (LMWH) a proměnlivé dávky heparinu. Dokonce i při tomto režimu podávání léků se u 10 až 20 % pacientů vyvine hluboká žilní trombóza a u 5 až 10 % se vyvinou krvácivé komplikace.

Jiná klinická situace, kdy jsou potřeba lepší antikoagulanty, se týká pacientů prodělávajících transluminální koronární angioplastiku a pacientů ohrožených infarktem myokardu nebo trpících nestabilní angínou. Současná obecně uznávaná léčba, která se skládá z podávání heparinu a aspirinu, je během 24 hodin po výkonu spojena s 6 až 8% náhlým uzávěrem krevních cév. Stupeň krvácivých komplikací vyžadujících léčbu transfúzí, díky léčbě heparinem, také přibližně

7 %. Mimoto, i kdyby byl opožděný uzávěr významný, podávání heparinu po ukončení výkonu má malý význam a může být škodlivé.

Nej rozšířenější používané inhibitory koagulace krve jsou heparin a příbuzné sulfatované polysacharidy, heparin o nízké molekulární hmotnosti a heparinsulfát. Tyto molekuly produkují své

-2CZ 300365 B6 antikoagulační účinky prostřednictvím podpory vazby přirozeného regulátoru koagulace, antitrombinu III, k trombinu a faktoru Xa. Inhibiční aktivita heparinu je primárně zaměřena proti trombinu, který je inaktivován přibližně 100—krát rychleji, než faktor Xa. Hirudin a hirulogjsou dva další antikoagulanty specifické pro trombin, které jsou v současné době v klinických zkouš5 kách. Avšak tyto antikoagulanty, které inhibují trombin, jsou také spojené s krvácivými komplikacemi. Preklinické studie u paviánů a psů ukázaly, že cílové enzymy zapojené v raných stupních koagulační kaskády, jako jsou faktor Xa nebo faktor Vila, zabraňují tvorbě sraženin aniž vyvolají vedlejší krvácivé účinky pozorované u přímých inhibitorů trombinu (L. A. Harker, S. R. Hanson, A. B. Kelly, Thromb. Hemostas, 74, 464 až 472 (1995)). Popisují se také určité peptidy a analoga io peptidů, které inhibují srážení krve specifickou inhibicí faktoru Xa, viz. například Mezinárodní patentová přihláška WO-A 95/29189.

Specifická inhibiee katalytického komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor, která používá monoklonální protilátku (mezinárodní patentová přihláška WO 92/06 711) nebo protein, jako je chlor15 methylketon inaktivující FVIIa (mezinárodní patentová přihláška WO 96/12800 a WO 97/47651), je extrémně účinným prostředkem kontroly tvorby trombu způsobeného náhlým poraněním arterie nebo trombotickými komplikacemi souvisejícími s bakteriální septikémií. Existuje také experimentální důkaz naznačující, že inhibiee aktivity faktoru Vlfa/TF inhibuje vznik restenózy po balónové angioplastice (L. A. Harker, S. R. Hanson, J. N. Wilcox,

A. B. Kelly, Haemostasis, 26, sv. I, 76 až 82 (1996)). Studie krvácivosti byly prováděny na paviánech a ukázaly, že inhibiee komplexu faktoru Vlla/tkáňového faktoru je nej bezpečnější s ohledem na terapeutickou účinnost a nebezpečí krvácení ze všech testovaných antikoagulacních přístupů, včetně inhibiee trombinu, krevních destiček a faktoru Xa (L. A. Harker, S. R. Hanson, A. B. Kelly, Thromb. Hemostas., 74, 464 až 472 (1995)).

Specifický inhibitor faktoru Vila by měl být v lékařské praxi značně využitelný. Zvláště by měl být inhibitor faktoru Vila účinný za okolností, kde současné léky, jako je heparin a příbuzné sulfátované polysacharidy, nejsou účinné nebojsou účinné pouze omezeně. Určité inhibitory faktoru Vila jsou již popsány například v WO-A 89/09612. EP-A 987274 popisuje sloučeniny obsahují30 cí tripeptidovou jednotku, která inhibuje faktor Vila. Avšak profil vlastností těchto sloučenin stále není ideální a existuje potřeba dalších nízkomolekulámích inhibitorů faktoru Vila specifického pro srážení krve, které by byly účinné a neměly nežádoucí vedlejší účinky. Předkládaný vynález splňuje tento požadavek tím, že poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují aktivitu faktoru Vila.

Podstata vynálezu

Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I

-3CZ 300365 B6 kde r je 0, 1, 2 nebo 3;

s je 0, 1,2,3 nebo 4; t je 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R¹ >_CO-a R^I2-SO₂-; io

R¹¹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkyloxyskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylaminoskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a arylalkylaminoskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R¹² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a di(arylalkyl)aminoskupina obsahující v každé arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R² je atom vodíku, skupina R^2I(R²²)CH- skupina R²³-Het-(CH2)k-, skupina R²³(R²⁴)N(CH2)_m-D-(CH2)n- nebo skupina R²⁵(R²⁶)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, kde D je dvouvazná skupina -C(R^3l)(R³²)-, dvouvazná arylenová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo dvouvazná skupina odvozená od aromatické skupiny Het obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, ze kterých 1, 2, 3 nebo 4 jsou stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a čísla k, m, n, p a q, která jsou na sobě nezávislá a mohou být stejná nebo různá, a to 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, s podmínkou, ž v případě, kdy D je skupina -C(R^3I)(R³²)™, nemůže být součet m+n 0 a součet p+q nemůže být 0;

R²¹ a R²² jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé ajsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- a Het-alkylová skupina obsahující v allylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina

R⁴⁰, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina, obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylaminoskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina a aminokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený tříčlenný až osmičlenný karbocyklický kruh, který může být kondenzovaný k jednomu nebo dvěma kruhovým systémům, kterými jsou heteroaromatické kruhy obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, ze kterých je 1, 2 nebo 3 jsou stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a/nebo karbocyklické aromatické kruhy obsahující 6

-4CZ 300365 Bó až 10 atomů uhlíku, kde vznikající skupina R²ⁱ(R²²)CH-je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R^4Q, aikylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupína obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v aryfové části 6 až 14 s atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylaminoskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina a aminokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové částí až 8 atomů uhlíku;

R²³ je atom vodíku, skupina R²⁷-SOz- nebo skupina R²⁸-CO-;

R²⁴ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

R²⁵ a R²⁶ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé ajsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující varylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R²⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsa25 hující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, aikylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylaminoskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a arylalkylaminoskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R²⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R²⁷, alkytoxyskupina obsahující l až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupína obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a arylalkyloxyskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty

R⁴⁰;

32 * r ¹ ♦ 'R aR jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé ajsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující varylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R⁴⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkyloxyskupina obsahující varylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupína obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v aiylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupi50 na, acetylaminoskupina, aminoskupina, amídinoskupina, guanidinoskupina, oxoskupina, nitroskupina a kyanoskupina, kde skupiny R⁴⁰ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁹¹, R⁹² a R⁹³, které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů

-5CZ 300365 B6 uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁹⁴ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aminoskupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupiny R⁹⁴ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁹⁵ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří amidinoskupina, guanidinoskupina, (alkyl)oxykarbonylío amidinoskupina obsahující valkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)oxykarbonylguanidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyamidinoskupina;

R⁹⁶ je atom vodíku;

R⁹⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R⁹⁹-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

R⁹⁹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylová skupina a alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

Het je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo bicyklieký heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů v kruhu, ze kterých 1, 2, 3 nebo 4 jsou stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;

ve všech stereoizomemích formách ajejich směsi v jakémkoli poměru ajejich fyziologicky přijatelné soli.

Všechny skupiny, které se mohou ve sloučeninách obecného vzorce I vyskytovat několikrát, například skupiny R⁴⁰, R⁹⁴ nebo Het, mohou mít nezávisle na sobě uvedené významy a mohou být stejné nebo různé.

JPodle předkládaného vynálezu znamená termín alkylová skupina v nejširším významu uhlovodí- ' kovy zbytek, který může být lineární, tj. s přímým řetězcem, nebo rozvětvený a který může být acyklický nebo cyklický nebo může obsahovat jakoukoli kombinaci acyklické a cyklické podjednotky. Dále termín alkylová skupina konkrétně podle předkládaného vynálezu zahrnuje nasycené skupiny a také nenasycené skupiny, kdy posledně jmenované Skupiny obsahují jednu nebo více, například jednu, dvě nebo tři, dvojné vazby a/nebo trojné vazby, pod podmínkou, že dvojné vazby nejsou umístěny v cyklické alkylové skupině takovým způsobem, že vznikne aromatický systém. Všechna tato pravidla platí také pokud alkylová skupina nese substituenty nebo se vyskytuje jako substituent na jiné skupině, například v alkyloxyskupině, alkyloxykarbonylové skupině nebo arylalkylové skupina. Příklady alkylových skupin obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tetradecylová skupina, hexadecylová skupina, oktadecylová skupina a eikosylová skupina, n-isomery všech těchto skupin, isopropylová skupina, ’ isobutylová skupina, 1-methylbutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina,

2,2-dimethylbutylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, iso50 hexylová skupina, 2,3,4-trimethylhexylová skupina, isodecylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina nebo terc-pentylová skupina.

Nenasycenými alkylovými skupinami jsou například alkenylové skupiny, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (= allylová skupina), 2-butenylová skupina,

3-butenylová skupina, 2-methyl-2-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 5-6CZ 300365 B6 hexenylová skupina nebo 1,3-pentadienylová skupina, nebo alkynylové skupiny, jako je ethynylová skupina, 1-propynylová skupina, 2-propynylová skupina (= propargylová skupina) nebo 2butynylová skupina. Alkylové skupiny mohou být také nenasycené, když jsou substituované.

Příklady cyklických alkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku v kruhu, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, které mohou být také substituované nebo nesubstituované. Nenasycené cyklické alkylové skupiny a nenasycené cykloalkylové skupiny, jako například cyklopentenylová skupina nebo cyklohexeío nylová skupina mohou být vázány přes jakýkoli atom uhlíku. Termín alkylová skupina zahrnuje také podle předkládaného vynálezu alkylové skupiny substituované eykloalkyíovou skupinou, jako je cyklopropylmethyl- cyklobutylmethyl-, cyklopentylmethyl-, eyklohexyl methyl-, cykloheptylmethyl-, cyklooktylmethyl-, 1-cyklopropylethyl-, 7-cyklobutylethyl-, 1-cyklopentylethyl-, l-cyklohexylethyl-, 1 -cykloheptylethyl-, 1-cyklooktylethyl-, 2-cyklopropylethyl-, 215 cyklobutylethyl-, 2-cyklopentylethyl-, 2-cyklohexylethyl-, 2-cykloheptylethyl-, 2-cyklooktylethyl-, 3-cyklopropylpropyl-, 3-cyklobutylpropyl- 3-cyklopentylpropyI-, 3-cyklohexylpropyl-, 3-cykloheptylpropyl-, 3-cyklooktylpropyl- a tak dále, přičemž v těchto skupinách cykloalkylová podskupina a také acyklická podskupina mohou být také nenasycené a/nebo substituované.

Samozřejmě musí cyklická alkylová skupina obsahovat nejméně tři atomy uhlíku a nenasycená alkylová skupina musí obsahovat nejméně dva atomy uhlíku. Tedy, skupina, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku zahrnuje mimo jiné nasycenou acyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, eykloalkyíovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu, jako je cykloalkylatkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části l až 5 atomů uhlíku, kde se celkový počet atomů uhlíku může pohybovat mezi 4 až 8 a nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, jako je alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku. Podobně skupina, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku znamená mimo jiné nasycenou acyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, eykloalkyíovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl-methylovou skupinu a nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.

Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje termín alkylová skupina s výhodou acyklické nasycené uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být lineární nebo rozvětvené, acyklické nenasycené uhlovodíkové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být lineární nebo rozvětvené, jako je alkenylová skupina obsahující 2'až 6 atomů uhlíků a alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a cyklické alkylové skupiny obsahující 3 až 8 kruhových atomů uhlíku, zejména 3 až 6 kruhových atomů uhlíku. Výhodnou skupinu nasycených acyklických alkylových zbytků tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina a terc-butylová skupina.

Výše uvedené pravidla týkající se alkylových skupin se netýkající pouzejednovazných zbytků, ale odpovídajícím způsobem platí také pro dvouvazné zbytky, jako jsou alkandiylové skupiny, alkylenové skupiny nebo polymethylenové skupiny, jejichž příklady jsou methylenová skupina, 1,2—ethy lenová skupina (ethan-l,2-diylová skupina), 1,1-ethy lenová skupina (= 1-methyl-methylenová skupina), 1-isobutylmethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina,

2,2-dimethyl-l,3-propylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, but-2-en-l,4-diylová skupina,

1,2-cyklopropylenová skupina, 1,2-cyklohexy lenová skupina, 1,3-cyklohexylenová skupina nebo 1,4-cyklohexylenová skupina.

Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na jakékoli konkrétní substituenty vázané k alkylové skupině, které jsou uvedené v definici sloučenin obecného vzorce I, mohou být alkylové skupiny

-7CZ 300365 B6 obecně nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi stejnými nebo různými substituenty. Jakýkoli typ substituentů přítomných na substituovaných alkylových skupinách může být přítomen v jakékoli vhodné poloze pod podmínkou, že substituce nevede k nestabilní molekule. Příklady substituovaných alkylových skupin jsou alkylové skupiny, ve kterých jeden nebo více, například 1,2, 3,4 nebo 5, atomů vodíku je nahrazeno atomy halogenu, zejména atomy fluoru.

Příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny, které nesou jako substituent jednu nebo více, například jednu, dvě, tři nebo čtyři stejné nebo různé acyklické io alkylové skupiny, například acyklické alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methylové skupiny. Příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou 4-methylcyklohexylová skupina, 4-terc-butyícyklohexylová skupina nebo 2,3-dimethylcyklopentylová skupina.

Termín arylová skupina znamená monocyklickou nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu, ve které je přítomen nejméně jeden karbocyklícký kruh, který obsahuje konjugovaný při elektronový systém. V arylové skupině obsahující 6 až 14 atomů uhlíku je přítomno 6 až 14 kruhových atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku patří fenylová skupina, naftylová skupina, bifenyíylová skupina, fluorenylová skupina nebo anthracenylová skupina.

Příklady arylových skupin obsahující 6 až 10 atomů uhlíku jsou fenylová skupina nebo naftylová skupina. Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na jakékoli specifické substituenty vázané karylovým skupinám, které jsou uvedeny v definici sloučenin obecného vzorce I·, arylové skupiny, včetně například fenylové skupiny, naftylové skupiny a fluorenylové skupiny mohou být obecně nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřm i stejnými nebo různými substituenty. Arylové skupiny mohou být vázány v jakékoli vhodné poloze a u substituovaných arylových skupin mohou být substituenty umístěny v jakékoli vhodné poloze.

V monosubstituovaných fenylových skupinách může být substituent umístěn v poloze 2, v poloze

3 nebo v poloze 4, přičemž poloha 3 a poloha 4 jsou výhodné. Pokud fenylová skupina nese dva substituenty, mohou být umístěny v polohách 2,3-, 2,4-, 2,6-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, Ve fenylových skupinách nesoucích tři substituenty mohou být substituenty umístěny v polohách 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, nebo 3,4,5-. Naftylovými skupinami mohou být

1- naftylová skupina a 2-naftylová skupina. V substituovaných naftylových skupinách mohou být substituenty umístěny v jakýchkoli polohách, například v monosubstituovaných 1-naftylových skupinách v polohách 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8- a v monosubstituovaných 2-naftylových skupinách v polohách I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-, Bifenylylovými skupinami mohou být

2- bífenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina nebo 4-bifenylylová skupina. Fluorenylovými skupinami mohou být I-, 2-, 3-, 4- nebo 9 fluorenylová skupina. V monosubstituovaných fluo40 renylových skupinách vázaných prostřednictvím polohy 9- je substituent s výhodou přítomen v poloze 1-, 2-, 3- nebo 4-,

Pokud není uvedeno jinak, substituenty, které mohou být přítomny v substituovaných arylových skupinách, jsou například alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo terc-butylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující I až 8 atomů uhlíku, zejména alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo terc-butoxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxy skupina, F, Cl, Br, I, kyanoskupina, nitroskupína, trifluormethylová skupina, trífluormethoxyskupina, hydroxy methy lová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)karbonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskupina, hydroxykarbonylová skupina, (alkyloxy)karbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina popřípadě sub55 stituovaná na fenylové skupině, popřípadě substituovaná fenoxyskupina nebo benzyloxyskupina

-8CZ 300365 B6 popřípadě substituovaná na fenylové skupině. Substituovaná aryiová skupina, která může být přítomna ve specifické poloze sloučenin obecného vzorce I, může být nezávisle na ostatních arylových skupinách substituovaná substituenty vybranými zjakýchkoli podskupin substituentů uvedených výše a/nebo v definici této skupiny. Substituovaná aryiová skupina může být napří5 klad substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, 1, kyanoskupina, nitroskupína, trifluonnethylová skupina, aminoskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina a benzyloxyskupina. S výhodou nejsou ve sloučeninách obecného vzorce I přítomny více, než dvě nitroskupiny.

