JP2002534408A - アリールアルカノイル誘導体、その調製のための方法、その使用およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

アリールアルカノイル誘導体、その調製のための方法、その使用およびそれらを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、血液凝固タンパク質を阻害する新規な化合物に関し、そしてさらに詳しくは、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)ならびにＲ(６ａ)、Ｒ(６ｂ)が請求項に定義した意義を有している式(Ｉ)のアリールアルカノイル誘導体に関する。式(Ｉ)の化合物は、血液凝固酵素因子Xaのインヒビターである。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製法、因子Xaの活性阻害方法および血液凝固阻害方法、式(Ｉ)の化合物の疾患（因子Ｘａの活性の阻害によって治療または予防できる疾患、例えば、血栓塞栓症）の使用、およびこのような疾患に適用される医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用にも関する。本発明はさらに不活性担体と混和したかまたは組み合わせた式(Ｉ)の化合物を含有する組成物、特に製薬上許容し得る担体物質および補助物質と共に式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、血液凝固タンパク質の抑制のための新しい化合物に関し、詳細には
、本発明は、式Ｉのアリールアルカノイル誘導体に関する：
【化２２】 （式中、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)およびR(6b)は以下に定義される
ようなものである）。式Ｉの化合物は、血液凝固酵素因子Xaのインヒビターであ
る。
【０００２】 本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法、因子Xa活性を阻害するおよび血液凝
固を阻害する方法、そして、血栓塞栓性の疾患のような因子Xa活性の抑制によっ
て治療できるか予防できる疾患の治療および予防における式Ｉの化合物の使用、
ならびに、このような疾患に適用される薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用
に関する。本発明は、更に、不活性な担体と混合されてあるいは結合されて式Ｉ
の化合物を含有する組成物、特に、薬学的に許容される担体物質および補助物質
と共に式Ｉの化合物を含んでいる薬剤組成物に関する。
【０００３】 血塊を形成する能力は、生存していく上で不可欠である。しかし、いくつかの
疾患状態において、循環系内での血塊の形成は、それ自身が病的状態の原因とな
る。生命に脅威となる出血が起こるので、完全に凝固系を阻害することは、それ
にもかかわらず、この種の疾患状態において、望ましくない。
【０００４】 血塊の血管内での形成の事例を減らすために、当業者は、因子Xaないしプロト
ロンビナーゼ（血塊形成の間、トロンビンを活性化させるように機能するプロト
ロンビナーゼ複合体に組み込まれる酵素）の効果的なインヒビターを開発しよう
と努力した。この種のインヒビターの適当な濃度は、凝固を開始するのに必要と
されるプロトロンビナーゼ形成剤の値を増やすが、一旦トロンビンの閾値濃度が
得られると、過度に凝固過程を引き伸ばさない。
【０００５】 血液凝固は、血漿チモーゲンが限られたタンパク質分解によって順に活性化さ
れる、次第に拡大される一連の酵素活性化反応を含んでいる複雑なプロセスであ
る。メカニズムとしては、血液凝固カスケードは内因性および外因性の経路に分
割された。そして、それは因子Xの活性化で互いに収束し、その後のトロンビン
の生成は、単一の共通の経路（図式１を参照のこと）によって、進む。
【０００６】
【化２３】
【０００７】 現在の証拠は内因性の経路が、フィブリン形成の維持および成長における重要
な役割を演ずることを示唆する。その一方で、外因性の経路は血液凝固の開始フ
ェーズでは、臨界的である。血液凝固は、組織因子(TF)／因子Vlla複合体の形成
において身体的に開始されることが、一般に認められる。一旦形成されると、こ
の複合体は因子IXおよびＸを活性化させることによって、凝固を迅速に開始させ
る。
【０００８】 新しく発生する活性化された因子Ｘ、すなわち、因子Xaは、次いで、プロトロ
ンビナーゼ複合体（これはトロンビンのその前駆体プロトロンビンからの活性化
を通して、可溶性フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに転化するために反応し
得る）を形成するために、因子Vaおよびリン脂質と１対１の複合体を形成する。
時間の経過とともに、因子Vlla／組織因子複合体（外因性経路）の活性が、Kuni
tz−タイププロテアーゼインヒビタープロテイン(TFPI)(これは、因子Xaと複合
化した場合、因子Vlla／組織因子のタンパク質分解性の活性を直接阻害できる）
により抑制される。抑制された外因性の系の存在において、凝固プロセスを維持
するために、追加の因子Xaが、内因性の経路のトロンビン媒介活性を通して産生
される。したがって、トロンビンは、それ自身の製造およびフィブリノゲンのフ
ィブリンへの転化を仲介する、二重の自触反応的役割を演ずる。
【０００９】 トロンビン生成の自触反応的な性質が、制御されない放出に対する重要な防衛
手段であり、そして、一旦プロトロンビナーゼの与えられた閾値レベルが存在す
ると、血液凝固が完全かつ確実に遂行する、例えば、出血の停止、を確かなもの
とする。したがって、トロンビンを直接抑制することのない凝固を抑制する薬剤
を開発することは、最も望ましい。しかし、この種のインヒビターの好ましさに
関する長期間にわたる認識にもかわらず、臨床使用において効果的な特異的Xaイ
ンヒビターは、現存しない。
【００１０】 血管内の血塊の防止に関する、または抗凝固剤療法に関する大きな必要性が、
多くの臨床適用例において存在する。現在入手できる薬は、多くの特定の臨床適
用例で満足でないものである。例えば、股関節置換術を受けた患者のほぼ50％は
、ひどい静脈血栓症（DVT）になる。現在承認されている療法は、固定された投
与量の低分子量ヘパリン（LMWH）および変化服用量のヘパリンである。これらの
薬処方を行っても、患者の10％ないし20％はDVTとなり、そして５％ないし10％
は出血合併症になる。
【００１１】 よりよい抗凝固剤が必要である他の臨床の状況は、経管的冠動脈形成術を受け
た患者および心筋梗塞またはアンギナの危険にさらされた患者に係るものである
。
【００１２】 最も広く使われている血液−凝固インヒビターはヘパリン、そして、関連した
硫酸化ポリサッカライド類、LMWHおよびヘパリン硫酸である。これらの分子は、
トロンビンに対する、そして、因子Xaに対するアンチトロンビンIIIである、凝
固プロセスの天然の規則的な結合を促進することによって、それらの抵凝固効果
を発揮する。ヘパリンの抑制活性は、主にトロンビンに対して指向されるもので
あり、そして、それは因子Xaよりおよそ100倍速く不活性化される。ヘパリンに
比して、ヘパリン硫酸およびLMWHは、トロンビンに対するよりも、Xaに対して幾
分有力なインヒビターであるにもかかわらず、試験管内における違いはあまり大
きくなく（３〜30倍）、そして、生体内での効果は取るに足らないほどの差とな
る。ヒルジンおよびヒルログ（hirulog）は、臨床試験において、試験された２
つの別のトロンビン特異性抗凝血剤である。しかし、これらのトロンビンを抑制
する抗凝血剤もまた、出血性合併症と関連があるものである。
【００１３】 ヒヒおよび犬での前臨床研究は、因子Xaに対する特異的インヒビターが、直接
的トロンビンインヒビターについては観測される出血性の副作用を生じることが
なく、血塊形成を防ぐことを示した。
【００１４】 因子Xaに対する特異的インヒビターのいくつかが、報告されている。因子Xaに
対する合成、およびタンパク質インヒビターが同定されており、これらは、例え
ば、これらはアンチスタシン（antistasin、“ATS"）およびダニ抗凝血剤ペプチ
ド（tick anticoagulant peptide “TAP"）を含む。ヒル(Haementerin ocinalis
)から分離されるATSは、119個のアミノ酸を含み、0.05nMの因子Xaに関するKi値
を有する。ダニ（Ornithodoros moubata）から分離されるTAPは、60個のアミノ
酸を含み、約0.5nMの因子Xaに関するKi値を有する。
【００１５】 遺伝子組換え的に製造されたATSおよびTAPの効果が、多くの動物モデル系にお
いて調べられた。両方のインヒビターは、他の抗凝血剤と比較して出血時間を減
少させ、またひどい静脈血栓症における、トロンボプラスチンに誘発された、結
さつされた頸静脈モデルにおいて、凝血を妨げた。このモデルにおいて得られた
結果は、現在の選択の薬である、ヘパリンを使用して得られる結果と相関する。
【００１６】 皮下のATSも、播種血管内凝固（DIC）のトロンボプラスチン誘発モデルにおけ
る効果的な治療であることが見出された。TAPは、活性化された部分的なトロン
ボプラスチン時間（aPTT）の臨床上許容される延長、すなわち、およそ２倍未満
の延長、をもたらすレベルで、ポリエステル（“DACRON"）移植片の外科的置換
によって引き起こされる「高いせん断」の動脈血栓症および「低減された流量」
を、効果的に防止した。これに対して、aPTTにおける５倍の増加を引き起こす投
与量においてさえ、標準のヘパリンは、移植片での血栓症および減少する流れを
防ぐことができなかった。aPTTは、特にトロンビンインヒビターに感受性である
凝固の臨床検定である。
【００１７】 ATSおよびTAPは、臨床的に開発されなかった。これらの２つのインヒビターの
１つの主な欠点は、必要とされる繰り返し投薬量の投与によって、中和抗体の発
生を引き起こし、これゆえ、これらの潜在的臨床使用を制限するというものであ
る。さらに、TAPおよびATSのサイズによって、経口投与が不可能であり、更にこ
れらの薬剤から利益を得ることが可能な患者の数を制限する。
【００１８】 因子Xaに対する特異的インヒビターは、医療の実施において相当な実際的な価
値を有する。特に、選択の現在の薬、ヘパリンおよび関連した硫酸化ポリサッカ
ライド類、が無効であるかわずかに効果的なだけである状況下に、因子Xaインヒ
ビターは、効果的である。したがって、効果的であるが、不必要な副作用が生じ
ない、低分子量の、因子Xa特異性の血液凝固インヒビターに対する要求が存在す
る。
【００１９】 効果的で、不必要な副作用が生じない、低分子量の、因子Xa特異性の血液凝固
インヒビターが開示されている（国際出願WO 9529189）。低分子量の、因子Xa特
異性の血液凝固インヒビターとしてのインドール誘導体が、欧州特許出願971229
01.8で提案された。しかし、有効な因子Xa特異性な効果的な血液凝固インヒビタ
ーである他に、このようなインヒビターは、有利な薬理学的特性、たとえば血漿
および肝臓における高い安定性および他のセリンプロテアーゼに対する高い選択
性、を有することが望ましい。したがって、有効で、かつ、上記の利点も有する
新規な低分子量で、因子Xa特異性の血液凝固インヒビターに対する要望がたえず
存在する。
【００２０】 本発明は、式Ｉの新規な因子Xa活性阻害性アリールアルカノイル誘導体を提供
することによって、そして、関連した利点も提供することによって、この要求を
満たすものである。
【００２１】 本発明は、因子Xa活性を阻害するが、実質的に他のプロテアーゼの活性、特に
血液凝固経路に関係する他のプロテアーゼの活性を阻害しない、式Ｉの新規なア
リールアルカノイル誘導体を提供するものである。したがって、本発明の主体は
、式Ｉの化合物である、
【化２４】
【００２２】 〔式中、 R(1)は、(C1-C10)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアル
キル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアルキル、(C6-C10)-アリールまたはヘテロアリ
ールであり、ここで、シクロアルキルは、未置換のもの、１または２つの同一で
あるか異なる残基R(7)により置換されたもの、またはフェニル環に環化したもの
であり、そしてアリールおよびヘテロアリールは、未置換のもの、または１、２
または３つの同一であるか異なる残基R(8)により置換されたものであり、これら
の残基によるヘテロアリールの窒素原子位置での置換は、対イオンとしてのＸ-
を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものであり、また、ヘテロアルキルは、未
置換または１若しくは２つの残基R(9)で置換された窒素原子を含まないかまたは
含むものであり、 R(2)は、水素または、(C1-C4)-アルキルであり、
【００２３】 R(3)は、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル（ここで、アリールまたはアル
キル部分において残基R(11)によって置換されている)、ヘテロアリール-(C1-C4)
-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C 4 )-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル（ここで、これら
において、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキル部分において、１、
２または３つの残基R(11)により置換される）、またはヘテロアルキル-(C1-C4)-
アルキル（ここで、これらは未置換のもの、あるいは残基R(23)により置換され
ている)であり、 R(4)は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロ
アルキル-(C1-C4)-アルキルまたは(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり
、 R(5)は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シク
ロアルキル-(C1-C4)-アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4 )-アルキルまたは天然アミノ酸のα−C原子の残基であり、ここで、アルキル、
シクロアルキルおよびアリールは、未置換のもの、または、ヒドロキシ、ベンジ
ルオキシ、ヒドロキシカルボニルまたはN(R(9))2である置換基によって置換され
たものであり、または
【００２４】 R(4)およびR(5)が、-N-CH基と結合し一緒になって、５または６員の複素環、
または次の式IIまたはIIIの残基を形成するものであり、
【化２５】 R(6a)およびR(6b)は、互いに独立に水素、(C1-C8)-アルキル（これは、未置換
のもの、または１、２、または３つの同一であるか異なる残基R(15)により置換
されたものである）、(C6-C14)-アリールまたはヘテロアリール（これらにおい
て、アリールおよびヘテロアリールは未置換のもの、またはそれぞれに独立に、
１、２、３、４または５つの同一であるか異なる残基R(16)により置換されたも
のであり、そして、ヘテロアリール残基の窒素原子位置でのこれらの残基による
置換は、対イオンとしてのＸ-を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものである
）であり、
【００２５】 R(7)は、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシまたは、(C1-C6)-アルキルで
あり（ここにおいて、１ないしすべての水素原子は、フルオロ、クロロまたはブ
ロモで置換されたものである）、 R(8)は、(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C10)-シクロアルキル
、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)−アルキル、SO2-(C1-C4)-アルキル、フルオ
ロ、クロロもしくはブロモであるか、または、アルキル部分ないしシクロアルキ
ル部分の１ないし全ての水素原子がフルオロ、クロロもしくはブロモで置換され
た(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C7 )-シクロアルキル-(C1-C4)−アルキル、SO2-(C1-C4)-アルキルであるか、または
、２つの残基R(8)が、１つの-0-(CH2)2-0-架橋基もしくは-(CH2)4-架橋基を形成
しており、 R(9)は、R(10)または(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり、 R(10)は水素、ニトロ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1 -C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-ア
ルコキシカルボニル)、任意に置換された(C6-C14)-アリールカルボニル、任意に
置換された(C6-C14)-アリールオキシカルボニルまたは、アリール部分が任意に
置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシカルボニルであり、
【００２６】 R(11)は、R(12)、(C1-C4)-アルキル（これは、未置換のもの、または残基R(12
）により置換されたものである）またはヘテロアリール（これは、未置換のもの
、またはN(R(9))2または(C1-C4)-アルキルによって置換されたものである）であ
り、 R(12)は、N(R(9))2、CON(R(9))2、クロロ、CN、NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、
C(=NR(13))-NHR(10)またはS(O)(=NR(9))-N(R(9))2であり R(13)は、R(10)、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ
、または、(C6-C14)-アリール-(C1-C6)アルコキシ（これは、アリール部分が未
置換のもの、または例えば(C1-C4)-アルコキシ、好ましくはメトキシ、クロロま
たは、(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルによって置換されたものである）で
あり、 R(14)は、水素、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、フル
オロ、クロロ、ブロモ、N(R(9))2、ニトロまたはシアノであり、 R(15)は、(C6-C10)-アリールであり（これは、未置換のもの、または１、２、
または３つの同一であるか異なる残基R(11)またはR(21)により置換されたもので
ある）、
【００２７】 ヘテロアリール（これは、未置換のもの、または１、２、または３つの同一で
あるか異なる残基R(11)またはR(22)により置換されたものであり、そして、ヘテ
ロアリール残基の窒素原子位置でのこれらの残基による置換は、対イオンとして
のＸ-を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものであるか、あるいはヘテロアリ
ールは１つの残基N(R(9))2で置換される）、O-ヘテロアリール、S-ヘテロアリー
ル、(C3-C7)-シクロアルキル（これは、未置換のものまたは残基R(23)により置
換されたものである）、ヘテロアルキル（これは、未置換のものまたは残基R(23
)により置換されたものである）、COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、オ
キソ、OH、NR(19)R(20)、R(12)または天然アミノ酸のα-Ｃ原子の残基であり、 R(16)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、COOR(17)、CON(R(18))2、OH、NR(19)R(20)、R(12)、R(21)、R(22)また
はC(O)-(CH)2-NH2であり、 R(17)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-
(C1-C4)-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキルで
あり、 R(18)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C10)-シ
クロアルキル-(C1-C4)−アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル-(C1-C4)-
アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル（ここで、前述の基群におけ
るアルキルおよび／またはアリールは１、２または３つの残基R(24)によって置
換されたものである）であり、
【００２８】 または２つの残基R(18)が窒素原子と結合し一緒になって、５または６員の飽
和または不飽和の複素環（これは、付加的な窒素原子、硫黄原子または酸素原子
を含まないまたは含むものであり、また、これは未置換のものであるか、または
(C6-C12)-アリール、好ましくはフェニル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキ
ル、好ましくはベンジル、またはナフチル-スルホニル(これは、そのナフチル部
において、クロロにより置換されたものである）好ましくは、7-クロロ-ナフタ
レン-2スルホニルである置換基によって置換されたものである）を形成するもの
であり、 R(19)は、水素またはR(20)であり、 R(20)は、(C6-C10)-アリール、アミジノ、アセチミド、R(25)または 2-ピリジ
ル（これは、未置換のもの、または残基R(26)により置換されたものである）で
あり、 R(21)は、(C1-C4)-アルキル（これは未置換のもの、または残基R(28)により置
換されたものである）、シアノ、CON(R(9))2、ヒドロキシカルボニル、(C1-C6)-
アルコキシカルボニル、N(R(9))2、S(0)r-(C1-C4)-アルキル、S(O)r-N(R(9))2、
OR(17)、またはR(11)であり、または２つの残基R(21)が、-O-CH2-O-架橋基を形
成するものであり、 R(22)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シク
ロアルキル-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルキル-カルボニル（ここで、アルキ
ルは未置換のものであるか、または残基N(R(9))2によって置換されたものである
）、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ニトロ、またはN(R(9))2であり、または２つの残基R(22)が、-(CH)q-架橋基（こ
こで、ｑは３または４である）を形成するものであり、
【００２９】 R(23)は、水素、-C(=NR(9))-R(39)、R(9)、オキソ、R(11)、-NH-S(O)(=NR(9))
-(C1-C4)-アルキル、または、-S(O)(=NR(9))-N(R(9))2であり、 R(24)は、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルキル(ここで、１ないし全ての水素
原子はフルオロまたはクロロにより置換されている）、(C6-C10)-アリール、OR(
17)、N(R(9))2、CONN(R(9))2、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノまた
はS(0)r-N(R(9))2であり、 R(25)は、水素、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)
-アルキルカルボニル、(C1-C4)-アルキルカルボニルまたはS02R(27)であり、 R(26)は、N(R(9))2またはニトロであり、 R(27)は、(C1-C4)-アルキル、または(C6-C10)-アリール（これは、未置換のも
の、または１、２または３つの同一であるか異なる置換基（フルオロ、クロロ、
ブロモまたは(C1-C4)-アルコキシである）により置換されたものである）であり
、 R(28)は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはNHR(25)であり、 R(39)は、水素、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、または、(C1-C6)-アル
キル（これは、未置換のものまたはシアノにより置換されたものである）であり
、 ｒは、０、１または２であり、 Ｘ-は、生理学的に許容されるアニオンである；そして 全てのこれらの立体異性体の形態、および、任意の比率での混合物並びにこれ
らの生理学的に許容できる塩を含む〕。
【００３０】 式Ｉの化合物に存在するアルキル残基は、飽和または不飽和の直鎖または分岐
状のものであり得る。このことはまた、これらが置換基を有するかまたは他の残
基、例えばアルコキシ残基、アルキルカルボニル残基、アルコキシカルボニル残
基、ヘテロアルキル-アルキル残基、シクロアルキル-アルキル残基、アリールア
ルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基およびアリールアルキルカルボニル残
基の置換基となる場合においても適用される。アルキル残基の例は、メチル、エ
チル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-
オクチル、ｎ-ノニル、ｎ-デシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、
イソヘキシル、イソオクチル、イソノニル、イソデシル、ネオペンチル、３-メ
チルペンチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびtert-ペンチルであり、アルケニ
ル残基の例は、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル（すなわち、アリル基）
、ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、
オクテニル、ノネニル、デセニルであり、アルキニル残基の例は、エチニル、１
-プロピニル、２-プロピニル（すなわち、プロパルギル）、ブチニル、ペンチニ
ルおよびヘキシニルである。
【００３１】 式Ｉの化合物に存在するシクロアルキル残基は、単環、二環または三環であり
、そして、環において接続される。このことは、これらが置換基を有するかまた
は他の残基における置換基となる場合にも適用される。シクロアルキル残基の例
は、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、エチル-シクロプロピル、ジメチ
ル-シクロプロピル、プロピル-シクロプロピル、メチル-エチル-シクロプロピル
、ブチル-シクロプロピル、メチルプロピル-シクロプロピル、ジエチル-シクロ
プロピル、ペンチル-シクロプロピル、ヘキシル-シクロプロピル、ヘプチル-シ
クロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、シク
ロペンチル、メチルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、ジメチル-シクロ
ペンチル、プロピル-シクロペンチル、ブチルシクロペンチル、メチル-プロピル
-シクロペンチル、ジエチル-シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル-シクロ
ヘキシル、エチルシクロヘキシル、プロピル-シクロヘキシル、シクロヘプチル
、オクタヒドロ-インデン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロ-ペンタレ
ン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、テトラデカヒドロフェナントレン、ドデカヒドロ-
フェナレン、オクタヒドロ-1,4-エタノ-インデン、テトラデカヒドロ-フェナン
トレン、アダマンチルおよびメチルアダマンチル（これらにおいて、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルは、上記したように直鎖ま
たは分岐状であり得る）した。
【００３２】 ヘテロアルキルの例は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、パー
ヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、パーヒドロチオピラン、ピラゾリジン
、イミダゾリジン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ヘキサヒドロピラジン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピペラジン、ジオキソラン、パーヒドロジオキサネオキサ
ゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、パーヒドロ-1
,2-オキサジン、パーヒドロ-1,3-オキサジン、パーヒドロ-1,4-オキサジン、パ
ーヒドロ-1,3-チアジンおよびパーヒドロ-1,4-チアジンである。特に断りのない
限り、ヘテロアルキルに存在する置換基はどんな位置にも結合しえる。
【００３３】 Ｏ-ヘテロアリールの例は、２-、３-または４-ピリジルオキシ、２-、３-、４
-、５-、６-、７-または８-キノリルオキシである。Ｓ-ヘテロアリールの例は、
２-、３-または４-ピリジルチオ、２-、３-、４-、５-、６-、７-または８-キノ
リルチオでありる。 アリール基の例は、フェニル、ナフチルまたは９-フルオレニル残基である。
【００３４】 式Ｉの化合物に存在するアリールアルキル残基は、１ないし３のアリール部分
を含むアルキル残基から成る。アリールアルキル残基の例は、フェニル-メチル
、フェニル-エチル、フェニル-プロピル、フェニル-ブチル、ナフチル-メチル、
ナフチル-エチル、ナフチル-プロピル、ナフチル-ブチル、ジフェニル-メチル、
ジフェニル-エチル、ジフェニル-プロピル、ジフェニル-ブチル、ナフチル-フェ
ニル-メチル、ナフチル-フェニル-ブチル、ジナフチル-ブチルおよびトリフェニ
ル-エチルである。
【００３５】 ヘテロアリール残基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニ
ル、フラニル、ピロールイル、イミダゾールイル、1H-ピラゾールイル、チアゾ
ールイル、オキサゾールイル、チオフェニル、1H-ベンソイミダゾールイル、ベ
ンゾチアゾールイル、ベンゾフラニル、インドールイル、チエノ[3,2-c]ピリジ
ニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジ
ニル、3H-イミダゾ[4,5c]ピリジニル、[1,2,4]オキサキアゾイル、キノリニルお
よびイソキノリニルである。これら残基は、あらゆる可能な位置で結合し得る。
【００３６】 ピリジル残基の例は、２-ピリジル、３-ピリジルおよび４-ピリジルである。
このことは、その窒素原子がアルキル基その他により置換され、この置換が陽性
帯電したピリジニウム基をもたらしているピリジル残基にも適用される。このピ
リジニウム基は、対イオンとしてのＸ-を有する。
【００３７】 一置換フェニル残基において、置換基は２-位、３-位または４-位において、
位置できる。フェニルが二置換される場合、置換基は2,3-位、2,4-位、2,5-位、
2,6-位、3,4-位または3,5-位に存在し得る。３つの置換基を有しているフェニル
残基において、置換基は2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位ま
たは3,4,5-位に存在し得る。４つの置換基を有しているフェニル残基において、
置換基は2,3,4,5-位、2,3,4,6-位または2,3,5,6-位に存在し得る。
【００３８】 ナフチル残基は、１-ナフチルおよび２-ナフチルでありえる。置換されたナフ
チル残基において、置換基は任意の位置に存在し得る。すなわち、一置換１-ナ
フチル残基における２-、３-、４-、５-、６-、７-または８-位置の、そして、
一置換２-ナフチル残基における１-、３-、４-、５-、６-、７-または８-位置で
ある。
【００３９】 ２つの残基R(18)が窒素原子と結合し一緒になって形成された、窒素原子、硫
黄原子または酸素原子を含有し得る、５または６員の飽和または不飽和の複素環
の例は、イミダゾリジン、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール、チアゾリジン、2,3-
ジヒドロ-チアゾール、オキサゾリジン、2,3-ジヒドロオキサゾール、ピペラジ
ン、1,2,3,4-テトラヒドロ-ピラジン、ヘキサヒドロ-ピリミジン、1,2,3,4-テト
ラヒドロ-ピリミジン、1,2-ジヒドロ-ピリミジン、ヘキサヒドロ-ピリダジン、1
,2,3,4-テトラヒドロ-ピリダジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリダジンである。
特に断りのない限り、この環に存在する置換基はどんな位置にでも存在し得る。
【００４０】 天然アミノ酸のα-Ｃ原子の残基の例は、水素、メチル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、アミノブチル、ヒドロキシメチル、１-ヒドロキシエチル、ベ
ンジル、４-ヒドロキシベンジル、インドール-３-イル-メチル、チオメチル、メ
チルチオエチル、イミダゾール-４-イルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、
ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチ
ルおよび３-グアニジノプロピルである。
【００４１】 ２つの残基R(8)またはR(21)が-O-CH2-O-架橋基を形成する式Ｉの化合物におい
て、当該残基は近隣である。 ２つの残基R(8)が、-(CH2)4-架橋基を形成する式Ｉの化合物において、当該残
基は近隣である。 ２つの残基R(22)が、-(CH2)q-橋を形成する式Ｉの化合物において、当該残基
は近隣である。 R(4)およびR(5)が、-N-CH基と結合し一緒になって形成する、５または６員の
