JPS62228050A - Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシルｐ−アミジノフエニルアラニンアミドのＮα−置換誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬および該誘導体の合成のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮα−アリールスルホニルアミノアシルｐ−ア
ミジノ−フェニルアラニンアミドの新規なＮα−置換誘
導体、その製造法、およびトロンビンの選択的阻害剤お
よび抗血栓病剤としての使用に関するものである。

本発明の化合物は 一般式１： （式中、 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
キル基、ベンジル基、フェニル基管りはヒドロキシ−４
フエニル基を表わし、Ｊ（、は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基管たはベンジル基、また
は低級アルコキシカルボニルアルキル基、低級カルボキ
シアルキル鬼才たは低級ヒドロキシアルキル基を表わし
、 馬およびＲ４は同じか、甘たは異っていて、それぞれ、
低級アルキルまたはヒドロキシアルキル梧、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基を表わすか、′−またけ結合
している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、または置換されないか捷たはアルコキシ
カルボニル基捷たはカルボキシ基によって置換されたピ
ロリジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペ
ラジノ基、（低級ヒドロキシアルキル９−４ピペラジノ
基捷たは置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
ル基、ヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、ア
ミン基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、
アルコギシカルボニル基才たはカルボキシル基によって
置換されたピペリジノ基のような飽和複素環全形成し、 Ａｒはフェニル基、α−ナフチル基またはβ−ナフチル
基でこれらは場合によっては置換されている基、または
ピリジル基、キルニル基、イソキルニル基で場合によっ
ては置換されている基から選ばれたヘテロアリール基を
表わす）で表わされる。

式Ｉで表わされる化合物で望捷しいのは、Ｒ，が水素原
子捷た１、アルキル基またはヒドロキシアルキル基を表
わし。

■ｔ２がアルキル基を表わし、 几４ ベリジノ基を表わし、 Ａｒがナフチル基を表わすものであるＯＲ１が水素原子
以外のものである場合、フェニルアラニン基のもののよ
うなＲ１ヲ持つ炭素原子はＦＬまたはＳまたはＲ８構造
を持っていてよく、−１−記の化合物について結晶化で
ジアステレオ異性体を多く含む。上記の立体構造を持つ
化合物はすべて本発明に含まれる。

上記の式１の化合物は１個またＦｉ複数の非対称中心を
持ち、神々の異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ
マー）のｅで存在する。これらは立体特異的合成によっ
て調製され、古典的方法と同じ方法で分離できる。本発
明は式■の化合物と薬剤学的に許容できる無機または有
機のｒ裳との塩にも関するものである。

本明細書に使用した「低級アルキル基」、「低級アルケ
ニル基」および「低級アルキニル基」なる語は、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、第三ブ
チル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、プロパジル基、ク
ロチル基、メチル−２クロチル基、メチル−２アリル基
、ブチリル−２基のような炭素原子数６壕での分枝捷た
は直鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。

合成トロンビン阻害剤でアミジノフェニルアラニン基を
含むものは文献に示されている〇ジー、ワグナ−（（）
　、　Ｗａｇｎｅｒ　ｌ達（Ｉ−）Ｄ　特許１４２８０
４［１５，７，８０：］）は一般式Ａ： で表わされる化合物全記載している。

ｐ−アミジノフェニルアラニンの窒素原子Ｎ−αとスル
ホニル基の間にアミノ酸のグリシン残基金挿入すると で表わされる化合物が得られ、その試験管内試験（イン
ビトロ１ｎｖｉｔｒｏ　）の活性は一般式Ａのものに比
較して節管っている（ジー、ワグナ−等（Ｇ、Ｗａｇｎ
ｅｒ　ｅｔ　ｃｏｌｌ、）　ＤＤ特許１５５９５４［３
，２，８１］　〕ｏこの中で、ｎ＝１．Ａ’ｒ−β−ナ
フチル４　、　Ｎｌ＜、　Ｉｆｆ、−ピペリジノ基であ
る弐Ｂで表わされる化合物で後に化合物Ｃと呼ばれるも
のはインビトロでのトロンビン阻害活性〔ジェイ、スト
ゥルツエベヘル等トロンボシス　リサーチ１９８６年２
９巻６３５頁（Ｊ　、　５ｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒｅｔ
　ａｌ　、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
　１９８３　、２９　。