Výše uvedená pravidla týkající se arylových skupin platí odpovídajícím způsobem na dvouvazné zbytky odvozené od arylových skupin, tj. arylenové skupiny, jako je fenylenová skupina, kterou může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1,2-fenylenová skupina, 1,3-fenylenová skupina nebo 1,4-fenylenová skupina, nebo naftylenová skupina, kterou může být nesubstituovaná nebo substituovaná, 1,2-naftalendiylová skupina, 1,3-naftalendiylová skupina, 1,4-naftalendiylová skupina, 1,5-naftalendiylová skupina, 1,6-naftalendiylová skupina, 1,7-naftalendiylová skupina, 1,8-naftalendiylová skupina, 2,3-naftalendiylová skupina, 2,6-naftalendiylová skupina nebo 2,7-naftalendiylová skupina. Výše uvedená pravidla platí také odpovídajícím způsobem na arylovou podskupinu v arylalkylových skupinách. Příklady arylalkylových skupin, které mohou být také nesubstituované nebo substituované na arylové podskupině a také na alkylové podskupině, jsou benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 3-fenyl propyl ová skupina, 4-fenylbuty lová skupina, l-methyl-3-fenyl-propylová skupina, 1-naftylmetliylová skupina, 2-naftylmethylová skupina, l-(l-naftyl)ethytová skupina, l-(2-naftyl)ethylová skupina, 2-(l-naftyl)ethylová skupina, 2-(2-naftyl)ethylová skupina nebo 9-fluorenylmethylová skupina. Všechna tato pravidla platí odpovídajícím způsobem na aromatické kruhy, které mohou být kondenzované (nebo spojené) s kruhem vytvořeným skupinami R²¹ a R²² a atomem uhlíku, ke kterým jsou tyto skupiny vázány.

Skupina Het zahrnuje skupiny obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 kruhových atomů v původních monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruhových systémech, V monocyklických skupinách Het je heterocyklický kruh s výhodou tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, zvláště výhodně pětičlenný nebo šestičlenný kruh. V bicyklických skupinách Het jsou s výhodou přítomny dva kondenzované kruhy, kdy jedním z nich je pětičlenný kruh nebo šestičlenný heterocyklický kruh a druhým z nich je pětičlenný nebo šestičlenný hete35 rocyklický nebo karboeyklický kruh. To znamená, že bicyklický kruh Het obsahuje 8, 9 nebo 10 kruhových atomů, zvláště výhodně 9 nebo 10 kruhových atomů.

Het zahrnuje nasycené heteroeyklické kruhové systémy, které neobsahují žádnou dvojnou vazbu v kruzích a také mononenasycené a polynenasycené heteroeyklické kruhové systémy, které obsa40 hují jednu nebo více, například jednu, dvě, tři, čtyři nebo pět dvojných vazeb v kruzích pod podmínkou, že vznikající systém je stabilní. Nenasycené kruhy mohou být nearomatické nebo aromatické, tj, dvojné vazby v kruzích ve skupině Het mohou být uspořádány takovým způsobem, že vzniká konjugovaný pi elektronový systém. Aromatické kruhy ve skupině Het mohou být pětičlenné nebo šestičlenné kruhy, tj. aromatické skupiny ve skupině Het obsahují 5 až 10 atomů v kruhu. Aromatické kruhy ve skupině Het tedy obsahují pětičlenné a šestičlenné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly složené z pětičlenných kruhů, jednoho pětičlenného kruhu a jednoho šestičlenného kruhu nebo dvou šestičlenných kruhů. V bicyklických aromatických skupinách ve skupině Het může jeden nebo oba kruhy obsahovat heteroatomy. Aromatické skupiny Het mohou být také označovány obecným termínem heteroarylová skupina, pro který platí všechny definice a vysvětlení uvedená výše a níže týkající se Het. Všechna tato vysvětlení také odpovídajícím způsobem platí pro heteroaromatické kruhy, které mohou být kondenzované ke kruhu tvořenému skupinami R²¹ a R²² a atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto skupiny vázány.

Pokud není uvedeno jinak, ve skupinách Fíet a jakýchkoli jiných heterocyklických skupinách jsou s výhodou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny,

-9CZ 300365 B6 kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Zvláště výhodně jsou v těchto skupinách přítomny 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Kruhové heteroatomy mohou být přítomny v jakémkoli vhodném počtu a v jakékoli vzájemné poloze s podmínkou, že vznikající heterocyklický systém je odborníkům pracujícím v této oblasti známý a je stabilní a vhodný jako podskupina v léčebné látce. Příklady mateřských struktur heterocyklů, od kterých je možné odvodit skupinu Het, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazot, thiazol, isothiazol,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2— oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, ίο 1,3,5—triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, chroman, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pyridoimidazoly, pyridopyridiny, pyridopyrimidiny, purin, pteridin a tak dále a také kruhové systémy, které vzniknou z uvedených heterocyklů kondenzací (nebo spojením) s karbocyklickými kruhy, napří15 klad deriváty těchto heterocyklů kondenzované s benzenem, cyklopentanem, cyklohexanem nebo cykloheptanem.

Skutečnost, že mnoho výše uvedených názvů heterocyklů jsou chemické názvy nenasycených nebo aromatických kruhových systémů neznamená, že skupiny Het mohou být odvozeny pouze od příslušných nenasycených kruhových systémů. Názvy uvedené zde slouží pouze pro popis kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich vzájemnou polohu. Jak bylo vysvětleno výše, skupina Het může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická a může být tedy odvozena nejen od samotných výše uvedených heterocyklů, ale také od jejich částečně nebo úplně hydrogenovaných analog a také od jejich více nenasycených analog, pokud je to možné. Jako příklady úplně nebo částečně hydrogenovaných analog výše uvedených heterocyklů, od kterých mohou být odvozeny skupiny Het, je možné uvést následující sloučeniny: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5—dihydro—1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5—dihydro—1,3-thiazol, 1,3—thiazolidin, perhydro-l,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin (= morfolin), perhydro-l,4-thiazin (= thiomorfolin), perhydroazepin, indolin,· isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, a tak dále.

Skupiny Het mohou být vázány prostřednictvím jakéhokoli atomu uhlíku v kruhu a v případě dusíkatých heterocyklů prostřednictvím jakéhokoli vhodného atomu dusíku v kruhu. Tedy napří35 klad pyrrolylovou skupinou může být l-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina nebo 3pyrrolylová skupina, pyrrol idinylovou skupinou může být 1-pyrrolidinylová skupina (= pyrrolidinoskupina), 2-pyrrolidinylová skupina nebo 3-pyrrolidinylová skupina, pyridytovou skupinou může být 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4_pýridylová skupina, piperidinylovou skupinou může být 1—piperidinylová skupina (= piperidinoskupina), 2—piperídin40 ylová skupina, 3-piperidinylová skupina nebo 4—piperi diny lová skupina. Furylovou skupinou může být 2-furylová skupina nebo 3-furylová skupina, thienylovou skupinou může být 2thienylová skupina nebo 3-thienylová skupina, imidazolylovou skupinou může být 1-imidazoly lová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-ímidazolylová skupina nebo 5-imidazolylová skupina,

1.3- oxazolylovou skupinou může být 1,3-oxazol-2-ylová skupina, l,3-oxazol-4-ylová skupina nebo l,3-oxazol-5-ylová skupina, 1,3-thiazolylovou skupinou může být l,3-thiazol-2-ylová skupina, 1,3-thiazol-4-ylová skupina nebo l,3-thiazol-5-ylová skupina, pyrimidinylovou skupinou může být 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina (= 6-pyrimidinylová skupina) nebo 5-pyrimidinylová skupina, piperazinoylovou skupinou může být l-piperazinylová skupina (= 4-piperazinylová skupina = piperazinoskupina) nebo 2-piperazinylová skupina.

Indolylovou skupinou může být 1-indolylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina, 5-Índolylová skupina, 6-indolylová skupina nebo 7-indolylová skupina. Podobně, benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová. skupina a benzothiazolylová skupina může být vázána prostřednictvím polohy 2- a prostřednictvím jakékoli z poloh 4, 5, 6, a 7, benzimidazolylová skupina také prostřednictvím polohy 1-. Chinolylovou skupinou může být

2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina,

-10CZ 300365 B6

6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina nebo 8-chinolylová skupina, isochinolylovou skupinou může být 1-isochinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina, 4-isochinolylová skupina, 5-isochinolyIová skupina, 6-isochinolylová skupina, 7-isochinolylová skupina nebo 8-isochinolylová skupina. Kromě vazby prostřednictvím jakékoli polohy uvedené u chinolylové sku5 piny a isochinolylové skupiny, může být 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová skupina také vázána přes atomy dusíku v polohách 1- a 2-, v tomto pořadí.

Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na jakékoli specifické substituenty vázané ke skupinám Het nebo jakýmkoli jiným heterocyklickým skupinám, které jsou uvedené v definicí sloučenin io obecného vzorce I, může být skupina Het nesubstituovaná nebo substituovaná na kruhových atomech uhlíku jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti stejnými nebo různými substituenty, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, (alkyl)karbonylaminoskupina obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskupína, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxyethy lová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, formy20 lová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, methylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituované fenoxyskupina, benzylová skupina popřípadě substituovaná na fenylové skupině, benzyloxy skupina popřípadě substituovaná na fenylové skupině, a tak dále. Substituenty mohou být přítomny v jakékoli vhodné poloze pod podmínkou, že vznikne stabilní molekula. Samozřejmě, že na aromatickém kruhu nemůže být přítomna oxoskupina. Každý vhodný kruhový atom dusíku ve skupině Het může být nezávisle na ostatních nesubstituovaný, tj. nést atom vodíku nebo může být substituovaný, tj. nést substituent, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například benzylová skupina, popřípadě substituovaná na fenylové skupině, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například 2-hydroxyethylová skupina, acetylová skupina nebo jiná acylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo jiná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsa35 hující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a tak dále. Dusíkaté heterocykly mohou být také přítomny jako N-oxidy nebo jako kvarterní soli. Kruhové atomy síry mohou být oxidovány na sulfoxid nebo na sulfon. Tedy například tetrahydrothienylová skupina může být přítomna jako S,Sdioxotetrahydrothienylová skupina nebo thiomorfolinylová skupina,' jako 4-thimorfolinylová^Jskupina, může být přítomna jako l-oxo-4-thiomorfolinylová skupina nebo l,l-dioxo-4-thio40 morfolinylová skupina. Substituovaná skupina Het, která může být přítomna ve specifické poloze sloučeniny obecného vzorce I, může být nezávisle na jiných skupinách Het substituována substituenty vybranými z jakýchkoli vhodných podskupin substituentů uvedených výše a/nebo v definici této skupiny.

Vysvětlení týkající se skupiny Het vhodným způsobem platí také pro dvouvazné skupiny Het, včetně dvouvazných heteroaromatických skupin, které mohou být vázány prostřednictvím dvou kruhových atomů uhlíku a v případě dusíkatých heteroeyklů prostřednictvím kteréhokoli atomu uhlíku a kteréhokoli vhodného kruhového atomu dusíku nebo prostřednictvím kterýchkoli dvou vhodných atomů dusíku. Například pyridindiylovou skupinou může být 2,3-pyridindiylová sku50 pina, 2,4-pyridindiylová skupina, 2,5-pyrídindiylová skupina, 2,6-pyridindiylová skupina, 3,4— pyridindiylová skupina nebo 3,5-pyridindiytová skupina, piperidindiylovou skupinou může být mimo jiné 1,2—piperidindiylová skupina, 1,3—piperidindiylová skupina, 1,4-piperidindiylová skupina, 2,3-piperidindiylová skupina, 2,4-piperidindiylová skupina nebo 3,5-piperidindiylová skupina, piperazindiylovou skupinou může být mimo jiné 1,3-piperazindiylová skupina, 1,455 piperazindiylová skupina, 2,3-piperazindiylová skupina, 2,5-piperazindiylová skupina, a tak

- 11 CZ 300365 B6 dále. Výše uvedená pravidla platí také odpovídajícím způsobem na podskupinu Het ve skupinách Het-alkyl-, Mezi příklady takových skupin Het-alkyl- které mohou být také nesubstituované nebo substituované na podskupině Het a také na alkylové skupině, patří (2-pyridyl)methylová skupina, (3-pyridyl)methylová skupina, (4~pyridyl)methylová skupina, 2—<2—pyridyl)ethylová skupina, 2—(3—pyridyl)ethylová skupina nebo 2-(4-pyridyl)ethylová skupina.

Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, zejména atom chloru nebo bromu.

ío Opticky aktivní atomy uhlíku přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít nezávisle na sobě konfiguraci R nebo konfiguraci S. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo ve formě směsí enantiomerů a/nebo diastereomerů, například ve formě racemátů. Předkládaný vynález se týká čistých enantiomerů a směsí enantiomerů a také čistých diastereomerů a směsí diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje směsi dvou nebo více, než dvou stereoizomerů obecného vzorce I a zahrnuje všechny poměry stereoizomerů ve směsích. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny jako E nebo Z izomery (cis izomery nebo trans izomery), předkládaný vynález se týká jak čistých E izomerů a čistých Z izomerů, tak směsi E/Z izomerů ve všech poměrech.

Diastereomery, včetně E/Z izomerů, se mohou oddělit na jednotlivé izomery například pomocí chromatografie. Racemáty se mohou rozdělit na dva enantiomeiy pomocí běžných postupů, například pomocí chromatografie na chirálních fázích nebo pomocí štěpení, například pomocí krystalizace diastereoizomemích solí získaných s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi. Stereochemicky čisté sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také za použití stereo25 chemicky čistých výchozích látek nebo za použití stereoselektivních reakcí.

Výběr stavebního bloku s konfigurací R nebo konfigurací S pro začlenění do sloučeniny obecného vzorce 1 nebo v případě aminokyselinové jednotky přítomné ve sloučenině vzorce I výběr stavebního bloku označovaného jako D-aminokyselina nebo L-aminokyselina, může záviset například na požadovaných vlastnostech sloučeniny obecného vzorce I. Například začlenění Daminokyselinového stavebního bloku může poskytnout zvýšení stability in vitro nebo in vivo. Začlenění D-aminokyselinového stavebního bloku může také poskytnout požadovaný vzrůst nebo sníženi farmakologické aktivity sloučeniny. V někteiých případech může být vhodné, aby sloučenina zůstala aktivní pouze krátkou dobu. V těchto případech může začlenění L-amino35 kyselinového stavebního bloku do sloučeniny umožnit, aby endogenní peptidázy pacienta rozložily sloučeninu tn vivo, a aby se tak omezila expozice pacienta aktivní sloučenině. Podobný efekt lze také pozorovat u sloučenin podle předkládaného vynálezu při změně konfigurace jiného stavebního bloku z konfigurace S na konfiguraci R a naopak. Pokud se vezmou v úvahu medicinální potřeby, odborník pracující v této oblasti může určit vhodné charakteristiky, například výhodou stereochemii, příslušné sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce 1 jsou netoxícké soli, které jsou fyziologicky přijatelné, zejména farmaceuticky využitelné soli. Těmito solemi sloučenin obecného vzorce 1 obsahujících kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu COOH, jsou soli alka45 lických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli sodíku, soli draslíku, soli hořčíku a soli vápníku a také soli s fyziologicky přijatelnými kvartemími amoniovými ionty, jako je tetramethylamonium nebo tetraethylamonium a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamín, triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin. Bazické skupiny přítomné ve stoučeni50 nách obecného vzorce I, například aminoskupiny, amidinoskupiny nebo guanídinoskupiny, tvoří kyselé adiční soli například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jan55 tarová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina

-12CZ 30U365 B6 vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny obecného vzorce I, které současně obsahují bazickou a kyselinou skupinu, například amidinoskupinu a karboxylovou skupinu, mohou být také přítomny zwitterionty (betainy, obojetné ionty), které jsou také součástí předkládaného vynálezu.