複素環の例は、ピロリジニルおよびピペリジニルである。 式Ｉの化合物における好適な(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル残基は、ベ
ンジル（フェニルメチル）である。
【００４２】 (C1-C4)-アルキルは、１、２、３または４つの炭素原子を有するアルキルを意
味する。 (C1-C6)-アルキルは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するアル
キルを意味する。 (C1-C8)-アルキルは、１、２、３、４、５、６、７または８つの炭素原子を有
するアルキルを意味する。 (C1-C10)-アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の炭素
原子を有するアルキルを意味する。 (C1-C12)-アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11または1
2の炭素原子を有するアルキルを意味する。 (C6-C10)-アリールは、６、７、８、９または10の炭素原子を有するアリール
基を意味する。
【００４３】 (C6-C14)-アリールは、13または14の炭素原子を有するアリール基を意味する
。 (C1-C4)-アルコキシは、１、２、３または４つの炭素原子を有するアルコキシ
を意味する。 (C1-C6)-アルキルチオは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有する
アルキルチオを意味する。 (C1-C6)-アルコキシは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するア
ルコキシを意味する。 (C1-C4)-アルコキシカルボニルは、アルコキシ部分に１、２、３または４つの
炭素原子を有するアルコキシカルボニルを意味する。 (C1-C6)-アルコキシカルボニルは、アルコキシ部分に１、２、３、４、５また
は６つの炭素原子を有するアルコキシカルボニルを意味する。
【００４４】 (C1-C4)-アルキルカルボニルは、アルキル部分に１、２、３または４つの炭素
原子を有するアルキルカルボニルを意味する。 (C1-C6)-アルキルカルボニルは、アルキル部分に１、２、３、４、５または６
つの炭素原子を有するアルキルカルボニルを意味する。 (C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルは、アリール部分に６、７、８、９また
は10の炭素原子を、そして、アルキル部分に１、２、３または４つの炭素原子を
それぞれ有するアリール-アルキルを意味する。 (C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルカルボニルが、アリール部分に６、７、
８、９または10の炭素原子を、そして、アルキル部分に１、２、３または４つの
炭素原子をそれぞれ有するアリール-アルキルカルボニルを意味する。
【００４５】 (C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシは、アリール部分に６、７、８、９、
10、11、12、13または14の炭素原子を、そして、アルコキシ部分に１、２、３、
４、５または６つの炭素原子をそれぞれ有するアリール-アルコキシを意味する
。 ヘテロアリール-(C1-C4)-アルキルは、アルキル部分に１、２、３または４つ
の炭素原子を有するヘテロアリール-アルキルを意味する。 (C1-C18)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニルは、アル
キル部分に１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16
、17または18の炭素原子を、アルコキシ部分に１、２、３、４、５または６つの
炭素原子を、それぞれ有するアルキルカルボニルオキシ-アルコキシカルボニル
を意味する。
【００４６】 (C6-C14)-アリールカルボニルは、アリール部分に６、７、８、９、10、11、1
2、13または14の炭素原子を有するアリールカルボニルを意味する。 (C6-C14)-アリールオキシカルボニルは、アリール部分に６、７、８、９、10
、11、12、13または14の炭素原子を有するアリールオキシカルボニルを意味する
。 (C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシは、アリール部分に６、７、８、９、
10、11、12、13または14の炭素原子を、そして、アルコキシ部分に１、２、３、
４、５または６つの炭素原子を、それぞれ有するアリール-アルコキシを意味す
る。
【００４７】 (C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシカルボニルは、アリール部分に６、７
、８、９、10、11、12、13または14の炭素原子を、アルコキシ部分に１、２、３
、４、５または６つの炭素原子を、それぞれ有するアリール-アルコキシカルボ
ニルを意味する。 (C3-C7)-シクロアルキルは、３、４、５、６または７つの炭素原子を有するシ
クロアルキルを意味する。 (C3-C10)-シクロアルキルは、３、４、５、６、７、８、９または10の炭素原
子を有するシクロアルキルを意味する。
【００４８】 (C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルは、シクロアルキル部分に３、４
、５、６または７つの炭素原子を、アルキル部分に１、２、３または４つの炭素
原子を、それぞれ有するシクロアルキル-アルキルを意味する。 (C3-C10)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルは、シクロアルキル部分に３、４
、５、６、７、８、９または10の炭素原子を、アルキル部分に１、２、３または
４つの炭素原子を、それぞれ有するシクロアルキル-アルキルを意味する。
【００４９】 式Ｉの化合物において１回以上示される残基および変数、例えば、残基R(7)、
R(8)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)、R(15)、R(16)、R(17)、R(18
)、R(19)、R(20)、R(21)、R(22)、R(23)、R(24)、R(25)、R(26)、R(27)、R(28)
、R(39)および変化するｒは、互いに独立しているものであって、同一または異
なるものであり得ることが理解されよう。さらに、独立に置換されるということ
は、種々の可能な置換基が、同一または異なるものであり得ることを意味する。
【００５０】 生理学的に許容されるアニオンX-(これは、陽性帯電基が存在すると式の化合
物Ｉに存在する)は、適当な無機酸または有機的カルボン酸もしくはスルホン酸
に由来するアニオンであり得る。特に、適切な酸は、薬学的に利用できるか非毒
性の塩である。
【００５１】 この種の酸の例は、生理学的に許容される塩を、塩基性基を含んでいる式Ｉの
化合物と形成できる酸の例として下記に示される。式Ｉの化合物がアニオンX-を
含み、同時に塩が塩基性基の部位で酸添加塩として存在していると、アニオンX- は塩形成によって導入されるアニオンとして同一のものまたは異なるものであり
得る。本発明はまた、式Ｉの化合物の分子内塩(またはベタイン)を包含する。
【００５２】 式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、特に、薬学的に利用できるか非毒
性の塩である。例えば、この種の塩は、酸性基、例えばカルボン酸基を含む式Ｉ
の化合物から形成される。例えば、この種の塩の例は、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム)の
カチオンを含んでいる塩である、または、例えば、未置換のアンモニウムカチオ
ンまたは有機アンモニウムカチオンであり、後者は、生理学的に許容される有機
アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノール
アミン、トリス(2-ヒドロキシエチル)アミンまたはアミノ酸から、プロトン付加
によって得られるカチオン、または例えばテトラメチルアンモニウムのような適
当な第４級アンモニウムカチオンを含む。
【００５３】 塩基性基、例えばアミン基、アミジノ基またはグアニジノ基を含む式Ｉの化合
物は、例えば無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸と、酸付加塩を形成
する。この種の酸（これのアニオンは、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩
において存在し得る）の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
安息香酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレ
ンスルホン酸である。
【００５４】 式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、標準の手順に従って調製すること
ができ、例えば、式Ｉの化合物を所望の塩基、例えばアルカリ金属水酸化物また
は炭酸塩または炭酸水素塩またはアミンと組み合わせること、あるいは、溶媒ま
たは希釈剤中の所望の酸と組み合わせることで調製できる。式Ｉの化合物の生理
学的に許容される塩はまた、他の塩、例えばトリフルオロ酢酸から、標準的手順
によるカチオン交換またはアニオン交換によって調製されることができる。本発
明はまた、式Ｉの化合物の一般的な塩、例えば、化合物の化学的合成の間に得ら
れる、そして、それが所望の生理学的に許容される塩の次の調製のための出発原
料として用いることができるものを、一般に包含する。本発明は、更に式Ｉの化
合物の溶媒化合物、例えば水和物またはアルコール化合物を包含する。
【００５５】 本発明に係る式Ｉの化合物は、それぞれＲまたはＳ配置を互いに独立して有す
ることができる光学活性炭素原子を含み得る。それらは、したがって、個々の鏡
像異性体または個々のジアステレオマーの形態で、あるいはラセミ体を含む鏡像
異性の混合物の形態またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。本発
明は、純粋な鏡像異性体および全ての比率の鏡像異性体混合物、そして、純粋な
ジアステレオマーおよび全ての比率のジアステレオマー混合物に関するものであ
る。本発明は、２つの立体異性体の混合物、並びに、２つを超える数の式Ｉの立
体異性体の混合、および混合物における立体異性体の全ての比率を包含する。
【００５６】 式Ｉの化合物は、また、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在することがありえ
る。本発明は、純粋なＥおよびＺ異性体に、そして、全ての比率のＥ／Ｚ異性体
に関する。Ｅ／Ｚ異性体を含む、ジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフ
ィによって、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相での
クロマトグラフィによって、または標準の手順に従う分解によって、２つの鏡像
異性体に分離することができる。一方、純粋な鏡像異性体は、合成の光学活性な
出発原料を使用することによっても、得ることができる。
【００５７】 本発明に係る式Ｉの化合物は、移動水素原子(すなわち、それらが、種々の互
変異性な形態において存在し得る)を含み得るものである。本発明はまた、これ
らの全ての互変異性体に関する。 本発明は、更に、官能基が適当な基、例えば、一般的な保護基、によって官能
基が隠蔽されたないしは保護された式Ｉの化合物の誘導体、並びに他の誘導体お
よび式Ｉの化合物のプロドラッグおよび式Ｉの化合物の代謝物質を包含する。
【００５８】 好適な化合物は、式Ｉにおいて、R(1)が、(C3-C7)-シクロアルキル、好ましく
はシクロヘキシル、(C6-C10)-アリール、好ましくはフェニルまたは2-ナフチル
、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、最も好ましくは3-ピリジル、1-1,2,3,
4-テトラヒドロ-ナフタレンまたは2-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン(そこに
おいて、アリール基は、未置換のものまたは残基R(8)により置換されたものであ
る)であり、 R(2)は、水素または(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルであり、 R(3)が、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、好ましくはベンジル(それは
、アリール部分において、残基R(11)により置換されたものである)、ヘテロアリ
ール-(C1-C4)-アルキル、好ましくはイソキノリンメチル(それはヘテロアリール
部分において、残基R(11)によって、好ましくはN(R(9))2で置換されたものであ
る)、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル(それは、未置換のものまたは
１、２または３つの残基R(11)により置換されたものである)、またはヘテロアル
キル-(C1-C4)-アルキル(それは、未置換のものまたは残基R(23)により置換され
たものである)であり、
【００５９】 R(4)が、水素、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、好ましくはシク
ロヘキシルメチルまたは、(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルであり、 R(5)が、水素、(C3-C7)-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、(C3-C7 )-シクロアルキル-(C1−C4)-アルキル、好ましくはシクロヘキシルメチル、(C1-
C4)-アルキル、好ましくはメチルまたはブチル、(C6-C10)-アリール、好ましく
はフェニル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、好ましくはフェニルメチル
、フェニルエチルまたはナフチルメチル(ここにおいて、アルキルは、未置換の
ものまたは、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシカルボニルまたはN(R(9)
)2である残基で置換されたものであり、また、アリールは、未置換のものまたは
アミンで置換されているものである)であるか、または、
【００６０】 R(4)およびR(5)が、-N-CH基と結合し一緒になって、次の式IIまたはIIIの残基
を形成するものであり、
【化２６】 R(6a)およびR(6b)は、互いに独立に水素、メチル、エチルまたはブチル(それ
は１、または２の同一であるか異なる残基R(15)により置換されたものである)で
あり、 R(8)が、(C1-C6)-アルキル、好ましくはメチル、(C1-C4)-アルコキシ、好まし
くはOCH3、SO2-(C1−C4)-アルキル、好ましくはSO2CH3、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、または、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C4)-アルコキシ(ここにおいて、ア
ルキル部分の１ないし全ての水素原子は、フルオロ、クロロまたはブロモと置換
されたものである)、好ましくは、CF3またはOCF3、であり、 R(9)は、R(10)であり、 R(10)は、水素、ニトロまたはベンジルオキシカルボニルであり、
【００６１】 R(11)は、R(12)、メチル(それは、R(12)により置換されたものである)、また
はヘテロアリール(それは、未置換のものまたはN(R(9))2または(C1-C4)-アルキ
ルで置換されたものである)であり、 R(12)は、CN、N(R(9))2、-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、-C(=NR(13))-NHR(10)
、S(O)(=NR(9))-N(R(9))2、または、CON(R(9))2であり、 R(13)は、R(10)またはヒドロキシであり、 R(14)は、水素であり、 R(15)は(C6-C10)-アリール、好ましくはフェニル(それは１つの残基R(11)によ
り置換されたものである)、COOR(17)、CON(R(18))2、CONR(17)R(18)、R(12)、ヘ
テロアルキル、好ましくはピペリジンまたはイミダゾリン(それは、未置換のも
のまたは残基R(23)により置換されたものである)、(C3-C7)-シクロアルキル(そ
れは、未置換のものまたは残基R(23)により置換されたものである)、またはヘテ
ロアリール(それは、未置換のものまたは残基R(22)、好ましくはN(R(9))2によっ
て置換されたものである)であり、 R(17)は、水素または、(C1-C4)-アルキル、または、(C6-C10)-アリール、好ま
しくはフェニルであり、
【００６２】 R(18)は、水素、(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、(C6-C10 )-アリール-(C1-C4)-アルキル、好ましくはフェニルエチル、ベンジルまたはナ
フチルメチル、(C1-C4)-アルキル(それはOR(17)で置換されたものである)、(C3-
C10)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、好ましくはシクロヘキシルエチル、シ
クロヘキシルメチルまたはアダマンチルメチル、ヘテロアリール-(C1-C4)-アル
キル、好ましくはチオフェニルメチルまたはピリジニルメチル、または(C6-C10)
-アリール-(C1-C4)-アルキル(ここで、アルキルまたはアリールは、１、２、ま
たは３つの残基R(24)によって置換されている)であり、 R(22)は、メチルであり、 R(23)は、オキソ、-C(=NR(9))-R(39)、-NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4)-アルキル、
-S(O)(=NR(9))-N(R9))2、または、R(11)であり、 R(24)は、ONH2、(C6-C10)-アリール、好ましくはフェニル、Cl、CN、OCH3、CF 3 またはOR(17)であり、そして、 R(39)が、水素、(C6-C10)-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、
好ましくはピリジニル、または、(C1-C6)-アルキル(それは、未置換のものまた
はシアノにより置換されたものである)である、 化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、および、任意の比率でのこ
れらと生理学的に許容できる塩との混合物であるものを含むものである。
【００６３】 特に好適な化合物は、式Ｉにおいて、 R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル、好ましくは3-ピリジル、ナフチル、好ま
しくは2-ナフチル、1-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン、2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-ナフタレンまたはフェニル(それは未置換のものまたは残基R(8)により置換
されたものである)であり、 R(2)は、水素または(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルであり、 R(3)は、ベンジル(それは、アリール部分において、残基R(11)により置換され
たものである)、またはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル、好ましくはイソキノ
リンメチル(それは、ヘテロアリール部分がNH2基で置換されたものである)であ
り、 R(4)は、水素であり、 R(5)は、水素、シクロヘキシル、ブチル基、シクロヘキシルメチル、フェニル
、フェニルメチルまたはフェニルエチル(そこにおいて、メチルまたはブチルは
、未置換のもの、またはヒドロキシ、ベンジルオキシ、N(R(9))2、または、ヒド
ロキシカルボニルである残基によって置換されたものである)であり、R(6a)は、
水素であり、 R(6b)は、メチルまたはブチル(それは１または２の同一であるか異なる残基R(
15)により置換されたものである)であり、
【００６４】 R(8)は、メチル、OCH3、SO2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3またはOCF3
であり、 R(9)は、R(10)であり、 R(10)は、水素またはベンジルオキシカルボニルであり、R(11)は、R(12)、メ
チル(それは、R(12)により置換されたものである)、またはヘテロアリール(それ
は、(C1-C4)-アルキルにより置換されたものである)であり、 R(12)は、N(R(9))2、-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、-C(=NR(13))-NHR(10)、ま
たは、CON(R(9))2であり、 R(13)は、水素またはヒドロキシであり、 R(15)はフェニル(それは残基R(11)により置換されたものである)、ピペリジン
またはイミダゾリン(これらは、未置換のものまたは残基R(23)により置換された
ものである)、COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、R(12)、(C3-C7)-シクロ
アルキル、好ましくはシクロヘキシル(それは、残基R(23)で置換されたものであ
る)であり、 R(17)は、水素、フェニルまたは(C1-C4)-アルキルであり、
【００６５】 R(18)は、水素、(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、(C1-C4)
-アルキル(これはOR(17)で置換されたものである)、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)
-アルキル、好ましくはフェニルエチル、ベンジルまたはナフチルメチル、(C3-C 10 )-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、好ましくはシクロヘキシルエチル、シ
クロヘキシルメチルまたはアダマンチルメチル、ヘテロアリール-(C1-C4)-アル
キル、好ましくはチオフェニルメチルまたはピリジニルメチル、または(C6-C10)
-アリール-(C1-C4)-アルキル(それはアルキルまたはアリールが１または２の残
基R(24)により置換されたものである)であり、 R(23)は、-C(=NR(9))-R(39)またはR(11)であり、 R(24)は、フェニル、Cl、CN、OCH3、CF3またはOR(17)であり、 R(39)は、(C6-C10)-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好まし
くはピリジニル、(C1-C6)-アルキル、または(C1-C6)-アルキル(それは、シアノ
により置換されたものである)である、 化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、および、任意の比率でのこ
れらと生理学的に許容できる塩との混合物であるものを含むものである。
【００６６】 さらにより好適な化合物は、式Ｉにおいて、 R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル、好ましくは3-ピリジル、ナフチル、好ま
しくは2-ナフチル、またはフェニル(それは、未置換のものまたは残基R(8)によ
り置換されたものである)であり、 R(2)は、水素であり、 R(3)はベンジル(それはアリール部分において、残基R(11)により置換されたも
のである)であり、 R(4)は、水素であり、 R(5)は、シクロヘキシル、ブチル基またはフェニルであり、 R(6a)は、水素であり、 R(6b)はメチル(それは残基R(15)により置換されたものである)またはブチル(
それは２つの同一であるか異なる残基R(15)により置換されたものである)であり
、 R(8)は、メチル、OCH3、SO2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモまたはCF3であり
、 R(10)は、水素であり、 R(11)は、R(12)であり、
【００６７】 R(12)は、-C(=NR(13))-NHR(10)または-C(=NR(13))-NHR(10)であり、 R(13)は、水素であり、 R(15)はフェニル(それは残基R(11)により置換されたものである)、ピペリジン
(それは、残基R(23)により置換されたものである)、COOR(17)、CONR(17)R(18)、
CON(R(18))2、(C3-C7)-シクロアルキル(それは、未置換のものまたは残基R(23)
により置換されたものである)、またはR(12)であり、 R(17)は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、 R(18)は、水素、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ベンジル(それはアルキ
ル部分において、フェニルで置換されたものである)、またはベンジル(それは、
アリール部分において、OCH3で置換されたものである)であり、 R(23)は、R(11)または-C(=NR(9))-R(39)であり、 R(39)は、メチルまたはエチルである、 化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、および、任意の比率でのこ
れらと生理学的に許容できる塩との混合物であるものを含むものである。
【００６８】 好ましいものは、また、式Ｉにおいて、R(3)がベンジル(これはアミジン基で
アリール部分が置換されたものである)であり、そして、R(1)、R(2)、R(4)、R(5
)、R(6a)およびR(6b)の意味は上記したものである、化合物であって、全てのこ
れらの立体異性体の形態、および、任意の比率でのこれらと生理学的に許容でき
る塩との混合物であるものを含むものである。
【００６９】 より一層好ましいものは、式Ｉにおいて、R(6a)は水素であり、そして、R(6b)
はフェニルメチル(それはアミジン基でフェニル部分が置換されたものである)で
あるまたは、R(6b)は次式の基：
【化２７】 (式中、Ｒは、アミノ、ヒドロキシ、または(C1-C4)-アルコキシである)、 またはR(6b)は次式の基：
【００７０】
【化２８】 (式中、IIIbの窒素原子は未置換のものまたはアミジン基、C(=NH)-CH3またはC(=
NH)-C2H5で置換されたものである) であり、また、そして、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の意味は上記したも
のである、化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、および、任意の
比率でのこれらと生理学的に許容できる塩との混合物であるものを含むものであ
る。
【００７１】 好ましいものは、さらに、式Ｉにおいて、R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル
、好ましくは3-ピリジル、ナフチル、好ましくは2-ナフチル、またはフェニル(
それは、未置換のもの、またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチル
スルホニル、フルオロ、クロロまたはブロモである残基R(8)により置換されたも
のである)であり、そして、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)およびR(6b)の意味
は、上記したものである、化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、
および、任意の比率でのこれらと生理学的に許容できる塩との混合物であるもの
を含むものである。これらの化合物は、付加的に、R(2)およびR(4)が水素であり
、R(3)がベンジル(それはアミジン基でアリール部分が置換されたものである)で
あり、R(5)がシクロヘキシル、ブチルまたはフェニルであり、そして、R(6a)お
よびR(6b)の意味が上記したようにあるところのものである場合、特に好ましい
ものとなる。
【００７２】 好ましいものは、また式Ｉにおいて、R(6a)は水素であり、そして、R(6b)は上
記したものである、化合物であって、全てのこれらの立体異性体の形態、および
、任意の比率でのこれらと生理学的に許容できる塩との混合物であるものを含む
ものである。
【００７３】 特に好適な式Ｉの化合物は、また、式Ｉにおける２つまたはそれ以上の残基が
上記に示したような好ましい意味を有するものである化合物であって、前記好ま
しい意味の全ての可能な組合せからなるものである。
【００７４】 特に好適な化合物は、具体的には、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸-フ
ェネチル-アミド、極性の小さなジアステレオマー混合物、、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン
酸エチルエステル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド、極性の小さなジアステレオマー 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸アミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピ
オニルアミノ]ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-アミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-イル-プ
ロピオニルアミノ]-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-ア
ミド、
【００７５】 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-メチル-2-フェニル-プ
ロピオニルアミノ]-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-ア
ミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロ
ピオニル-アミノ]-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-アミ
ド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-4-フェニル-ブチリルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド、 3-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロ
ピオニルアミノ]-N-(1-(S)カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-コハク酸、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ}}-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-フェニル-プロ
ピオニルアミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
ド、 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシ
ル-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
イル-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
ン酸アミド、
【００７６】 2-(S)-{2-(S)[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-メチル-2-フェニ
ル-プロピオニル-アミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド、 2-(S)-{3-ベンジルオキシ-2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,
S)-メチル-2-フェニルプロピオニルアミノ]-プロピオニルアミノ}-5-グアニジノ
-ペンタン酸アミド、 2-(S)-{3-ベンジルオキシ-2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,
S)-ピリジン-3-イルプロピオニルアミノ]-プロピオニルアミノ}-5-グアニジノ-
ペンタン酸アミド、 [5-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロ
ピオニルアミド]-5-(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチルカルバモイル-ペ
ンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
イル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
ペンタン酸、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-フェニル-プロピオニ
ルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
ド、極性の小さなジアステレオマー、
【００７７】 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタ
ン酸アミド、 2-(S)-2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロ-ヘキシル
-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
タン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