６３５）］およびエクス　ビボでの活性〔ジェイ。

ハウブトマン等トロンボシス　リサーチ１９８５年６９
巻７７１頁（Ｊ　、　Ｈａｕｐｔｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ
　、　Ｔｈｒｏｍ−ｂｏｓｉｓ　Ｈ，ｅｓｅａｒｃｈ、
１９８５．３９．７７１　　）　’）がより高い。

上記の一般式ＡおよびＢの化合物は特許１）　ＤＩ４２
８０４およびＤＤ１５５９５４記載の方法によって調製
し、そのアミドは活性化による相当する遊離の酸と相当
するアミンの反応から得られる０この方法は非対称中心
についてラセミ化を起す反応条件を示しており、その上
、ＩＷ換基Ｒ２を持つ化合物を得ることができない。

本出願者は、カップリング反応および元の立体構造の非
対称中心の適当な保霞基を使いラセミ化を起こさせない
方法により、上記式■の化合物が得られることを見い出
した。

ジー、ワグナ−等（Ｇ、Ｗａｇｎｅｒ　ｅｔ　　ｃｏｌ
ｌ、）によって記載された方法と反対に、直換基鳥の導
入を容易にするために、アリールスルホニルが得られた
。

本発明は。

（式中、 ）（，２，亀およびＲ４は式Ｉにおけると同じ意味を表
わす）で表わされるシアノ−４フェニルアラニンアミド
Ｎα−アルキル化物に対し、式ＩＩＩ　： Ａｒ−８ｏ２−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ｉｌｌ）ルー その活性型の 式■： Ａｒ−８０□−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ（ＩＶｌＬ１ （式中、 Ａｒおよび鴇は式Ｉにおけると同じ意味を表わし、 Ｒは塩素原子、アルコキシカルボニルオキシ基またはへ
テロアリール基のよう々求核基を表わす）で表わされる
酸を反応させ、 式Ｖ： 艶 ＣＮ （式中、 Ａｒ、Ｒ，、Ｉ（２、塊およびｌ（４は式ｌにおけると
同じものを表わす）で表わされる化合物を得て、それを
Ｘが低級アルキル基を表わす式：Ｘ−ＯＨで表わされる
アルコール中で過剰の塩化水素ガス飽和溶液で処理して 式■： （式中、 Ａｒ、Ｒ，、Ｈ，、塊、へおよびＸは前に示したと同じ
ものを表わす）で表わされる化合物を塩酸塩の形で得る
ことを特徴とする式Ｉで表わされる化合物の調製法をも
目的としている。式■で表わされるイミドエステルを、
次いで低級アルコール中、反応混合物の沸点で過剰のア
ンモニアガス溶液で処理して求める式Ｉの化合物をイ樟
　る　。

化合物は塩の形で分離され、遊離塩基は古典的方法で得
られる０場今によっては３例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸−２塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グ
ルコン酸塩、ドベシル酸塩およびスルトシル酸塩以外の
ような薬剤学的に許容される他の塩に変換する。

式■で表わされる新規な化合物の調製は。

式： で表わされるシアン−４フエニルアラニンかう行う。

式■： Ａｒ−８０２−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）ルー で表わされる酸は に従って調製した〇 初めの立体構造ｒＲＪ−ｉたは「Ｓ」が酸１１捷で保た
れるアミンエステル（νＩＩ　、　Ａ’＝低級アルキル
基）への非対称中心の導入には、例えば次のような非ラ
セミ化法を用いる必要がある〇−アミンエステル■のス
ルホニル化は、二相媒体、望１しくは水−ジクロロメタ
ン、水−クロロホルム、水−四塩化炭素混合物中、塩基
、望ましくけ炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭
酸アルカリの存在下に、１０℃乃至２５℃の温度で行う
〇 −エステル■の鹸化は、水−メタノールまたは水−エタ
ノールのような水アルコール媒体中、当型の水酸化アル
カリ、望ましくは水酸化ナトリウムの存在下で１０℃乃
至２５℃の温度で行う０当世の１Ｎ鉱酸水溶液、望捷し
くは塩酸による反応液の中和により酸■］が得られる。

この鹸化は同条件下、水−ジオキサンのような水−有機
溶媒媒体中においても同様に行うことができる。

首１１ 式ＩＪＩの酸を弐■の活性エステルに変換するには、ふ
たつのケースが考えられる： ａ）　　Ｒｑ＝Ｈで酸ｍラセミ化の問題が（ｆ在しない
場合（立体特異性のない方法） 例えば次のようにして合成体の酸基の活性化を一様に利
用することができる 一特許ＤＤＲ１５５９５４明ｓｉｔ記載の方法に従って
％酸基をハロゲン化アシル（ＩＶ：Ｒ＝Ｃｚ）に変換す
る。