Soli sloučenin obecného vzorce l se mohou získat běžnými postupy, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například smísení sloučeniny obecného vzorce I a anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergaČním činidle nebo z jiných solí pomocí výměny kationtů nebo výměny aniontů. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin obec10 ného vzorce 1, které z důvodu nízké fyziologické snášenlivosti, nejsou přímo vhodné pro použití jako léčiva, ale jsou vhodné například jako meziprodukty při provádění chemických modifikací sloučenin obecného vzorce I nebo jako výchozí látky při přípravě fyziologicky snášenlivých solí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hyd15 ráty nebo adukty s alkoholy. Předkládaný vynález se také týká derivátů a modifikací sloučenin obecného vzorce I, například protéčiv, chráněných forem a jiných fyziologicky snášenlivých derivátů, včetně esterů a amidů a také aktivních metabolitů sloučenin obecného vzorce í. Těmito estery a amidy jsou například alkylestery obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituované amidy nebo alkylamidy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Předkládaný vynález se zej20 ména týká předléčiv a chráněných forem sloučenin obecného vzorce I, které se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I za fyziologických podmínek. Vhodnými předléčívy sloučenin obecného vzorce I, tj. chemicky modifikovanými deriváty sloučenin vzorce I, které mají vlastnosti, které jsou požadovaným způsobem zlepšené, například s ohledem na rozpustnost, biologickou využitelnost nebo dobu působení, jsou látky, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. Podrobnější informace týkající se předléčiv jsou uvedeny ve standardní literatuře, jako je například Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher a kol., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; nebo H. Bundgaard, Drug of the Future 16 (1991) 443, které, zde uvádíme jako odkazy. Vhodnými předléčivy sloučenin obecného vzorce I jsou zejména esterová předléciva a amidová předléčiva karboxylových skupin a také acylová předlé30 čiva a karbamátová předléčiva acylovatelných skupin obsahujících dusík, jako jsou aminoskupiny, amidinoskupiny a guanidinoskupiny. V acylových předléčivech a karbamátových předléčivech jsou jeden nebo více, například jeden nebo dva, vodíkové atomy na atomech dusíku v těchto skupinách nahrazeny acylovou skupinou nebo karbamátovou skupinou. Vhodnými acylovými skupinami a karbamátovými skupinami pro acylová předléčiva a karbamátová předléčiva jsou například skupiny R^p1-CO- a R^p20-C0-, kde R^pl je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, skupina Het-, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo Het40 alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a kde R^p2 má význam uvedený pro R^pl kromě atomu vodíku.

Z jiného hlediska lze koncept převedení sloučeniny obecného vzorce I na derivát nebo předléčivo považovat také za chránění nebo maskování funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecné45 ho vzorce 1, jako jsou aminoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, karboxylové skupiny a tak dále. Jak již bylo zmíněno, předkládaný vynález se také týká všech takových chráněných forem, o kterých jsou podrobnosti uvedeny formou příkladů níže.

Například se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu chemicky modifikovat nebo chrá50 nit na kterékoli aminoskupině tak, že aminoskupina nese jako substituent například acetylovou skupinu, cyklopentylkarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, propyloxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo jiné takové skupiny, kde mohou být popřípadě přítomny další substituenty, jak je popsáno výše. Termín aminoskupina, který se zde hojně používá, znamená jakoukoli acetylovatelnou aminoskupinu, včetně primární nebo sekundární aminoskupi55 ny. Tyto aminoskupiny se mohou vyskytovat například na N-konci sloučeniny obecného vzorce I

- 13CZ 300365 B6 nebo jako substituenty alkylových skupin nebo arylových skupin nebo v postranním řetězci aminokyselinového stavebního bloku, například ve skupinách R⁹⁶, R⁹⁷ nebo R . Termín N-konec znamená α-aminoskupinu první aminokyselinové jednotky přítomné ve sloučenině obecného vzorce I psané obvyklým způsobem používaným v chemii peptidu, tj. skupinu R'(R^9í)N. Kon5 krétně může být N-konec sloučeniny podle předkládaného vynálezu chráněn vazbou ke skupině chránící aminoskupinu.

Termín chránící skupina (nebo blokující skupina) znamená podle vynálezu obvyklou chemickou skupinu, která může nahradit atom vodíku přítomný na aminoskupině a která se zavádí reakcí io aminoskupiny s činidlem chránícím aminoskupinu, včetně například α-aminoskupiny přítomné na N-konci sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Skupina chránící aminoskupina chrání jinak reaktivní aminoskupinu proti nežádoucím reakcím, ke kterým by mohlo dojít, například z důvodu aktivity exopeptidázy na konečné sloučenině vzorce I, ale také například během syntetického postupu nebo během skladování sloučeniny, Jak se obvykle uvádí, může modifikace ami15 noskupiny také poskytnout další výhody, například zvýšení rozpustnosti nebo biologické aktivity sloučeniny. Jsou známé různé skupiny chránící aminoskupinu a patří mezi ne například acylové skupiny, jako je formylová skupina, acetylová skupina, pikolylová skupina, terc-butylacetylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo benzoylová skupina a také aminoacylové skupiny, které se mohou samotné modifikovat skupinami chránícími aminoskupinu. Další skupiny chránící aminoskupinu jsou popsány například v Gross a Meienhofer (eds.), The Peptides, díl 3, Academie Press, 1981, nebo v Greene a Wuts, Protective Groupsin Organie Synthesis, strany 309-405, John Wiley & Sons, 1991, kdy každá tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Produkt jakékoli takové modifikace N-koncové aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce I se označuje jako N-koncový derivát.

Výše uvedená vysvětlení týkající se chránících skupin na aminoskupinách ve sloučeninách obecného vzorce I odpovídajícím způsobem platí pro chránící skupiny na amidinoskupinách a guanidínoskupinách. Stejně jako u aminoskupiny, může být u těchto posledně jmenovaných skupin, které mohou například představovat skupinu R⁹⁵, atom vodíku nahrazen acylovou skupi30 nou, jako je například formylová skupina, (alkyl)karbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)oxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, ary (karbony lová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a tak dále, za účelem zlepšení profilu vlastností sloučeniny obecného vzorce I požado35 váným způsobem.

Podobně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu chemicky modifikovány na kařboxýlóvé skupině zavedením skupiny chrániči karboxýlovou Skupinu. Termín Chránící skupina (nebo blokující skupina) se také hojně používá a znamená obvyklou chemickou skupinu, která může nahradit atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu nebo oxoskupinu karboxylové skupiny (COOH) nebo celou karboxýlovou skupinu. Karboxylové skupiny, které mohou být výhodně přítomny v chráněné formě nebo modifikované formě, se mohou vyskytovat například jako substituenty alkylových skupin nebo arylových skupin nebo v postranním řetězci aminokyselinového stavebního bloku, například ve skupinách R⁹⁶, R⁹⁷ a R². Karboxylová skupina může být chráněna nebo modifikována například běžnou redukcí karboxylové skupiny nebo jejího derivátu, jako je ester, kdy redukce vede k alkoholové skupině CH₂OH nebo aldehydové skupině CHO, která nahradí skupinu COOH. Karboxylová skupina může být také chráněna převedením karboxylové skupiny na esterovou skupinu, například tvorbou orálního esteru. Orální estery jsou odborníkům v této oblasti známé a zahrnují například alkyloxymethylestery, jako jsou alkyloxymethylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxymethylester, ethoxymethylester, isopropoxy methylester a podobně; l-alkyloxyethylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1-methoxyethylester, 1-ethoxyethylester, 1-propoxyethylester, 1-isopropoxyethylester a podobně; 2-oxo-l,3-dioxolen^l-ylmethylestery, jako je 5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-ylmethylester, 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-ylmethylester a podobně; alkyl55 thiomethylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthiomethylester,

- 14CZ 300365 B6 ethylthíomethylester, isopropylthiomethylster a podobně; acyloxymethylestery, jako je pivaloyloxymethylester, acetoxymethylester a podobně; 1-ethoxykarbonylmethylester; 1-acyloxy-lsubstituované methylestery, jako je 1-acetoxyethylester, 3-ftalidylester nebo 5,6-dimethyl-3ftalidylester; l-{alkyloxykarbonyloxy)ethylestery obsahující valkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester; a l-(alkylaminokarbonyloxy)ethylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je l-(methylaminokarbonyloxy)ethylester. Karboxylová skupina může být také modifikována nahrazením celé karboxylové skupiny substituentem, jako je 2-thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, cyklohexylová skupina nebo jiná skupina. Skupiny chránící karboxylovou skupinu, jako jsou skupiny uvedené výše jsou ío odborníkům pracujícím v této oblasti známé (viz. například Greene a Wuts, viz. výše, strany 224-276, publikace je zde uvedena formou odkazu) a chránění karboxylové skupiny proti nežádoucím reakcím je stejné, jako bylo vysvětleno výše pro skupiny chránící aminoskupinu.

Jednotka -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO_ představuje ve sloučeninách obecného vzorce I zbytek α-aminokyseliny, který se formálně získá z příslušné α-amiňokyseliny odstraněním vodíkového atomu zN-koncové aminoskupiny a hydroxylové skupiny zC-koncové karboxylové skupiny tak, jak je to běžné v chemii peptidů. Skupiny R⁹⁶ a/nebo R⁹⁷ lze tedy považovat za skupiny odpovídající skupinám vázaným k centrálnímu atomu uhlíku α-amínokyseliny, tj. v případě amonosubstituované α-aminokyseliny skupina R⁹⁶ odpovídá atomu vodíku vázanému k centráloí20 mu atomu uhlíku a skupina R⁹⁷ odpovídá postrannímu řetězci aminokyseliny. Jak je uvedeno níže, může se jednotka -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO- synteticky začlenit do sloučenin obecného vzorce I za použití stavebního bloku příslušné aminokyseliny vzorce HN(R⁹²)-C(R^9Í)(R⁹⁷)COOH. Mateřskými aminokyselinami, ze kterých může být jednotka -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-COodvozena, mohou být přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například Aad, Asn, Asp, Gin,

Glu, hGln nebo hGlu. Funkční skupiny v těchto aminokyselinách mohou být přítomny ve chráněné formě nebo mohou být derivatizovány. Podobně jednak -N(R⁹¹)-CH(-(CH2)-(substituovaný fenyl)) CO- přítomná ve sloučeninách vzorce I, představuje zbytek a-aminokyseliny.

Kromě sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány na začátku, jsou dalším předmětem podle vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou všechny zbytky, skupiny a čísla definována tak, jak je popsáno na začátku, kromě zbytků R⁹⁸ a R⁹⁹, které jsou v druhém provedení podle vynálezu na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 8 atomů uhlíku, tetrazolylová skupina, skupina -P(O)(OH)₂, skupina -Š(Ó)₂OH a skupina ~S(O)₂NH₂, ve všech stereoizomemích fonnách a jejich směsi v jakémkoli poměru ajejich fyziologicky přijatelné solí, s podmínkou, že z tohoto druhého provedení podle vynálezu jsou vyloučeniny následující sloučeniny: acety l-(4-atnid i nořeny lalanyl)cyklohexylglycyl-(4-methylpyridiniummethyl)amid, acetyI-(4-amidinofenylalanyl)cyklohexylglycyl-(2-(3-methylpyridinium)ethyl)amid, acetyl-(4-amidinofenylaIanyl)cyklohexylglycyl-(2-(4-methylpyridinium)ethyl)amid, acetyI-(4-amidinofenylalanyl)-cyklohexylglycyl-(4-amidinobenzyl)amid, acetyl-(4-amtdinofeny1alanyl)-cyklohexylglycyl(3-amidino45 benzyl)amid a acety!-(4-amidinofenylalanyl)cyklohexylglycyl-(l~(4-methylpyridinium)ethyl)amid. Pro toto druhé provedení podle předkládaného vynálezu platí odpovídajícím způsobem vysvětlení uvedená výše a níže, například ta, která se týkají alkylových skupin, arylových skupin nebo heterocyklických skupin nebo solí nebo stereoizomemích forem sloučenin a také ta, která se týkají výhodných významů. V tomto druhém provedení podle předkládaného vynálezu je dalším výhodným významem R⁹⁸ a R⁹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku. Jako příklady mateřských aminokyselin, ze kterých lze v tomto druhém provedení podle vynálezu odvodit jednotku N(R⁹²)-C(R^9é)(R⁹⁷)-CO-_s je možné jsou Aad, Ala, Asn, Asp, Gin, Glu, hAla, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hPhe, hTrp, hTyr, Ile, Leu, Nle, Nva, Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr, Val, terc-butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thíenylalanin (This), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu nebo 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu (viz.

-15CZ 300365 B6

Houen-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), kde funkční skupiny těchto aminokyselin mohou být přítomny v chráněné formě nebo se mohou derivatizovat.

Strukturní jednotky sloučenin obecného vzorce I mají následující výhodné významy, které mohou mít nezávisle na významech jiných strukturních jednotek.

Číslo r, tj. počet skupin CH₂ v polymethylenovém řetězci vážícím fenylovou skupinu uvedenou ve vzorci l a atom uhlíku, který nese aminoskupinu Κ'(Κ⁹¹)Ν, je s výhodou 0, I nebo 2, výhodio něji 0 nebo I, zvláště výhodně 1. Tedy výhodně je skupina -(CH₂)- přímá vazba nebo jedna ze skupin -CH2- nebo -CH₂-CH₂-, výhodněji přímá vazba nebo skupina -CH₂- zvláště výhodně skupina-CH₂Číslo s, tj. počet substituentů R⁹⁴ přítomných na fenylové skupině uvedené ve vzorci I, je s výhodou 0, 1 nebo 2, výhodněji 0 nebo 1, zvláště výhodně 0. V případě, že všechny substituenty R⁹⁴ přítomné na fenylové skupině jsou atomy halogenu, zejména atomy fluoru, je další výhodný význam symbolu s číslo 4. Polohy na fenylové skupině, ke kterým nejsou vázány ani skupiny R⁹⁴, ani skupina R⁹⁵-(CH2)t- nesou atomy vodíku. Pokud je například s 0, fenylová skupina nese skupinu R⁹⁵-(CH2)_t-, která je v každém případě přítomna ve sloučenině vzorce I, a čtyři atomy vodíku. Skupina R⁹⁵-(CH₂),- může být přítomna v jakékoli požadované poloze fenylového kruhu, tj. v poloze 2-, v poloze 3-, nebo v poloze 4. S výhodou je skupina R⁹⁵-(CH2)t- přítomna v poloze 3- nebo v poloze 4-, výhodněji je přítomna v poloze

4- (vzhledem ke skupině (CH₂)_r. Substituenty R⁹⁴ mohou být přítomny v jakékoli požadované poloze fenylové skupiny neobsazené skupinou R⁹⁵-(CH2)t-. Tedy, pokud je skupina R⁹⁵-(CH2)t25 přítomna v poloze 4- a s je 1, může být v poloze 2- nebo v poloze 3- přítomen jeden substituent R⁹⁴, přičemž poloha 3- je výhodná. Pokud je skupina R⁹⁵-(CH2)t- přítomna v poloze

3- (vzhledem ke skupině (CH₂)_r a s je 1, může být v poloze 2-, v poloze 4-, v poloze 5- nebo v poloze 6- přítomen jeden substituent R⁹⁴, přičemž poloha 4-je výhodná. Pokud je skupina R -(CH₂),- přítomna v poloze 4- a s je 2, mohou být v polohách 2,3-, v polohách 2,5-, v polohách 2,6- nebo v polohách 3,5- přítomny dva substituenty, přičemž poloha 3,5-je výhodná.

Číslo t, tedy počet skupin CH₂ v polymethylenovém řetězci vážícím fenylovou skupinu uvedenou ve vzorci I a skupinu R⁹⁵, je s výhodou 0 nebo 1, výhodněji 0. Tedy, s výhodou je skupina —(CH₂),— přímá vazba nebo skupina -CH₂-. Výhodněji je skupina —(CH₂)i— přímá vazba, tj. skupina R⁹⁵ je přímo vázána k fenylové skupině.

R¹ je s výhodou skupina R¹ '-CO- nebo'skupina-R¹²-SO₂- výhodněji skupina R¹ '-CO-.

R¹¹ je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující varylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části I až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1. až 8 atomů uhlíku nebo arylalkyloxyskupina obsahuj ící-v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰. Výhodněji je R¹¹ alkylová skupina obsahující I až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště výhodně arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kdy všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴ .

Alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku představující skupinu R¹¹ nebo přítomnou ve skupině představující R¹¹ je s výhodou alkylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například allylová skupina nebo cyklopropylmethylová skupina. Arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku představující skupinu R¹¹ nebo přítomná ve skupině představující R¹¹ je s výhodou arylová skupina obsahující

6 až 10 atomů uhlíku, výhodněji fenylová skupina. Tedy, mezi zvláště výhodné skupiny předsta-16CZ 300365 B6 vující R¹¹ patří například alkyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a fenylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰.