イル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
ペンタン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S) -メチル-2-フ
ェニル-プロピオニルアミノ]−2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジ
ノ-ペンタン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-3シクロヘキシル-プロピオニルアミノ}}-5-グアニジノ
-ペンタン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-3フェニル-プロピオニルアミノ}}-5-グアニジノ-ペン
タン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド、極性の小さなジアステレオマー、
【００７８】 N[(S)-4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル]-シクロヘキシル-メチル
]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオンアミド、
極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン4-イル メチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-シクロヘキシ
ル-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-{2-(S)-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-m-トリル-プロピオニ
ルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
ド、極性の大きなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-m-トリル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン
酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(3-クロロ-フェ
ニル)プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-クロロ-フェニル)-
プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
ン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、
【００７９】 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(3-フルオロ-フ
ェニル)-プロピオニルアミノ] 2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジ
ノ-ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)−{2-(S)−[2-(R,S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-
フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニ
ジノ-ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルアミ
ノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}}-5-グアニジノ-ペンタン酸エチルエス
テル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニ
ル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニ
ル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸アミド、極性の大きなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-[2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)
-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
タン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-
プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペン
タン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、
【００８０】 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-フェニル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-N-((S)-シクロヘキシ
ル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-メチル)-
プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-アミノメチル-フェニル)-N-[(S)-4-カルバムイミドイル-ベンジル-カル
バモイル]-シクロヘキシルメチル]-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオンアミド
、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-o-トリル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチ
ルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチ
ルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミド、 N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチ
ル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン
アミド、極性の小さなジアステレオマー、
【００８１】 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
ル)-シクロヘキシル-メチル](3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
ル)-シクロヘキシル-メチル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
アミド、極性の小さなジアステレオマー、 N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチ
ル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-o-トリル-プロピオンアミド
、 2-(4-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
ル)-シクロヘキシル-メチル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
アミド、小さい極性ジアステレオマー、 N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチ
ル]-3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-2-(R,S)−(3-クロロ-フェニル)-プロピ
オンアミド、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-m-トリル-プロ
ピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(3-フルオロ-フェ
ニル)-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、
【００８２】 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(S)-o-トリル-
プロピオンアミド、極性の大きなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イル メチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(R)-o-トリル
-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カ
ルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-
メチル}-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-アミノ-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン4-イル
メチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-m-トリル-プロピオンアミド
、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-ナフタレン-2-イ
ル-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イル メチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-p-トリル-プ
ロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル(3-クロロ-フェニル)
-プロピオンアミド塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー、
【００８３】 2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カ
ルバムイミドイルピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メ
チル塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プ
ロピオニルアミノ]-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
タン酸性のイソプロピルエステル塩酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
ジル-メチル-アミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プ
ロピオニルアミノ]-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
タン酸フェネチル-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-(S)-(シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン
酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-(S)-(シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン
酸プロピルエステル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸(チオ
フェン-2-イルメチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩、
【００８４】 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸(ピリ
ジン-4-イルメチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
ジル-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
ジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸4-ク
ロロ-ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸4-メ
トキシ-ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-(2-フルオロ-フェ
ニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)−[(l-カルバムイミドイル-ピペ
リジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(4-クロロ-フ
ェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー
、
【００８５】 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-{(S)-[(4-カルバムイミドイル-シクロヘキシルメチ
ル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-3-(4-カルバムイミドイル-フェニ
ル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-フェニル-プロ
ピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロ
ヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-メ
チル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(3-トリフルオロ
メチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアス
テレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(2-クロロ-フェ
ニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、
または 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステ
レオマー、 および／または生理学的に許容される塩である。
【００８６】 当業者に周知の手順および技術を利用することにより式Ｉの化合物は調製され
ることができる。式Ｉの化合物の調製において適用可能な一般的な合成の手順に
おいて用いられる出発材料または構築ブロックは、当業者が容易に入手できる。
多くの場合、それらは市販品であるかまたは文献に記載されている。また、それ
らは本出願に記載されている手順に従い前駆体化合物から容易に調製されること
ができる。
【００８７】 例えば、図式２に示されるような方法Ａにより、式Ｉの化合物は調製されるこ
とができる。なお、図式２において、残基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a
)およびR(6b)は、上記したように定義されるものである。
【００８８】
【化２９】
【００８９】 種々のアルキル化酢酸IVが、容易に開裂可能な保護基によるカルボキシル基の
保護化の後に、塩基およびアルキル化薬ＶまたはＶおよびVIを利用する標準的条
件において、１回(R(2)が水素である場合)または２回(R(2)がアルキルである場
合)アルキル化されることができる。
【００９０】 なお、ここで、R(3a)は、(C6-C10)-アリール-(C1-C3)-アルキル(それはアリー
ルまたはアルキル部分において、残基R(29)により置換されたものである)、ヘテ
ロアリール-(C1-C4)-アルキルもしくは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキ
ル、ヘテロアリール-(C1-C4)-アルキルもしくは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4 )-アルキル(これらは、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキル部分に
おいて、１、２または３つの残基R(29)により置換されたものである)、またはヘ
テロアルキル-(C1-C4)-アルキル(それは、未置換のものまたは残基R(23)により
置換されたものである)であり、 R(23)は、上記に定義される通りであり、 R(29)はR(30)または(C1-C4)-アルキル(それは未置換のものまたはR(30)により
置換されたものである)であり、 R(30)はN(R(31))2、CON(R9)2、NO2、クロロまたはCN、そして、残基R(30)が分
子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一であるか異なるも
のであり得るものであり、 R(31)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)
-アルキルカルボニルまたは(C1-C6)-アルコキシカルボニルであり、そして、残
基R(31)が、分子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一で
あるか異なるものであり得るものであり、 そして、LGは、例えばハロゲンのような脱離基、または例えばトシルオキシま
たはメシルオキシのような置換された水酸基である。
【００９１】 これによって、式VIIの化合物が得られる。 ３置換された酢酸VIIは、式VIIIの化合物を与えるために、標準の方法によっ
て、脱保護化されることができる。
【００９２】 最初のアルキル化の他の可能性は、IVと対応するアルデヒドVb
【化３０】 (式中、R(3b)は、(C6-C10)-アリールもしくは(C6-C10)-アリール-(C1-C3)-アル
キルである(そこにおいて、アリール部分は、R(30)により置換されている)、ヘ
テロアリール-(C1-C3)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C3)-アルキル、
ヘテロアリール-(C1-C3)-アルキルもしくは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C3)-ア
ルキル(これらのヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキル部分において
、１、２または３つの残基R(29)により置換されている)、またはヘテロアルキル
-(C1-C3)-アルキル(それは未置換のものまたは残基R(23)により置換されたもの
である)を用いた、適切な溶媒、例えば無水酢酸中との縮合(Tetrahedron Lett.1
990、31,5307-10)、およびその後の標準的方法による二重結合の水素化処理であ
る。
【００９３】 式Ｖ、VbまたはVIの化合物は、市販品であるかまたは当業者にとって公知であ
る標準の手順により調製されることができる。 Ｘを得るためのVIIIおよびIX(なお、IXにおいて、PGは、カルボキシル官能基(
例えば(C1-C4)-アルキル、ベンジルまたは4-メトキシベンジル)のための容易に
開裂可能な保護基である)のカップリングは、ペプチド合成において一般的なカ
ップリング試薬によって、実行されることができる。このようなカップリング試
薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)またはジイソプロピルカ
ルボジイミド(DICI)のようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールおよ
び類似した試薬のようなカルボニルジアゾール類、プロピルフォスホン酸無水物
、Ｏ-((シアノ-(エトキシカルボニル)-メチレン)アミノ)-N,N,N′,N′-テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3
-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1−イルメチレン]]-N-メチルメタンアミニウムヘ
キサフルオロホスフェートN-酸化物(HATU)、および多くのその他のものである。
【００９４】 式IXの化合物は、市販品であるかまたは当業者にとって公知である標準の手順
により調製されることができる。
【００９５】 R(3a)からR(3)への転化(Ｘ→XIまたはXXV→Ｉ)は、必要に応じて、以下に示す
ようなグアニジノ基またはアミジノ基の導入によって、あるいは、例えば、ラネ
ーニッケル、パラジウム／木炭またはその他の触媒を用いた水素存在下における
水素添加によるニトロ基の還元によって、クロロイソキノリン部分を有する化合
物の酢酸アンモニウムとのフェノール中における反応によるあるいはその他の文
献において公知の方法による塩素原子のアミノ基による置換によって、ヒドロキ
シアミジン部分のアルキルクロロホルミエートとの反応および塩基での脱水素化
によって、例えば、水中の炭酸ナトリウムは4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オ
ン残基、5,5-ジメチル-4,5-ジハイドロ-[1,2,4]オキサゾール部分を得るための
ヒドロキシアミヂン部分の酸性条件下でのアセトンとの反応によって、またはア
ルキルオキシカルボニル保護化アミノ基を得るためのアミヂン部分のアルキルク
ロロホルメートとの反応によって、行われることができる。
【００９６】 グアニジノ官能基は、以下に示すような試薬を用いてのニトロ官能基またはシ
アノ官能基の還元によって得られるアミノ官能基の転化によって導入されること
ができる： 1. O-メチルイソウレア(S. Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (197
4), 617 618)、 2. S-メチルイソチオウレア(R. F. Borne, M. L. Forrester and 1. W. Waters
, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)、 3. ニトロ-S-メチルイソチオウレア(L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org.
Chem. 24 (1959) 1157)、 4. ホルムアミジノスルホン酸(K. Kim, Y.-T. Lin and H. S. Mosher, Tetra.
Lett. 29 (1988), 3183-3186)、 5. 3,5-ジメチル-1-ピラゾイルホルムアミジウム硝酸塩(F. L. Scott, D. G. O
'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)、 6. N,N′-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-S-メチルイソチオウレア(R. J. Be
rgeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)、 7. N-アルコキシカルボニル-、N,N′-ジアルコキシカルボニル-、N-アルキルカ
ルボニル-およびN,N′-ジアルキルカルボニル-S-メチルイソチオウレア(H. Woll
weber, H. Klling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H.
Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542)。
【００９７】 アミジンが、酸性無水媒体、例えばジオキサン、メタノールまたはエタノール
中におけるアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの添加、およびそ
れに続くアミノ分解、例えば、アルコール、例えば、イソプロパノール、メタノ
ールまたはエタノール中でのアンモニアでの処理によって、対応するシアノ化合
物から調製されることができる(G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharma
zie 29 (1974), 12-55)。アミジンを調製する更なる方法は、シアノ基への硫化
水素の添加、およびそれに続く得られたチオアミドのアルキル化、例えばメチル
化およびアンモニアでの後続する反応(GDR 特許番号第235 866号)、並びに、シ
アノ基への、ヒドロキシルアンモニウム塩と塩基から得られることが可能である
ヒドロキシルアミンの添加、およびその後の、例えば、接触的水素化による、ア
ミドキシムのアミジンへの転化である。
【００９８】 式XIIの化合物を与える式XIの化合物のエステルの鹸化は、標準の方法により
実行されることができる。式の化合物にＩを与えるXIIとXIIIとのカップリング
は、上記に述べたようなカップリング試薬により実行されることができる。式XI
IIの化合物は、市販品であるかまたは当業者にとって公知である標準の手順によ
り調製されることができる。
【００９９】 式Ｉの化合物を得る他の方法は、式XXIVの化合物を与える式Ｘの化合物のエス
テル基の標準の方法による鹸化である。式XXVの化合物を与えるXXとのXXIVのカ
ップリングおよび残基R(3a)のR(3)への転化は、上記した手順によって、実行さ
れることができる。 式Ｉの化合物がまた、図式３および４に描かれるような方法Ｂによって、得ら
れることが可能である。
【０１００】
【化３１】
【０１０１】 標準の方法による容易に開裂可能な保護基によるカルボキシル官能基(例えば(
C1-C4)-アルキル、ベンジルまたは4-メトキシベンジル)の保護の後、式VIIの化
合物中の残基R(3a)は、残基R(3)に転化されることができ、そして、式XIVの化合
物を与えるために上記に概略したように、脱保護されることができる。
【０１０２】
【化３２】 保護化アミノ酸XV(そこにおいて、PGは、適切なアミンの保護基、例えばFmoc
、ベンジルオキシカルボニル(Z)またはBocであり、好ましくはFmocである)は、
上記したような標準の方法によって、式XVIの化合物を与えるために式XIIIの化
合物とカップリングされる。式XVIの化合物が、式XVIIの化合物を与えるために
、標準の方法、例えばFmoc-脱保護のための標準の方法(L. A. Carpino et al.,
J. Org. Chem. 1988, 53, 6139-44)、によって、脱保護化されることができる。
式XVIIの化合物は、標準の方法によって、式Ｉの化合物を与えるために式XIVの
化合物とカップリングされる。 式XVの化合物は、市販品であるかまたは当業者にとって公知である標準の手順
により調製されることができる。
【０１０３】 式Ｉの化合物は、また、図式５に表されるように固相ペプチド合成(方法Ｃ)に
よって、得られることが可能である。このような方法は、例えば、StewardとYou
ng(Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, 1969)
により記載されていおり、そして、これは参照により本願明細書に組み入れる。
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】 固相合成法が使用される場合、化合物の化学組成は、発生期のペプチドが樹脂
に付着される間、またはペプチドが、例えば、N-末端誘導体を得るために、樹脂
から開裂された後に、操作されることが可能である。同様の修飾が、また、C-末
端カルボキシル基(これは、例えば、アミド化されることができる）を含む、化
合物のカルボキシル基に対しても行われることが可能である。当業者は、また、
溶液相有機化学を使用して本発明の化合物を合成することができる。
【０１０６】 この方法(C)(図式５)を用いて、式XVIIIの化合物 (そこにおいて、アミノ酸は適切な担体，例えば、Wong、TritylまたはRink樹脂
、または、その他の当業者に公知の酸開裂可能な樹脂へカップリングされ、そし
て、 R(32)が水素または(C1-C8)-アルキル(これは１または２つのR(33)で置換され
たものである)、(C6-C14)-アリールまたはヘテロアリール(これらは、両方とも
未置換のものであるかまたは同一であるか異なる１、２、３、４または５つの残
基R(34)により置換されたものである)であり、 R(33)は、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、S-ヘテロ
アリール、(C3-C7)-シクロアルキル、ヘテロアルキル、COOR(17)、CON(R(18))2
、オキソ、OR(17)、R(35)または天然アミノ酸のα−Ｃ原子の残基であり、残基R
(33)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一であるかまた
は異なるものであり、 R(35)は、N(R(36))2、-NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38)、またはC(=NR(37))-NHR(3
8)であり、 R(36)は、R(38)または(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり、そして、
残基R(36)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一である
かまたは異なるものであり、 R(37)は、R(38)、シアノ、水酸基、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C14)-アリール-
(C1-C6)-アルコキシ(これは、また、アリール部分においても、置換されること
ができる)またはアミンであり、そして、残基R(37)が分子中に複数存在している
場合には、互いに独立して、同一であるかまたは異なるものであり、
【０１０７】 R(38)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニルまたは(Cl-C 6 )-アルコキシカルボニルであり、 R(34)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、COOR(17)、CON(R(18))2、OHまたはR(35)である)が、 標準のテクニックを用いて、Fmoc-保護化アミノ酸XIXとカップリングされ得る。
式XVIIIおよびXIXの化合物は、市販品であるかまたは当業者にとって公知である
標準の手順により調製されることができる。得られたジペプチドXXは、塩基、例
えばジメチルホルムアミド中のピペリジンの20-50％溶液、を用いて脱保護され
、第一または第二アミン基(これは、方法ＡまたはＢを用いて調製された構築ブ
ロックVIIIまたはXIVへとカップリングされることができる)を有する式XXIの化
合物が得られる。得られた化合物XXIIの残基R(3a)のR(3)への転化は、上記した
ようにして行うことができる。式Ｉの化合物は、式XXIIIの化合物を酸性の条件(
例えば使用された樹脂に応じて１％ないし95％の範囲内で変化するトリフルオロ
酢酸濃度のトリフルオロ酢酸／水)下で、開裂することによって得ることが可能
である。
【０１０８】 これらの合成された化合物は、周知の方法、例えば、逆相高速液体クロマトグ
ラフィ(RP-HPLC)またはその他の分離方法を用いて、例えば、化合物のサイズ、
電荷または疎水性などに基づいて、精製されることができる。同様に、アミノ酸
配列分析または質量分析(MSまたはHPLC／ESMS)のような周知の方法が、本発明の
化合物の構造を特徴づけるために使用され得る(実施例９を参照のこと)。
【０１０９】 したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のための方法であって、 i) a1) 式IVの化合物のカルボキシル官能基を保護し、
【化３４】 そして、このような式IVaの保護された化合物に
【化３５】 式Ｖの化合物 R(3a)-LG (Ｖ) （式中、R(3a)は、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル（それはアリール基ま
たはアルキル部分において、残基R(29)により置換されたものである）、ヘテロ
アリール-(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテ
ロアリール-(C1-C4)-アルキルもしくは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキ
ル（これらは、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキル部分において、
１、２または３つの残基R(29)により置換されたものである）、またはヘテロア
ルキル-(C1-C4)-アルキル（それは、未置換のものまたは残基R(23)により置換さ
れたものである）であり、
【０１１０】 R(23)は、上記に定義したものであり、 R(29)は、R(30)または、(C1-C4)-アルキル(それは未置換のものまたはR(30)に
より置換されたものである）であり、 R(30)は、N(R(31))2、CON(R9)2、NO2、クロロまたはCN、そして、残基R(30)が
分子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一であるか異なる
ものであり得るものであり、 R(31)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)
-アルキルカルボニルまたは(C1-C6)-アルコキシカルボニルであり、そして、残
基R(31)が、分子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一で
あるか異なるものであり得るものであり、 そして、LGは、例えばハロゲンのような脱離基、または例えばトシロキシまた
はメシロキシのような置換されたヒドロキシである）を反応させる、 または付加的に、式Vlの化合物 R(2)-LG (VI) （式中、R(2)は(C1-C4)-アルキルであり、LGは、上記で定義した通りである） を、塩基の存在下に、反応させて、式VIIの化合物
【０１１１】
【化３６】 を与え、そしてこの式VIIの化合物を脱保護して、式VIIIの化合物
【化３７】 を与える、または、式IVまたはIVaの化合物に式Vbの化合物
【化３８】 （式中、R(3b)は、上記で定義した通りである） を適当な溶媒、例えば無水酢酸中でカップリングし、そして続いて標準の方法に