（ｉｌｌ：Ｒ１＝Ｈ）　　　”。ゲ′化剤　（ＩＶ　：
　Ｒ＝Ｃｔ　；Ｒ，＝Ｈ）−次の反応式に従って酸基を
混合無水炭酸に変（ＩＩＩ　：Ｒ・＝Ｈ）　　　　　塩
基（ＩＶ　：Ｒ＝０−Ｃ−０−Ｙ、　：川＝Ｈ）この反
応にけＹ、が分枝するか捷だばしない低級アルキル基金
表わすクロロギ酸アルキルＣ１−Ｃｏ−Ｙｌを、塩基と
して第三アミンの存在下に使用する。使用する望ましい
クロロギ酸アルキルはクロロギ酸エチルＣＹ＋　＝　Ｃ
ｚＨｓ　：］またはクロロギ酸イソブチル（Ｙ、　＝Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（ＣＩ−１３）、）である。望ましい第三ア
ミンはトリエチルアミンである。この縮合反応はジクロ
ロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素のような不活
性溶媒中、−５℃乃至＋１０℃の温度で行うことが望ま
しい。

ｂ）　　ｆＬｌ−’＜川の場合：置換基鴇を持つ炭素の
所でラセミ化を避ける場合（立体特異的方法）。

次の反応式に従って、式ＩＩＩの化合物の酸基を活性エ
ステルに変換することにより一般式■（Ｒ＝Ｏ−Ｚ）の
化合物を得る。

（ｆｆｌｌ　　　　　　　　　　（ｆＶ　：　Ｒ＝０−
Ｚ　）ラセミ化を起さ々いカップリング剤Ｙ２Ｚｔ”；
ｊ、、望ましくは、しかし限定的ではないが、次のもの
を使用する。

一イー、シー、ミルゲンセン等（ジャーナルオブ　アメ
リカン　ケミカル　クサイエフ４１９フ１年、９３巻、
６３１８頁）（Ｅ、　Ｃ、Ｊ　ｏｒｇｅｎｓｅｎｅｔ　
ａｌ　、　（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ　、　１
９７１、−９３，６３１８）］に記載された操作法に従
って、Ｎ、Ｎ−ジクロロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）の存在下にヒービー、カスドロ等（シンセンス１９
７６年７５１頁）　（Ｂ、Ｃａ５ｔｒｏ　ｅｔ　ａｌ　
、　（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７６．７５ｊ）”Ｊに
記載された操作法に従って、ベンゾトリアゾリル−１オ
キシトリス（ジメチルアミ−ディー、エイチ、リッチ等
（ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエテ
ィー１９８５年、１０７巻４５４２自）（Ｄ、Ｈ３Ｒｉ
ｃｈ　　ｅｔａｌ　、　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　１９８５．　」Ｊ、４３４２））に記載の操作法に
従ってＮ、Ｎ−ビス（オキソ−２オキサゾリジニル−３
）ボスホロジアミドリ 活性化およびカップリング反応は第三アミン望ましくは
トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミドまたはアセトニトリルのよう力不活性溶媒
中で１５℃乃至４０℃の温度で行う。

イミドエステル■の生成はメタノールマタハエタノール
のようなアルコール性媒体中、−１０℃乃至＋１０℃、
望ましくは０℃の温度で１６時間乃至２４時間で行われ
る。

式Ｉのアミジンは先に得られた化合物■を、それ以上精
製することなしに、３Ｎ乃至１５Ｎのアンモニアガスの
アルコール溶液により室温で処理し１次いで反応液を１
乃至３時間環流加熱して得られる。

非対称中心を持つ上記式Ｈの化合物は２種の異性体の形
（エナンチオマー）で存在してよい。

本発明は混合された各立体異性体にも関するものである
。また、本発明は無機または有機酸を加えた塩をも含む
。

本発明は 式■： Ｏ （式中、 Ｒ′はＮ保護基を表わす）で表わされるアミン酸の 式Ｘ： （ＰＮ ト（０ （式中、 Ｒ′はＮ保護基を表わし、 Ａはカップリング剤の残部を表わす）で表わされる活性
型を 式ＸＩ： ｔ４ （式中、 ｔ′Ｌ３およびＲ１４は式■に示したものと同じものを
表わす）で表わされるアミンと反応させ、式■： ？Ｎ （式中。