Jak bylo uvedeno výše v souvislosti s alkylovými skupinami obecně, alkylová skupina představující R¹¹ nebo přítomná ve skupině představující R¹¹ může být nasycená nebo nenasycená a může být acyklická nebo cyklická. S výhodou je alkylová skupina představující R^fl nebo přítomná ve skupině představující R¹' nenasycená acyklická alkylová skupina nebo nasycená alkylová skupina obsahující cyklickou skupinu, jako je cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová io skupina. Výhodněji je takovou alkylovou skupinou nenasycená acyklická alkylová skupina, například alkylová skupina obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a/nebo trojné vazby, s výhodou jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, zvláště výhodně jednu dvojnou vazbu nebo cykloalkylalkylová skupina. Zvláště výhodně je touto alkylovou skupinou nenasycená acyklická alkylová skupina. Příklady těchto výhodných alkylových skupin představujících R¹¹ nebo přítomných například v alkyloxyskupině představující R¹¹ jsou ethenylová skupina (= vinylová skupina) CH₂=CH- 1-propenylová skupina CHj-CH^CH- 2-propenylová skupina (= allylová skupina) CH₂=CH-CH₂- E- a Z-2-butenylová skupina CH3-CH=CH-CH₂-, 3methyl-2-butenylová skupina (CH3)₂C=CH-CH₂-, 1,3-pentadienylová skupina CH₃-CH=CHCH=CH- cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, 2-cyklopropylethylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cyklohexylmethylová skupina. Tedy, ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je R¹¹ nenasycená alkyloxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, zejména nenasycená alkyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, zejména nenasycená alkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, zejména jednu dvojnou vazbu nebo je to nasycená cykloalkylalkyloxyskupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, zejména nasycená cykloalkylmethoxyskupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku, zejména cyklopropylmethyloxyskupina, nebo je to fenylová skupina, kde alkyloxyskupina, cykloalkylalkyloxyskupina a fenylová skupina mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty je R¹¹ nenasycená alkyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu dvojnou vazbu, zejména nenasycená alkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodně allyloxyskupina, nebo cyklopropylmethyloxyskupina, kde alkyloxyskupina, allyloxyskupina a cyklopropylmethyloxyskupina může být nesubstítuovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰. Ve zvláště výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je R¹¹ nenasycená alkyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu dvojnou vazbu, zejména nenasycená alkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, zejména allyloxyskupina, kde alkyloxyskupina a allyloxyskupina mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰.

Pokud je skupina R¹¹ substituovaná jedním nebo více substituenty R⁴⁰, je s výhodou substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰, zvláště výhodně jedním nebo dvěma substituenty R⁴⁰. Substituenty R⁴⁰ přítomné na skupině R¹¹ jsou s výhodou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylová skupina, kde atomem halogenu je s výhodou atom fluo45 ru, atom chloru nebo atom bromu, zejména atom bromu nebo atom chloru. Substituenty R⁴⁰mohou být přítomny v jakékoli vhodné poloze skupiny R¹¹.

R¹² je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, zvláště výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kde všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴ⁿ. Pokud je skupina R¹² substituovaná jedním nebo více substituenty R⁴⁰, je s výhodou substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰, zvláště výhodně jedním nebo dvěma substituenty R⁴⁰. Substituenty R⁴⁰ přítomné na skupině R¹² jsou s výhodou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlí- 17CZ 300365 B6 ku, acetylaminoskupina, nitroskupína a trifluormethylová skupina, kde atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, zejména atom bromu nebo atom chloru. Substituenty R⁴⁹ mohou být přítomny v jakékoli vhodné poloze skupiny R¹².

R² je s výhodou skupina R²¹(R²²)CH- skupina R²³-Het-(CH2)|(-, skupina R²³(R²⁴)’N-(CH2)niD-(CH2)n~ nebo skupina R²⁵(R²⁶)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q- zvláště výhodně skupina R^2I(R²²)CH-, skupina R²³-Het-(CH2)k nebo skupina R²³(R²⁴)N^CH₂)_m-D-(CH2)_n-.

Skupina Het, která je přítomná ve skupině R²³-Het-(CH2)k-, je s výhodou pětičlenná nebo šestiio členná monocyklická nebo devítičlenná nebo desetičlenná bicyklická nasycená nebo aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2, zejména 1, stejné nebo různé heteroatomy, které jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a kterými jsou s výhodou atomy dusíku. Výhodněji je takovouto skupinou Het pětičlenná nebo Šestičlenná monocyklická nasycená nebo aromatická heterocyklická skupina. Skupina Het ve skupině R²³-Het-(CH2)k15 může být vázána ke skupině -(CH₂)_k- prostřednictvím atomu uhlíku nebo vhodného atomu dusíku. S výhodou je vázána prostřednictvím atomu uhlíku. Skupina Het ve skupině R²³-Het-(CH2)kmůže být nesubstituovaná, tj. nést pouze skupinu R²³ a žádné další substituenty, nebo může být substituovaná, tj. nést další substituenty kromě skupiny R²³ tak, jak je to popsáno v souvislosti s heterocyklickými skupinami obecně. Pokud skupina Het nese další substituenty kromě skupiny

R²³, nese s výhodou jeden, dva nebo tři stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkylj-aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a oxoskupina.

Skupina R²³ přítomná ve skupině R²³-Het-JCH2)k- může být vázána k jakékoli požadované a vhodné poloze skupiny Het. V případě, kdy skupina R²³ ve skupině R²³-Het-(CH2)k-je skupina R²⁷-SO2- nebo skupina R²⁸-CO-, je skupina Het s výhodou částečně nenasycená nebo nasycená skupina, zejména nasycená skupina a obsahuje kruhový atom dusíku, který není vázaný ke sku30 pinč (CH2)k a k tomuto kruhovému dusíku je vázána skupina R²³. V případě, že R²³ ve skupině R²³-Het-(CH2)k-je skupina R²⁷-SO2- nebo skupina R²⁸-CO~, skupina Het ve skupině R²³-Het(CH2)k- je zvláště výhodně nasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který obsahuje jeden atom dusíku jako kruhový heteroatom, tj. pyrrolidinová skupina nebo piperidinová skupina a je vázána ke skupině (CH₂)i< prostřednictvím polohy 3- v případe pyrrolidinové skupiny nebo polo35 hy 3- nebo 4-, zejména polohy 4-, v případě piperidinové skupiny a její atom dusíku nese skupinu R²³. V případě, že skupina Het ve skupině R²³-Het-{CH2)k-je aromatická heterocyklická skupinaje skupina R²³ ve skupině R^-Het-fCHJk- s výhodou atom vodíku.

D je s výhodou dvouvazná skupina -C(R^3I)(R³²)-, dvouvazná arylenová skupina nebo dvou40 vazná skupina odvozená od aromatické monocyklické nebo bícyklické skupiny Het obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, ze kterých jsou 1 nebo 2 stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. D je výhodněji dvouvazná skupina -C(R^3l)(R³²)-, dvouvazná fenylenová skupina, zejména 1,3-fenylenová skupina nebo

1,4-feny lenová skupina nebo dvouvazná skupina odvozená od aromatické monocyklické skupiny

Het obsahující pět nebo šest atomů v kruhu, ze kterých jsou 1 nebo 2 stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. D je zvláště výhodně dvouvazná skupina -C(R³¹)(R³²)- nebo dvouvazná fenylenová skupina. V aromatické skupině Het představující D jsou s výhodou přítomny 1. nebo 2 atomy dusíku jako kruhové heteroatomy. Alkylenové skupiny a skupiny Het představující D mohou být také substituované tak, jak je popsáno výše ve vztahu k těmto skupinám obecně.

Čísla k, m, n, p a q jsou s výhodou nezávisle na sobě 0, 1, 2 nebo 3, výhodněji 0, 1 nebo 2, zvláště výhodně 0 nebo 1, s podmínkou, že v případě, kdy D je skupina-C(R³¹)(R³²)-, nemůže být součet m+n 0 a součet p+q nemůže být 0. Číslo kje zvláště výhodně 0. Ve sloučeninách

- 18CZ 300365 B6 obecného vzorce í, kde D je skupina -C(R³¹)(R³²)- a obě skupiny R³¹ a R³² jsou atomy vodíku, je součet m+n s výhodou 2.

Alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku představující skupiny R²¹ nebo R²² je s výhodou acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části až 8 atomů uhlíku a v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku je acyklická. R²¹ a R²² jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů io uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části I až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované tak, jak je uvedeno výše, a kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je acyklická, nebo R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh, který je popsán výše. Výhodněji je jednou ze skupin R²¹ a R²² atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a druhou ze skupin R²¹ a R²² je atom vodíku, acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cyklo20 alkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované tak, jak je uvedeno výše a kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je acyklická, nebo R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh, jak je popsáno výše. Zvláště výhodně je jedna ze skupin R²¹ a R²² atom vodíku nebo acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku a druhá ze skupin R²¹ a R²² je atom vodíku, acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo skupina Het-, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované tak, jak je uvedeno výše nebo R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterémujsou vázány, tvoří kruh, jak je popsáno výše.

Skupina Het přítomná ve skupinách R²¹ nebo R²² je s výhodou monocyklická nebo bicyklická nasycená nebo aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, s výhodou monocyklická nasycená nebo aromatická skupina obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých 1 nebo 2, s výhodou 1, jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výhodou atom dusíku. Skupina R²¹ nebo R²², která je substituovaná jedním nebo více substituenty, je s výhodou substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty. Substituenty přítomné v R²¹ nebo R²² jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, acetylaminoskupina, aminoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina, oxoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, ami45 nokarbonylová skupina a aminokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

Nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, který mohou tvořit skupiny R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, může obsahovat 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů v kruhu.

S výhodou je tímto kruhem nasycený nebo nenasycený cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh. K jedné nebo dvěma vazbám v kruhu tvořeném R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mohou být kondenzovány stejné nebo různé aromatické kruhy, které jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří benzen, naftalen, pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické heteroaromatické kruhy a devítičlenné nebo desetičlenné bieyklické heteroaromatické kruhy, kde heteroaromatické kruhy s výhodou obsahují 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy

-19CZ 300365 B6 vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Výhodněji jsou aromatické kruhy kondenzované k vazbě uhlík—uhlík v kruhu tvořeném R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vybrány ze skupiny, kterou tvoří benzen a pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické heteroaromatické kruhy obsahující 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy, zejména 1 heteroatom, vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Zvláště výhodně je aromatickým kruhem kondenzovaným k vazbě v kruhu tvořeném R²¹ a R²²společně s atomem uhlíku, benzenový kruh.

Vznikající skupina R²¹(R²²)CH-, ve které R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou io vázány, tvoří kruh a která popřípadě obsahuje kondenzované aromatické kruhy, může byt nesubstituovaná nebo substituovaná v jakékoli požadované poloze na kruhu tvořeném R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány a/nebo na popřípadě kondenzovaných aromatických kruzích. Pokud je vznikající skupina R²¹(R²²)CH- substituovaná, je výhodně substituovaná jedním nebo více, například 1, 2 nebo 3, stejnými nebo různými substituenty tak, jak je uvedeno výše, S výhodou jsou substituenty přítomné na vznikající cyklické skupině R^2,(R²²)CH- vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, acetylaminoskupina, aminoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina, oxoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dí(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylová skupina a aminokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ze skupiny, kterou tvoří acetylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

R²⁴ je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1. až 8 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylové skupiny jsou s výhodou acyklické. Zvláště výhodně je R²⁴ atom vodíku.

R²⁵ a R²⁶ jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny ' jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰ a kde alkylové skupiny jsou s výhodou acyklické.

Zvláště výhodně je jedna ze dvou skupin R²⁵ a R²⁶ atom vodíku a druhá je atom vodíku neboje jiná, než atom vodíku. Dále jsou s výhodou obě skupiny R²⁵ a R²⁶ atom vodíku.

R²⁷ je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 1.4 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het- nebo skupina di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, skupina Het- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové Části l až 4 atomy uhlíku, zvláště výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, zejména výhodně arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰, a kde alkylové skupiny jsou s výhodou acyklické. Skupina Het představující R²⁷ je s výhodou monocyklická nebo bicyklická heterocyklícka skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, s výhodou monocyklická skupina obsahující 5 až 6 atomů v kruhu, ze kterých jsou 1 nebo 2 heteroatom vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výhodou ze

-20CZ 300365 B6 skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom síry. Skupina R²⁷, která je substituovaná substituenty R⁴⁰, je s výhodou substituovaná 1, 2 nebo 3, s výhodou 1 nebo 2, stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰. Substituenty R⁴⁰ přítomné ve skupině R²⁷ jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, zejména atom bromu, chloru a fluoru, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, acetylaminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina.

R²⁸ je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku ío a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Het-, alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo arylalkyloxyskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, skupina Het- alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkyloxyskupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části I až 4 atomů uhlíku; zvláště výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkyloxyskupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující I až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰ a kde alkylové skupiny jsou s výhodou acyklické. Skupina Het představující R²⁸ je s výhodou monocyklická nebo bicyklická aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, s výhodou monocyklická skupina obsahující 5 až 6 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Skupina R²⁸, která je substituovaná substituenty R⁴⁰, je s výhodou substituovaná 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰. Substituenty R⁴⁰ přítomné ve skupině R²⁸ jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, zejména atom bromu, chloru a fluoru, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, acetylamino skupina, nitroskupina a kyanoskupina.

Alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku představující skupiny R³¹ a R³² je s výhodou acyklická skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části I až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je acyklická. R³¹ a R³² jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, acyklická alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části l až 4 atomy uhlíku a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰a kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je acyklická. S výhodou je jedna ze dvou skupin R³¹ a R³² atom vodíku a druhá je atom vodíku nebo skupina jiná, než atom vodíku. Acyk45 íická alkylová skupina obsahující 1. až 8 atomů uhlíku přítomná ve skupinách R³¹ nebo R³² je s výhodou acyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku ve skupině R³¹ nebo skupině R³² je s výhodou arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, výhodněji fenylová skupina, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰. Skupina Het přítomná ve skupině R³¹ nebo R³² je s výhodou monocyklická nebo bicyklická nasycená aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zejména obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako kruhové heteroatomy. Substituenty R přítomné ve skupině R a R jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, zejména atom bromu, chloru nebo

-21 CZ 300365 B6 fluoru, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku a trifluormethylová skupina.

R⁹¹, R⁹² a R⁹³ jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující I až

4 atomy uhlíku, výhodněji nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, zvláště výhodně methylová skupina.

R⁹⁴ je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, kde skupiny R⁹⁴ mohou být nezávisle na sobě stejné nebo různé. Výhodio něji jsou substituenty R⁹⁴ stejné nebo různé atomy halogenu. Atomy halogenu představující skupiny R⁹⁴ jsou s výhodou atom chloru a/nebo atom fluoru.

R⁹⁵ je s výhodou amidinoskupina nebo její derivát, jako je (alkyl)oxykarbonylamidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyamidinoskupina nebo jiná chráněná for15 ma nebo derivatizovaná forma amidinoskupiny, jak je popsáno výše. Výhodněji je R⁹⁵ amidinoskupina, (alkyl)oxykarbonylamidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyamidinoskupina. Zvláště výhodně je R⁹⁵ amidinoskupina, tj. skupina H₂N-C(=NH)- také označovaná jako aminoiminomethylová skupina nebo karbamimidoylová skupina.

R⁹⁶ je atom vodíku.

R⁹⁷ je s výhodou R⁹⁹-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo R⁹⁹-arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je R⁹⁷ R⁹⁹-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku. Jak bylo vysvětleno výše v souvislosti s alkylovými skupinami obecně, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku přítomná ve skupině R⁹⁷ může být nasycená nebo nenasycená a může být acyklická nebo cyklická. S výhodou je touto alkylovou skupinou nasycená acyklická skupina nebo nasycená cyklická alkylová skupina (= cykloalkylová skupina) nebo nasycená skupina typu cykloalkylalkylové skupiny, výhodněji nasycená acyklická alkylová skupina nebo nasycená cykloalkylová skupina, zvláště výhodně nasycená acyklická alkylová skupina. V případě, že alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku přítomná ve skupině R⁹⁷ je nasycená acyklická alkylová skupina, je skupina R⁹⁷ s výhodou skupina R⁹⁹-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je nasycená acyklická alkylová skupina, výhodněji jedna ze skupin R⁹⁹-CH2-, R⁹⁹-CH2-CH₂-,

R⁹⁹-CH2-CH2-CH2 nebo R⁹⁹-CH2-CH₂-CH₂-CH₂-, zvláště výhodně skupina R⁹⁹-CH₂-CH₂-.