よって二重結合の水素化処理を行い、式VIIIの化合物（ここにおいて、R(2)は水
素であり、R(3a)は上記に定義した-CH2-R(3b)である）を得、
【０１１２】 a2) この式VIIIの化合物を式IXの化合物
【化３９】 （式中、PGは、容易に開裂可能な保護基である） に、適当なカップリング試薬の存在下にカップリングさせて、式Ｘの化合物
【化４０】 を得、
【０１１３】 a3) 例えば、アミジノ基またはグアニジノ基の導入によって、ニトロ基の還
元によって、塩素原子のアミノ基による置換によって、クロロイソキノリン部分
を有する化合物のフェノール中における酢酸アンモニウムとの反応によって、4H
-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン残基を与えるための、ヒドロキシアミジン部
分のアルキル−クロロ−ホルミエートとの反応および塩基(例えば、水中の炭酸
ナトリウム)を用いての脱水素化によって、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4
]オキサジアゾール部分を得るための酸性条件下におけるヒドロキシアミジリン
部分のアセトンとの反応によって、またはアルキルオキシカルボニル保護化アミ
ジノ基を得るためのアミジリン部分のアルキルクロロホルミエートとの反応によ
って、必要に応じて、式Ｘの化合物を式XIの化合物に、または式XXVの化合物を
式Ｉの化合物に転化し、
【化４１】 （式中、R(3)は、上記で定義した通りである)。
【０１１４】 a4) 式XIまたはＸの化合物の鹸化、およびカップリング工程a2)に従って結果
として得られた化合物を式XIIlの化合物 HNR R (6a) (6b) XaIII （式中、R(6a)およびR(6b)は、上記で定義した通りである） とカップリングさせ、式ＩまたはXXVの化合物を与える、あるいは、
【０１１５】 ｂ) 式VIIの化合物から出発して、 b1) a3)に示した手順によって、必要に応じて、式VIIの化合物を式VIIaの化
合物に転化し、
【化４２】 そして、式VIIaの化合物を脱保護して、式XIVの化合物を与え、
【化４３】
【０１１６】 b2) カップリング工程a2)に従って、式XIVの化合物を式XVIIの化合物
【化４４】 とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る、または、
【０１１７】 ii) ａ) 式XVIIIの化合物
【化４５】 （これは、適切な担体、例えば酸開裂可能な樹脂に結合されており、そしてR(32
)が水素または、(C1-C8)-アルキル（これは１または２つのR(33)で置換されるこ
とができる）、(C6-C14)-アリールまたはヘテロアリール(これらは、両方とも未
置換のものであるかまたは同一であるか異なる１、２、３、４または５つの残基
R(34)により置換されたものである）であり、 R(33)は、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、S-ヘテロ
アリール、(C3-C7)-シクロアルキル、ヘテロアルキル、COOR(17)、CON(R(18))2
、オキソ、OR(17)、R(35)または天然アミノ酸のα−Ｃ原子の残基であり、残基R
(33)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一であるかまた
は異なるものであり得、 R(35)は、N(R(36))2、-NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38)、またはC(=NR(37))-NHR(3
8)であり、 R(36)は、R(38)または(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり、そして、
残基R(36)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一である
かまたは異なるものであり得、 R(37)は、R(38)、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C14)-アリ
ール-(C1-C6)-アルコキシ(これは、また、アリール部分においても、置換される
ことができる）またはアミンであり、そして、残基R(37)が分子中に複数存在し
ている場合には、互いに独立して、同一であるかまたは異なるものであり得、
【０１１８】 R(38)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニルまたは(Cl-C 6 )-アルコキシカルボニルであり、 R(34)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、COOR(17)、CON(R(18))2、OHまたはR(35)である）を、 式XIXの化合物
【化４６】 （式中、R(4)およびR(5)は、上記で定義した通りである） とカップリングさせて、式XXの化合物
【化４７】 を与え、
【０１１９】 ｂ) そして、塩基を用いての式XXの化合物の脱保護の後に、脱保護された化合
物XXを式VIIIの化合物とカップリングさせて、式XXIIの化合物を与える
【化４８】 あるいは、式XXIIIの化合物を与えるために脱保護化合物XXを式XIVの化合物にカ
ップリングし、
【化４９】
【０１２０】 ｃ) 必要に応じて、 式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物に転化し(すなわち、
アミジノまたはグアニジノ基の導入による残基R(3a)の残基R(3)への転化によっ
て、またはニトロ基の還元によって)、そして、 ｄ) 樹脂の式XXII(またはXXIII)の化合物を開裂して、式Ｉの化合物を与える
こと からなる式Ｉの化合物の調製方法をも包含するものである。
【０１２１】 後述する薬理学的な試験において示されているように、式Ｉの化合物は、因子
Xaの活性を阻害する。したがって、それらが医薬として、特にそれが因子Xa活性
を提言させるために、または例えば凝固に影響するかまたは血液凝血を阻害する
といった、身体における因子Xa活性を阻害することによって、成し遂げられるこ
とが可能である効果を得ることを要求されるとき、都合よく使うことができる。
したがって、本発明は、医薬としての用途のための、並びに、医薬の製造のため
の、特に上述および下記で言及する状態および疾患の治療および予防の薬剤の製
造のための式Ｉの化合物に関する。更に、本発明は式Ｉの化合物を因子Xaと接触
させることによって、因子Xa活性を特異的に阻害する方法を提供する。より詳し
くは、本発明の化合物の有効量が、プロトロンビナーゼ複合体内で、あるいは可
溶性サブユニットとして直接的に、あるいは間接的に、プロトロンビナーゼ複合
体中への因子Xaの組立てを阻害することによって、因子Xa触媒活性を阻害する。
【０１２２】 本発明の好適な実施例は、因子Xa活性を、Ki≦100μM、好ましくは、Ki≦1μM
で、阻害できるこのような式Ｉの化合物を有するものである。 本明細書において、「因子Xa活性」なる用語は、プロトロンビンのトロンビン
への転換を触媒する、それ自身による、またはプロトロンビナーゼ複合体として
公知のサブユニットの組立てにおける、因子Xaの能力に関するものである。因子
Xa活性に関して使われる、「阻害」なる用語は、因子Xa活性の直接のおよび間接
的な阻害の双方を含むものである。例えば、因子Xa活性の直接の阻害は、プロト
ロンビンのプロトロンビナーゼ複合体活性部位への結合を防止するように、因子
Xaに対してまたはプロトロンビナーゼに対して式Ｉの化合物が結合することによ
って達成され得る。例えば、因子Xa活性の間接的な阻害は、可溶性因子Xaに本発
明の化合物が結合することによって、当該因子のプロトロンビナーゼ複合体への
組立てを防止することによって達成される。本明細書において、因子Xa活性の阻
害に関して使われる「特異的」なる用語は、式Ｉの化合物が因子Xaの活性を、ト
ロンビン（インヒビターの同じ濃度を使用すること）を含む他の指定されたプロ
テアーゼの活性を実質的に阻害することなく、阻害できることを意味する。この
ようなプロテアーゼは、血液凝固および線維素溶解カスケードに関係している。
【０１２３】 このような阻害によって、成し遂げられる因子Xa活性の阻害または効果の達成
は、生体内、すなわち、個体内において起こりうるものである。本明細書におい
て、「個体」なる用語は、哺乳類、例えばマウス、ネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ
、サルおよび特に人間を含む脊椎動物を意味するものであり、そこにおいて、因
子Xaは、血液凝固カスケードに関係している。それは、また、例えば、体外循環
または個体からの血液サンプルの処理におけるような、個体の身体の外部、そし
て、一般に試験管内においても、生じることができる。式Ｉの化合物の試験管内
使用は、例えば、科学的であるか分析的な調査における生化学的ツールとして、
または試験管内診断法での使用としてである。式Ｉの化合物は、抗凝血剤として
都合よく使うことができる。そして、それは血液サンプル対して凝固を防ぐため
に接触させられることが可能である。例えば、式Ｉの化合物の有効量は、新たに
採取された血液サンプルに対して、血液サンプルの凝固を防ぐために接触させら
れることが可能である。
【０１２４】 本明細書において、「有効量」なる用語は、所望の範囲に因子Xa活性を阻害す
る式Ｉの化合物の量を意味する。熟練者は、本発明の化合物の有効量が、ここで
開示される方法を使用して、あるいはそのほかの公知技術を用いて決定されるこ
とができることを認識する。
【０１２５】 式Ｉの化合物の開示された利用性から、熟練者はまた、ヘパリンのような薬剤
が本発明の化合物と取り替えられることが可能であると認識するであろう。例え
ば、式Ｉの化合物のこの種の使用は、他の抗凝血剤と比べて、費用の節減という
結果となり得る。
【０１２６】 更なる実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の有効な因子Xa阻害量を患
者に与えることから成る、それを必要とする患者における因子Xaを阻害する方法
を提供する。本明細書において、「患者」なる用語は、哺乳類、特に人間を含む
温血の動物を特に意味するものである。患者が因子Xa活性を阻害することよって
有益な影響を受け得る、または、臨床医によって、因子Xa活性を阻害することよ
って有益な影響を受け得ると思われる疾患状態に苛まれている場合に、患者は因
子Xaを阻害するための処置を必要とする。
【０１２７】 因子Xaを阻害するための処置を必要とするそれらの患者の識別は、当業者の能
力および知識で十分である。臨床試験、身体検査および病歴／家系の使用によっ
て、技術に熟練した臨床医は、この種の処置を必要とするそれらの患者を、容易
に判別できる。
【０１２８】 式Ｉの化合物が因子Xa活性を阻害できるので、このような化合物が個体におい
て、血液凝固を減ずるかまたは阻害するために使うことができる。したがって、
本発明は更に、式Ｉの化合物の治療に有効な量を投与することによって、個体に
おける、特にそれを必要とする患者における、血塊を減ずるかまたは形成を阻害
する方法を提供する。
【０１２９】 血塊の阻害または低減のような効果の個体における生産に関連する治療的に有
効な量、または化合物Ｉの有効な因子Xa阻害量は、所望の効果を達成するまたは
維持する、あるいは所望の範囲に個体の因子Xa活性を阻害するために、個体に対
して投与されるべき式Ｉの化合物の量ないし用量を意味する。このような投与さ
れる有効量または用量は、各事例の個々の状況に合わせられなければならない。
それは、本明細書において記載されている方法、または公知のその他の方法を用
いる周知のテクニックの使用によって、および類似性の状況の下に得られる結果
を観察することによって、容易に決定されることができる。有効投与量を決定す
るにおいて、考慮される多くの因子は、患者の種、その大きさ、年齢および健康
状態、包含する特異的疾患、疾患の程度または併発、または重篤さ、個々の患者
の応答性、投与された特定の化合物、投与モード、投与された医薬製剤のバイオ
アベイラビリティー特徴、選択された用量用法、および併用薬剤の使用などを含
むが、これらに何ら限定されるものではない。適切な投与量は、医学分野におい
て周知の確立した臨床のアプローチを用いて確立することができる。
【０１３０】 一般に、上記の因子からみて、式Ｉの化合物の有効な因子Xa阻害量または治療
的有効量は、広い限度内で変化できることは、明白である。通常、有効量は、体
重１キログラム１日当たり、約0.01ミリグラムから約20mg／kg（１日につきmg／
kg）の間で変化する。 １日当たり、約0.1mg／kgから約10mg／kgの投与量が好ましい。これらのデー
タは、約75kgの体重の人間に関連するものである。特に、比較的多い量を投与す
るときに、日毎の投与量を、例えば２、３または４つのサブ投与量に再分割する
ことは有利である。
【０１３１】 式Ｉの化合物は、例えば、心臓血管の疾患または例えば、感染または手術との
合併症の治療および予防を含むいろいろな病理状態の治療のための個体に、投与
されることができる。心臓血管の疾患の例は、動脈の再狭窄、例えば再狭窄追従
血管形成、再手術予防、冠状動脈バイパス手術後の状況、動脈性、静脈性および
微小循環性疾患状態、心臓梗塞、狭心症、血栓塞栓性の疾患、血栓症、塞栓症、
成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全、卒中または汎発性血管内凝血塊疾患などが含
まれる。例えば、手術と関連する関連合併症の例は、手術に続いて起こる深静脈
および近位静脈血栓症を含む。したがって、本発明の化合物は、個体における不
必要な凝固または血塊を減らすかまたは阻止するための薬剤として有用である。
【０１３２】 式Ｉの化合物、それらの生理学的に許容される塩およびその他の適当な誘導体
が、上述の方法の薬剤または医薬として、それぞれ独自で、またはそれぞれの混
合において、あるいは、活性成分として、式Ｉの化合物および／またはそれの生
理学的に許容される塩および／またはそれの他の適切な誘導体の少なくとも１つ
の有効量を混合物の形態で、あるいはさらに、一つ以上の薬学的に許容される担
体物質および補助物質との組み合わせにおいて有する薬剤組成物の形で使用され
ることができる。
【０１３３】 患者の治療を行うにおいて、経口のおよび非経口のルートを含む、有効量にお
いて式Ｉの化合物を生物学的に利用可能とする任意の形態およびモードで、式Ｉ
の化合物それ自身またはこれらを有する薬剤組成物は、投与されることができる
。例えば、経口、皮下、静脈内、筋内、経皮、鼻腔内、腸内等に、投与されるこ
とが可能である。経口投与が一般に好ましいが、投与の特定の事例によっては、
他のモードが、むしろ好ましく、例えば疾患の急性の段階においては、注射また
は潅流による静脈内投与が好ましい。処方を調製する当業者は、投与の適当な形
態およびモードを、処置すべき疾患状態、疾患の段階および他の関連した状況に
よって、容易に選ぶことができる。
【０１３４】 式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容される塩および／またはそ
れの他の適切な誘導体を有する薬剤組成物または医薬品は、式Ｉの化合物および
／またはそれの生理学的に許容される塩および／またはそれの他の適切な誘導体
を、薬学的に許容される担体物質および補助の物質と組み合わせることにより、
調製されることができ、その割合および状態は、選択された投与のルートおよび
標準の医薬の慣行によって決定される。薬剤組成物または医薬品は、製薬技術の
分野で周知の方法で調製される。薬剤組成物は、一般に、個体への投与のための
適当な投与量となるように、担体の適当な量と共に、式Ｉの化合物および／また
はそれの生理学的に許容される塩および／またはそれの他の適切な誘導体の有効
量を含むものである。薬剤組成物は、経口であるか非経口の使用に適応すること
ができ、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁剤、軟膏、チンキ、鼻スプ
レー、エアゾール混合物、インプラント、ロッド、マイクロカプセルまたはその
種の他のものの形態で、患者に与えられることが可能である。したがって、本発
明に係る化合物と共に、個体における因子Xa活性および血液凝固を阻害するため
の有用な薬剤組成物または医薬品が提供される。
【０１３５】 本発明が、更に、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容される塩
および／またはそれの他の適切な誘導体の少なくとも１つを有する薬剤組成物ま
たは医薬品の調製方法、並びに、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に
許容される塩および／またはそれの他の適切な誘導体の医薬品、特に上述の疾患
の処理または予防のため医薬品、の調製のための使用をまた包含するものである
。
【０１３６】 薬学的に許容される担体および補助の物質は、個体に非毒性であるかまたは適
切な規制機関によって測定された許容される毒性を有する物質ないし組成物を指
すものである。担体物質または賦形剤は、活性成分ビヒクルまたは媒体として役
立つことができる固体、、半固体または液状材料である。本明細書において、「
薬学的に許容される担体」なる用語は、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、油／
水または水／油エマルジョンのようなエマルジョンのような液体担体、または例
えばラクトース、とうもろこし澱粉、脂肪、ワックス、その他のような固体であ
るか半固体の担体といった、標準の薬学的担体のいずれをも包含するものである
。好ましい薬学的担体およびその処方は、当分野において周知であり、また、例
えば、Martinにより Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack P
ublishing Co., Easton 1975)に記載されている。なお、この文献における薬剤
組成物のその他の成分および調製の他の態様に関する記載は、参照により本願明
細書中に組み入れられる。
【０１３７】 補助の物質の例は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化
剤、防腐剤、甘味料、染料、矯味矯臭剤、香料、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、可溶
化剤、徐放効果を成し遂げるための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティン
グ剤、酸化防止剤などである。
【０１３８】 経口投与の目的で、式Ｉの化合物が賦形剤または不活性希釈剤または食用担体
中に取り込まれ、そして例えば、錠剤、フィルム・タブレット、被覆錠、丸剤、
トローチ、カプセル、顆粒、溶液、サスペンション、エマルジョン、エリキシル
、シロップ、ウェーハ、チューインガムなどの形態で使用される、または、それ
らはゼラチン・カプセルに入れられることが可能である。経口投与のための薬剤
組成物は、特定の形態に依存して、変化できる。通常、それらは式Ｉの活性成分
の少なくとも１％を含んで、単位重量当たり約90％までの重さを都合よく含むこ
とができる。好ましくは、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容さ
れる塩および／またはそれの他の適切な誘導体の含量は、重量ベースで約４％か
ら約70％まである。組成物に存在する活性成分の量は、投与に適している単位投
与形態が得られるような量である。
【０１３９】 例えば、錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはまた、以下の担体および補助
の物質のうちの少なくとも１つを含むことができる：結合剤（例えば微結晶性セ
ルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）、賦形剤（澱粉またはラクトース
）、崩壊剤（例えばアルギン酸、Primogel、コーンスターチなど）、滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex）、膠質剤（例えばコロイド状二
酸化ケイ素）、甘味料（例えばサッカロースまたはサッカリン）、矯味矯臭剤（
例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ調味料）。投薬単位形態
がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、それは液状担体（例えば
ポリエチレングリコールまたは油脂）を含むことができる。他の投薬単位形態は
、例えば、コーティングのような、投薬単位の物理形態を変更するためのその他
の種々の材料を含むことができる。したがって、錠剤または丸剤は、砂糖、セラ
ックまたは他の消化性コーティング剤でおおわれていることができる。シロップ
は、活性成分に加えて、例えば、甘味料としてのサッカロースおよび一定の防腐
剤、染料および着色剤並びに矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１４０】 非経口の投与の目的で式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容され
る塩および／またはそれの他の適切な誘導体が、溶液または懸濁剤に組み込まれ
ることができる。溶液または懸濁剤は、例えば、また、以下の担体および補助の
物質のうちの少なくとも１つを含むことができる：滅菌希釈剤(注射用の水、食
塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ルまたは他の合成溶剤)、抗菌剤（例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸またはナトリウム重亜硫酸塩）、キ
レート化剤（例えばエチレンジアミノテトラ酢酸）、緩衝液（例えば酢酸塩、ク
エン酸塩またはリン酸塩）、張性調整のための試薬（例えば塩化ナトリウムまた
はブドウ糖）。非経口投与の処方における式Ｉの化合物の含量は、変化させるこ
とができる。通常、それらは式Ｉの化合物を、重量ベースで、少なくとも0.1％
を含む。好ましくは、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容される
塩および／またはそれの他の適切な誘導体の含量は、約0.1％から50％まである
。非経口の調製物は、アンプル、使い捨ての注射器、ガラスまたはプラスチック
でできている多数の服用小びんまたは注射瓶に入れられることが可能である。例
えば、マイクロカプセル、インプラントおよびロッドのための適切な賦形剤は、
グリコール酸および乳酸の混合重合体である。
【０１４１】 種々の薬剤組成物を調製する際に使われる材料は、薬学的に純粋でなければな
らないおよび使われる量において、非毒性でなければならない。 活性化合物としての、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容され
る塩および／またはそれの他の適切な誘導体の他に、本発明の薬剤組成物は、ま
た、一つ以上の他の薬剤的に活性な化合物を含むことができる。
【０１４２】 本発明のより一般的な実施態様は、式Ｉの化合物および／またはそれの生理学
的に許容される塩および／またはそれの他の適切な誘導体の少なくとも１つを、
１またはそれ以上の不活性な担体との混合物としてまたはその他に関連させて有
するものである。これらの組成物は、検定標準として、バルク出荷をする便利な
手段として、または薬剤組成物として有用である。式Ｉの化合物の検定可能な量
は、標準の検定手順およびテクニックによって、容易に測定できる量であり、そ
して、そのことは当業者にとって周知なことである。式Ｉの化合物の検定可能な
量は、重量ベースで組成物の約0.001％から約90％まで、一般に変化させられる
。不活性担体は、質を落とさないまたは式Ｉの化合物と共有反応しないものであ
る限り任意の物質であり得る。適切な不活性担体の例は、水、一般に高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）分析に役立つような水性緩衝液、有機溶媒（例えばア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど）、および、薬学的に許容される担体
および補助の物質である。
【０１４３】 式Ｉの化合物は、また、他の化合物の調製、特に他の薬理学的に活性な化合物
の調製の出発原料または化学中間体として用いることが可能である。本発明の他
の化合物への本発明の化合物のこのような転化の例は、以下に示される。この使
用のためには、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩以外にも、
医薬としての用途に適していないかあるいはあまり適当でないような式Ｉの化合
物のその他の塩もまた有用である。したがって、本発明はまた、化学中間体、特
に薬理学的に活性な化合物の調製のための中間体としての、式Ｉの化合物および
それの一般的な塩に関するものである。
【０１４４】 以下の試験は、薬理学的な活性の調査のためおよび因子Xaインヒビターとして
の本発明の化合物の有用性を例示するのに役立つことができる。 試験１：選択された純化凝固酵素と他のセリン・プロテアーゼとの試験管内での
阻害 因子Xa、トロンビン、プラスミン、エラスターゼおよびトリプシンを阻害する
式Ｉの化合物の能力が、50％（IC50）の酵素活性を阻害する式Ｉの化合物の濃度
を決定することにより検定され得る。純化された酵素が、色素産生検定において
用いられる。
【０１４５】 阻害定数を決定するために、IC50値は、以下の式を用いて基質との競合に関し
修正された。 Ki＝IC50×（1／｛1＋(基質濃度)／基質Km)｝) （式中、Kmはミカエリス-メンテン定数(Michaelis-Menten-constant)である(Y.-
C. Chen and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3018 (1973)。な
おこの文献は、参照により本明細書中に組み入れられる）。
【０１４６】 ａ 因子Xa検定 TBS-PEG緩衝剤（50mM Tris-CI、pH 7.8、200 mM NaCI、0.05％（w／v）PEG-80
00、0.02％（w／v）NaN3）が、この検定のために使われる。IC50が、コスター(C
ostar)ハーフエリアマイクロ力価プレートの適当なウェルにおいて、TBS-PEG 中
の25μlのヒト因子Xa（Enzyme Research Laboratories Inc.; South Bend, IN)
、TBS-PEG中の40μlの10％（v／v）DMSO（阻害されない比較対照）、またはTBS-
PEG中の10％（v／v）DMSOに希釈された種々の濃度の試験されるべき化合物を、T
BS-PEG中の基質S-2765（N-ベンジルオキシカルボニル-D-Arg-Gly-L-Arg-p-ニト
ロアニリド、Kabi Pharmacia Inc.; Franklin OH)と組み合わせることにより測
定された。
【０１４７】 この検定は、式Ｉの化合物と酵素を１０分間予めインキュベートし、次いで、
100μlの最終的な量を得るために基質を添加することにより開始された。色素産
生性の基質の加水分解の初速が、バイオテックインストルメンツキネティックプ
レートリーダー (Ceres UV900HDi)を用いて25℃にて、時間経過における直線状
の部分（通常基質の追加の後の1.5分）の間、405nmでの吸光度の変化によって測
定された。基質加水分解の速度における50％減少を生じるインヒビターの濃度が
、加水分解（阻害されない比較対照と対比される）対式Ｉの化合物濃度の対数を
プロットした後における、一次回帰分析によって予測される。酵素濃度が、0.5n
Mおよび基質濃度は140μMである。
【０１４８】 ｂ トロンビン検定 TBS-PEG緩衝剤が、この検定のために使われる。基質がS-2366（L-PyroGlu-L-P
ro-L-Arg-p-ニトロアニリド、Kabi)で、酵素がヒトトロンビン（Enzyme Researc
h Laboratories Inc. ; South Bend, IN)であることを除いては、因子Xa検定に
関し上記したと同様にして、IC50が測定される。酵素濃度は、175μMである。
【０１４９】 ｃ プラスミン検定 TBS-PEG緩衝剤が、この検定のために使われる。基質がS-2251((D)-Val-L-Leu-
L-Lys-p-ニトロアニリド、Kabi)で、酵素がヒトプラスミン(Kabi)であることを
除いては、因子Xa検定に関し上記したと同様にして、IC50が測定される。酵素濃
度は、0.5nMおよび基質濃度は300μMである。
【０１５０】 ｄ トリプシン検定 10mM CaCl2を含んでいるTBS-PEG緩衝剤が、この検定のために使われる。基質
がBAPNA（ベンゾイル-L-Arg-p-ニトロアニリド、Sigma Chemical Co.; St. Loui
s MO)で、酵素がウシ膵臓トリプシン（Type XIII, TPCK処理済； Sigma)である
ことを除いては、因子Xa検定に関し上記したと同様にして、IC50が測定される。
酵素濃度は、50nMおよび基質濃度は300μMである。
【０１５１】 ｅ エラスターゼ検定 Tris-Cｌ、pH 7.4、 300 mM NaCl、2％（v／v）N-メチルピロリドン、0.01％
（w／v）NaN3緩衝剤が、この検定のために使われる。基質がサクシニル-Ala-Ala
-Ala-p-ニトロアニリド（Calbiochem-Nova Biochem Corp.; San Diego CA)で、
酵素がヒト好中球エラスターゼ(Athens Research and Technology, Inc.; Athen
s GA)あることを除いては、因子Xa検定に関し上記したと同様にして、IC50が測
定される。酵素濃度は、75nMおよび基質濃度は600μMである。比較対照化合物は
、「TENSTOP」（N-α-トシル-Gly-p-アミジノフェニルアラニンメチルエステル
、American Diagnostica, Inc.; Greenwish CT）であり、そして、これは、可逆
性因子Xaインヒビターである（Stuerzebecher et al., Thromb Res. 54: 245-25
2 (1989); Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63: 220-223（1990）、これらの
文献は参照により本明細書中に組み入れられる)。
【０１５２】 試験２：凝固の阻止を測定するための検定 式Ｉの化合物の有効性が、プールされた人間ドナーの血漿を用いて、試験管内
プロトロンビン時間（PT）検定によって、評価された。さらに、血漿が、式Ｉの
化合物のラットに対するまたはウサギに対する静脈内(iv)投与、またはウサギに
対する後の種々の時間で、半ビボ検定は、また、どの血漿が種々の時間にネズミ
に対するまたはウサギまたはネズミの十二指腸内(id)投与の後の、種々の時間に
おいて集められ、そして血漿半減期を測定するためにPT検定法を用いて分析を行
う、半ビボ(ex vivo)試験を用いることも可能である。このPT検定法は、拡張さ
れかつ非常に再現性の高い凝固終点を得るのに選択されたトロンボプラスチン希
薄によって開始され、以下、「希釈PT検定法」と称される。種々の化合物の効果
が、また、血栓症に関する生体内ラット動静脈シャントモデルを用いて測定され
る。
【０１５３】 ａ 試験管内希釈プロトロンビン時間検定 100μlの予め温められた（３７℃）プールされたヒト貧血小板血漿（PPP)が、
フィブロメーターカップ(Baxter Diagnostics., Inc.; McGaw Park IL)へと入れ
られた。カルシウム含有TBS-BSA（50mM Tris-Cl、100mM NaCl、0.1％（w／v）ウ
シ血清アルブミン、20mM CaCl2）中の種々の濃度の式Ｉの化合物50μlが、添加
される。対照実験において、式Ｉの試験化合物を有しないカルシウム含有TBS-BS
Aが、阻害されない凝固時間の測定値のために加えられる。カルシウムを含有す
る150μlの希釈され予め温められたウサギトロンボプラスチン（Baxter）がフィ
ブロメーターカップに加えられ、そして、フィブロメータータイマーが始動され
る。ウサギトロンボプラスチン希薄曲線は、化合物を処理する前に得られ、そし
て、阻害されない制御におよそ30秒のPT時間を見込むトロンボプラスチン希薄を
選ぶために用いる。試験化合物による凝固の50％阻害（EC50）を与える実験的濃
度が、希薄曲線時間から計算される。
【０１５４】 あるいはまた、希釈プロトロンビン時間検定は、インスツルメンテーションラ
ボラトリーズ（Instrumentation Laboratories (IL)）ACL3000-plus 自動化凝固
装置(IL; Milan, Italy)における「リサーチ」モードを用いて実行することがで
きる。30-35秒の凝固時間が得られるまで、トロンボプラスチンは希釈される。
この凝固時間は、100％活性として扱われる。較正のための標準曲線は、希釈ト
ロンボプラスチン試薬（IL製のウサギ脳トロンボプラスチン）の連続的な２倍の
希薄によって、決定される。検定の間、50μlサンプル（遠心分離により分離さ
れる血漿）は100μlトロンボプラスチン試薬と混合され、そして濁度測定は、16
9秒にわたり行われる。凝固時間は、計測器により計算される光散乱の最大限の
変化率から決定される。阻害が、較正曲線との対比により決定され、パーセント
活性として表される。
【０１５５】 ｂ 半ビボ(ex vivo)希釈プロトロンビン時間検定 式Ｉの試験化合物が、承認された処方に従い、尾静脈（ラット）または耳静脈
（ウサギ）に静脈内投与される0.5ml血液サンプルが、式Ｉの試験化合物の投与
後の一定時間間隔毎にカニューレ挿入された頸動脈（ラット）または耳の動脈（
ウサギ）から除去される。PPPを得るための遠心分離の後、血漿は直ちに氷上に
保存されるかまたは冷凍される。 希釈プロトロンビン時間測定のために、血漿は予め温められて、上記のように
して検定される。パーセント阻害は、サンプルの各連続について走査され、血漿
において最初の抗凝血活性の約50％となる時間（Tl／2）を決定するトロンボプ
ラスチン希薄曲線から計算される。
【０１５６】 式Ｉの試験化合物は、また、十二指腸内投与処方を用いてラットに投与するこ
とが可能である。体重約300ｇのオスのSprague-Dawleyラットが、承認された処
方に従い、ケタミン／キシラジンの組合せを用いて、皮下的に麻酔をかけられる
。右頸動脈は、血液採取のためにカニューレ挿入される。腹壁切開が実行され、
そして、十二指腸はボールチップ針を用いてカニューレ挿入され、縫合が挿入の
位置から遠位となることを確実とするようにタイが配置された。胃内容物の漏洩
を防ぐために、追加のタイが、挿入位置に近位に配置された。化合物が挿入部位