Ｒ′、曵およびＲ４は前に示したものと同じものを表わ
す）で表わされる化合物を生成させ、Ｘが塩素原子、臭
素原子または沃素原子のようなハロゲン原子を表わし、
ルが式■で示したものと同じものを表わす化合物−Ｘの
作用により式ＸＩＩＮ＝ （式中、 ［モ′、Ｉ蛎Ｉ（，３およびＲ４は前に示したものと同
じものを表わす）で表わされる化合物を生成させ、■ｔ
′保睡保全基去することにより弐Ｈの化合物を得ること
を特徴とする式■で表わされる化合物の製造法ｔこも関
するものである。

式■の化合物生成は 式： ％式％ のｐ−シアノフェニルアラニンにＮ保護基Ｗを固定する
ことにより行う。

１ビによって表わされるＮ保護基はアルカリ性媒体中で
安定な基で、ペプチド化学においてアミノ酸のアミン基
保護に使用される、例えば第三ブチルオキシカルボニル
、望ましくはＢｏｃと呼ばれるもの；　Ｄｄｚと呼ばれ
る（ジメトキシ＝３．５フエニル）−２プロピル−２オ
キシカルボ＝　ルＭ　；　Ｂｐｏｃ　ト呼ばれる（ビフ
ェニル−４イル）−２プロピル−２オキシカルボニル４
　；　Ｎｐｓ　ト１１１１［、ルにドロー２フェニル）
スルフェニル基である。

Ａがカップリング反応剤の残部を表わす式（Ｘ）で表わ
される活性酸を得るには１次の二つの場合が考えられる
。

（立体特異的合成） 弐刈の化合物の非対称中心におけるラセミ化を生じさせ
ず、また式■の酸の非対称中心の初めの立体構造を保つ
ために、下記の反応式に従い酸基の活性エステルＸへの
変換による酸■のＨＯＨ（１ （［Ｘ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）ラセミ化を
生じないカップリング剤Ｙ−Ｚは。

７１しくは、しかし限定的ではないが、次のものである
。

イー、シー、ヨルゲンセン等（ジャーナルオブ　アメリ
カン　ケミカル　ソケイエフ４１９フ１年、９６巻、６
３１８頁）　（Ｅ　、　Ｃ、Ｊ　ｏｒｇｅｎｓｅｎｅｔ
　ａｌ　、　（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ　、　１
９７１．−９３−、６３１８）　）により記載された操
作法に従ってＮ、Ｎ−ジクロロへキブルカルポジイミド
（Ｉ）ＣＣ）の存在下ビー、カスドロ等（シン上シス１
９フ６年、７５１貞）　（Ｈ，Ｃａ５ｔｒｏ　ｅｔ　ａ
ｌ　、　（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７６゜７５１））
により記載された操作法に従ってベンゾトリアゾリル−
１オキシトリス（ジメチルアゾイー、エイチ、リッチ等
（ジャーナル　オプ　アメリカン　ケミカル　フサイエ
ティー１９８５年、１０７巻、４６４２頁）　［Ｄ、　
ＪＬ　Ｒ７ｃｈ　ｅｔａｌ、　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
８ｏｃ、　１９８５．１０７．４３４２）］により記載
された操作法に従ってＮ、Ｎ−ビス活性化およびカップ
リング反応は、第三アミン、望ましくはトリエチルアミ
ンの存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリルのような不活性溶媒中で１５℃乃至
４０℃の温度で行う。

ｂ）立体構造を保たない調製法（非立体特異的合成） 化合物■の酸基の活性化を、次の反応スキームに従って
酸基を混合無水炭酸（Ｘ：Ａｍ（イ）−Ｃ−０−Ｂ）に
変換することによって行うＯ １ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　
　ＩＩ　　　　ＩＩｔｉ　　　　ＯＨ００ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）反応
には、Ｂが分枝しているか、またはしていない低級アル
キル基であるクロロギ酸アルキル（ｚ−ＣＯ−１：ｌを
塩基として第三アミンの存在下に使用する。使用するク
ロロギ酸アルキルで望オしいものはクロロギ酸エチル（
Ｂ＝ＣｚＨｓ）またはクロロギ酸イソブチル（Ｈ＝ＣＨ
２−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ｚ）である。

望ましい第三アミンはトリエチルアミンである。この縮
合は望ましくは一５℃から＋１０℃の間の温度で、ジク
ロロメタン、クロロホルムまたけ四塩化炭素のような不
活性溶媒中で行う。