V případě, že alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku přítomná ve skupině R⁹⁷ je nasycená cyklická alkylová skupina, je skupina R⁹⁷ s výhodou skupina R⁹⁹-cykloalkylová skupina obsahující v eykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, výhodněji skupina R⁹⁹-cykloalkylováskupina obsahující v eykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku, kde cykloalkylová skupina je nasy40 cena, zvláště výhodně R⁹⁹-cyklopropylová skupina, R⁹⁹-cyklopentylová skupina nebo R⁹⁹-cyklohexylová skupina. Ve skupině jako je R⁹⁹-cyklopentylová skupina nebo R⁹⁹-cyklohexylová skupina, může být R⁹⁹ přítomná v jakékoli požadované poloze eykloalkylové skupiny, v případě cyklopropylové skupiny například v poloze 2-, v případě cyklopentylové skupiny například v poloze 2- nebo 3-, v případě cyklohexylové skupiny například v poloze 2-, v poloze 3- nebo v poloze 4-, přičemž poloha 4-je výhodná. Zvláště výhodnými skupinami R⁹⁷ jsou skupiny R⁹⁹CH2CH2- a 2-(R⁹⁹)cyklopropylová skupina, zvláště výhodná je skupina R⁹⁹-CH2-CH₂R⁹⁹ je s výhodou hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části I až 8 atomů uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až

14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 8 atomů uhlíku nebo jiný derivát nebo chráněná forma hydroxykarbonylové skupiny, jako je ester nebo amid, jak je popsáno výše. Výhodněji je R⁹⁹ hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až

14 atomů uhlíku a v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylová skupina nebo alkyl-22CZ 300365 B6 aminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště výhodně hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina nebo alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je R⁹⁹ hydroxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku. Alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku přítomná ve skupině R⁹⁹ je s výhodou alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina přítomná ve skupině R⁹⁹ je s výhodou nasycená acyklická skupina.

io Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých má jedna nebo více skupin výhodné významy nebo má jeden nebo více specifických významů uvedených výše v odpovídajících definicích a v obecných popisech příslušných skupin, přičemž všechny kombinace těchto výhodných významů a specifických významů jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Také všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou předmětem podle předklá15 daného vynálezu ve všech svých stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a ve formě fyziologicky přijatelných solí. Dále také všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou předmětem podle předkládaného vynálezu ve formě předléčiv a jiných derivátů tak, jak je popsáno výše, například ve formě esterů, jako jsou alkylestery obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku a další estery a amidy, jako jsou nesubstituované amidy, alkylamidy obsahující 1 až

4 atomy uhlíku a další amidy.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou například sloučeniny, kde

R¹ je skupina R¹ -CO-;

R⁹ⁱ je atom vodíku;

R je 0 nebol;

s je 0, 1 nebo 2;

t je 0;

R⁹⁴ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom chloru a atom fluoru;

R⁹⁵ je amidinoskupina nebo (alkyl)oxykarbonylamidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina R⁹⁵ je vázána v poloze 4- fenylového kruhu ve vzorci I; ve všech ¹ stereoizomemích formách a jejich směsi v jakémkoli poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli. Sloučeniny tohoto typu obsahují strukturní jednotku, která je odvozená od 4-amidinofenylglyci40 nu nebo 4-amidinofenylalaninu, který je popřípadě substituovaný na amidinoskupině alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části l až 4 atomy uhlíku, a popřípadě substituovaná na fenylové skupině atomem chloru a/nebo atomem fluoru ajsou substituované na N~koncové aminoskupině skupinou R^CO- Ve zvláště výhodné skupině těchto sloučenin je s nula a amidinoskupina není substituovaná, tj. zvláště výhodné sloučeniny tohoto typu jsou odvozeny od 445 amidinofenylglycinu nebo 4-amidinofenylalaninu, zvláště výhodné sloučeniny od 4-amidinofenylalaninu, který je substituovaný naN-koncové aminoskupině skupinou R-CO-.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce [jsou také sloučeniny, kde

R⁹² a R⁹⁶ jsou atom vodíku;

R⁹⁷ je skupina R⁹⁹-CH₂-CH2-;

R⁹⁹ je hydroxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

-23CZ 300365 B6 ve všech stereoizomemích formách a jejich směsi v jakémkoli poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli. Sloučeniny tohoto typu obsahují strukturní jednotku, kterou je zbytek glutamové kyseliny nebo jejího derivátu, kde karboxylová skupina v postranním řetězci je převedena na alkylester obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde r je I; io

S je 0;

t je 0;

R¹ je allyloxykarbonylová skupina;

R⁹⁵ je amidinoskupina, která je vázána v poloze 4- fenylového kruhu ve vzorci I;

R⁹¹, R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ jsou atom vodíku;

R⁹⁷ je skupina R⁹⁹-CH₂-CH₂-;

R⁹⁹ je hydroxykarbonylová skupina alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

²⁵' ve všech stereoizomemích formách a jejich směsi v jakémkoli poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce [jsou sloučeniny, kde jsou přítomna chirální centra v podstatě ve stejné konfiguraci. Zvláště výhodně má chirální atom uhlíku, ke kterému jsou vázány skupiny R*(R^9l)N- a -(CH₂)r- konfiguraci S, tj. strukturní jednotka R1(R91)N-CH(-(CH2)r-(substituovaný fenyl))-CO- je s výhodou odvozená od derivátu L-aminokyseliny. V případě, že R⁹⁶ je atom vodíku, má zvláště výhodně chirální atom uhlíku, ke kterému jsou vázány skupiny R⁹⁶ a R⁹⁷ konfiguraci S, tj. strukturní jednotka -(R⁹²)N-CH(R⁹⁷)-CO- je s výhodou odvozená od derivátu L-aminokyseliny.

Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy, kterými lze získat sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit vazbou dvou fragmentů (nebo stavebních bloků), které mohou být odvozeny pomocí retrosyntetické analýzy sloučeniny obec40 ného vzorce I. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I může být obecně výhodné nebo potřebné v průběhu syntézy zavést funkční skupiny, které by mohly vést k nežádoucím reakcí nebo vedlejším reakcím při syntetickém kroku ve formě prekurzorů, které se později převádí na požadované funkční skupiny nebo přechodně blokovat funkční skupiny chránícími skupinami vhodnými pro řešení tohoto syntetického problému. Tyto strategie jsou odborníkům v této oblasti známé (víz.

například Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, 1997). Jako příklady prekurzorních skupin je možné uvést nitroskupiny, které se mohou později převést pomocí redukce, například pomocí katalytické hydrogenace na aminoskupiny nebo je možné zmínit kyanoskupiny, které se mohou později převést na amidinoskupiny nebo pomocí redukce na aminomethylové skupiny. Chránící skupiny (nebo blokující skupiny), které mohou být přítomny na funkčních skupinách, zahrnují allylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, terc-butyloxykarbonylovou skupinu (Boc), benzyloxykarbonylovou skupinu (Z) a 9-fluorenylmethyloxykarbonylovou skupinu (Fmoc) jako chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu, karboxylovou kyselinu, aminoskupinu, guanidinoskupinu a amidinoskupinu.

-24CZ 300365 B6

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I jsou stavební bloky spojovány zejména pomocí provedení jedné nebo více amidových kaplingů (kondenzací), tj. tvorbou amidových vazeb mezi karboxylovou skupinou (nebo podobnými skupinami, jako jsou sulfonové skupiny) jednoho stavebního bloku a aminoskupinou (nebo podobnou skupinou) jiného stavebního bloku. Například se může sloučenina obecného vzorce I připravit pomocí vazby stavebních bloků vzorce II, III a IV pomocí známého způsobu tvorby amidové vazby mezi skupinou derivátu karboxylové kyseliny CO-Y¹ uvedenou ve vzorci II a atomem dusíku uvedeném ve vzorci III a pomocí vzniku další amidové vazby mezi derivátem karboxylové kyseliny CO-Y² uvedeným ve vzorci III a atomem dusíku uvedeném ve vzorci IV.

ίο

H-N,97 r⁹² iro

-Y²

Η—N—R ,94

R’ (IV) >97

Ve sloučeninách vzorce II, III a IV jsou skupiny R¹, R², R^V1, R⁹², R⁹³, R^M, R”, R^TO, R^y' a r, s a t stejné, jako bylo definováno výše, ale funkční skupiny v těchto sloučeninách mohou být také přítomny ve formě prekurzorních skupin, které se později převedou na skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce I nebo mohou být funkční skupiny přítomny v chráněné formě. Y¹ a Y², které mohou být stejné nebo různé, jsou hydroxylová skupina nebo jiná nukleoftlně substituovatelná odstupující skupina, tj. skupiny COY¹ a COY² ve sloučeninách vzorce II a III jsou karboxylové kyselinové skupiny COOH nebo aktivované deriváty karboxylových kyselin, jako jsou například chloridy kyselin, estery, jako jsou alkylestery obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aktivované estery nebo směsné anhydridy.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, III a IV a další sloučeniny, které se použijí při syntéze sloučenin obecného vzorce I pro zavedení určitých strukturních jednotek, jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit z komerčně dostupných sloučenin pomocí stejných nebo analogických postupů, které jsou popsány výše nebo v literatuře, která je odborníkům pracujícím v této oblasti snadno dostupná.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I. se nejprve mohou kondenzovat sloučeniny vzorce II a III a vznikající meziprodukt se potom kondenzuje se sloučeninou vzorce IV za získání sloučeniny vzorce I nebo se může nejprve kondenzovat sloučenina III a IV a vznikající meziprodukt se potom kondenzuje se sloučeninou vzorce II za získání sloučeniny vzorce I. Po kterémkoli takovém kroku v průběhu této syntézy se může provést krok zavedení a odstranění chránících skupin a převedení prekurzorních skupin na požadované konečné funkční skupiny a další modifikace. Například skupina, jako je R¹, která je jiná, než atom vodíku, může být již přítomna ve sloučenině vzorce 11, která se použije při kondenzační reakci se sloučeninou vzorce III nebo s mezi35 produktem získaným ze sloučeniny vzorce III a IV, ale skupina R¹ může být také zavedena po provedení jedné kondenzační reakce nebo obou kondenzačních reakcí. Syntetický přístup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se může měnit v širokém rozmezí a závisí na každém jednotlivém případe, který ze syntetických postupů bude výhodný.

-25CZ 300365 B6

Při syntéze sloučenin obecného vzorce I se mohou použít různé obecné způsoby tvorby amidové vazby, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například z oblasti chemie peptidů. Kondenzační krok se může provádět za použití volné karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny vzorce II nebo ΠΙ nebo meziproduktu kondenzace, kde skupina COY¹ nebo COY² reagující v tomto kroku, je skupina COOH, aktivací této karboxylové skupiny, s výhodou in šitu, pomocí běžného kondenzačního činidla, jako je karbodiimid, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), nebo karbonyldiazol, jako je karbonyldiimidazol, nebo uroniová sůl, jako je O-((kyano-(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TOTU) nebo 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát io (HATU), nebo ester chlormravenčí kyseliny, jako je ethylchloroformiát nebo isobutylchlorformiát, nebo tosylchlorid, nebo anhydrid propyl fosfonové kyseliny nebo jiné a potom reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny s aminostoučeninou. Amidová vazba může také vzniknout reakcí s halogenidem karboxylové kyseliny, zejména chloridem karboxylové kyseliny, který se může připravit ve zvláštní kroku nebo in šitu z karboxylové kyseliny a například thionyl15 chloridu nebo esteru nebo thioesteru karboxylové kyseliny, například methylesteru, ethylesteru, fenylesteru, nitrofenylesteru, pentafluorfenylesteru, methylthioesteru, fenylthioesteru nebo 2pyridylthioesteru, tj. se sloučeninou vzorce II nebo III nebo s kondenzačním meziproduktem, ve kterém je Y¹ nebo Y² atom chloru, methoxyskupina, ethoxyskupina, popřípadě substituovaná fenyloxyskupina, methylthioskupina, fenylthioskupina nebo 2-pyridylthioskupina.

Aktivační reakce a kondenzační reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), hexamethylfosfortriamid (HMPT), 1,2-dimethoxyethan (DME), dioxan a další, nebo v přítomnosti směsí těchto rozpouštědel.

V závislosti na konkrétním způsobu se může reakční teplota pohybovat v širokém rozmezí a může být například asi -20 °C až teplota varu rozpouštědla nebo ředidla. Také v závislosti na konkrétním způsobu může být nutné nebo výhodné přidat ve vhodném množství jedno nebo více pomocných činidel, například báze, jako je terciární amin, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo alkoholát alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, pro úpravu pH nebo pro neutralizaci kyseliny, která vzniká nebo pro uvolnění volné báze aminosloučeniny, která se použije ve formě kyselé adiční soli nebo N-hydroxyazol, jako je l-hydroxybenzotriazol, nebo katalyzátor, jako je 4—dimethylaminopyridin. Podrobnosti o způsobech přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin vzniku amidové vazby a také literární zdroje jsou uvedeny v různých standardních odkazech, jako je například J. March.

Advanced Organic Chemistry, čtvrté vyd., John Wiley & Sons, 1992; nebo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag.

Chrániči skupiny, které mohou být ještě přítomný v produktech získaných při kondenzační reakci se potom pomocí běžných postupů odstraní. Například se může odstranit terc-butylové chránící skupiny, zejména terc-butylesterová skupina, která je chráněnou formou karboxylové skupiny, pomocí reakce s trifluoroctovou kyselinou. Benzylové skupiny se mohou odstranit pomocí hydrogenace. Fluorenylmethoxykarbonylové skupiny se mohou odstranit pomocí sekundárního aminu; jako je piperidin. Jak již bylo uvedeno, po kondenzační reakci se mohou, pokud je to nutné, také generovat z vhodných prekurzorních skupin funkční skupiny, a další reakce se mohou provést pomocí na kondenzovaných produktech pomocí standardních postupů, například pomocí acylačních reakcí nebo esterifikačních reakcí. Kromě toho se může provést pomocí známých postupů konverze na fyziologicky přijatelné soli nebo předléčiva sloučenin obecného vzorce I.

Jako příklady způsobů zavádění specifických funkčních skupin je možné uvést způsob zavádění amidinskupin, které jsou přítomné například ve skupinách R⁹⁵. Amidiny se mohou připravit z kyanosloučenin adicí alkoholu za kyselých bezvodých podmínek, například v methanolu nebo ethanolu nasyceném chlorovodíkem a následnou amonolýzou. Dalším způsobem přípravy amidinů je adice hydrogensulfidu na kyanoskupinu, po které následuje methylace vznikajícího thioamídu a následná reakce s amoniakem. Dalším způsobem je adice hydroxylaminu na kyanosku-26CZ 300365 B6 pinu, která vede k hydroxyamidinu. Pokud je to nutné, vazba N-0 v hydroxyamidinu se může štěpit, například pomocí katalytické hydrogenace, za získání amidinu.

Aminoskupina, která se může získat z prekurzomí nitroskupiny, se může převést na guanidino5 skupinu nebo nitroguanidinoskupinu, kdy v posledně jmenované skupině je nitroskupina chránící skupinou. Pro guanilaci nebo nitroguanilaci aminoskupiny se mohou použít následující činidla, která jsou odborníkům v této oblasti známá a která jsou všechna popsána v literatuře: O-methylisomočovina, S-methylisothiomočovina, nitro-S-methylisothiomočovina, fbrmamidinsulfonová kyselina, 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrát, N,N'-di-terc-butyloxykarbonyl-S10 methylisothiomočovina nebo N-alkyloxykarbonyi- a N,N'-dialkyloxykarbonyl-S-methylisothiomočovina.

Obecně se reakční směs obsahující konečnou sloučeninu obecného vzorce I nebo meziprodukt zpracuje a pokud je to vhodné, produkt se potom čistí pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Například se může syntetizovaná sloučenina čistit pomocí známých postupů, jako je krystalizace, chromatografie nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie na reverzní fázi (RP-HPLC) nebo pomocí jiných způsobů separace založených například na velikosti, náboji nebo hydrofobičnosti sloučeniny. Podobně se mohou pro charakterizaci sloučenin podle předkládaného vynálezu použít známé způsoby, jako je sekvenční analýza amino20 kyselin, NMR, IČ a hmotová spektroskopie (MS).