に到達するのを防止する縫合の効果は、圧力試験によって、各実験の終わりにお
いて試験される。挿入の位置は、十二指腸-胃連結部から約４cmのところである
。化合物は、標準生理食塩水１ml中において、投与される。0.7ml血液サンプル
が、式Ｉの試験化合物の投与の前、そして投与の後、15、30、60、90および120
分において採取される。血漿が、遠心分離により分離され、希釈プロトロンビン
時間検定法を用いて、凝固の抑制に関して検定された。
【０１５７】 ｃ 血栓症のラット動静脈シャントモデル 本発明の種々の化合物の抗血栓性の効力は、ラット体外循環動静脈（AV）シャ
ントモデルを使用して検定されることができる。AVシャント回路は、右頸動脈に
挿入した長さ20cmのポリエチレン(PE)60の管材料、、長さ6.5cm（５cmが血流に
さらされる）のシルケット加工された木綿糸を含んでいる長さ６cmのPE 160の管
材料、および、左頸静脈に回路を完了している第２の長さのPE 60の管材料（20c
m）から構成されるものである。 回路全体は、挿入の前に標準生理食塩水で満たされる。
【０１５８】 式Ｉの試験化合物が、注射器ポンプおよび蝶カテーテルを使用して連続的注入
（1.02ml注入量／ｈ）により尾静脈に投与される。化合物は30分間投与され、そ
して、シャントは開けられ、血液は15分間の間流れることを許される（合計45分
注入）。 15分間の終了時にシャントはクランプされ、そして、分路は締めつけられる。
そして、スレッドは慎重に除去され、分析級天秤で計量される。血栓形成のパー
セント阻害は、生理食塩水を注入される比較対照ラットから得られた血栓重さを
用いて計算される。 以下の表１は、式Ｉの選ばれた化合物の因子Xa阻害活性（Ki-値）を示すもの
である（阻害活性に関する化合物の試験は、上記した試験管内因子Xa検定法（試
験1ａ）を用いて行われた）。
【０１５９】
【表１】
【０１６０】
【実施例】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の代表的な合成を提示する。これらの実施例は
、説明のみのためのものであり、どんな形であれ本発明の範囲を制限することを
目的としない。 実施例の化合物は、質量スペクトル(MS)および／またはNMRスペクトルおよび
／または、融点によって、特徴づけられた。
【０１６１】 実施例１ 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸フェ
ネチル-アミド酢酸塩、極性の小さいジアステレオマー混合物、および、2-(S)-{
2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ
]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸フェネチル-ア
ミド酢酸塩、極性の大きいジアステレオマー混合物 ａ）シクロヘキシル-アセチルクロライド 酢酸シクロヘキシル(2.04モル、288ml)および塩化チオニル(4.19モル、306ml)
が、還流コンデンサ、CaCl2乾燥化チューブ、温度計、加熱マントルおよびマグ
ネットスターラーを備えた1000mlフラスコにおいて、撹拌された。反応溶液は、
撹拌しながら50℃まで加熱された(ガス発生)。50℃で14.5時間後、反応混合物は
、更に90分間の穏やかな還流まで加熱されて、それから室温に冷却された。過剰
な塩化チオニルは、減圧下に除去した。残された液体が、青白い黄色の液体とし
てシクロヘキシル-アセチルクロライド(77％、250.92ｇ)を得るために真空蒸留
された。bp.：60℃／5mm Hg、MS m／z：161(M+H)+。
【０１６２】 ｂ）シクロヘキシル酢酸tert-ブチルエステル t-ブチルアルコール(480ml)中のジメチルアニリン(2.54モル、320ml)の５℃溶
液に、ジクロロメタン(320ml)中のシクロヘキシル-アセチルクロライド(1.56モ
ル、250.9ｇ)の溶液が、30分かけて滴加された。添加の終わりに、添加漏斗は、
ジクロロメタン(80ml)で洗浄された。反応混合物は、５℃で90分間撹拌されて、
それから室温へと温められた。室温で、15時間の後、反応溶液は、６時間の還流
まで加熱されて、それから５℃まで冷却された。冷却された反応混合物は、6n塩
化水素(640ml)で酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機層は、1n塩化水素(
860ml)、水(２×860ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×860ml)および塩水(8
60ml)を用いて洗浄された。有機溶液は、乾燥され(硫酸マグネシウム)、濾過さ
れて、濃縮された(室温／20mm Hg)。残留する液体は、蒸留され黄色の油(84％、
259.32ｇ)として、所望の生成物を得た。bp.：70-75℃／0.6mm Hg、MS m／z：19
9(M+H)+。
【０１６３】 ｃ）3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオン酸tert-ブチ
ルエステル n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、40.6 ml、64.9mmol)、およびジイソプ
ロピルアミン(64.9mmol、9.1ml)がこの順に、窒素条件下撹拌しながら、-78℃テ
トラヒドロフラン(90ml)加えられた。リチウムジイソプロピルアミド溶液は、-7
8℃で15分間撹拌された後、０℃に温められた。リチウムジイソプロピルアミド
溶液は-78℃に冷却され、そして、シクロヘキシル-酢酸tert-ブチルエステル(64
.5mmol、12.8ｇ)が、10分間かけて攪拌しながら、-70℃リチウムジイソプロピル
アミド溶液に滴下的に添加された。エノラート形成は、15分間かけて行われた。
これにより形成されたエステルエノラートは、こテトラヒドロフラン(60ml)中の
臭化4-シアノベンジル(64mmol、12.5ｇ)の溶液および1,3-ジメチル-3,4,5,6-テ
トラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(132mmol、15.9ml)で処理された。反応混合物は
2時間、-70℃で撹拌され、その後、20.5時間かけて室温へと温められた。溶媒の
蒸発(20mm Hgで30℃)は、酢酸エチルおよび水と混合物との間に分割された油を
残した。水層は酢酸エチルを用いて抽出され、そして、結合有機相は飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水(200ml)を用い
て洗われ、乾燥(硫酸マグネシウム)され、濾過されて、回転蒸発器(20mm Hgで30
℃)において濃縮された。残留物の真空蒸留が、所望の生成物を与えた(黄色油と
して13.69ｇ、68％、注油する。bp.：160℃／0.60mm Hg(MS m／z)：314(M+H)+。
【０１６４】 ｄ）3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオン酸 ジクロロメタン(70ml)中の 3-(4-シアノフェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-
プロピオン酸t-ブチルエステル(26.2mmol、8.2ｇ)の溶液に対して、攪拌下に室
温で、トリフルオロ酢酸(183.0mmol、14.1ml)が添加された。穏やかなガス発生
が起きることに留意する。69時間後、減圧下に、溶媒および過剰なトリフルオロ
酢酸を蒸発させた。固相が酢酸エチル中に取り上げられて、水および塩水を用い
て洗浄された。その後、乾燥され(硫酸マグネシウム)、濾過され、蒸発乾固され
た。粗生成物は、メタノールに溶解されて、脱色炭で処理され、セライトで濾過
され、濃縮された。得られた固体は、トルエンから再結晶化され、オフホワイト
の粉(6.83ｇ、58％)として、所望の生成物を得た。mp.：115-117℃(MS m／z)：2
58(M+H)+。
【０１６５】 ｅ）[3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-
(S)-シクロヘキシル-酢酸メチルエステル) 3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオン酸(34.2mmol、8.
8ｇ 実施例1dにおけるように調製された)、(S)-アミノ-シクロヘキシル-酢酸メ
チルエステル(36.6mmol、6.27ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(40.0mmol、6.8
ml)、3-ヒドロキシ-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン(8.6mmol、1.40ｇ)
およびジメチルホルムアミド(200ml)の溶液が、10℃に冷やされた。トルエン(8m
l)中のジシクロヘキシル-カルボジイミド(40.0mmol、8.26ｇ)の溶液が、３時間
かけて滴下的に加えられ、そして、反応混合物は36時間撹拌された。沈殿した尿
素は吸引除去され、そして、濾液は、真空中で蒸発された。n-ヘプタン／イソプ
ロパノールからの結晶化は、1,3-ジシクロヘキシル-尿素を含んだ所望の生成物1
0.68ｇを与えた。この粗生成物は、更なる精製なしで使われた。MS m／z：411の
(M+H)+。
【０１６６】 ｆ）(S)-シクロヘキシル-{2-(R,S)-シクロヘキシル-3-[4-(N-ヒドロキシカル
バムイミドイル)-フェニル](プロピオニルアミノ)}-酢酸メチルエステル エタノール(150ml)中の(S)-シクロヘキシル-{2-(R,S)-シクロヘキシル-3-[4-(
N-ヒドロキシカルバムイミドイル)(フェニル)]-プロピオニルアミノ}-酢酸メチ
ルエステル(10.68ｇ)およびヒドロキシルアミン(0.13モル、4.3ｇ)の懸濁液が４
時間還流まで加熱された。反応混合物は、室温に冷却されて、蒸発乾固して、エ
タノールに溶解されて、氷水へ注がれた。沈殿物は吸引によって、集められて、
真空中50℃で乾燥され、4.74ｇの粗生成物を得た。そして、更なる精製をするこ
となく、次のステップで使われた。MS m／z：444(M+H)+。
【０１６７】 ｇ）[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]−(S)-シクロヘキシル-酢酸メチルエステル酢酸塩 (S)-シクロヘキシル-{2-(R,S)-シクロヘキシル-3-[4-(N-ヒドロキシカルバム
イミドイル)-フェニル](プロピオニルアミノ)}-酢酸メチルエステル(5.52ｇ、1,
3-ジシクロヘキシル尿素1.5ｇを含む、9.06mmol)が酢酸(50ml)に溶解された。木
炭上のパラジウム(100mg、10％)の添加の後、反応混合物中において、水素を室
温で２時間および50℃で15時間泡立せた。触媒が濾去され、水を用いて洗浄され
た。濾液へ水を添加することで、沈殿物を生させ、これを濾過して取り出し、乾
燥して、1.5ｇの1,3-ジシクロヘキシル尿素を得た。濾液は、所望の生成物を得
るために蒸発された。そして、それが更なる精製なしで次のステップで使われた
。MS m／z：428.3 (M+H)+。
【０１６８】 ｈ）[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]−(S)-シクロヘキシル酢酸塩酸塩 [3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオニル
アミノ]−(S)-シクロヘキシル酢酸メチルエステル酢酸塩が、塩酸(100ml)、水(1
00ml)および酢酸(50ml)の混合物に１時間以内で溶解された。室温で８時間およ
び50℃で15時間の攪拌の後、混合物は蒸発され、そして水の添加後、凍結乾燥さ
れて、所望の生成物であるジアステレオマー混合物(2.7ｇ、72％ ステップｇお
よびｈ)を得た。MS m／z：414.3 (M+H)+。
【０１６９】 純粋な(極性の大きいおよび小さい)ジアステレオマーは、Sephadex LH20にお
いて、n-ブタノール(17)：氷酢酸性(1)および水(2)を溶離剤として用いてクロマ
トグラフィーにより精製することにより得られることができる。
【０１７０】 ｉ）2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
フェネチル-アミド酢酸塩 ４℃で、TOTU(0.14mmol、48mg)が、ジメチルホルムアミド(10ml)中の[3-(4-カ
ルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ-]-(
S)-シクロヘキシル-酢酸塩酸塩(0.14mmol、60mg)、(S)-2-アミノ-5-グアニジノ-
ペンタン酸フェネチルアミドジヒドロクロライド(0.14mmol、51mg)およびN-エチ
ルモルホリン(0.42mmol、56μl)の混合物に添加された。混合物は、22℃で15時
間撹拌された。溶媒が、蒸発され、そして、残留物がカラムクロマトグラフィに
より精製され(Sephadex LH20、n-ブタノール／酢酸／水 17：１：２)、 ２つの
立体異性体生成物混合物を得た。 極性の大きなジアステレオマー混合物：41mg MS m／z 673.6(M+H)+。 極性の小さなジアステレオマー混合物：21mg MS m／z 673.6の(M+H)+。 合計収率：57％。
【０１７１】 実施例２ 2-(S)-(2-{[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プ
ロピオニル]}−シクロヘキシルメチル-アミノ)-アセチルアミノ)-5-グアニジノ-
ペンタン酸アミド酢酸塩塩酸塩 ａ）{[3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオニル]-シク
ロヘキシルメチル-アミノ}酢酸tert-ブチルエステル ジメチルホルムアミド(50ml)中の3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキ
シル-プロピオン酸(19.43mmol、５ｇ)および(シクロヘキシルメチル-アミノ)酢
酸tert-ブチルエステル(19.43mmol、4.42ｇ)に対しTOTU(21.37mmol、7.01ｇ)お
よびジイソプロピルエチルアミン(19.43mmol、2.51ｇ)が-15℃で添加された。混
合物は、１時間撹拌されて、それから室温まで温められた。蒸発の後、残留物は
重炭酸ナトリウム溶液で処理されて、酢酸エチルを用いて抽出された。有機層は
、蒸発され、10ｇの粗原料を得た。これはさらに精製されることなく、次のステ
ップに使用された。(MS m／z)：467.4 (M+H)+。
【０１７２】 ｂ）{[2-(R,S)-シクロヘキシル-3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フ
ェニル]-プロピオニル]シクロヘキシルメチル-アミノ}酢酸 {[3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオニル]-シクロヘ
キシルメチル-アミノ}酢酸tert-ブチルエステル(4.29mmol、2.0ｇ)、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(12.87mmol、0.89ｇ)およびトリエチルアミン(12.87mmol、1.3ｇ
)が、イソプロパノール(80ml)中で、室温にて24時間撹拌された。蒸発の後、残
留物は硫酸水素カリウム溶液で処理され、ジクロロメタンを用いて抽出された。
有機層は、乾燥され、蒸発された。収率：1.52ｇ(80％)、MS m／z：444.3 (M+H) + 。
【０１７３】 ｃ）{[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピ
オニル]-シクロヘキシルメチル-アミノ}酢酸 {[2-(R,S)-シクロヘキシル-3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニ
ル]-プロピオニル]シクロヘキシルメチル-アミノ}酢酸(3.38mmol、1.5ｇ)が酢酸
(40ml)に溶解された。木炭上のパラジウム(100mg、10％)の添加の後、反応混合
物中において、水素を50℃で８時間泡立せた。触媒が濾去され、酢酸を用いて洗
浄された。濾液は、蒸発され、残留物が水に溶解され、凍結乾燥され、Sephadex
LH20において、n-ブタノール(17)：氷酢酸(1)および水(2)を溶離剤として用い
てクロマトグラフィーにより精製された。精製分画は、コンバインされた。溶媒
は蒸発され、残留物は水中へと取り上げられ、そして水溶液が凍結乾燥された。
収率：190mg(13％)、MS m／z：428.4 (M+H)+。
【０１７４】 ｄ）2-(S)-(2-{ [3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシ
ル-プロピオニル]}−シクロヘキシルメチル-アミノ)-アセチルアミノ)-5-グアニ
ジノ-ペンタン酸アミド酢酸塩塩酸塩 ジメチルホルムアミド(5ml)中の{[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,
S)-シクロヘキシル-プロピオニル]-シクロヘキシルメチル-アミノ}酢酸(0.12mmo
l、50mg)および2-(S)-アミノ-5-グアニジノ-ペンタン酸アミドジヒドロクロライ
ド(0.12mmol、30mg)に対して、TOTU(0.13mmol、44mg)およびN-エチルモルホリン
(0.32mmol、40のμl)が-15℃で添加された。混合物は、１時間撹拌されて、それ
から室温まで温められた。蒸発の後、残留物は重炭酸ナトリウム溶液で処理され
て、酢酸エチルを用いて抽出された。水層は、蒸発され、そして、Sephadex LH2
0において、n-ブタノール(17)：氷酢酸(1)および水(2)を溶離剤として用いてク
ロマトグラフィーにより精製された。精製分画は、コンバインされた。溶媒は蒸
発され、残留物は水中へと取り上げられ、そして水溶液が凍結乾燥された。収率
：12mg(15％)、MS m／z：292.4 (M+2H)2+。
【０１７５】 実施例３ 2-(S)-{2-(S)([3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピ
オニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド酢酸塩、極性の大きいジアステレオマー ジメチルホルムアミド(５ml)中の[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シ
クロヘキシル-プロピオニルアミノ]-(S)-シクロヘキシル酢酸(41mg、0.1mmol、
極性の小さなジアステレオマー、実施例1h)および2-(S)-アミノ-5 グアニジノ-
ペンタン酸アミドジヒドロクロライド(0.1mmol、24.6mg)に対し、HATU(0.1mmol
、39mg)およびコリジン(0.2mmol、24.2mg)が０℃で添加された。混合物は、１時
間撹拌されて、それから室温まで温められた。蒸発の後、残留物はSephadex LH2
0において、n-ブタノール(17)：氷酢酸性(1)および水(2)を溶離剤として用いて
クロマトグラフィーにより精製された。精製分画は、コンバインされた。溶媒は
蒸発され、残留物は水中へと取り上げられ、そして水溶液が凍結乾燥された。収
率：50mg(74％)、MS m／z：569.5 (M+H)+、285.4(M+2H)2+。
【０１７６】 実施例４ 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
アミド酢酸塩（極性の小さなジアステレオマー）は、ジメチルホルムアミド中の
(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオニルアミ
ノ]-シクロヘキシル酢酸(極性の小さなジアステレオマー、実施例1h)、2-(S)-ア
ミノ-5-グアニジノ-ペンタン酸アミドジヒドロクロライド、HATUおよびコリジン
から、実施例３にて説明したと同様にして調製され、収率46％で所望の生成物を
得た。MS m／z：569.5 (M+H)+、285.4 (M+2H)2+。
【０１７７】 実施例５ 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
エチルエステル、極性の小さなジアステレオマー 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
エチルエステル（極性の小さなジアステレオマー）は、ジメチルホルムアミド中
の(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオニルア
ミノ]-シクロヘキシル酢酸(極性の小さなジアステレオマー、実施例1h)、2-(S)-
アミノ-5-グアニジノ-ペンタン酸エチルエステルジヒドロクロライド、HATUおよ
びコリジンから、実施例３にて説明したと同様にして調製され、収率60％で所望
の生成物を得た。MS m／z：598.5 ((M+H)+、２％)、299.9((M+2H)2+、100％)。
【０１７８】 実施例６ 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
塩酸、極性の小さなジアステレオマー 2-(S)-{2-(S)([3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン
酸エチルエステル塩酸塩(６mg、8.07μmol、極性の小さなジアステレオマー、実
施例５)が、4n 塩酸(１ml)に溶解されて、４時間室温で、撹拌された。水が添加
され、反応混合物が、凍結乾燥されて、５mg（量的な収率）の所望の生成物を得
た。MS m／z：570.5 ((M+H)+、１％) 285.9((M+2H)2+、100％)。
【０１７９】 実施例７ 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-N-{(S)-シクロヘキシル
-[2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリン-1-イル)-エチルカルバモイル]-メチル}-プロ
ピオンアミド塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-N-{(S)-シクロヘキシ
ル-[2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリン-1-イル)-エチルカルバモイル]-メチル}-プ
ロピオンアミド塩酸塩（極性の小さなジアステレオマー）は、ジメチルホルムア
ミド中の(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
ニルアミノ]-シクロヘキシル酢酸（極性の小さなジアステレオマー、実施例1h)
、3-(2-アミノ-エチル)-イミダゾリン-2,4-ジオンヒドロクロライド、HATUおよ
びコリジンから、実施例３にて説明したと同様にして調製され、収率４％で所望
の生成物を得た。MS m／z：539.5 (M+H)+。
【０１８０】 実施例８ 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-N-{(S)-シクロヘキシ
ル-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-プロピオンアミド酢酸
塩、極性の小さなジアステレオマー ジメチルホルムアミド(５ml)中の(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2
-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-シクロヘキシル-酢酸（50mg、0.12mmol
、極性の小さなジアステレオマー、実施例1h）および4-アミノメチルピペリジン
-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12mmol、26mg)に対して、HATU(0.13mmol
、50mg)およびコリジン(0.13mmol、16mg)に０℃にて添加された。混合物は、１
時間撹拌され、それから室温まで温められた。混合物は、蒸発され、そして２ml
のトリフルオロ酢酸(水10％を含む)で２時間処理された。蒸発の後、Sephadex L
H20において、n-ブタノール(17)：氷酢酸(1)および水(2)を溶離剤として用いて
クロマトグラフィーにより精製された。精製分画は、コンバインされた。溶媒は
蒸発され、残留物は水中へと取り上げられ、そして水溶液が凍結乾燥された。収
率：45mg(59％)、MS m／z：510.5 (M+H)+、255.8(M+2H)2+)。
【０１８１】 実施例９ 固相におけるアリールアルカノイル誘導体の合成のための一般的な方法 一般的な固相ペプチド合成法は、本発明の化合物の多くを製造するために用い
られた。例えば、このような方法は、例えば、Steward and Young (Solid Phase
Peptide Synthesis (Freeman and Co., San Francisco, 1969)により開示され
ている。なお、この文献は参照により本明細書中に組み入れられる。
【０１８２】 特に他に示さない限り、化合物は、１％ジビニルベンゼンで架橋されたポリス
チレン樹脂上において、合成された。酸感応性リンカー(Rink Linker)が、固相
支持体(Rink, Tetr. Lett. 28: 3787 (1987); Sieber, Tetr. Lett. 28: 2107 (
1987))に結合された(なお、いずれの文献も参照により本明細書中に組み入れら
れる)。全ての化合物は、建物に組み込まれた半自動化ペプチド・シンセサイザ
において合成された。
【０１８３】 Boc-およびFmoc-保護化L-およびD-アミノ酸誘導体は、例えば、Advanced Chem
Tech (Louisville, KY 40228-9973, USA)、Bachem(King of Prussia, PA 19406,
USA)およびPerSeptive Biosystems(Framingham, MA 01701, USA)のような種々
の商用供給元からのものであった。式Ｉの化合物の合成が、活性化試薬としてDI
CIおよびHOBtを使用して、古典的なFmoc方法論(E. Atherton and R. C. Sheppar
d in“Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", IRL Press, O
xford, England, 1989)に従って実行された。全てのカップリングは、40分間の
間に、室温で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルムアミド：ジクロロメ
タン(１：１混合物)中で行われた。カップリングの完了は、Kaiser(Kaiser et a
l., Anal. Biochem. 34: 595 (1970))によって述べられるように、ニンヒドリン
試験によって、モニターされた（なお、この文献は参照により本明細書中に組み
入れられる)。第２の(倍の)カップリングは、カップリングが初回で不完全であ
ったところにおいて実行された。
【０１８４】 樹脂上のペプチド構築の完成の後、最終的なFmoc脱保護が、通常の洗浄サイク
ルおよび302nmでの脱保護によって放出されるFmoc基の量の測定を伴って実行さ
れた。その後、酢酸誘導体が、DICI／HOBt手順によって、同じようにカップリン
グされた。完成した樹脂は続いてジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよび
ジクロロメタンを用いて洗浄された。その後、真空下に乾燥されて、次のステッ
プで使われた。
【０１８５】 アミドキシムの固相合成： 一般的な手順は、トリエチルアミン、ピリジンおよびジメチルホルムアミドの
１：１：１（重量による）混合物の存在下に、ニトリル含有物質の樹脂（上記の
ステップから）を、20-40当量のヒドロキシルアミン塩酸塩と混合することによ
るものであった。懸濁液は、通常約30秒間超音波処理され、そして室温で、12-2
4時間振盪された。
【０１８６】 アミドキシムへのニトリルの転換の完了は、2225cm-1における-CN吸収の消失
を見るためのFT-IR(KBrディスク)によるか、または、トリフルオロ酢酸：H20(95
：５)または試薬Ｋ(下記を参照のこと)による樹脂の小さなサンプルの開裂およ
びHPLC／ESMSによる分子量測定によるかの、いずれかによって、モニターできる
。完成した樹脂は続いてジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中の10％
H20、エタノール、ジクロロメタンを用いて洗浄され、そして、次のステップで
の使用の前に、真空乾燥された。
【０１８７】 アミジンの固相合成： いくつかの方法が、アミジン-含有化合物の合成に関して報告されている(P. J
. Dunn (1995) in “Comprehensive Organic Functional Group Transformation
s: Amidines and N-Substituted Amidines", Vol. 5,741-782 (edts. Alan R. K
atritzky, Otto Meth-Cohen & Charles W. Rees), Pergamon, N. Y., 1995を参
照のこと)。これらの方法のどれも、固相有機合成に適したものではなかった。
ここでは、我々は、可溶性触媒DCRuの存在下に過剰なトリエチルシランを用いる
還元により、アミドキシム前駆体を経由しての、アミジン合成の適当な手順を開
発した。酢酸の存在下におけるトリフェニルホスフィンの添加が還元を容易にし
、アミジン化合物の収率を向上することが分かった。したがって、本発明はまた
、可溶性触媒ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)の存
在下に、そして、必要に応じて、さらに、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）
中のトリフェニルホスフィンおよび酢酸の存在下に、過剰なトリエチルシランを
使用した固相上のアミドキシム基のアミジノ基への還元方法に関するものである
。
【０１８８】 代表的実験において、乾燥樹脂は、栓付き反応容器中のDCRu、トリフェニルホ
スフィン、酢酸、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルシランから成る還元カ
クテルに加えられた。還元は、室温で、通常12〜24時間かかる。トリエチルシラ
ンの追加量が不完全な還元の場合に用いられ、反応時間は４〜８時間の追加時間
まで延長された。完了したペプチド様の樹脂が、ジメチルホルムアミド、エタノ
ール、ジクロロメタンを用いて洗浄され、そして、試薬Ｋ(King et al., Int. J
. Pept. Prot. Res. 36: 255-266 (1990)) カクテル(５ml/ｇ ペプチド樹脂)中
に室温で180分間懸濁された。その後、開裂混合物は、無水ジエチルエーテルに
おいて濾過され、固体沈殿物が遠心分離によって、単離され、KOHの固体ペレッ
ト上で真空乾燥され、そして、固体材料は、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液とア
セトニトリルとの１：１混合物中に溶解され、そして、凍結乾燥された。
【０１８９】 ペプチド様物の精製のために、粗製の凍結乾燥された化合物のサンプルは、10
％〜50％アセトニトリルを含有する0.1％トリフルオロ酢酸水溶液の混合物中に
溶解された。化合物溶液は、通常0.45μmナイロン“ACRODISC" 13(Gelman Scien
ces; Ann Arbor MI)フィルターに接続しているシリンジを通して濾過された。濾
過されたペプチド様物の溶液の適当な量が、半分離性C18カラム(Vydac Protein
and Peptide C18, 218TP1010; The Separation Group; Hesperia CA)中へと注入
された。溶離剤としてのトリフルオロ酢酸0.1％緩衝剤とアセトニトリル(HPLC級
)の勾配ないしは定組成混合物の流量は、Beckman “SYSTEM GOLD" HPLCを使用し
て維持された。ペプチド様物の溶出は、230nmでのUV検出(“SYSTEM GOLD"ソフト
ウェアで制御された、Beckman, System Gold, Programmable Solvent Module 12
6 および Programmable Detector Module 166)でモニターされた。MSを用いた各
ジアステレオマーに対応するピークの同定後に、化合物は集められて、凍結乾燥
されて、生物学的に試験された。MSは、SCIEX API III+装置を使用して実行され
た。それに加えて、NMRはGeneral Electric装置(300MHz)またはBruker Avance D
PX 300(300MHz)を使用して実行された。NMRに関して、サンプルは代表的にはDMS
O-d6またはCDC13(Aldrich)中において測定された。 個々の化合物の代表的合成は図式５において、要約される。そして、以下の実
施例は、実験的な詳細を例示する。
【０１９０】 実施例１０ 2-(S)-{2-(S)([3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
ル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペ
ンタン酸性のアミドトリフルオロ酢酸塩 ａ）3-(4-シアノ-フェニル)-N-[-(S)-シクロヘキシル-(1-(S)−{カルボニルア
ミノ-(Rink-樹脂)}-4-グアニジノ-ブチルカルバモイル)-メチル]-2-(R,S)-ピリ
ジン-3-イル-プロピオンアミド Fmoc-脱保護したRink樹脂が、実施例９においてその概略について述べたよう
に、HOBtおよびDICI(各２当量)を使用して、2-(S)-(Fmoc-アミノ)-4-N,N′-ビス
-tert-ブトキシカルボニル-グアニジノ-酪酸(２当量)へとカップリングされた。
Fmoc-脱保護の後、同じカップリング条件にて、樹脂は、(S)-シクロヘキシル-(F
moc-アミノ)-酢酸(２当量)とカップリングされた。Fmoc-脱保護の後、乾燥樹脂(
100mgは、物質0.65mmol／ｇ)は、ジメチルホルムアミド中のDICI／HOBt(それぞ
れ1.1当量)を用いて、室温で、４時間かけて、3-(4-シアノ-フェニル)-2-(R,S)-
ピリジン-3-イル-プロピオン酸(1.5のeq.)とカップリングされた。反応の完了は