出発のｐ−シアノフェニルアラニンは文献で使用されて
いる方法に従って調製した（ジー。

ワグナ−等ファルマジー１９８１年、５６巻、９号、５
９７ｉ（Ｇ、Ｗａｇｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ　、Ｐｈａｒｒ
ｎａｚｉｅ　１９８１゜仝Ａ−ｆ９）、５９７））。

式Ｘの化合物は不活性溶媒中、第三アミンの存在下に式
Ｘのアミンと反応させる。

化合物店のアルキル化にはアルキルノ・ロゲンＲ，２−
Ｘの作用による有機化学で用いられる古典的方法を使い
、その際、Ｒ２は上記式■で示したようなものを表わし
、Ｘは塩素原子、臭累原子または望ましくは沃素原子を
表わす。

この操作は水酸化アルカリ、望ましくは水酸化ナトリウ
ムのような強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中か、または
ブチルリチウムのようなアルキルリチウムｔｉはリチウ
ムイソプロピルアミドのようなリチウムのアミドの存在
下、ヘキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性
溶媒中で、０°乃至２０℃の温度で行う０式Ｘ［Ｉの化
合物のＮ−保饅Ｉイ基の分解により式■のｐ−シアノフ
ェニルアラニンアミドＮα−置換体が生成する。この分
解は酸性媒体中、望ましくけ臭化水素酸−酢酸の混合物
、捷たは三フッ化酢酸（Ｒ’＝Ｂｏｃ　、　Ｄｄｚ　、
　Ｂｐｏｃ　、　Ｎｐ５）　、酢酸（■尤′＝　Ｂｏｃ
　、　Ｎｐｓ　）　、塩化水素ガスの飽和溶液、酢酸エ
チル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）中で、０℃乃至２０℃の温度で行
う。

実施例１ ｐ−シアノフェニルアラニン塩酸塩１０ｔ（０，０４４
モル）をジオキサン２２０−と１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８ａ２ｄ（０，０８８モル）に溶解する。室温およ
び不活性ガス雰囲気下で、酸化マグネシウム１．７７ｒ
（（１０４４モル）、次いでジ第三ブチ／ｌ／ジカーホ
ネー）　１０．６ｆ　（Ｃ１，０４８４モル）を少しづ
つ反応液に加える。室温で２０時間攪拌する。結晶を戸
別し、水洗する。加液を蒸発乾固（−１残渣を水に溶解
する。得られた水層を飽和硫酸水素カリウム浴液を加え
てｐＨ＝３に調整する。この水層を酢酸エチル４００−
で２回（４００ｄＸ２）抽出し、有機浴媒抽出物を無水
硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固する。得られた結晶
を酢酸エチル捷たはジイソプロピルエーテルから再結晶
する〇 白色結晶で収率８８チ　融点１４７℃ 実施例２ Ｒ＝−Ｃ−ＱＣ（ＣＨ３）３：Ｎ島へ＝ピペリジノ基）
酸基の活性化。

不活性ガス雰囲気下、０℃で、Ｎα−（第三ブチルオキ
シカルボニル）ｐ−シアノフェニルアラニン（実施例１
　）１１Ｆ（［ＬＯ３７８モ＃）をジクロロメタン１２
５ｆｆｄｉＣｌｌｔ５濁した液にトリエチルアミ７４．
２Ｓ’　（［１０４１６モル）を加える０均一になる丑
で攪拌した後、ジクロルメタン１０ゴにエチレンクロロ
ホルメート４．５９（α０６９５モル）全溶解した溶液
を滴下して加える。添加終了後。

反応混液を０℃で４５分間放置し、次いでジクロルメタ
ン１０Ｈに溶解したピペリジン３．４２（０，０３９７
モル）を滴下して加える。反応液を室温に戻し、その捷
ま１５時間放置する０この反応液を飽和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム水溶液で抽出する。傾瀉後、有機浴媒層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固する０油状残渣をジイ
ソプロピルエーテル中で粉砕して白色結晶を得る。

これ全ジイソプロピルエーテルから再結晶する０白色結
晶で収率８１係、融点１３２℃ 実施例３ ジン（Ｘｌｌ　：　Ｒ＝　−Ｃ−ＱＣ（ＣＨｓ　）ａ　
；　ＮＩちＲ４＝メチル−４ピペリジノ基）０ 非ラセミ化ＤＣＣ／ＨＯＢ’ｌ’のカップリング剤全使
用した酸基の活性エステル基への変換による活性化。