Reakce popsané výše a níže, které se provádějí při syntéze sloučenin obecného vzorce I, se mohou obecně provádět pomocí běžných postupů ve fázi roztoku a také pomocí postupů chemie na pevné fázi, kdy oba tyto způsoby se běžně používají v peptidové chemii. Mezi různými přístu25 py, které se mohou použít, když se sloučenina obecného vzorce I připravuje na pevné fázi, je možné zmínit následující strategii přípravy sloučenin, kde je přítomna hydroxykarbonylová skupina ve skupině R⁹⁶ nebo skupině R⁹⁷. Jako výchozí látka se použije sloučenina vzorce Fmoc-HN-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)CO-OPG, kde Fmoc je 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, PG je chránící skupina karboxylové kyseliny a R⁹⁶ a R⁹⁷ jsou definovány stejně, jako je uvedeno výše s podmínkou, že v jedné ze skupin R⁹⁶ a R⁹⁷ je přítomna volná hydroxykarbonylová skupina COON. Jmenovaná výchozí sloučenina se váže kWangově pryskyřici (S. S. Wang, J. Am. Chem. Soc, 95 (1973) 1328) pomocí kondenzace karboxylové skupiny k pryskyřici. Potom se . chránící skupina Fmoc odštěpí a sloučenina vzorce lí se kondenzuje k aminoskupině. Potom se odštěpí chránící skupina PG a vznikající karboxylová skupina se kondenzuje ke sloučenině vzorce IV. Nakonec se sloučenina odštěpí od pryskyřice pomocí trifluoroctové kyseliny. Když se použijí způsoby syntézy na pevné fázi, mohou se modifikovat funkční skupiny, které jsou přítomny, nebo se mohou do nascentní sloučeniny zavést funkční skupiny, dokud je vázána k pryskyřici nebo poté, co se sloučenina odštěpí od pryskyřice za získání, například N-koncového derivátu, jako je N-koncová allyloxykarbonylovaná sloučenina nebo derivát kar40 boxylové skupiny, která se může například amidovat. Sloučenina podle předkládaného vynálezu se může také syntetizovat kombinací s kroky prováděnými podle způsobů organické chemie ve fázi roztoku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také syntetizovat za použití automatického syntetizéru.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu faktoru Vila enzymu srážení krve. Jsou zejména specifickými inhibitory faktoru Vila. Podle předkládaného vynálezu znamená termín „specifický“, pokud se použije v souvislosti s aktivitou faktoru Vila, že sloučenina vzorce I může inhibovat aktivitu faktoru Vila v podstatě aniž by inhibovala aktivitu jiných specifických proteáz zahrnutých do srážení krve a/nebo dráhy fibrinotýzy, včetně například faktoru Xa, plazminu a trombinu (za použití stejné koncentrace inhibitoru). Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které mají Ki < 10 μΜ, zvláště výhodně Ki < 1 μΜ, pro inhibici faktoru Vila, která se určí pomocí testů popsaných dále a která s výhodou v podstatě neinhibuje aktivitu jiných proteáz zahrnutých do koagulace krve a fibrinolýzy vzhledem k inhibici faktoru Vila (za použití stejné koncentrace inhibitoru). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují katalytickou aktivitu faktoru Vila buď přímo, v protrombinázovém komplexu

-27CZ 300365 B6 nebo jako rozpustná podjednotka, nebo nepřímo inhibici hromadění faktoru Vila do protrombinázového komplexu.

Z důvodu inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I vůči faktoru Vila jsou tyto sloučeniny využitelné jako farmakologicky aktivní sloučeniny, které jsou vhodné například pro ovlivnění koagulace krve (nebo srážení) a fibrinolýzy a pro léčení a profylaxi například kardiovaskulárních onemocnění, tromboembolických onemocnění nebo restenózy. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli ajejich předléčiva se mohou podávat živočichům, s výhodou savcům, a zejména člověku jako léčiva pro léčení nebo profylaxi. Mohou se podávat jako takové nebo ve směsi navzájem nebo ve formě farmaceutických přípravků, které umožňují enterální . nebo parenterální podávání a které obsahují jako aktivní složku účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného. vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo. jejího předléčiva společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předkládaný vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv pro použití jako léčiva, použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo předléčiv pro výrobu léčiv pro inhibici faktoru Vila nebo pro ovlivnění srážení krve nebo fibrinolýzy nebo pro léčení nebo profylaxi onemocnění uvedených výše nebo níže, například pro výrobu léčiv pro léčení a profylaxi kardio20 vaskulárních onemocnění, tromboembolických onemocnění nebo restenózy. Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv pro inhibici faktoru Vila nebo pro ovlivnění koagulace krve nebo fibrinolýzy nebo pro léčení nebo profylaxi onemocnění uvedených výše nebo níže, například pro použití při léčení a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, tromboembolických onemocnění nebo restenózy, a způsobů léčení příčin v těchto případech, včetně způsobů jmenovaných léčení a profylaxe. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických přípravků (nebo farmaceutických kompozic), které obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího předléčiva společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, tj. jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami (nebo vehikuly) a/nebo přísadami (nebo excipíenty).

Farmaceutické kompozice se mohou podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, potahovaných tablet, granulí, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání však může také být prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně, ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků, mikrotobolek, implantátů nebo tyčinek, nebo přes kůži nebo místně, například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur nebo jinými způsoby, například ve formě aerosolů nebo nosních sprejů;

Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu se připraví způsobem, který je odborníkům v této oblasti dobře známý, přičemž se kromě sloučenin obecného vzorce 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv použijí také farmaceuticky přijatelné inertní anorganické a/nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulek, tablet, potažených tablet a tvrdých želatinových tobolek je možné použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli a tak dále. Mezi nosiče pro měkké želatinové tobolky Čípky dále patří tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní a ztužené oleje a tak dále. Vhodnými nosiči pro přípravu roztoků, například injektovatelných roztoků, nebo emulzí nebo sirupů, jsou například voda, solanka, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, inverzní cukr, glukóza, rostlinné oleje a tak dále. Vhodnými nosiči pro mikrotobolky, implantáty nebo tyčinky jsou například kopolymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Farmaceutické přípravky obvykle obsahují 0,5 až 90 % hmotnostních sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv. Množství aktivní složky obecného vzorce 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího předléčiva ve farmaceutickém prostředkuje normálně od asi 0,5 do asi 1000 mg, s výhodou asi 1 až 500 mg.

-28CZ 300365 B6

Kromě aktivních složek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo předléčiv a/nebo nosičů mohou farmaceutické přípravky obsahovat přísady, jako jsou například plniva, rozvolňovadla, pojivá, lubrikanty, zvlhčující činidla, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, příchutě, aromatické látky, zahušťovadla, ředidla, pufrovací látky, rozpouš5 tědla, solubilizéry, činidla pro dosažení efektu ukládání, soli pro úpravu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv. V případě, že farmaceutický přípravek obsahuje dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I, může mít výběr jednotlivých sloučenin na cíl dosažení specifického celkového farmakologického profilu farmaceuticio kého přípravku. Například vysoce účinná sloučenina s kratší dobou působení se může kombinovat s dlouho působící sloučeninou s nižší účinností. Flexibilita dosažená s ohledem na výběr substituentů ve sloučeninách obecného vzorce I umožňuje vysoký stupeň kontroly celkových biologických a fyzikálně chemických vlastností sloučenin a tak umožňuje výběr těchto požadovaných sloučenin. Dále kromě nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce 1 a/nebo její fyziologicky při15 jatelné soli a/nebo jejího předléčiva může farmaceutický přípravek také obsahovat jedno nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky aktivních složek.

Jako inhibitory faktoru Vila jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli a jejich předléčiva obecně vhodné pro léčení a profylaxi stavů, při kterých hraje roli aktivita faktoru Vila nebo má nežádoucí rozsah, nebo při léčení onemocnění, která mohou být výhodně ovlivněna inhibicí faktoru Vila prostřednictvím potlačení jeho aktivity, nebo pro prevenci, zmírnění nebo léčení onemocnění, při kterých lékař potřebuje inhibovat nebo snížit aktivitu faktoru Vila. Protože inhibice faktoru Vila ovlivňuje srážení krve a fibrinolýzu, jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli ajejich předléčiva obecně vhodné pro snížení srážení krve nebo pro léčení a profylaxi stavů, při kterých hraje roli aktivita systému krevní koagulace nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny snížením srážlivosti krve nebo pro prevenci, zmírnění nebo léčení stavů, při kterých lékař potřebuje snížení aktivity systému krevní koagulace. Specifickým předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy snížení nebo inhibice nežádoucího srážení krve zejména u pacientů, pomocí podávání účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo jejího předléčiva a také prostředků, které je obsahují.

Mezi onemocnění, při kterých může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I, patří například kardiovaskulární onemocnění, tromboembolická onemocnění nebo komplikace spojené například s infekcí nebo chirurgickou operací. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít pro potlačení zánětlivé odezvy. Příklady specifických onemocnění, při jejich léčbě je možné použít sloučeniny vzorce I, jsou koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, angína pektor i s, cévní restenóza, například restenóza po angioplastice, jako je PCTA, syndrom dýchacího stresu dospělých, selhání více orgánů, mrtvice a onemocnění s roztroušeným nitrocév40 ním srážením krve. Příklady příbuzných komplikací spojených s chirurgickými operacemi jsou trombózy, jako je hluboká žilní a proximálni žilní trombóza, ke které může docházet po operaci. S ohledem na farmakologickou aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou tyto sloučeniny nahradit jiná antikoagulační činidla, jako je heparin. Použití sloučenin podle předkládaného vynálezu může vést například ke snížení ceny v porovnání s jinými antikoagulanty.

Když se použijí sloučeniny obecného vzorce I, může se dávka pohybovat v širokém rozmezí aje obvyklá a lékaři je známá a určí se tak, aby odpovídala individuálnímu stavu každého jednotlivého případu. Závisí například na specifické použité sloučenině, na povaze a závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu a rozvrhu podávání nebo na tom, zda se léčí akutní nebo chronický stav nebo zda se provádí profylaxe. Vhodná dávka se může stanovit za použití běžných klinických postupů. Obecně se denní dávka pro dosažení požadovaného výsledku u dospělého člověka o hmotnosti 75 kg pohybuje mezi 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg, zejména 0,1 až 10 mg/kg (v každém případě v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka se může rozdělit a to zejména v případě podávání relativně velkých množství, na několik, například 2, 3 nebo 4, podá-29CZ 300365 B6 vání. Jako obvykle v závislosti na konkrétním případu může být nezbytné použít denní dávku, která je vyšší nebo nižší, než výše uvedené rozmezí dávek.

Sloučenina obecného vzorce I se může také s výhodou použít jako antikoagulant mimo tělo paci5 enta. Například se může účinné množství uvést do styku s čerstvě odebraným vzorkem krve aby se předešlo koagulaci krevního vzorku. Dále se může sloučenina obecného vzorce I, a její soli použít pro diagnostické účely, například pro in vitro diagnostiku ajako pomůcka při biochemických výzkumech. Například se může sloučenina vzorce I použít při testu za účelem identifikace přítomnosti faktoru Vila nebo pro izolaci faktoru Vila ve v podstatě čisté formě. Sloučenina io podle předkládaného vynálezu může být značena například radioizotopy a značená sloučenina vázaná k faktoru Vila se potom detekuje za použití běžných postupů vhodných pro detekci konkrétního značení. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se tedy může s výhodou použít jako sonda pro určení polohy nebo množství aktivity faktoru Vila in vivo, in vitro nebo ex vivo.

is Dále se mohou sloučeniny vzorce I použít jako syntetické meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, zejména jiných terapeuticky aktivních činidel, která lze získat ze sloučenin obecného vzorce I, například zavedením substituentů nebo modifikací funkčních skupin.

Rozumí se, že modifikace, které významně neovlivní aktivitu různých provedení podle předklá20 daného vynálezu, jsou součástí předkládaného vynálezu tak, jak je popsán. Následující příklady jsou tedy určeny pouze pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu Zkratky

Allyloxykarbonyl Alloc

30. L-4-Amidinofenylalanyl pAph

L-Aspartyl Asp terc-Butyl tBu

Dichlormethan DCM

Ν,Ν'-Diísopropylkarbodiimid DIC

N,N-Diisopropyl-N-ethylarnin DIEA

Ν,Ν-Dimethylformamid DMF

Dimethylsulfoxid DMSO

N-Ethýlmorfolin NEM

9-Fluorenylmethyloxykarbonyl Fmoc

L-Glutamyl Glu

N-Hydroxybenzotriazol HOBt

Pentafluorfenyl Pfp

Tetrahydrofuran THF

Trifluoroctová kyselina TFA

O-((kyan (ethoxy karbony I )methy I en)am i no)— 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát TOTO

O-( 7-azabenzotriazo 1—1 —y 1)— 1,1 > 3,3 -tetramethy 1-uroniumhexafluorfosfát HATU

Sloučeniny obecného vzorce I jsou pojmenovány podle pravidel peptidové chemie. Tedy, například název, jako je Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzyl)amid, znamená, že v příslušné sloučenině je L-4-amidinofenylalanylová jednotka vázána prostřednictvím peptidové vazby k L-glutamylové jednotce a že α-aminoskupina L—4-amidinofenylalanylové jednotky nese allyloxykarbonylovou skupinu a že v poloze 1 glutamylové jednotky je místo volné karboxylové skupiny přítomna

-30CZ 300365 B6

N-(4-amÍnobenzyl)karboxamidová skupina, tj. že příslušná sloučenina má následující strukturní vzorec:

Když se v závěrečném kroku syntézy sloučeniny použije kyselina, jako je kyselina trifluoroctová, například, když se trifluoroctová kyselina použije za účelem odstranění terc-butylové skupiny nébo když se sloučenina čistí pomocí chromatografie za použití eluentu, který obsahuje tuto kyselinu, v některých případech, v závislosti na způsobu zpracování, například na detailech procesu sušení za zmrazení, se sloučenina získá částečně nebo úplně ve formě soli s použitou kyselinou, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroetovou.

Příklad 1

Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzyl)amÍd

a) (S)-2-Allyloxykarbonylamino-3-(4-kyanofenyl)propionová kyselina

Suspenze 50 g (0,221 mol) (S)-2-amino-3-(4-kyanofenyl)propionové kyseliny v 150 ml vody se pomocí IN roztoku hydroxidu sodného upraví na pH=8. Při teplotě 0 až 5 °C se pomalu přidá

26,6 g (0,221 mol) allylchlorformiátu v 225 ml dioxanu, přičemž se pomocí IN roztoku hydroxidu sodného udržuje pH na 8. Po dokončení reakce (kontrola pomocí tenkovrstvé chromatografie (TLC)) se směs extrahuje dichlormethanem a vodná vrstva se pomocí hydrogensíranu draselného okyselí na pH = 2. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ether/petrolether za získání 31 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS 275,1 (M+l)⁺.

b) hydrochlorid ethylesteru (S)-2-allyloxykarbonylamino-3-{4-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny (hydrochlorid Alloc-pAph-OCjHj)

Suchý plynný chlorovodík se probublává roztokem 15 g (0,055 mol) (S)-2-allyloxykarbonylamino-3-(4-kyanofenyl)propionové kyseliny v 200 ml ethanolu. Po 5 hodinách se směs nechá přes noc při 0 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se reaguje 12 hodin při teplotě místnosti s 250 ml 3M roztoku amoniaku v ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje dichlormethanem a krystalizuje se z etheru za získání 17,5 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.

MS 320,3 (M+l)⁺.

c) hydrochlorid (S)-2-allyloxykarbonylamino-3-(4-karbamÍdoylfenyl)propionové kyseliny (hydrochlorid Alloc-pAph-OH)

17 g (0,048 mol) hydrochloridu ethylesteru (S)-2-allyloxykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny se reaguje s 400 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě nižší, než 30 °C a zbytek se míchá s etherem. Získá se 15 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS 292,2 (M+1)⁺.

-31 CZ 300365 B6 i

d) hydroehlorid alloc-pAph~Glu(OtBu)-OCH3

K roztoku 1,3 g (3,97 mmol) hydroehloridu Alloc-pAph-OH a 1,0 g (3,97 mmol) hydroehloridu H-Gtu(OtBu)-OCH3 v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,63 g (4,96 mmol) TOTU a 1,14 g (9,9 mmol) NEM. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se roztok nalije do 150 ml solanky a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání 1,7g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS 491,2 (M+l)⁺.

e) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH

1,7 g (3,17 mmol) hydroehloridu Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3 v 15 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody se reaguje s 0,16g (3,8 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po 3 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suší za zmrazení za získání 1,25 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS 477,5 (MT1)⁺.

f) Alloc-pApli-Glu(OtBu)-(4-aminobenzy[)amÍd l

K roztoku 56 mg (0,12 mmol) Alloc-pAph-G(u(OtBu)-OH a 13 μΙ (0,12 mmol) p-aminobenzylaminu v 10 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 39 mg (0,12 mmol) TOTU a 15 μΐ (0,12 mmol) NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za získání

0,15 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije v dalším kroku bez čištění. MS 581,4 (M+l)⁺.

g) Al loc-ρ Aph-G1 u-(4-am i nobenzy I jam id

150 mg Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-aminobenzylamidu se reaguje sl ml 90% TFA. Po 12 hodinách se přidá směs ethylacetát/dichlormethan/methanol a sraženina se filtruje a suší za získání 55 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 525,3 (M+l)⁺.

Příklad 2

Al loc-p Aph-G I u-(3-am i nobenzy 1 jam id

K roztoku 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 8 mg (0,064 mmol) 3-aminobenzylaminu v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 21 mg (0,064 mmol) TOTU a 8 μΐ (0,064 mmol) NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá éthylacetát a sraženina se filtruje a suší se za získání 30 mg sloučeniny uvedené v názvu, MS 525,4 (M+l.)⁺.