、ニンヒドリン試験によって、確かめられた。 樹脂が、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンを用いて洗
われて、真空中で２〜３時間乾燥された。
【０１９１】 ｂ）N-[-(S)-シクロヘキシル(l-(S)−{カルボニルアミノ-(Rink-樹脂)}-4-グ
アニジノ-ブチルカルバモイル)-メチル]-3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイ
ル)-フェニル]-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド ステップａからの乾燥した樹脂が、スクリューキャップ付き20mlバイアルに移
され、そして、ヒドロキシルアミン塩酸塩(25当量)と混合された。反応バイアル
に、トリエチルアミン、ピリジンおよびジメチルホルムアミドの混合物(１：１
：１)が添加され、バイアルのキャップをした後に、30秒超音波処理した。反応
物は、室温で、一晩揺動された。反応の完了は、上述の実施例９におけるように
して調べられた。完了した樹脂が、次のステップで使われた。
【０１９２】 ｃ）2-(S)−{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-
3-イル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ
-ペンタン酸アミドトリフルオロ酢酸塩 ジメチルホルムアミドと氷酢酸中のDCRuおよびトリフェニルフォスフィンは、
50℃で10〜15分間熱され、明るい茶色溶液が得られた。反応バイアルは室温に冷
やされ、そして、上のステップからの乾燥樹脂の第２の部分が添加され、さらに
トリエチルシランが添加された。バイアルは、N2条件下にキャップをしめられ、
室温で、12時間振盪された。
【０１９３】 アミジンへの還元の完了は、樹脂の少量の開裂およびHPLC／ESMSで生成物を試
験することによって、モニターされた。完了した樹脂が、ジメチルホルムアミド
、メタノールおよびジクロロメタンを用いて洗われて、実施例９においてその概
略について述べたように処理された。最終的な化合物は、MSによって分析された
。M. Wt. 563.3(算出値 563.7)。 以下の化合物は、上記に記載されている手順を使用することで合成された。
【０１９４】
【表２】
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
【表４】
【０１９７】
【表５】
【０１９８】
【表６】
【０１９９】
【表７】
【０２００】
【表８】
【０２０１】
【表９】
【０２０２】
【表１０】
【０２０３】
【表１１】
【０２０４】
【表１２】
【０２０５】
【表１３】
【０２０６】
【表１４】
【０２０７】
【表１５】
【０２０８】
【表１６】
【０２０９】
【表１７】
【０２１０】 実施例１６４および１６５ 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カ
ルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-
メチル}-プロピオンアミド塩酸塩、極性の大きなジアステレオマー(164)、およ
び 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カル
バムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メ
チル}プロピオンアミド塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー(165)
【０２１１】 ａ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸 N-ブチルリチウム(40.33ｇ、ヘキサン中の15％、94.4 mmol)が、窒素条件下に
攪拌しながら、０℃にて、テトラヒドロフラン(140ml)に加えられ、次いで、2,2
,6,6-テトラメチルピペリジン(94.6mmol、16ml)を加えた。溶液が、-78℃まで冷
却され、そして60分間攪拌された。テトラヒドロフラン(50ml)中の(3-ブロモ-フ
ェニル)-酢酸(45mmol、9.68ｇ)が、溶液中へ攪拌しながら滴下的に添加された。
60分間攪拌後に、テトラヒドロフラン(50ml)中の4-シアノ-ベンジル臭化物(45mm
ol、8.83ｇ)の溶液が添加された。
【０２１２】 反応混合物は２時間-78℃にて、撹拌された。その後、20時間以上かけて室温
へと温められた。飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)、塩酸(40ml、６ｎ)およ
び酢酸エチル(200ml)が加えられ、そして、有機層は分離されて、塩化アンモニ
ウム溶液(３×200ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(200ml)で洗浄され、乾燥(
硫酸マグネシウム)され、蒸発された。残留物は、酢酸エチル(200ml)に溶解され
、飽和炭酸ナトリウム水溶液(２×200ml)を用いて抽出された。水溶液は硫酸水
素カリウムを用いてpH３に酸性化され、そして、固体は濾過されて、水洗され、
乾燥された。収率：5.85ｇ(39％)、MS m／z：330(M+H)+。
【０２１３】 ｂ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
酸塩酸塩 エタノール(100ml)中の2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロ
ピオン酸(13.6mmol、4.5ｇ)の溶液は、乾燥塩酸を用いて、-20℃ないし-40℃に
て２時間で飽和した。混合物は、室温にまで温められ、20時間撹拌された。窒素
が溶液を通して３時間泡立たされ、その後、溶液は20℃で蒸発された。残留物は
、ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解され、乾燥アンモニアを用いて２時間で飽
和した。20時間後溶液は、蒸発され、酢酸エチルおよびエタノールで処理された
。固体塩化アンモニウムは濾過され、溶液は蒸発されて、再び酢酸エチルで処理
された。油性の残留物は、2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フ
ェニル)-プロピオン酸のエチルエステル塩酸塩を産するために分離された。この
エステルは、塩酸(20ml、６ｎ)および酢酸(20ml)中に溶解されて、室温で20時間
および50℃で48時間撹拌された。溶液は、蒸発され、凍結乾燥されて、所望の生
成物の3.7ｇ(75％)を得た。MS m／z：347(M+H)+。
【０２１４】 ｃ）{[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-(S)
-シクロヘキシル-メチル}-ジメチルホルムアミドカルバミン酸tert-ブチルエス
テル塩酸塩 ジメチルホルムアミド(100ml)中の(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シク
ロヘキシル-酢酸(7mmol、1.8ｇ)に、HATU(7.7mmol、2.9ｇ)およびコリジン(７mm
ol、0.93ml)が０℃にて添加された。混合物は20分間撹拌され、そして、4-アミ
ノメチルピペリジン-1-カルボキサミジン塩酸塩(7mmol、1.6ｇ)およびコリジン(
14mmol、1.85ml)が加えられた。混合物は、１時間撹拌された後、室温へと温め
られた。蒸発の後、残留物が酢酸エチルおよび硫酸水素ナトリウム溶液で処理さ
れ、有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、コリジン塩を未だ含んでいる生成物3.
65ｇを得た。
【０２１５】 ｄ）2-アミノ-N-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-(S)-シ
クロヘキシル-アセトアミド塩酸塩 {[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-(S)-シ
クロヘキシル-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩(3.64ｇ粗生成物
)は、室温で、20時間水性トリフルオロ酢酸(90％)と攪拌され、蒸発され、水性
塩酸に溶解され、凍結乾燥されて、所望の生成物2.69ｇ(89％)を得た。(MS m／z
)：296の(M+H)+、148(M+2H)2+。
【０２１６】 ｅ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{ [(1-カ
ルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]−(S)-シクロヘキ
シル-メチル}-プロピオンアミド塩酸塩 ジメチルホルムアミド(30ml)中の2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミ
ドイル-フェニル)-プロピオン酸塩酸塩(0.49mmol、188mg)に、TOTU(0.5mmol、16
4mg)およびN-エチルmorpholine(1mmol、127μl)が添加された。混合物が30分間
０℃で撹拌され、2-アミノ-N-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル
)-2-(S)-シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩(0.49mmol、180mg)が添加され、そ
して、混合物はそれから室温まで温められた。蒸発の後、残留物は、Sephadex L
H20において、n-ブタノール(17)：氷酢酸(1)および水(2)を溶離剤として用いて
クロマトグラフィーにより精製された。精製分画は、コンバインされた。溶媒は
蒸発され、残留物は水中へと取り上げられ、そして水溶液が凍結乾燥された。収
率：82mgの極性の大きなジアステレオマーおよび71mgの極性の小さなジアステレ
オマー、MS(FAB) m／z：624の(M+H)+。 以下の化合物は、実施例１〜１０および１６４および１６５に記載されている
手順を使用して合成された。
【０２１７】
【表１８】
【０２１８】
【表１９】
【０２１９】
【表２０】
【０２２０】
【表２１】
【０２２１】
【表２２】
【０２２２】
【表２３】
【０２２３】 実施例２２３ 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロヘ
キシル{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-メチ
ル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー ａ）4-[(2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル
アミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル) ジメチルホルムアミド中の(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキ
シル-酢酸(18.66mmol、5.4ｇ)および4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸t
ert-ブチルエステル(18.66mmol、4.0ｇ)に対して、０℃でHATU(18.66mmol、7.09
ｇ)およびコリジン(18.66mmol、2.46ml)が、加えられた。混合物は、１時間撹拌
されて、それから室温まで温められた。混合物は、蒸発され、酢酸エチルおよび
炭化水素ナトリウム溶液との間で分離された。有機層は、水溶液(pH ４)で洗浄
され、乾燥され、蒸発された。残留物が酢酸エチル中へと取り上げられて、硫酸
水素カリウムで洗浄され、乾燥されて、所望の生成物を得た。収率：8.29ｇ(91
％)、MS m／z：488.3 (M+H)+。
【０２２４】 ｂ）4-[(2-(S)-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-メチル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル酢酸塩 4-[(2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミ
ノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.25mmol、5.0ｇ)
が、パラジウム／木炭(10％)を触媒として使用して、エタノール(200ml)および
酢酸(２ml)において、水素化された。溶媒は、除去され、水および酢酸エチルと
の間で分配された。水層は、蒸発して、凍結乾燥され、量的な収率の所望の生成
物を得た。MS m／z：354.3 (M+H+)。
【０２２５】 ｃ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸 テトラヒドロフラン(220ml)中のn-ブチルリチウム(95ml、ヘキサン中の15％溶
液、147mmol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(147mmol、24.9ml)の溶液
に、-78℃にて、テトラヒドロフラン(80ml)中の(3-ブロモ-フェニル)-酢酸(70mm
ol、15.05ｇ)の溶液が添加された。反応混合物は、60分間その温度で撹拌された
。それから、テトラヒドロフラン(160ml)中の4-ブロモメチル-ベンゾニトリル(7
0mmol、13.72ｇ)が、加えられた。反応混合物は２時間-78℃で撹拌された。その
後、室温に温められて、塩化アンモニウム溶液(240ml)、３ｎ塩酸(50ml)および
酢酸エチル(300ml)でクエンチングされた。有機層は、塩化アンモニウム溶液お
よび塩水を用いて洗われて、乾燥され、蒸発乾固された。残留物は、酢酸エチル
に溶解されて、メチル-tert-ブチルエーテルで攪拌された。沈殿物は、吸引除去
され、真空乾燥されて、所望の生成物(収率82％)19.0ｇを得た。
【０２２６】 ｄ）4-{2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミ
ノ]-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステル TOTU(4.84mmol、1.59ｇ)が、４℃にて、ジメチルホルムアミド(80ml)中の2-(3
-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸(4.84mmol、1.6ｇ)、4
-[(2-(S)-アミノ-2-シクロヘキシルアセチルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル酢酸塩(4.84mmol、2.0ｇ)、およびN-エチルモルホ
リン(9.68mmol、1.2ml)の溶液に加えられた。混合物は15時間22℃で撹拌された
。その後、真空蒸発して、炭化水素ナトリウム溶液と攪拌された。得られた沈殿
物は吸引除去されて、水で洗浄され、そして40℃で所望の生成物を与えるために
真空乾燥された。そして、それが更なる精製なしで使われた。MS m／z：665.2 (
M+H+)。
【０２２７】 ｅ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-シ
クロヘキシル-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-プロピオン
アミドトリフルオロ酢酸塩 乾燥エタノール(100ml)中の4-({2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-シアノ-フェ
ニル)-プロピオニルアミノ]-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-メチル)-
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.56mmol、3.7ｇ)の溶液に、１
時間乾燥塩酸ガスが-10℃で通された。溶液は、12時間室温で攪拌され、蒸発さ
れ、乾燥ジメチルホルムアミド(80ml)中のアンモニア溶液で処理された。蒸発の
後、残留物はSephadex LH20において、n-ブタノール(17)：氷酢酸(1)および水(2
)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー、分取HPLC(HPLC条件：Purospher(R)
Star HP-18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％アセト
ニトリル)により精製された。精製分画は、コンバインされ、そして凍結乾燥さ
れ、所望の生成物である、極性の小さなジアステレオマーの1.06g(24％)を得た
。MS m／z：582.3 (M+H)+。
【０２２８】 ｆ）2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シ
クロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル
}-メチル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマ
ー メタノール(40ml)中の2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェ
ニル)-N-{(S)-シクロヘキシル-[(ピペリジン4-イルメチル)-カルバモイル]-メチ
ル}-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.13mmol、極性の小さなジア
ステレオマー)、エチルアセトイミデート塩酸塩(0.26mmol、32mg)およびトリエ
チルアミン(1.04mmol、138μl)が５日間撹拌された。５日間にトリエチルアミン
の同じ量およびエチルアセトイミデート塩酸塩の同じ量が2回添加された。反応
混合物は、真空蒸発して、分取HPLC(HPLC条件：Purospher(R) Star HP-18e(10μ
M)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％アセトニトリル)により精
製され、所望の生成物(収率63％)70mgを与えた。MS m／z：623.3 (M+H)+。
【０２２９】 実施例２２４および２２５ 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(3-トリフルオ
ロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の大きなジア
ステレオマー、および、3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カル
バムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メ
チル}-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸
塩、極性の小さなジアステレオマー ａ）3-(4-シアノ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン
酸 表題の化合物は、実施例223c)に類似させて、(3-ブロモ-フェニル)-酢酸に代
えて、(3−トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸を使用することによって調製さ
れた。収率：64％、MS m／z：320.1 (M+H)+。
【０２３０】 ｂ）(S)-{[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル
}-シクロヘキシル-メチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩 表題の化合物は、実施例223のa)にて説明したように、ジメチルホルムアミド
中の(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル酢酸(39.28mmol、10.1
ｇ)、4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボキサミジンジヒドロクロライド(39.2
8mmol、9.0ｇ)、HATU(39.28mmol、14.9ｇ)およびコリジン(117.8mmol、15.6ml)
を使用して調製された。
【０２３１】 ｃ）(S)-2-アミノ-N-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-シ
クロヘキシル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(100ml)中の(S)-{[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イ
ルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエ
ステル塩酸塩(46.3mmol、20.0ｇ)の溶液が、12時間室温で、撹拌された。反応混
合物は蒸発され、そして、残留物はSephadex LH20において、n-ブタノール(17)
：氷酢酸(1)および水(2)を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製さ
れた。精製分画は、コンバインされ、所望の生成物を得た。MS m／z：296.2 (M+
H)+。
【０２３２】 ｄ）N-(S)−{[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイ
ル]-シクロヘキシル-メチル}-3-(4-シアノ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル
-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩 表題の化合物は、実施例223d)に類似させて、ジメチルホルムアミド(10ml)中
の(S)-2-アミノ-N-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-シクロ
ヘキシル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(0.4mmol、214mg)、3-(4-シアノ-フ
ェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(0.4mmol、128mg)、
TOTU(0.4mmol、132mg)およびN-エチル-モルホリン(1.2mmol、152μl)を用いて合
成され、所望の生成物を240mg(84％)で得た。MS m／z：597.4 (M+H)+。
【０２３３】 ｅ）N-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シ
クロヘキシル-メチル}-3-(4-シアノ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェ
ニル)-プロピオンアミド塩酸塩 乾燥エタノール(50ml)中のN-(S)-3-{[(l-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-
イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-3-(4-シアノ-フェニル)-2
-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(0.33
mmol、235mg)に、乾燥塩酸ガスを-10℃で１時間通した。溶液は、12時間の室温
で攪拌され、蒸発され、３日間乾燥ジメチルホルムアミド中のアンモニアの溶液
で処理された。蒸発の後、残留物は分取HPLC(HPLC条件：Purospher(R) Star HP-
18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％アセトニトリル)
により精製され、精製分画は、コンバインされた。溶媒が蒸発され、残留物は水
へと取り上げられ、そして、水溶液は凍結乾燥され、所望の生成物の極性の大き
なジアステレオマー68mg(22％)および極性の小さなジアステレオマー82mg(26％)
を得た。双方のジアステレオマーのMSはm／z：614.4 (M+H)+、307.8(M+2H)2+で
ある。 以下の化合物は、実施例１−10および223-225に記載されている手順を使用し
て合成された：
【０２３４】
【表２４】
【０２３５】
【表２５】
【０２３６】
【表２６】
【０２３７】
【表２７】
【０２３８】 実施例２５８および２５９ 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロヘキシル{[1-(1-イミノ-
エチル)-ピペリジン-4−イルメチル]-カルバモイル}-メチル)-2-(3-トリフルオ
ロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジア
ステレオマー、および3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロヘキ
シル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-メチル
)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、
極性の大きなジアステレオマー ａ）2-アミノ-2-(S)-シクロヘキシル-N-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-
イルメチル]-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 a1) (S)−シクロヘキシル-[(ピペリジン4-イルメチル)-カルバモイル]-メチル
}-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩 4-[(2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミ
ノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(14.66mmol、7.15g
、実施例223)がトリフルオロ酢酸(100ml、水中90％)に溶解された。反応混合物
は、15時間撹拌されて、真空蒸発させ、所望の生成物(97％)の7.1ｇが得られた
。MS m／z：388.4 (M+H)+。
【０２３９】 a2) (S)-(シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル
}-カルバモイル)-メチル)カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩 表題の化合物が、メタノール中において、実施例223のf)にて説明したように
して、(S)-{シクロヘキシル-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-メチ
ル}-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(3.98mmol、2.0ｇ)、エ
チルアセトイミデート(２つの部分の16mmol、1.98ｇ)および、トリエチルアミン
(２つの部分の、９ml)から合成された。粗生成物は、分取HPLC(HPLC条件：Puros
pher(R) Star HP-18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100
％アセトニトリル)により精製され、所望の生成物を得た。MS m／z：429.4 (M+H
)+。
【０２４０】 a3) 2-アミノ-2-(S)-シクロヘキシル-N-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-
イルメチル]-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 (S)-(シクロヘキシル{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン4-イルメチル]-カル
バモイル}-メチル)−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(0.62mm
ol、340mg)が、メタノール(50ml)および酢酸(３ml)中でパラジウム／木炭(10％)
を触媒として、水素化された。溶媒は蒸発され、残留物は水に溶解され、凍結乾
燥して所望の生成物(88％)287mgを得た。MS m／z：295.4 (M+H)+。
【０２４１】 ｂ）3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル
)-プロピオン酸酢酸塩 b1) 3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロ
メチル-フェニル)-プロピオン酸 2-プロパノール(100ml)中で、3-[4-シアノ-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチ
ル-フェニル)-プロピオン酸(9.6mmol、3.05ｇ、実施例224／225a)、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(57.6mmol、4.0ｇ)およびトリエチルアミン(67.2mmol、9.3ml)の
溶液が15時間撹拌された。反応混合物は、吸い出され、真空蒸発された。残留物
は、水および酢酸エチルとに分配された。水性層は酢酸エチルを用いて抽出され
た。そして、炭酸水素カリウム溶液で酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有
機層は、乾燥され、蒸発されて、所望の生成物(68％)2.3ｇを得た。MS m／z：35
3.2 (M+H)+。
【０２４２】 b2) 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル
)-2-プロピオン酸酢酸塩 3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチ
ル-フェニル)-プロピオン酸(1.93mmol、680mg)が、パラジウム／木炭(10％)を触
媒として酢酸(50ml)中で、水素化された。２日後、触媒は濾去され、そして、溶
媒は真空蒸発させて、所望の生成物(65％)500mgが得られた。MS m／z：337.2 (M
+H)+。
【０２４３】 ｃ）3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イ
ミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-メチル)-2-(3-トリフ
ルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さな
ジアステレオマー、および、3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シク
ロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル}-
メチル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢
酸塩、極性の大きなジアステレオマー 表題の化合物は、実施例223d)に述べられる手順に類似して、ジメチルホルム
アミド中で、2-アミノ-2-(S)-シクロヘキシル-N-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリ
ジン-4-イルメチル]-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(0.2mmol、100mg)、3-(4-
カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオ
ン酸酢酸塩(0.2mmol、80mg)、TOTU(0.2mmol、65mg)およびN-エチルモルホリン(0
.6mmol、76μl)を用いて合成された。粗生成物は、分取HPLC(HPLC条件：Purosph
er(R) Star HP-18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％
アセトニトリル)により精製され、２つのジアステレオマーを得た。双方のジア
ステレオマーのMSはm／z：613.4 (M+H)+、307.4(M+H)2+を示した。 以下の化合物は、実施例１−10、223-225および258-259に記載されている手順
を使用して合成された：
【０２４４】
【表２８】
【０２４５】
【表２９】
【０２４６】 実施例２７３ N-((S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カ
ルバモイル}-メチル)-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4] オキサジアゾール
-3-イル-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオンアミドトリ
フルオロ酢酸塩 ａ）3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロ
メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル メタノール(10ml)中の3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-
(3-トリフルオロメチル-フェニル)−プロピオン酸(300mg、0.85mmol、実施例258
／259 b1)、およびシュウ酸ジクロライド(0.95mmol、119mg)が1.5日撹拌された
。溶媒は蒸発され、そして、残留物が水に溶解され、凍結乾燥されて、所望の生
成物(量的な)320mgを得た。MS m／z：367.2 (M+H)+。
【０２４７】 ｂ）3-[4-(N-エトキシカルボニルオキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3
-トリフルオロメチル-フェニル)−プロピオン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(20ml)中の3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フ
ェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.