Ｎα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェ
ニルアラニン（実施例１　）２．７Ｅｌ　（０，０１モ
ル）をジクロロメタン５０−に溶解する０室温、不活性
ガス雰囲気下に、メチル−４ピペリジン１ｆ（０，０ｊ
モル）、ヒドロキシ−１ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）　１．３　ｓ　ｙ　（ｏ、ｏ　１モルフ。

トリエチルアミン１．１ｆ（０，０１モル）を順次加え
る。この反応混液に室温で、ジクロロメタン８０−に溶
解したＮ、Ｎ−シンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）　２．０６　Ｐ　（０，０１モル）を加え、室温で
１５時間放置する０除去するジシクロヘキシル化物沈殿
を濾過する。有機Ｆ液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水ナトリウムで脱水する。蒸発乾固することに
より得た残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕スる。

得られた白色結晶を酢酸エチルから再結晶する。

白色結晶で収率８４係、融点１４２℃（酢酸エチル）実
施例４ 一４ピペリジノ基） 非ラセミ化カップリング剤ＢＯＰを使用した酸基の活性
エステル基への変換による活性化。

Ｎα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェ
ニルアラニン（実施例１）２．７８ｆ（α０１モル）を
ア七ト二トリル１００ｍ７！に溶解し、室温１アルゴン
雰囲気下に、ベンゾトリアゾリル−１オキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェ−
）　（ＢＯＰ）４．４ｓｒ（ａ、ｏ１モル）、ベンジル
−４ピペリジン１．７！１Ｍ’（０，０１モル）および
トリエチルアミン１．１ｆ（０，０１モル）を順次加え
る。反応液を室温で１６時間放置する。不溶物を戸別、
除去する。

Ｐ液を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解する。有機
層を飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウムで脱水する０蒸発乾固し、残渣を酢酸
エチルで再結晶する。

白色結晶で収率は７８％、融点１３１℃（酢酸エチル） 実施例１５ ジノ基） ａ）　　［Ｎα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−
シアノフェニルアラニル］−１ピペリジンのアルキル化 油に５０優に分散させた水素化ナトリウム１．８４ｆ（
０，０３８モル）のジメチルホルムアミド５０−への懸
濁液にジメチルホルムアミド１５〇−に溶解した（Ｎα
−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニル
アラニル〕−１ピペリジン（実施例２）１３．１Ｆ（０
，０３６６モル）を室温で滴下して加える。室温で４５
分間攪拌し。

その温度でヨウ化メチル６．２４　ｆ　（０，０４４モ
ル）を滴下して加える。添加後、室温で一夜放置する。

ジメチルホルムアミドを蒸発させて乾固し。

残渣を水に溶解する。水層をエーテルで抽出し、そのエ
ーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水する０溶媒を
蒸発させた油状残渣は（（Ｎα−メチルへα〜（第三ブ
チルオキシカルボニル））ベリジノ基）から成シ、次の
段階（ｂに精製することなしに使用する。

ｂ）脱保護基 前段階で得られた油状残渣を酢酸エチルに塩化水素ガス
を飽和させた溶液１５０−に溶解し、室温で２時間放置
した後、０℃で一装置く・得られた結晶を濾過し、エー
テルで洗浄してイソプロパ〕−ルから再結晶する。

白色結晶で収率は７０係、融点２３４℃（イソプロパ〕
−ル）、塩酸塩（段階ａ）＋ｂ）の収率７０　％）実施
例６ ノ基） 実施例５に記載した操作法に従い、（Ｎα−（第三ブチ
ルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニルアラニルシー
１ピペリジ／（実施例２）をヨウ化エチルでアルキル化
し１次いで酢酸エチルに塩化水素ガスを飽和させた溶液
で保護基金除去して調製する。

白色結晶で全収率６９％融点２２６℃（イソプロパ〕−
ル）塩酸塩 実施例７ ＝メチルー４ピペリジノ基） 実施例５に記載された操作法に従い、メチル−４（Ｎα
−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニル
アラニル〕−１ピペリジン（実施例３）をヨウ化メチル
でアルキル化し、次いで酢酸エチルに塩化水素ガス全飽
和させた溶液で保護基を除去して調製する。

白色結晶で全収率は８０％、融点２１４℃（イソプロパ
〕−ル）、塩酸塩 実施例８ ルー４ピペリジノ基） 実施例５に記載した操作法に従って、メチル−４（Ｎα
−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニル
アラニルヨー１ピペリジン　（実施例３）をヨウ化エチ
ルでアルキル化し、次いで酢酸エチルに塩化水素ガスを
飽和させた溶液で保護基を除去して調製する。