Příklad 3

AlIoc-pAph-Glu-(2-(4-aminofenyl)ethyl)amid

K roztoku 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 8,5 μΐ (0,064 mmol) 2-(4-aminofenyljethylamínu v 4 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 21 mg (0,064 mmol) TOTU a 8 μΐ (0,064 mmol) NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rea50 guje s 1. ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylaeetát a sraženina se filtruje a suší se za získání 30 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 539,4 (M+l)⁺.

-32CZ 300365 B6

Příklad 4

Alloc-pAph-Glu-(2,4-dihydroxybenzyl)amid

K roztoku 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 14 mg (0,064 mmol) 3,4-dihydroxybenzylaminu v 5 ml dimethylformarnidu se při 3 °C přidá 21 mg (0,064 mmol) TOTU a 16 μΐ (0,128 mmol)NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylio acetát a sraženina se filtruje a suší a získá se 45 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 542,4 (M+l)⁺.

Příklad 5

Alloc-pAph-Glu-(2-aminobenzyl)amid

K roztoku 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 15 mg (0,124 mmol) 2-amínobenzylaminu v 1,5 ml dimethylformarnidu se při 3 °C přidá 41 mg (0,124 mmol) TOTU a 28 mg (0,248 mmol) NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí pomocí HPLC za získání 1,5 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 525,4 (M+l)⁺.

Příklad 6

Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-aniino-9H-fluoren-9-yl)amid

K roztoku 60 mg (0,126 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 34 mg (0,126 mmol) (RS)-2,9diamino-9H-fluorenu v 5 ml dimethylformarnidu se při 3 °C přidá 42 mg (0,126 mmol) TOTU a 32 μΙ (0,252 mmol) NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a sraženina se filtruje a suší a získá se 50 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 598,7 (M+l)⁺.

Příklad 7

Alloc-pAph-Glu-(3-ethoxykarbonylaminopropyl)amid a) 3-Ethoxykarbonylaminopropylamin

K roztoku 0,5 g (2,9 mmol) 3-terc-butyloxykarbonylaminopropylaminu v 8 ml of DCM a 0,37 g 45 (2,9 mmol) NEM se přidá roztok 0,32 g (0,29 mmol) ethylchloroformiátu v 2 ml dichlormethanu.

Po 24 hodinách pří teplotě místnosti se směs promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá s 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří za získání 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu. MS 147,0 (M+l)⁺.

b) A]loc-pAph-Glu-(3-ethoxykarbonylammopropyl)amid

K roztoku 59 mg (0,124 mmol) Alloc--pAph- Glu(OtBu)-OH a 16 mg (0,124 mmol) 3-ethoxykarbonylaminopropylaminu v 1,5 ml dimethylformarnidu se při 3 °C přidá 41 mg (0,124 mmol) TOTU a 28 mg (0,248 mmol) DIEA. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě míst-33CZ 300365 B6 nosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se čistí pomocí HPLC za získání 1,4 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 549,2 (M+l)⁺.

Příklad 8

Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(3-aminofenyl)ethy])amid a Alloc-pAph-Glu-((S)-l-(3-amino fenyl)ethyl)amid io a) hydrochlorid (RS)-3-(l-aminoethyl)fenylaminu

Směs 0,69 g (5,123 mmol) 1-(3-aminofenyl)ethanonu, 0,43 g (6,15 mmol) hydroxylaminu, 0,50 g (6,15 mmol) octanu sodného a 15 ml ethanolu se 8 hodin zahřívá na 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za získání oximu (MS 151,2 (M+l)⁺)· 0,53 g oximu se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se v Parrově aparatuře při teplotě místnosti. Po 2 dnech se směs filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá s etherem nasyceným chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu; MS 137,1 (M+l)⁺.

b) Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(3-aminofenyl)ethyl)amid a Alloc-pApli-Glu-((S)-l-(3-aminofenyl))ethylamid

K roztoku 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph~Glu(OtBu)-OH a 18 mg (0,125 mmol) (RS)-3-(1aminoethyl)fenylamin v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 41 mg (0,1:24 mmol) TOTU a 28 mg (0,248 mmol) DIEA. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí pomocí HPLC za získání 0,7 mg diastereoizomeru I (MS 539,2 (M+1)⁺) a 0,9 ml diastereoizomeru II (MS 539,2 (M+1 )⁺)·

Příklad 9

Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(4-aminofenyl)butyl)amid a Alloc-pAPh-Glu-((S)-l-(4-aminofenyl)butyl)amid (RS)-4-(l-Aminobutyl)fenylamin se syntetizuje analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, přičemž se vyjde zodpovídajícího ketonu. K roztoku 60 mg (0,126 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a 24 mg (0,121 mmol) (RS)-4-(l-aminobutyl)fcnylaminu v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 42 mg (0,126 mmol) TOTU a 32 μΙ (0,252 mmol) NEM. Po

12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s I ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí pomocí HPLC za získání 3 mg diastereoizomeru I (MS 567,3 (M+l)⁺) a 3 mg diastereoizomeru II (MS 567,3 (M+l)⁺).

Příklad 10

Alloc-pAph-Glu-(3-(3,5-dichlorbenzensulfonylamino)propyl)amid

a) N-(3-Aminopropyl)-3,5-dichlorbenzensulfonamid

1,3-Diaminopropan (6 g, 81,5 mmol) se rozpustí v 45 ml 1,4-dioxanu a při teplotě 15 až 20 °C se pomalu, během 3 hodin, za míchání přidá roztok 3,5-dichlorbenzensulfonylchloridu (2 g, 8,15 mmol) v 5 ml 1,4-dioxanu. Míchání pokračuje při teplotě místnosti. Po 30 hodinách se vznikající sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát

-34CZ 300365 B6 a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání 2,0 g surové látky. 750 mg této látky se čistí pomocí HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (MS 283,0 (M+H)⁺). 200 mg tohoto produktu-se rozpustí v ethylacetátu a reaguje se s 5 ml zředěného roztoku uhličitanu dra5 selného. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a odpaří se ve vakuu za získání volného aminu uvedeného v názvu bez kyseliny trifluoroctové. b) Alloc-pAph-Glu-3-((3,5-dichlorobenzensuIfonylamino)propyl)amid io N-(3-Aminopropyl)-3,5-dÍchlorbenzensulfonamid (7 mg, 23,4 pmol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)OH (10 mg, 19,5 pmol) a hydrát HOBt (9 mg, 58,5 pmol) se rozpustí ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu 1:3. Potom se přidá 6 μΐ (39 pmol) DIC. Po 3 hodinách míchání a stání přes víkend při teplotě místnosti se odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí pomocí HPLC za získání 6,5 mg produktu kondenzace. Ten se míchá ve 4 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu 1:1 2 hodiny. Po stání přes noc se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí pomocí HPLC a lyofilizuje se za získání 3,5 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 685,4 (M+H)⁺.

Příklad 11

Alloc-pAph-Glu-(3-((naftalen-2-sulfonylamíno)methyl)benzyl)amid

a) (3-Aminomethylbenzyl)amid naftalen-2-sulfonové kyseliny ²⁵ α,α'-Diamino-m-xylen (24 g, 176 mmol) se rozpustí v 50 ml 1,4-dioxanu, a při 15 až 20 °C se za míchání, pomalu během 3 hodin přidá naftalen-2-sulfonylchlorid (4 g, 17,6mmol) rozpuštěný v 50 ml 1,4-dioxanu. Míchání pokračuje při teplotě místnosti. Po stání přes noc se vzniklá sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu.

Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Olejová vrstva vznikající mezi organickou a vodnou vrstvou se oddělí a ztuhne při stání. Tato pevná látka se zpracuje ethylacetátem, odsaje se a promyje se ethylacetátem, Zbytek se rozpustí ve vodě a reaguje se s uhličitanem draselným. Vodný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se za získání 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu. MS 327,3. (M+H)⁺.

b) Alloc-pAph~Glu-(3-((naftalen-2“Sulfonylamino)methyl)benzyl)amid (3-Aminomethylbenzyl)amid naftalen-2-sulfonové kyseliny (8 mg, 23,4 pmol), Alloc-pAph40 Glu(OtBu)-OH (10 mg, 19,5 μΜ) a hydrát HOBt (9 mg, 58,5 pmol) se rozpustí ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu 1:3. Potom se přidá 6 μ! (39 μπιοί) DIC. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří a reaguje se tak, jak je popsáno v příkladu 10. Po lyofilizaci se získá 7,6 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 729,4 (M+H)⁺.

Příklad 12

Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoylmethylthiazo!-2-yl)amid

a) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmethylthiazol-2-yl)amid

K. roztoku 1,24 g (2,1 mmol) Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp v 10 ml dimethylformamidu se během 15 minut přidá roztok 0,33 g (2,1 mmol) 2-(2-aminothiazoM-yl)acetamidu v 10 ml dimethyl-35CZ 300365 B6 formamidu. Po 2 dnech při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se promyje etherem za získání 0,86 g sloučeniny uvedené v názvu. MS 565,4 (M+H)⁺.

b) H-Glu(OtBu)-(4~karbamoylmethylthiazol-2-yl)amid

Roztok 0,86 g (1,52 mmol) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmethylthiazol-2-yl)amid v 5 ml směsi dimethylformamidu/piperidin (1:1) se míchá 3 hodiny při teplotě místností. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se filtruje přes křemelinu za získání 0,37 g sloučeniny uvedené v názvu. MS 343,4 (M+H)⁺.

io

c) Alloc-pAph-Glu-(4_karbamoylmethylthiazol-2-yl)amid

K roztoku 50 mg (0,17 mmol) Alloc-pAph-OH a 39,1 mg TOTU v 10 ml dimethylformamidu se přidá 58,8 mg (0,17 mmol) H-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmethylthiazol-2-yl)amidu a 21,8 μΙ

NEM. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylaeetát. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se míchá 16 hodin s 0,6 ml kyseliny trifiuoroetové. Přidá se 50 ml ethylaeetátu a 10 ml ligroinu a sraženina se filtruje za získání 59 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 560,4 (M+l)⁺.

Příklad 13

Alloc-pAph-Glu-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)amid

K roztoku 53 mg (0,11 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH a -15 mg (0,11 mmol) 4-amino-5aminomethyl-2-methylpyrimidinu v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 37 mg (0,115 mmol) TOTU a 14 μΐ NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifiuoroetové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylaeetát, isopropanol a methanol a sraženina se filtruje za získání 46 mg sloučeniny uve30 děné v názvu. MS 541,3 (M+l)⁺.

Příklad 14

Alloc-pAph-Asp-(3-amÍnobenzyl)amid

K. roztoku 50 mg (0,153 mmol) Alloc-pAph-OH a 50,3 mg (0,153 mmol) hydrochloridu H-Asp(OtBufy3-áminobenzylamidu v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 50 mg (0,153 mmol) TOTU a 60 μΐ NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifiuoroetové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a olejovitá sraženina se oddělí a suší za zmrazení za získání 82 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 51.1,3 (M+l)⁺.

Příklad 1.5

A1 loc-p Aph-2-Aad-(3-aminobenzy I )am id

-36CZ 300365 B6

NH

K roztoku 100 mg (0,305 mmol) hydroehloridu Alloc-pAph-OH a 139 mg (0,305 mmol) hydrochloridu H-2-Aad(OtBu)-(3-aminobenzyl)amidu v 5 ml dimethylformamidu se při 3 °C přidá 128 mg (0,389 mmol) TOTU a 150 μ! NEM. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se rozpouš5 tědlo odstraní a zbytek se reaguje s 1 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 8 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a sraženina se filtruje a čistí se pomocí HPLC a po lyofílizaci se získá 43 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 539,2 (M+l)⁺.

ío Příklad 16

A1 loc-p A ph-G lu(OC H₃)-(3-am i noben zy l)am id mg (0,153 mmol) hydroehloridu Alloc-pAph-OH a 75 mg (0,153 mmol) hydroehloridu 15 H-Glu(OCH₃)-(3-aminobenzyl)amidu se reaguje podle postupu popsaného v příkladu 15 za získání 22 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS 539,3 (M+l)⁺

Analogickým způsobem, jako je popsáno ve výše uvedených- příkladech, se připraví například následující sloučeniny.

Příklady sloučenin vzorce la:

NH

(la)

Příklad	R^a ve vzorci la	MS
17	3,5—dich lorfenyl	685,4 (M+l)
18	1-nafty1	729,4 (M+l)
19	4-methoxyfenyl	709,2 (M+l)
20	methyl	617,1 (M+l)'
21	dimethylamino	644,1 (M+l)'

22	2-fenylethenyl	705,2 (M+l)
23	2-acetylamino-l ,3-th iazol-5-y 1	685,4 (M+l)
24	5-ch lorth iofen-2-y 1	720,1. (M+l)
25	4-fluorfenyl	697,2 (M+l)

Příklady sloučenin vzorce Ib:

NH

Příklad	R^b ve vzorci Ib	MS
26	3-bromfenyl	697,1 (M+l)⁺
27	4-acety 1 am i n ofeny 1	730,3 (M+l)⁺
28	4-methoxy fenyl	647,2 (M+l)⁺
29	4-fluorfenyl	691,3 (M+l)⁺

Příklady sloučenin vzorce 1c:

NH

O^OH

Příklad	R^c ve vzorci Ic	MS
30	3-bromfenyl	723,3 (M+l)'
31	3-tri fl uo rmethy Ifeny 1	711,1 (M+l)
32	3-chlorfenyl	677,1 M⁺
33	2,5-dicblorfenyl	711,1 M⁺
34	5-chlor-3-methoxyfenyl	682,2 (M+l)'

-38CZ 300365 Β6·

Příklad 35 ((S)-2-Allyloxykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-(pyridin-3-yl sulfonylamtno)fenyl)amid (Alloc-pAph-Glu-(3-(pyridin~3-ylsulfonylamino)fenyl)amid) MS 652,4 (M+1)Á

Příklad 36 ((R)-2-Allyloxykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-(pyridin-3-yl sul fony lam i no)feny l)amid (Al loc-D-p Aph-Glu-(3-(pyridin-3-yl sulfony lam ino)fenyl)ámid) MS 652,4 (M+l)⁺.

Příklady sloučenin vzorce fd:

Příklad	R^d ve vzorci Id	MS
37	3-aminomethylbenzyl	539,2 (M+l)⁺
38	3-aminopropyl	477,4 (M+l)⁺
39	3,4—diehlorfenyl (a)	578,2 (M+l)⁺
40	3-karbamimidoylbenzyl (a)	552,2 (M+l)⁺
41	l—(1—naftyl)ethyl	574,3 (M+l)⁺
42	1 -(6-am i nopyridi n-3-y 1 )methy 1 ...	526,3 (M+l)⁺_
43	2,4-dihydroxypyrimidin-5-yl (a)	530,3 (M+l)⁺
44	1 -fenyl-1 -(4-pyridy l)methyl	587,4 (M+l)⁺
45	l-{6-chlor-2-naphthyl)-l-{l-methylpiperidin—4—yl)—methy 1 (a)	691,3 (M+l)⁺
46	1,1-difenylmethyl	586,2 (M+l)⁺
47	4-kyanobenzyl	535,4 (M+l)⁺
48	4—dimethylaminobenzyl	553,1 (M+l)⁺
49	4-aminofenyl	511,4 (M+l)⁺
50	2-(2,5-dioxo-imidazotidin-l-yl)ethyl	546,4 (M+l)⁺
51	4-karbam oy 1 benzy 1	553,4 (M+l)⁺
52	l-(piperidin-4-yl)methyl	517,5 (M+l)⁺
53	l-(l-hydroxycyklohexyl)methyl	532,2 (M+l)⁺
54	2—(pyridin—3—yl)ethyl	525,4 (M+l)⁺
55	2-karbam oy 1-1 -methy 1 ethy 1	505,5 (M+l)⁺
56	4-guanidinobenzyl	567,4 (M+l)⁺
57	2-karbamoyl-l-{4-chlorfenyl)ethyl	601,4 (M+l)⁺
58	1 -(1 -karbam i m idoy lp i pe r id in-4-y l)methy 1 (a)	459,6 (M+l)⁺

-39CZ 300365 B6

59	3-methylbenzyl	524,5 (M+l)⁺
60	3-ureidobenzyl	568,5 (M+l)⁺
61	(R)-1 —(3—n i trofeny l)pro py 1	583,2 (M+l)⁺
62	(S)-1-(3-n itrofenyljpropy 1	583,2 (M+l)⁺
63	6-hydroxy-2,2-dimethylehroman-4-yl	596,3 (M+l)⁺
64	4-amino-9H-fluoren-9-yl	599,2 (M+l)⁺
65	3-acety laminopropyl	519,2 (M+l)⁺
66	2-{4-aminofenyl)-l-{4-methylsulfonyl- fenyl)ethyl	693,3 (M+l)⁺
(a)	izolována jako hydrochlorid

Příklady sloučenin vzorce Ie:

(le)

3-bromfenyl

3-chlorfenyl

6 9 4-methoxy fenyl

745,1 (M+l)⁺

699.3 (M+l)⁺

695.3 (M+l)⁺

Příklad 70 ((S)-2-(3-Brombenzensulfónylamino)-3-(4-karbamimidoy]fenyl)propionyl)-Glu-(3-aminobenzvl)amid .