85mmol、310mg)溶液に、トリエチルアミン(3.4mmol、475μl)およびエチルクロ
ロホルメート(0.85mmol、81μl)が添加された。３日後、反応混合物を真空蒸発
し、そして、残留物を酢酸エチル／硫酸水素カリウム溶液に溶解した。有機層は
、乾燥されて、真空蒸発させて所望の生成物(71％収率)265mgが得られた。MS m
／z：439.2 (M+H)+。
【０２４８】 ｃ）3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4] オキサジアゾール-3-イル-フェニ
ル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル 3-[4-(N-エトキシカルボニルオキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3-ト
リフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(30mg、68μmol)、炭
酸ナトリウム(2.0ｇ)、ジメチルホルムアミド(10ml)および水(10ml)の混合物は
、室温で、２日間撹拌された。反応混合物は蒸発され、そして、残留物が硫酸水
素カリウム溶液および酢酸エチル溶液に溶解される。有機層は、蒸発され、凍結
乾燥の後、所望の生成物(収率85％)22mgを得た。MS m／z：379.1 (M+H)+。
【０２４９】 ｄ）N-((S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-カルバモイル}-メチル)-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4] オキサジア
ゾール-3-イル-フェニル )-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩 表題の化合物は、実施例258／259 c)にて説明したように、3-[4-(5,5-ジメチ
ル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4] オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-(3-トリフル
オロメチル-フェニル)プロピオン酸から調製して、所望の生成物を得た。MS m／
z：655.3 (M+H)+。
【０２５０】 実施例２７４ N-((S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カ
ルバモイル}-メチル)-3-[4-スルフイミダモイル -フェニル]-2-(3-トリフルオロ
メチル-フェニル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩 ａ）3-(4-ニトロ-フェニル)-2-（3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル
酸 (3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸(36.7mmol、7.5ｇ)、4-ニトリベンズ
アルデヒド(36.7mmol、5.55ｇ)、トリエチルアミン(47.8mmol、4.8ｇ)および無
水酢酸(140mmol、14.3ｇ)の溶液が、６時間還流された。反応混合物は、酸性化
水(硫酸、pH １)へ注がれて、酢酸エチルを用いて抽出された。有機層は蒸発さ
れ、そして、残留物は炭酸水素ナトリウム溶液で攪拌された。沈殿物は、吸い出
され、濾液は酢酸エチルを用いて抽出された。水は、塩酸で酸性化され、得られ
た油状物は、酢酸エチルを用いて所望の生成物(80％収率)の9.9ｇを与えるため
に抽出された。
【０２５１】 ｂ）3-(4-アミノ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン
酸 3-(4-ニトロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(29m
mol、9.9ｇ)が、パラジウム／木炭(10％)を触媒として使用して、メタノールに
おいて、13時間水素化された。触媒は濾去され、そして、濾液は所望の生成物(9
8％収率)8.9ｇを与えるために蒸発された。MS m／z：310.2(M+H)+。
【０２５２】 ｃ）3-(4-メルカプト-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピ
オン酸 水(50ml)および塩酸(32.3mmol、2.8ml)中の3-(4-アミノフェニル)-2-(3-トリ
フルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(12.9mmol、4.0ｇ)の懸濁液に対し、０
〜５℃にて、水(20ml)中の硝酸ナトリウム(12.9mmol、0.89ｇ)が加えられた。反
応混合物は、室温に温められて、水(20ml)中のジチオカルボン酸O-エチルエステ
ルのナトリウム塩(25.8mmol、4.14ｇ)の溶液へ注がれた。反応混合物は２時間60
℃で撹拌され、そして、沈殿物(樹脂)は酢酸エチルに溶解された。有機層は、水
を用いて洗浄され、乾燥され、真空蒸発された。得られた暗褐色油状物は、エタ
ノール(50ml)に溶解された。還流温度で水酸化ナトリウム(64.5mmol、3.6ｇ)が
、加えられた。その温度で３時間の後、エタノールが除去された。そして、残留
物が水に溶解され、ジクロロメタンを用いて水層を洗浄した。水層に、硫酸水素
カリウム(10ｇ)が、加えられた。得られた油状物は、ジクロロメタンを用いて抽
出され、真空蒸発され、所望の生成物3.05ｇ(72％)を得た。MS m／z：327.2 (M+
H)+。
【０２５３】 ｄ）3-[4-(N,N-ビス-tert-ブチル-スルフイミダモイル-フェニル )-2-(3-トリ
フルオロメチル-フェニル)−プロピオン酸 tert-ブチルアミン(29ml)に対し、臭素(20.43mmol、1.05ml)が-35℃で添加さ
れた。懸濁液は、機械的に撹拌されて、-５℃まで温められた。次いで、ジクロ
ロメタンに溶解された3-(4-メルカプト-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フ
ェニル)-プロピオン酸(6.13mmol、2.0ｇ)が添加された。反応混合物は、０℃で
１日撹拌されて、室温で３日放置された。tert-ブチル-アミンは除去され、そし
て、残留物はNa2SO3-NaH2PO4溶液およびジクロロメタンに溶解された。有機層は
、乾燥されて、真空において、所望の生成物(95％)2.82ｇを与えるために蒸発さ
れた。そして、それが更なる精製なしで次のステップに使われた。
【０２５４】 ｅ）3-(4-スルフイミダモイル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル
)プロピオン酸 3-[4-(N,N-ビス-tert-ブチル-スルフイミダモイル-フェニル)-2-(3-トリフル
オロメチル-フェニル)-プロピオン酸(0.41mmol、200mg)が、酢酸／臭化水素酸(
５ml)に溶解されて、16時間撹拌された。水(50ml)が、反応混合物に加えられて
、pH ５(炭酸水素ナトリウム溶液)に調整された。水層はジクロロメタンを用い
て抽出され、有機層は乾燥され、蒸発して、分取HPLC(HPLC条件：Purospher(R)
Star HP-18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％アセト
ニトリル)により精製され、10mgの所望の生成物を得た。
【０２５５】 ｆ）N-((S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-カルバモイル}-メチル)-3-(4-スルフィミダモイル-フェニル-2-(3-トリフル
オロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩 ジメチルホルムアミド(10ml)中の3-(4-スルフイミダモイル-フェニル)-2-(3-
トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(30mg、80μmol、上記した手順に
類似して調製される)、2-アミノ-2-(S)-シクロヘキシル-N-[1-(1-イミノ-エチル
)-ピペリジン-4-イルメチル]-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(44mg、80μmol
、実施例258／259に記載されている手順に類似して調製される)、TOTU(29mg、88
μmol)およびN-エチルモルホリン(30μl、240μmol)の溶液が、２時間０℃で攪
拌された。反応混合物は、室温に温められて、蒸発された。残留物は、分取HPLC
(HPLC条件：Purospher(R) Star HP-18e(10μM)、アセトニトリル／水＋１％ TFA
、10％ないし100％アセトニトリル)により精製され、ジアステレオマー混合物と
して、所望の生成物(収率18％)11mgを得た。MS m／z：649.2 (M+H)+。
【０２５６】 実施例２７５および２７６ N-((S)-シクロヘキシル-{[l-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カ
ルバモイル}-メチル)-3-[4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾ
ール-3-イル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、および、 N-((S)-シクロヘキシル-{[l-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カ
ルバモイル}-メチル)-3-[4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサゾール-
3-イル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオンアミドトリ
フルオロ酢酸塩、極性の大きなジアステレオマー ａ）3-[4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フ
ェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸 アセトン(50ml)中の3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェニル]-2-(3
-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(200mg、0.57mmol、実施例258／2
59 b1)が、５日間にわたり、８時間／日で還流された。反応混合物は真空蒸発し
た、そして、残留物は、分取HPLC(HPLC条件：Purospher(R) Star HP-18e(10μM)
、アセトニトリル／水＋１％ TFA、10％ないし100％アセトニトリル)により精製
され、所望の生成物(40％)90mgを得た。MS m／z：393.1 (M+H)+。
【０２５７】 ｂ）N-(S)-シクロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル
]-カルバモイル}-メチル)-3-[4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン
アミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、および、N-(S)-シ
クロヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル
}-メチル)-3-[4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル
)-フェニル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオ
ロ酢酸塩、極性の大きなジアステレオマー 表題化合物は、実施例258／259cにて説明したと同様にして、3-[4-(5,5-ジメ
チル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール−３−イル)-フェニル]-2-(3-トリ
フルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から、所望の生成物を与えるために、
調製された。MS m／z：669.3 (M+H)+。 以下の化合物は、実施例１-10、223-225、258-259および273-276に記載されて
いる手順を用いて合成された。
【０２５８】
【表３０】
【０２５９】 本文において使われた省略形： APTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 ATS アンチスタシン AV 動静脈 Boc ベンジルオキシカルボニル bp. 沸点 ℃ 摂氏 CDC13 重水素クロロホルム Class. syn. 古典的合成法 Cm センチメートル Dc 分解 DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド DCRu ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II) DIC 汎発性血管内凝固 DICI ジイソプロピルカルボジイミド DMSO ジメチルスルホキシド DVT 深静脈血栓症 eq. 当量 Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
【０２６０】 FT-IR フーリエ変換赤外 G グラム H 時間 HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル- メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート N -オキシド HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高速液体クロマトグラフィー HPLC／ESMS 高圧液体クロマトグラフィー／電子スプレー質量分析 Id 十二指腸内 Iv 静脈内 Kg キログラム LMWH 低分子量ヘパリン Mg ミリグラム MHz メガヘルツ Min 分 Ml ミリリットル Mm Hg 水銀ミリメートル（1mmHgは 1.3332ミリバールまたは133.32パスカル と等量である)
【０２６１】 MM ミリモル濃度 Mmol ミリモル MS 質量分析 Mp. 融点 μl マイクロリットル μm マイクロメートル μM マイクロモル濃度 μmol マイクロモル Nm ナノメートル NM ナノモル濃度 NMR 核磁気共鳴 PE ポリエチレン PEG ポリエチレングリコール PG 保護基 PPP 貧血小板血液 PT プロトロンビン時間 Sec 秒 Solid ph. 固相合成法 TAP ダニ抗凝血ペプチド TBS-BSA トリス緩衝生理食塩水ウシ血清アルブミン TBS-PEG トリス緩衝生理食塩水ポリエチレングリコール TFPI 組織因子経路インヒビター TOTU O-((シアノ-(エトキシカルボニル)-メチレン）アミノ)-N,N,N′,N′- テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TPCK トシルフェニルクロロメチルケトン UV 紫外線
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オトマール・クリングラー ドイツ連邦共和国デー−63110ロートガウ． ライプツィガーリング363 (72)発明者 ゲーアハルト・ツォラー ドイツ連邦共和国デー−61137シューネッ ク．ヘーエンシュトラーセ８ (72)発明者 ハンス・マター ドイツ連邦共和国デー−63505ランゲンゼ ルボルト．アイヒェンヴェーク13 (72)発明者 ファハド・エイ・アル−オベイディ アメリカ合衆国アリゾナ州85704．トゥー ソン．イー・ワインプラムドライブ548 (72)発明者 アーミン・ウォールサー アメリカ合衆国アリゾナ州85718．トゥー ソン．エヌ・カミーノミラヴァル5900 (72)発明者 ペーター・ヴィルトグーゼ ドイツ連邦共和国デー−61440オーバーウ ーアゼル．ヒンターガセ18 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 CC09 FF04 FF16 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 BA01 BA09 BA14 CA59 DC17 NA14 ZA31 ZA54 ZA59 ZC20 4C086 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZA59 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AC53 AC59 AC81

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 全ての立体異性体形態での式Ｉの化合物： 【化１】 〔式中、 R(1)は、(C1-C10)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアル
    キル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアルキル、(C6-C10)-アリールまたはヘテロアリ
    ールであり、ここで、シクロアルキルは、未置換のもの、１または２つの同一で
    あるか異なる残基R(7)により置換されたもの、またはフェニル環に環化したもの
    であり、そしてアリールおよびヘテロアリールは、未置換のもの、または１、２
    または３つの同一であるか異なる残基R(8)により置換されたものであり、これら
    の残基によるヘテロアリール残基の窒素原子位置での置換は、対イオンとしての
    Ｘ-を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものであり、また、ヘテロアルキルは
    、未置換または１若しくは２つの残基R(9)で置換された窒素原子を含まないかま
    たは含むものであり、 R(2)は、水素または、(C1-C4)-アルキルであり、 R(3)は、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル（ここで、アリールまたはアル
    キル部分において残基R(11)によって置換されている)、ヘテロアリール-(C1-C4)
    -アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C 4 )-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル（ここで、ヘテロ
    アリール、シクロアルキルまたはアルキル部分において、１、２または３つの残
    基R(11)により置換される）、またはヘテロアルキル-(C1-C4)-アルキル（ここで
    、これらは未置換のもの、あるいは残基R(23)により置換されている)であり、 R(4)は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロ
    アルキル-(C1-C4)-アルキルまたは(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり
    、 R(5)は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シク
    ロアルキル-(C1-C4)-アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4 )-アルキルまたは天然アミノ酸のα−C原子の残基であり、ここで、アルキル、
    シクロアルキルおよびアリールは、未置換のもの、または、ヒドロキシ、ベンジ
    ルオキシ、ヒドロキシカルボニルまたはN(R(9))2である置換基によって置換され
    たものであり、または R(4)およびR(5)が、-N-CH基と結合し一緒になって、５または６員の複素環、
    または次の式IIまたはIIIの残基を形成するものであり、 【化２】 R(6a)およびR(6b)は、互いに独立に水素、(C1-C8)-アルキル（これは、未置換
    のもの、または１、２、または３つの同一であるか異なる残基R(15)により置換
    されたものである）、(C6-C14)-アリールまたはヘテロアリール（これらにおい
    て、アリールおよびヘテロアリールは未置換のもの、またはそれぞれに独立に、
    １、２、３、４または５つの同一であるか異なる残基R(16)により置換されたも
    のであり、そして、ヘテロアリール残基の窒素原子位置でのこれらの残基による
    置換は、対イオンとしてのＸ-を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものである
    ）であり、 R(7)は、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシまたは、(C1-C6)-アルキルで
    あり（ここにおいて、１ないしすべての水素原子は、フルオロ、クロロまたはブ
    ロモで置換されたものである）、 R(8)は、(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C10)-シクロアルキル
    、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)−アルキル、SO2-(C1-C4)-アルキル、フルオ
    ロ、クロロもしくはブロモであるか、または、アルキル部分ないしシクロアルキ
    ル部分の１ないし全ての水素原子がフルオロ、クロロもしくはブロモで置換され
    た(C1-C10)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C7 )-シクロアルキル-(C1-C4)−アルキル、SO2-(C1-C4)-アルキルであるか、または
    、２つの残基R(8)が、１つの-0-(CH2)2-0-架橋基もしくは-(CH2)4-架橋基を形成
    しており、 R(9)は、R(10)または(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり、 R(10)は水素、ニトロ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1 -C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-ア
    ルコキシカルボニル)、任意に置換された(C6-C14)-アリールカルボニル、任意に
    置換された(C6-C14)-アリールオキシカルボニルまたは、アリール部分が任意に
    置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシカルボニルであり、 R(11)は、R(12)、(C1-C4)-アルキル（これは、未置換のもの、または残基R(12
    ）により置換されたものである）またはヘテロアリール（これは、未置換のもの
    、またはN(R(9))2または(C1-C4)-アルキルによって置換されたものである）であ
    り、 R(12)は、N(R(9))2、CON(R(9))2、クロロ、CN、NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、
    C(=NR(13))-NHR(10)またはS(O)(=NR(9))-N(R(9))2であり R(13)は、R(10)、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ
    、または、(C6-C14)-アリール-(C1-C6)アルコキシ（これは、アリール部分が未
    置換のもの、または例えば(C1-C4)-アルコキシ、クロロまたは、(C1-C4)-アルキ
    ルによって置換されたものである）であり、 R(14)は、水素、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、フル
    オロ、クロロ、ブロモ、N(R(9))2、ニトロまたはシアノであり、 R(15)は、(C6-C10)-アリールであり（これは、未置換のもの、または１、２、
    または３つの同一であるか異なる残基R(11)またはR(21)により置換されたもので
    ある）、 ヘテロアリール（これは、未置換のもの、または１、２、または３つの同一で
    あるか異なる残基R(11)またはR(22)により置換されたものであり、そして、ヘテ
    ロアリール残基の窒素原子位置でのこれらの残基による置換は、対イオンとして
    のＸ-を有する陽性帯電窒素原子をもたらすものであるか、あるいはヘテロアリ
    ールは１つの残基N(R(9))2で置換される）、O-ヘテロアリール、S-ヘテロアリー
    ル、(C3-C7)-シクロアルキル（これは、未置換のものまたは残基R(23)により置
    換されたものである）、ヘテロアルキル（これは、未置換のものまたは残基R(23
    )により置換されたものである）、COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、オ
    キソ、OH、NR(19)R(20)、R(12)または天然アミノ酸のα-Ｃ原子の残基であり、 R(16)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキル、COOR(17)、CON(R(18))2、OH、NR(19)R(20)、R(12)、R(21)、R(22)また
    はC(O)-(CH)2-NH2であり、 R(17)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-
    (C1-C4)-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキルで
    あり、 R(18)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C10)-シ
    クロアルキル-(C1-C4)−アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル-(C1-C4)-
    アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、ヘテロ
    アリールまたはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル（ここで、前述の基群におけ
    るアルキルおよび／またはアリールは１、２または３つの残基R(24)によって置
    換されたものである）であり、 または２つの残基R(18)が窒素原子と結合し一緒になって、５または６員の飽
    和または不飽和の複素環（これは、付加的な窒素原子、硫黄原子または酸素原子
    を含まないまたは含むものであり、また、これは未置換のものであるか、または
    (C6-C12)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、またはナフチル-ス
    ルホニル(これは、そのナフチル部において、クロロにより置換されたものであ
    る）である置換基によって置換されたものである）を形成するものであり、 R(19)は、水素またはR(20)であり、 R(20)は、(C6-C10)-アリール、アミジノ、アセトイミド、R(25)または 2-ピリ
    ジル（これは、未置換のもの、または残基R(26)により置換されたものである）
    であり、 R(21)は、(C1-C4)-アルキル（これは未置換のもの、または残基R(28)により置
    換されたものである）、シアノ、CON(R(9))2、ヒドロキシカルボニル、(C1-C6)-
    アルコキシカルボニル、N(R(9))2、S(0)r-(C1-C4)-アルキル、S(O)r-N(R(9))2、
    OR(17)、またはR(11)であり、または２つの残基R(21)が、-O-CH2-O-架橋基を形
    成するものであり、 R(22)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シク
    ロアルキル-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルキル-カルボニル（ここで、アルキ
    ルは未置換のものであるか、または残基N(R(9))2によって置換されたものである
    ）、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
    ニトロ、またはN(R(9))2であり、または２つの残基R(22)が、-(CH)q-架橋基（こ
    こで、ｑは３または４である）を形成するものであり、 R(23)は、水素、-C(=NR(9))-R(39)、R(9)、オキソ、R(11)、-NH-S(O)(=NR(9))
    -(C1-C4)-アルキル、または、-S(O)(=NR(9))-N(R(9))2であり、 R(24)は、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルキル(ここで、１ないし全ての水素
    原子はフルオロまたはクロロにより置換されている）、(C6-C10)-アリール、OR(
    17)、N(R(9))2、CON(R(9))2、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノまた
    はS(0)r-N(R(9))2であり、 R(25)は、水素、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)
    -アルキルカルボニル、(C1-C4)-アルキルカルボニルまたはS02R(27)であり、 R(26)は、N(R(9))2またはニトロであり、 R(27)は、(C1-C4)-アルキル、または(C6-C10)-アリール（これは、未置換のも
    の、または１、２または３つの同一であるか異なる置換基（フルオロ、クロロ、
    ブロモまたは(C1-C4)-アルコキシである）により置換されたものである）であり
    、 R(28)は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはNHR(25)であり、 R(39)は、水素、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、または、(C1-C6)-アル
    キル（これは、未置換のものまたはシアノにより置換されたものである）であり
    、 ｒは、０、１または２であり、 Ｘ-は、生理学的に許容されるアニオンである〕 の化合物、および、任意の比率でのこれらの混合物並びにこれらの生理学的に許
    容できる塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて、 R(1)が、(C3-C7)-シクロアルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、1-1
    ,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンまたは2-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン（
    ここで、アリールは、未置換のものまたは残基R(8)により置換されたものである
    ）であり、 R(2)は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、 R(3)が、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル（それは、アリール部分におい
    て、残基R(11)により置換されたものである）、ヘテロアリール-(C1-C4)-アルキ
    ル（それはヘテロアリール部分において、残基R(11)によって、置換されたもの
    である）、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル（それは、未置換のもの
    または１、２または３つの残基R(11)により置換されたものである）、またはヘ
    テロアルキル-(C1-C4)-アルキル（それは、未置換のものまたは残基R(23)により
    置換されたものである）であり、 R(4)が、水素、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、または、(C1-C4)
    -アルキルであり、 R(5)が、水素、(C3-C7)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1−C4)-
    アルキル、(C1-C4)-アルキル、(C6-C10)-アリール、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)
    -アルキル（ここにおいて、アルキルは、未置換のものまたは、ヒドロキシ、ベ
    ンジルオキシ、ヒドロキシカルボニルまたは N(R(9))2である残基で置換された
    ものであり、また、アリールは、未置換のものまたはアミノで置換されているも
    のである）であるか、または、 R(4)およびR(5)が、-N-CH基と結合し一緒になって、次の式IIまたはIIIの残基
    を形成するものであり、 【化３】 R(6a)およびR(6b)は、互いに独立に水素、メチル、エチルまたはブチル（それ
    は１または２つの同一であるか異なる残基R(15)により置換されたものである）
    であり、 R(8)が、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、SO2-(C1−C4) -アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、または、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C4)-アルコキ
    シ（ここで、アルキル部分の１ないし全ての水素原子は、フルオロ、クロロまた
    はブロモで置換されたものである）であり、 R(9)は、R(10)であり、 R(10)は、水素、ニトロまたはベンジルオキシカルボニルであり、 R(11)は、R(12)、メチル（それは、R(12)により置換されたものである）、ま
    たはヘテロアリール（それは、未置換のものまたはN(R(9))2または(C1-C4)-アル
    キルで置換されたものである）であり、 R(12)は、CN、N(R(9))2、-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、-C(=NR(13))-NHR(10)
    、S(O)(=NR(9))-N(R(9))2、または、CON(R(9))2であり、 R(13)は、R(10)またはヒドロキシであり、 R(14)は、水素であり、 R(15)は(C6-C10)-アリール（それは１つの残基R(11)により置換されたもので
    ある）、COOR(17)、CON(R(18))2、CONR(17)R(18)、R(12)、ヘテロアルキル（そ
    れは、未置換のものまたは残基R(23)により置換されたものである）、(C3-C7)-
    シクロアルキル（それは、未置換のものまたは残基R(23)により置換されたもの
    である）、またはヘテロアリール（それは、未置換のものまたは残基R(22)によ
    って置換されたものである）であり、 R(17)は、水素または、(C1-C4)-アルキル、または、(C6-C10)-アリールであり
    、 R(18)は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、(
    C1-C4) -アルキル（それは OR(17)で置換されたものである）、(C3-C10)-シクロ
    アルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル、または(C6-C1 0 )-アリール-(C1-C4)-アルキル（ここで、アルキルまたはアリールは、１、２ま
    たは３つの残基R(24)によって置換されている）であり、 R(22)は、メチルであり、 R(23)は、オキソ、-C(=NR(9))-R(39)、-NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4)-アルキル、
    -S(O)(=NR(9))-N(R9))2、または、R(11)であり、 R(24)は、CONH2、(C6-C10)-アリール、Cl、CN、OCH3、CF3またはOR(17)であり
    、そして、 R(39)が、水素、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、または、(C1-C6)-アル
    キル（それは、未置換のものまたはシアノにより置換されたものである）である
    、 全ての立体異性体の形態での請求項１記載の化合物、および任意の比率での混
    合物並びに生理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、 R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル、ナフチル、1-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナ
    フタレン、2-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンまたはフェニル（それは未置換
    のものまたは残基R(8)により置換されたものである）であり、 R(2)は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、 R(3)は、ベンジル（それは、アリール部分において、残基R(11)により置換さ
    れたものである）、またはヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル（それは、ヘテロ
    アリール部分がNH2基で置換されたものである）であり、 R(4)は、水素であり、 R(5)は、水素、シクロヘキシル、ブチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、
    フェニルメチルまたはフェニルエチル（そこにおいて、メチルまたはブチルは、
    未置換のもの、またはヒドロキシ、ベンジルオキシ、N(R(9))2、または、ヒドロ
    キシカルボニルである残基によって置換されたものである）であり、 R(6a)は、水素であり、 R(6b)は、メチルまたはブチル(それは１または２つの同一であるか異なる残基
    R(15)により置換されたものである）であり、 R(8)は、メチル、OCH3、SO2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3またはOCF3
    であり、 R(9)は、R(10)であり、 R(10)は、水素またはベンジルオキシカルボニルであり、 R(11)は、R(12)、メチル（それは、R(12)により置換されたものである）、ま
    たはヘテロアリール（それは、(C1-C4)-アルキルにより置換されたものである）
    であり、 R(12)は、N(R(9))2、-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)、-C(=NR(13))-NHR(10)、ま
    たは、CON(R(9))2であり、 R(13)は、水素またはヒドロキシであり、 R(15)はフェニル（それは残基R(11)により置換されたものである）、ピペリジ
    ンまたはイミダゾリン（これらは、未置換のものまたは残基R(23)により置換さ
    れたものである）、COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、R(12)、(C3-C7)-
    シクロアルキル（それは、残基R(23)で置換されたものである）であり、 R(17)は、水素、フェニルまたは(C1-C4)-アルキルであり、 R(18)は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルキル(これはOR(17)で置換さ