白色結晶で全収率は７７チ、融点２２０℃（インプロパ
〕−ル）、塩酸塩 実施例９ ジル−４ピペリジノ基） 実施例５に記載された操作法に従って、ベンジル−４〔
Ｎα−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェ
ニルアラニルヨー１ピペリジン（実施例４）をヨウ化メ
チルでアルキル化し１次いで酢酸エチル全塩化水素で飽
和した溶液で保護基を除去して調製する。

白色結晶で全収率は７２凱融点２０２℃（イソプロパ〕
−ル）、塩酸塩 実施例１０ ジノ基） ジメチルホルムアミド１００−に油中５０％の水素化ナ
トリウム２．８ｆ（０，０５８７モル）を懸濁したもの
に、ジメチルホルムアミド１００ｒｎｌに溶解した〔Ｎ
α−（第三ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニ
ルアラニルヨー１ピペリジン（実施例２）ｊＯｒ（０，
０５５８モル）を滴下に加える０室温、アルゴン雰囲気
下に４５分分間−て後、臭化ｎ−ブチル９．２ｆ（０，
０６７モル）とヨウ化ナトリウム１０９（０，０６７モ
ル）を加える０室温で一夜放置する。

反応液を水中に加え、蒸発乾固する０残渣に水を加え、
その水溶液をエーテルで抽出する。エーテル抽出物を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して〔Ｎα−（ｎ
ブチル）Ｎα−（第三ブチルチル基：Ｎ鳥Ｉ（，４−ピ
ペリジノ基）からなる油状残渣を得る。これをｉ製する
ことなしに次の脱保獲基工程に使用する。

ｂ）脱保獲基 実施例５ｂ）に記載した方法を用いる。

白色結晶で全収率７８係、融点２１６℃（イソプロパ〕
−ル）、塩酸塩 実施例１１ （Ｎα−ベンジルｐ−シアノフェニル７う＝ル）−１ピ
ペリジン（ｎ　：　Ｒ，ｉ　＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；　Ｎ
Ｒ３Ｒ，−ピペリジノ基） 実施例１６に記載された操作法に従い、（Ｎα−（第三
ブチルオキシカルボニル）ｐ−シアノフェニルアラニル
ヨー１ピペリジン（実施例２）を臭化ベンジルでアルキ
ル化し、次いで酢酸エチル’ａｌ化水素ガスで飽和させ
た溶液で保護基を除去して調製する。

白色結晶で全収率６４チ、融点２１２℃（インプロパ〕
−ル）、塩酸塩 実施例１２ （■：Ａ＝Ｃ，Ｈ５；Ｒ，＝Ｈ；Ａｒ＝β−ナフチル基
）重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０−とジクロロメタン
５０−の二相混合物に、急速に機械的攪拌しつつ、室温
で、エチルグリ／ネート（■：Ａ＝Ｃ２Ｈ５：几、＝Ｈ
）１０ｒ（０，０７２モル）、次いでβ−ナフチルスル
ホニル塩酸塩１＆ｌ’（０，０７２モル）を少しづつ加
える。この反応液を十分に攪拌しつつ室温で４時間置く
。傾瀉し、水相を分離する。

有機相を回収し、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。有機相を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固する。蒸発によ
り得られた油状残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕
し、結晶を回収して酢酸エチルから再結晶させる。白色
結晶で収率９１チ、融点８０℃（酢酸エチル） 実施例１３ ）−１；　Ａｒ−ナフチル基） メタノール２００ｍ１に溶解したＮβ−ナフチルスルホ
ニルグリシネートエチル（実施例２）１ａ８Ｆ（α０６
４モル）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｄ
（０，０７モル）を加え、室温で２時間放置する。メタ
ノールを蒸発させ、残渣を水で溶解する。水相をエーテ
ルで抽出し、エーテル抽出物を分離する０水相全２Ｎ塩
酸６５−で中和後、得られた結晶を濾過し、水洗して乾
燥する。

白色結晶、収率７３％、融点１５７℃ 実施例１４から２０までは、実施例１２に記載された操
作法に従って行った。一般式（■：Ａｒ−β−ナフチル
基：Ａ＝ＣＨ３）の化合物が得られ、β−ナフチルスル
ホニル塩酸塩により立体構造ｒＲＪ　ｔたは「ＳＪを持
つアミノ酸のメチルエステルのＮ−スルホニル（ｆｆ行
つ（■：Ａ＝ＣＨ３）。