MS 659,1 (M+1)⁺

Příklad 71 ((S)-2-(3-Chlorbenzoylamino)-3-{4-karbamimidoylfenyl)propiony])-Glu-(3-aminobenzyl)amid

MS 579,2 (M+l)⁺

Farmakologické testování

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat faktor Vila nebo jiné enzymy, jako je faktor Xa, trombin, plazmin nebo trypsin se může testovat určením koncentrace sloučeniny vzorce 1, která inhibuje aktivitu enzymu o 50 %, tj. pomocí hodnoty LC50, která souvisí s inhibiční konstantou Ki. Pro chromogenní testy se použijí purifikované enzymy. Koncentrace inhibitoru, která

-40CZ 300365 B6 způsobuje 50% snížení rychlosti hydrolýzy substrátu se ureí pomocí lineární regrese po vynesení relativní rychlosti hydrolýzy (v porovnání s neinhibovanou kontrolou) proti log koncentrace sloučeniny vzorce I. Pro výpočet inhibiční konstanty Ki se hodnoty IC₅₀ korigují na kompetici se substrátem za použití vzorce Ki = IC₅₀/{ 1 + (koncentrace substrátu/Km}, kde Km je konstanta

Michaelis-Mentenové (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; 1. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; které jsou zde uvedeny jako odkazy).

a) Test faktoru Vila io

Inhibiční aktivita (vyjádřená jako inhibiční konstanta Ki (FVIIa)) sloučenin vzorce I vůči aktivitě faktor Víía/tkáňový faktor se určí za použití chromogenního testu, který je popsán v J. A. Ostrém a kol., Biochemistry 37 (1.998) 1053-1059, což zde uvádíme jako odkaz. Kinetické testy se provádí při 25 °C na mikrotitračních destičkách s poloviční plochou (Costar Corp., Cambridge,

Massachusetts) za použití kinetického zařízení pro odečítání destiček (Moleeular Devices Spectramax 250). Typický test zahrnuje 25 μΐ humánního faktoru Vila a TF (5 nM a 10 mM, odpovídající konečné koncentrace) kombinovaného s40 μΙ roztoků inhibitoru v 10% DMSO/TBS-PEG pufru (50 mM Tris, 15 mM NaCI, 5 mM CaCl₂, 0,05 PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minutách preinkubační periody se test zahájí přidáním 35 μΙ chromogenního substrátu S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 μΜ konečná koncentrace).

Získají se následující výsledky testu (inhibiční konstanty Ki FVIIa)):

	Příklad	Ki (FVIIa)	Příklad	Ki (FVIIa)
25	Sloučenina	(μΜ)	Sloučenina	(μΜ)
	Příklad 1	0,4	Příklad 2	0,2
	Příklad 3	0,8	Příklad 4	0,7
	Příklad 5	0,6	Příklad 6	0,4
	Příklad 7	0,8	Příklad 10	0,68
30	Příklad 11	0,8	Příklad 12	44,1
	Příklad 13	1,9	Příklad 14	3,4
	Příklad 15	75,7	Příklad 17	6,49
	Příklad 18	1,8	Příklad 19	0,68
	Příklad 20	2,03	Příklad 21	0,62
35	Příklad 22	1,46	Příklad 23	1,38
	Příklad 24	0,89	Příklad 25	1,88
	Příklad 26	0,30	Příklad 27	0,73
	Příklad 28	0,28	Příklad 29	0,59
	Příklad 30	0,43	Příklad 31	0,64
40	Příklad 32	0,56	Příklad 33	0,67
	Příklad 34	1,05	Příklad 37	3,7
	Příklad 38	3,82

Následující testy mohou sloužit pro zjištění inhibice vybraných jiných koagulačních enzymů 45 a jiných serinových proteáz sloučeninami vzorce 1 a tedy pro určení jejich specifičnosti.

b) Test aktivity faktoru Xa

Pro tento test se použije TBS-PEG pufr (50 mM Tris—Cl, pH 7,8, 200 mM NaCI, 50 0,05 % (hmotnost/objem) PEG-8000, 0,02 % (hmotnost/objem) NaN₃). Hodnota IC₅o se stanoví spojením 25 μΙ lidského faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend, IN) v TBS-PEG ve vhodných mikrotitračních deskách o poloviční ploše Costar; 40 μΙ 10% roztoku (objemově) DMSO v TBS-PEG (kontrolní vzorek bez inhibitoru) nebo různých koncentrací testované sloučeniny zředěné v 10% roztoku (objemově) DMSO v TBS-PEG; a substrátu

-41CZ 300365 B6

S-2765 (N(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, tne.; Franklin Ohio) v TBS-PEG.

Test se provede preinkubací sloučeniny vzorce I s enzymem po dobu 10 minut. Pak se test zahájí přidáním substrátu za získání finálního objemu 100 μΐ. Počáteční lychlost hydrolýzy chromogenního substrátu se měří změnou absorbance při 405 nm za použití kinetické čtečky destiček Biotek Instruments (Ceres UV900HDÍ) při 25 °C během lineární části časového průběhu (obvykle

1,5 min po přidání substrátu). Koncentrace enzymuje 0,5 nM a koncentrace substrátu je 140 μΜ.

io c) Trombinový test

Pro tento test se použije TBS-PEG pufr. Hodnota IC₅₀ se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity faktoru Xa stím, že substrátem je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) a enzymem je lidský trombin (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend IN). Kon15 centrace enzymuje 175 mM.

d) Plazminový test

Pro tento test se použije TBS-PEG pufr. Hodnota IC₅₀ se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity faktoru Xa stím, že substrátem je S—2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) a enzymem je lidský plazmin (Kabi). Koncentrace substrátu je 300 mM.

e) Trypsinový test

Pro tento test se použije TBS-PEG pufr obsahující 10 mM chloridu vápenatého. Hodnota IC₅₀ se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity faktoru Xa s tím, že substrátem je ΒΑΡΝΑ (benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis MO) a enzymem je hovězí pankreatický trypsin (Typ XIII, ošetřený TPCK; Sigma). Koncentrace enzymu je 50 nM a koncentrace substrátu je 300 mM.

Arteriovenózní šant (shunt) model trombózy u krys

Antitrombotická účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu se může testovat za použití mimotělního arteriovenózního (AV) šantu u krys. Oběh AV šantem sestává z20cm trubičky z polyethylenu (PE) 60 vložené do pravé krkavice, 6cm PE 160 trubičky obsahující marcerizované bavlněné vlákno o délce 6,5 cm (5 cm vystaveno toku krve) a druhé trubičky PE 60 (20 cm) uzavírající oběh do levé krční žíly. Celý oběh se před vložením naplní normálním salinem.

Testovaná sloučenina se podává prostřednictvím kontinuální infuze do ocasní žíly za použití stři40 kačky s pumpou a motýlového katétru. Sloučenina se podává 30 minut, potom se otevře šant a krev se nechá téci 15 minut (celkem 45 minut infuze). Na konci 15minutové periody se šant zasvorkuje a vlákno se opatrně vyjme a zváží se na analytických vahách. Procentuální inhibiee vzniku trombu se vypočte za použití hmotnosti trombu získané u kontrolních krys, kterým se podává infuze šalinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém r je 0, 1, 2 nebo 3; io s je 0, 1,2, 3 nebo 4; t je 0, 1 nebo 2;

15 R¹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, R^{1 l}-CO- a R¹²-SO₂-;

R¹¹ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, (C|-C₈)-alkyl, (C₆-Ci₄)-aryl, (C₆—Ci₄)—aryl—(Ci— C₄)—alkyl-, Het- Het—(C,—C₄>-alkyl—, (C]-C₈)-alkyíoxy-, (C6-C|₄)-aryloxy- (C₆—Ci₄)—aryl— (Ci-C₄)-alkyloxy- amino, (C]-C₈)-alkylamino-, (C|-C₈)~arylamino-, a (Cg—C14)—aryl—(C|—

20 C₄)-alkylamÍno kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R¹² je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (C|—C_s)—alkyl, (C₆-Ci₄)-aryl, (C₆-Ci₄)-aryl-(Ci-C₄)-. alkyl- Het- Het—(C]—C₄)—alkyl—, di((C]-C₈)-alkyl)amino-,a di((C₆—C₎₄)-aryl-(C|-C₄)-alkyl)25 amino, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R² je vodík, R²¹(R²²)CH- R²³-Het-(CH2)k-, R²³(R²⁴)N-(CH2)m-D-(CH₂)_n- nebo R²⁵(R²⁶)NCO-(CH2)p-D-(CH2)q-, kde D je dvouvazná skupina -C(R3i)(R₃₂j-, dvouvazná skupina

30 {C6-C_J4)-arylen, nebo dvouvazná skupina odvozená od aromatické skupiny Het obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, ze kterých 1, 2, 3 nebo 4 jsou stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a čísla k, m, n, pa q, která jsou na sobě nezávislá a mohou být stejná nebo různá, jsou 0, 1, 2,3, 4 nebo 5, s podmínkou, ž v případě, že D je skupina -C(R³¹)(R³²)-, součet m+n nemůže být 0 a součet p+q nemůže být 0;

R²¹ a R²² které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, (C1—C12)—alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (Ce—C14)—aryl-(CrC4)-alkyl-, Heta Het-(C|-C4)-alkyl-, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R⁴⁰, (Ci-C8)-43CZ 300365 B6 alkylamino-, di((C|-C₈)-alkyl)amino-, (C6-C]₄)-aryl-(Ci-C₄)-alkylamino, (C6-Ci₄)-arylamino-, aminokarbonyl-, a aminokarbonyl-(C|-Cs)-alkyl-;

nebo R²¹ a R²² společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasy5 ceny tříčlenný až osmičlenný karbocyklický kruh, který může být kondenzovaný k jednomu nebo dvěma kruhovým systémům, kterými jsou heteroaromatické kruhy obsahující 5 až 10 kruhových atomů, ze kterých je 1, 2 nebo 3 jsou stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra a/nebo (C8-Cio) karbocyklické aromatické kruhy přičemž výsledná skupina R^2I(R²²)CH- je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo růz10 nými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R⁴⁰, (Ci-C8)-alkylamino-, di((C|—C_s)— alkylj-amino-, (C₆-C|₄)-aryl-(Ci-C₄)-alkylamino, (Cý-C]₄)-arylarnino-, aminokarbonyl-, a am i nokarbony 1-(C ] --C»)—alky 1—;

R²³ je vodík, R²⁷-SC>2- nebo R²⁸-CO-;

R²⁴ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci—C_s)—alkyl, (C₆-C|₄)-aryl, (C₆-Ci₄)-aryl-(CiC₄)~alkyl-,

R²⁵ a R²⁶ které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny,

20 kterou tvoří vodík, (Cj-C₈)-alkyl, (C_é-C_t4)-aryl, (C₆—Ci₄)—aryl—(C1—C4)—alkyl—, Heta Het-ýCi—C.ý)—alkyl—, kde všechny tyto skupiny ^sou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴,

R²⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (Cj-Cg)-alkyl, (C₆-<|₄)-aryl, (C^—C|₄)—aryl—(Cj—C4)— i

25 alkyl-, Het-, Het-(Ci-C₄)-alkyl-, amino, (C|-C₈)-alky lamino-, di-((C|-Cs)-alkyl)amino-, (C₆-C|₄)-arylamino-,a (C_d-C|₄)-aryl-(C|-C₄)-alkylamino-, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R²⁸ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří R²⁷, (Ci-C₈)-alkyloxy, (C₆-Ci₄)-aryloxy, a (Ce-C₁₄)30 aryl-(C|-C₄)-alkyloxy- kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R⁴⁰;

R³¹ a R³² které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, (C|-Ci₂)-alkyl, (C₆-C]₄)-aryl, (Ců-C_]4)-aryl-(C|-C₄)-alkyl-, Het35 a Het-(C1-C₄)—al ky I-, kde všechny tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty R,

R⁴⁰ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, (C|-C₈)-alkyloxy, (C₆-Cj₄)-aryl-(C]C₄)—alkyloxy—, (Cý-Cu)—ary loxy, (C|-Cg)-alkyl, (Cý—C[₄)—aryl, (Cé-Ci₄)-aryl—(C|—C₈)-alkyl—,

40 (C[-C₈)-alkylsulfonyl-, trifluormethyl, acetylamino-, amino, amidino, guanidino, oxo, nitro a kyano, kde skupiny R⁴⁰ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁹¹, R⁹² a R⁹³, které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, (C|—C_s)—alkyl, (C₆-Ci₄)-aryl, (C_e—C|₄)—aryl-(C|—C₄)—alkyl-, Het45 a Het—(C i^C₄)—alkyl—;

R⁹⁴ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (C_t-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₄)-aryl, amino, nitro, halogen, trifluormethyl, hydroxy, (C_t-C₄)-alkyloxy, kde skupiny R⁹⁴ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;

R⁹⁵ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří amidino, guanidino, ((C]-C₄)-alkyl)oxykarbonylamidino-, ((C_t-C₄)-alkyl)oxykarbonylguanidÍno-a hydroxyamidinó-;

R⁹⁶ je vodík;

-44CZ 300365 B6

R⁹⁷ je R⁹⁹-(Ci—Cg)—alkyl—;

R⁹⁹ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxykarbonyl- (C]-Cg)-alky loxykarbonyl-, (C₆-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloxykarbonyl- aminokarbonyl- a (Ct-C₈)-alkylaminokarbonyl-;

Het je nasycený, částečně nasycený nebo aromatický monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů v kruhu, ze kterých jsou 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;

io ve všech stereoizomemích formách ajejich směsích v jakémkoli poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R¹’ je (Cj-Cgj-alkyl, (C₆-Cio)-aryl nebo (Ci-Cg)-alkyloxy- ve všech stereoizomemích formách a jejích směsích v jakémkoli

15 poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 a/nebo 2, ve kterém r je 0 nebo 1, t je 0 nebo 1, sje 0, 1 nebo 2 a R⁹⁵ je amidino, ((Ci-C4)-alkyl)oxykarbonylamídino nebo hydroxyamidino, ve všech stereoizomemích formách ajejich směsích v jakémkoli poměru a její fyziologicky při20 jatelné soli.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, ve kterém R² je R²¹(R²²)CH- R²³-Het-(CH2)k- nebo R²³(R²⁴)N-(CH2)_m-D-(CH₂)₁-, a D je dvouvazný zbytek -C(R^3l)(R³²)-, dvouvazný fenylenový zbytek nebo dvouvazný zbytek odvozený od aromatické

25 monocyklické skupiny Het, ve všech stereoizomemích formách a jejich směsích v jakémkoli poměru a její fyziologicky přijatelné solí.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, ve kterém 30 r je I;

s je 0 nebo 1; t je 0;

R^! je allyloxykarbonyl-;

R² je R^2I(R²²)CH- R²³-Het-(CH2)k- nebo R²³(R²⁴)N-(CH2)_m-D-(CH₂)_n-;

D je dvouvazný zbytek-C(R^3I)(R³²)-, dvouvazný fenylenový zbytek nebo dvouvazný zbytek odvozený od aromatické monocyklické skupiny Het;

R⁹⁴ je halogen;

R⁹⁵ je amidino nebo ((Ci-Cj)-alkyl)oxykarbonylamÍdino- aje vázaná v poloze 4 fenylového kruhu ve vzorci I;

R⁹¹, R⁹², R⁹³ a R⁹⁶ jsou vodík;

R⁹⁷ je R-CH₂-CH₂-;

50 R⁹⁹ je hydroxykarbonyl- nebo ((C]-C4)-alkyl)oxykarbonyl-;

ve všech stereoizomemích formách ajejich směsích v jakémkoli poměru a její fyziologicky přijatelné soli.

-45CZ 300365 B6
6. Způsob přípravy sloučeniny podle jednoho nebo více nároků l až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje kondenzaci sloučenin vzorců ÍI, III a IV

H-N—FT

A«J

IV ve kterých R¹, R², R⁹¹, R⁹², R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷ a r, s a t jsou definovány podle nároků 1 až 5 nebo

5 jsou funkční skupiny přítomny ve formě prekurzorních skupin nebo v chráněné formě a Y¹ a Y²jsou hydroxy nebo nukleofilně substituovatelná odstupující skupina.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné io soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako inhibitoru faktoru Víta.

15 9. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro inhibiei nebo snížení srážlivosti krve nebo zánětlivé odezvy nebo pro použití při léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, tromboembólických onemocnění nebo restenózy.