    れたものである）、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、(C3-C10)-シクロア
    ルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-C4)-アルキル、または(C6-C10)
    -アリール-(C1-C4)-アルキル(それはアルキルまたはアリールが１または２つの
    残基R(24)により置換されたものである）であり、 R(23)は、-C(=NR(9))-R(39)またはR(11)であり、 R(24)は、フェニル、Cl、CN、OCH3、CF3またはOR(17)であり、 R(39)は、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)-アルキル、または(C 1 -C6)-アルキル（それは、シアノにより置換されたものである）である、 全ての立体異性体の形態での請求項１または２に記載の化合物、および任意の
    比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉにおいて、 R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル、ナフチル、またはフェニル（それは、未
    置換のものまたは残基R(8)により置換されたものである）であり、 R(2)は、水素であり、 R(3)はベンジル（それはアリール部分において、残基R(11)により置換された
    ものである）であり、 R(4)は、水素であり、 R(5)は、シクロヘキシル、ブチルまたはフェニルであり、 R(6a)は、水素であり、 R(6b)はメチル（それは残基R(15)により置換されたものである）またはブチル
    （それは２つの同一であるか異なる残基R(15)により置換されたものである）で
    あり、 R(8)は、メチル、OCH3、SO2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモまたはCF3であり
    、 R(10)は、水素であり、 R(11)は、R(12)であり、 R(12)は、-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10)または-C(=NR(13))-NHR(10)であり、 R(13)は、水素であり、 R(15)はフェニル（それは残基R(11)により置換されたものである）、ピペリジ
    ン（それは、残基R(23)により置換されたものである）、COOR(17)、CONR(17)R(1
    8)、CON(R(18))2、(C3-C7)-シクロアルキル（それは、残基R(23)またはR(12)に
    より置換されたものである）であり、 R(17)は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、 R(18)は、水素、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ベンジル（それはアル
    キル部分において、フェニルで置換されたものである）、またはベンジル（それ
    は、アリール部分において、OCH3で置換されたものである）であり、 R(23)は、R(11)または-C(=NH)-R(39)であり、 R(39)は、メチルまたはエチルである、 全ての立体異性体の形態での請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、お
    よび任意の比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 式１において、R(3)がベンジル（これはアミジン基でアリー
    ル部分が置換されたものである）である化合物、 全ての立体異性体の形態での請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、お
    よび任意の比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 式Ｉにおいて、R(6a)が水素である化合物、 全ての立体異性体の形態での請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、お
    よび任意の比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 式Ｉにおいて、R(6a)は水素であり、そして、R(6b)はフェニ
    ルメチル（それはアミジン基でフェニル部分が置換されたものである）であるか
    、または、R(6b)は次式の基： 【化４】 （式中、Ｒは、アミノ、ヒドロキシ、または(C1-C4)-アルコキシである)、また
    はR(6b)は次式の基： 【化５】 （式中、IIIbの窒素原子は未置換のものまたはアミジン基、C(=NH)-CH3またはC(
    =NH)-C2H5で置換されたものである）である、 全てのこれらの立体異性体の形態での請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物、および任意の比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 式Ｉにおいて、R(1)は、シクロヘキシル、ピリジル、ナフチ
    ル、またはフェニル（それは、未置換のもの、またはメチル、トリフルオロメチ
    ル、メトキシ、メチルスルホニル、フルオロ、クロロまたはブロモである残基R(
    8)により置換されたものである）である、 全てのこれらの立体異性体の形態での請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
    合物、および任意の比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 式Ｉにおいて、R(2)およびR(4)が水素であり、R(3)がベンジ
    ル（それはアリール部分においてアミジン基で置換されたものである）であり、
    R(5)はシクロヘキシル、ブチル、またはフェニルである化合物、 全てのこれらの立体異性体の形態での請求項８に記載の化合物、および任意の
    比率での混合物並びにこれらの生理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物が、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸-フ
    ェネチル-アミド、極性の小さなジアステレオマー混合物、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
    ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
    ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
    エチルエステル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
    ピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
    、極性の小さなジアステレオマー 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
    ンタン酸アミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピ
    オニルアミノ］ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-アミド
    、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-イル-プ
    ロピオニルアミノ］-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-ア
    ミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-メチル-2-フェニル-プ
    ロピオニルアミノ］-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-ア
    ミド、 2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロ
    ピオニル-アミノ］-ヘキサン酸(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-ア
    ミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-4-フェニル-ブチリルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、 3-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イル-プロ
    ピオニルアミノ］-N-(1-(S)カルバモイル-4-グアニジノ-ブチル)-コハク酸 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-3-ヒドロキシ-プロピオニルアミノ}}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-フェニル-プロ
    ピオニルアミノ］-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
    ド、 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシ
    ル-プロピオニルアミノ］-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
    イル-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-メチル-2-フェ
    ニル-プロピオニル-アミノ］-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
    タン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-2-フェニル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、 2-(S)-{3−ベンジルオキシ-2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R
    ,S)-メチル-2-フェニルプロピオニルアミノ］-プロピオニルアミノ}-5-グアニジ
    ノ-ペンタン酸アミド、 2-(S)-{3-ベンジルオキシ-2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,
    S)-ピリジン-3-イルプロピオニルアミノ］-プロピオニルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸アミド、 [5-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S) -ピリジン-3-イル-プ
    ロピオニルアミド］-5-(1-(S)-カルバモイル-4-グアニジノ-ブチルカルバモイル
    -ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、 2-(S)-{2-(S)−[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
    イル-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-フェニル-プロピオニ
    ルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
    ド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロ-ヘキシ
    ル-プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
    ンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ナフタレン-2-
    イル-プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)−［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S) -メチル-2-フ
    ェニル-プロピオニルアミノ］−2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジ
    ノ-ペンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-3シクロヘキシル-プロピオニルアミノ}-5-グアニジノ
    -ペンタン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-ピリジン-3-イ
    ル-プロピオニルアミノ］-3フェニル-プロピオニルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
    タン酸アミド、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロ
    ピオニルアミノ］-2シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸
    アミド、極性の小さなジアステレオマー、 N-［(S)-4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル]-シクロヘキシル-メチ
    ル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオンアミド
    、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-シクロヘキシル-
    プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-
    プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-m-トリル-プロピオニ
    ルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミ
    ド、極性の大きなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-m-トリル-プロ
    ピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(3-クロロ-フ
    ェニル)プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジ
    ノ-ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-クロロ-フェニル
    )-プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペ
    ンタン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(3-フルオロ-
    フェニル)-プロピオニルアミノ] 2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニ
    ジノ-ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)−{2-(S)−［2-(R,S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル
    -フェニル)-プロピオニルアミノ］−2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グア
    ニジノ-ペンタン酸エチルエステル、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバモイル-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルア
    ミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸エチルエ
    ステル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニ
    ル)-プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニ
    ル)-プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸アミド、極性の大きなジアステレオマー、 2-(S)−{2-(S)-[2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)
    -プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
    タン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-［2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)
    -プロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペ
    ンタン酸アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-フェニル-プロ
    ピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸アミド、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-N-((S)-シクロヘキシ
    ル-{［1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル］-カルバモイル}-メチル
    )-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-アミノメチル-フェニル)-N-[(S)-4-カルバムイミドイル-ベンジル-カル
    バモイル]-シクロヘキシルメチル]-2-(R,S)-シクロヘキシル-プロピオンアミド
    、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-o-トリル-プ
    ロピオニルアミノ］-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(1,2,3,4-テ
    トラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセ
    チルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミド、 2-(S)−{2-(S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-(1,2,3,4-テ
    トラヒドロ-ナフタレン-2−イル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセ
    チルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸アミド、 N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチ
    ル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン
    アミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
    ル)-シクロヘキシル-メチル］(3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
    アミド、極性の大きなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
    ル)-シクロヘキシル-メチル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
    アミド、極性の小さなジアステレオマー、 N-［(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メ
    チル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-o-トリル-プロピオンアミ
    ド、 2-(4-ブロモ-フェニル)-N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジル-カルバモイ
    ル)-シクロヘキシル-メチル]-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-プロピオン
    アミド、極性の小さなジアステレオマー、 N-[(S)-(4-カルバムイミドイル-ベンジルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチ
    ル]-3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-2-(R,S)−(3-クロロ-フェニル)-プロピ
    オンアミド、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)−カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-m-トリル-プロ
    ピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(3-フルオロ-フェ
    ニル)-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(S)-o-トリル-
    プロピオンアミド、極性の大きなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(R)-o-トリル-
    プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カ
    ルバムイミドイル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-
    メチル}-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-アミノ-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル
    メチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-m-トリル-プロピオンアミド
    、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-ナフタレン-2-イ
    ル-プロピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-p-トリル-プロ
    ピオンアミド、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル(3-クロロ-フェニル)
    -プロピオンアミド塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カ
    ルバムイミドイルピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メ
    チル}-プロピオンアミド塩酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)−{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-(R,S)-シクロヘキシル-
    プロピオニルアミノ］-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-
    ペンタン酸イソプロピルエステル塩酸塩、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
    ジル-メチル-アミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-(R,S)-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プ
    ロピオニルアミノ]-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペン
    タン酸フェネチル-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-(S)-シクロヘキシル-アセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン
    酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-(S)-(シクロヘキシル-アセチルアミノ)}-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸プロピルエステル、極性の小さなジアステレオマー、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸(チ
    オフェン-2-イルメチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸(ピ
    リジン-4-イルメチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)−{2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
    ズヒドリル-アミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸ベン
    ジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸4-ク
    ロロ-ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 2-(S)-{2-［3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-2-シクロヘキシル-プロピオ
    ニルアミノ］-2-シクロヘキシルアセチルアミノ}-5-グアニジノ-ペンタン酸4-メ
    トキシ-ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-(2-フルオロ-フェ
    ニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)−[(l-カルバムイミドイル-ピペ
    リジン-4-イルメチル)カルバモイル］-シクロヘキシル-メチル}-2-(4-クロロ-フ
    ェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー
    、 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-{(S)-[(4-カルバムイミドイル-シクロヘキシルメチ
    ル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-3-(4-カルバムイミドイル-フェニ
    ル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-フェニル-プロ
    ピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、 2-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-((S)-シクロ
    ヘキシル-{[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル］-カルバモイル}-
    メチル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー
    、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(3-トリフルオロ
    メチル−フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアス
    テレオマー、 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル}-2-(2-クロロ-フェ
    ニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステレオマー、
    もしくは 3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)-N-{(S)-[(1-カルバムイミドイル-ピペリ
    ジン-4-イルメチル)カルバモイル]-シクロヘキシル-メチル-(4-トリフルオロメ
    チル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、極性の小さなジアステ
    レオマー、 および／または生理学的に許容される塩である請求項１〜９のいずれか一項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物
    の製造方法であって、 ｉ) a1) 式IVの化合物のカルボキシル官能基を保護し、 【化６】 そして、このような式IVaの保護された化合物に 【化７】 式Ｖの化合物 R(3a)-LG (Ｖ) （式中、R(3a)は、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル（それはアリールまた
    はアルキル部分において、残基R(29)により置換されたものである）、ヘテロア
    リール-(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル、ヘテロ
    アリール-(C1-C4)-アルキルもしくは(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキル
    （これらは、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキル部分において、１
    、２または３つの残基R(29)により置換されたものである）、またはヘテロアル
    キル-(C1-C4)-アルキル（それは、未置換のものまたは残基R(23)により置換され
    たものである）であり、 R(23)は、請求項１〜１０の１ないしそれ以上において定義したものであり、 R(29)は、R(30)または、(C1-C4)-アルキル(それは未置換のものまたはR(30)に
    より置換されたものである）であり、 R(30)は、N(R(31))2、CON(R9)2、NO2、クロロまたはCN、そして、残基R(30)が
    分子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一であるか異なる
    ものであり得るものであり、 R(31)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)
    -アルキルカルボニルまたは(C1-C6)-アルコキシカルボニルであり、そして、残
    基R(31)が、分子において複数回存在している場合は、互いに独立して、同一で
    あるか異なるものであり得るものであり、 そして、LGは、脱離基である）を反応させる、 または付加的に、式Vlの化合物 R(2)-LG (VI) （式中、R(2)は(C1-C4)-アルキルであり、LGは、上記で定義した通りである） を、塩基の存在下に、反応させて、式VIIの化合物 【化８】 を与え、そしてこの式VIIの化合物を脱保護して、式VIIIの化合物 【化９】 を与える、または、式IVまたはIVaの化合物に式Vbの化合物 【化１０】 （式中、R(3b)は、(C6-C10)-アリールもしくは(C6-C10)-アリール-(C1-C3)-アル
    キル（そこにおいて、アリール部分は、R(30)により置換されている）である）
    を適当な溶媒中でカップリングし、そして続いて標準の方法によって二重結合の
    水素化処理を行い、式VIIIの化合物（ここにおいて、R(2)は水素であり、R(3a)
    は-CH-R(3b)である）を得、 a2) この式VIIIの化合物を式IXの化合物 【化１１】 （式中、PGは、容易に開裂可能な保護基である） に、適当なカップリング試薬の存在下にカップリングさせて、式Ｘの化合物 【化１２】 を得、 a3) 必要に応じて、式Ｘの化合物を式XIの化合物に、または式XXVの化合物を
    式Ｉの化合物に転化し、 【化１３】 （式中、R(3)は、請求項１〜１０の１ないしそれ以上において定義したものであ
    る） a4) 式XIまたはＸの化合物の鹸化、およびカップリング工程a2)に従って結果
    として得られた化合物を式XIIlの化合物 HNR(6a)R(6b) XIII （式中、R(6a)およびR(6b)は、上記で定義した通りである） とカップリングさせ、式ＩまたはXXVの化合物を与える、あるいは、 ｂ) 式VIIの化合物から出発して、 b1) a3)に示した手順によって、必要に応じて、式VIIの化合物を式VIIaの化
    合物に転化し、 【化１４】 そして、式VIIaの化合物を脱保護して、式XIVの化合物を与え、 【化１５】 b2) カップリング工程a2)に従って、式XIVの化合物を式XVIIの化合物 【化１６】 とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る、または、 ii) ａ) 式XVIIIの化合物 【化１７】 （これは、適切な担体に結合されており、そしてR(32)が水素または、(C1-C8)-
    アルキル（これは１または２つのR(33)で置換されることができる）、(C6-C14)-
    アリールまたはヘテロアリール(これらは、両方とも未置換のものであるかまた
    は同一であるか異なる１、２、３、４または５つの残基R(34)により置換された
    ものである）であり、 R(33)は、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、S-ヘテロ
    アリール、(C3-C7)-シクロアルキル、ヘテロアルキル、COOR(17)、CON(R(18))2
    、オキソ、OR(17)、R(35)または天然アミノ酸のα−Ｃ原子の残基であり、残基R
    (33)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一であるかまた
    は異なるものであり得、 R(35)は、N(R(36))2、-NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38)、またはC(=NR(37))-NHR(3
    8)であり、 R(36)は、R(38)または(C6-C10)-アリール-(C1-C4)-アルキルであり、そして、
    残基R(36)が分子中に複数存在している場合には、互いに独立して、同一である
    かまたは異なるものであり得、 R(37)は、R(38)、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C14)-アリ
    ール-(C1-C6)-アルコキシ(これは、また、アリール部分においても、置換される
    ことができる）またはアミノであり、そして、残基R(37)が分子中に複数存在し
    ている場合には、互いに独立して、同一であるかまたは異なるものであり得、 R(38)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニルまたは(Cl-C 6 )-アルコキシカルボニルであり、 R(34)は、(C1-C6)-アルキル、(C6-C10)-アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキル、COOR(17)、CON(R(18))2、OHまたはR(35)である）を、 式XIXの化合物 【化１８】 （式中、R(4)およびR(5)は、請求項１〜１０の１ないしそれ以上において定義し
    たものである） とカップリングさせて、式XXの化合物 【化１９】 を与え、 ｂ) そして、塩基を用いての式XXの化合物の脱保護の後に、脱保護された化合物
    XXを式VIIIの化合物とカップリングさせて、式XXIIの化合物を与える 【化２０】 あるいは、式XXIIIの化合物を与えるために脱保護化合物XXを式XIVの化合物にカ
    ップリングし、 【化２１】 ｃ) 必要に応じて、 式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物に転化し（すなわち、ア
    ミジノまたはグアニジノ基の導入によって、またはニトロ基の還元によって残基
    R(3a)を残基R(3)へ転化）、そして、 ｄ) 樹脂の式XXII(またはXXIII)の化合物を開裂して、式Ｉの化合物を与えるこ
    と からなる式Ｉの化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Iの化合物およ
    び／またはそれの生理学的に許容される塩の１ないしそれ以上を、薬学的に許容
    される担体および／または補助の物質と共に有してなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 医薬としての使用される請求項１〜１０のいずれか一項に
    記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】 因子Xaのインヒビターとして使用される請求項１〜１０の
    いずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容される
    塩。
  15. 【請求項１５】 血液凝固のインヒビターとして使用される請求項１〜１０
    のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容され
    る塩。
  16. 【請求項１６】 心臓血管疾患または血栓塞栓性状態の治療または予防にお
    いて使用される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／ま
    たはそれの生理学的に許容される塩。
  17. 【請求項１７】 感染または手術と関連する合併症の治療または予防におい
    て使用される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／また
    はそれの生理学的に許容される塩。
  18. 【請求項１８】 心臓血管疾患が、再狭窄、血管形成後の再狭窄、再閉塞予
    防、冠状動脈バイパス手術後の状態、動脈性、静脈性および微小循環性疾患状態
    、心臓梗塞、狭心症、血栓塞栓性の疾患、血栓症、塞栓症、成人呼吸窮迫症候群
    、多器官不全、卒中または汎発性血管内凝血塊疾患である、請求項１６に記載さ
    れる使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および
    ／またはそれの生理学的に許容される塩。
  19. 【請求項１９】 手術と関連する合併症が、手術に続いて起こる深静脈およ
    び近位静脈血栓症である、請求項１７に記載される使用のための、請求項１〜１
    ０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理学的に許容さ
    れる塩。
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