次の表に捷とめる。

〔■：Ａｒ−β−ナフチル基１Ａ＝ｃＨ３１実施例２１
から２７は実施例１３に記載された操作法に従って行っ
た。一般式（■：Ａｒ＝β−ナフチル基）の酸が得らね
１、一般式（■　Ａｒニβ−ナフチル基、Ａ＝ＣＨ３）
のエステルの鹸化を行った。次の表に１とめる。

（ＩＩＩ　：　Ａｒ−β−ナフチル基）実施例２９ ’／　（］ｌｌ　：　Ａｒ−キノリニル−８基；１も、
　＝　１−４　）実施例１３に記載されている操作法に
従って調製する。

白色結晶、収率９９優、融点１２９℃ 実施例３０ ル基、＋も、＝１−１　；　Ｒ２：　Ｃ２Ｈ５；　Ｎｌ
も３Ｒ４：ピペリジノ基） 塩化チオニル２ＯＩＩｌｌ中でＮ（β−ナフチルスルホ
ニル）−グリシ／（実施例２）２．１ｇ（α０７８モル
）ｆ不活性ガス雰囲気下で１時間環流加熱する。反応液
を蒸発乾固し、油状残Ｋをジクロロメタン５０ｙｎｌＫ
溶解する。ジクロロメタンに溶解した酸塩化物を不活性
ガス雰囲気下に、ジクロロメタン２０ｄ中に溶解した〔
へα−メチルｐ−シアノフェニルアラニル〕−１ピペリ
ジン（１１１も、　：＝　Ｃ）Ｉ３；　ＮＲ３１イ、４
ニピベリジノ基）１ｇ（ｏ、ｏｏ３１モル）とトリエチ
ルアミン１．１４ｇ（０，０１１２モル）の溶液を予じ
め［］℃乃至５℃に冷却したもの［滴下してカ１える。

反応液を￥・品で２０時間放置する。不溶性塩をｆ過し
、１液を蒸発乾固する。残／丘をＩＮ塩酸に溶解し。

イ拝られた酸ｌｅ＋：　７＜相をジクロロメタンで抽出
する。

この有機抽出物ｆ無水硫酸ナトリウムで脱水し。

蒸発乾固する。蒸発により得られた残漬をシリカカラム
によるクロマトグラフィーで梢製する（トルエン、酢＋
’ｔエチル１：１で溶出）。白色結晶を得る。

白色結晶、収率６９％、融点１５０℃　（インプロパ〕
−ル） 実施例３１から３３は実施例３０に記載されている噸作
法に従って行った。式（Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基：Ｉ
も、＝ｌ（）のニトリルを生成させ。

一般式（１１）の合成体を予じめ嗜１＋、＜け塩化チオ
ニル処理により酸ハロゲン化物に活性化された式（ｌｉ
ｔ　：　Ａｒ−β−ナフチル基；１Ｌ１＝Ｈ）　　の酸
とカップリングを行う。次の表［−５とｙ）る。

実施例３４ 〔Ｎα−エチル　Ｎα−（Ｎ’−β−ナフチルス□□□
□　□　　□　□□　　□□　□　　　□□□□　□　
　　　　□　□　　　　　　　□　　　　　　　　□　
□□□　□　□□□ルホニルクリノル）ｐ−シ′アノフ
ェニルアラニ□□　　　□　□　□　　　　　　　　　
　　□　　　□□　　　　　　　　　　　□　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　□　　□□ルリー７−−
ヒ：−ベリ−ジイ（Ｖ：Ａｒ＝β−ナフチル基。

ｉｔ、＝　Ｉ−１；　１ｔ２＝　Ｃ２Ｈ５；　Ｎ１４．
Ｈ，４−ピペリジノ基）ジクロロメタン８０ｍ１ＶＣ懸
濁１７たＮ（β−ナフチルスルホニル）グリシン（実施
り１１１３　）６．１　ｇ（０，０２３モル）に対し、
トリエチルアミ７２、６　ｇ（１１０２５３モル）　３
７０　’Ｃ乃至５℃に１呆らつつ力１１え１次いでクロ
ロギ酸イソフ゛チル６４ｇ（０，０２５モル）全滴下し
て加え、その温度で１時１１旧夕置する。次いでジクロ
ロメタン５　ｎ　ｍｅＩｃ　Ｍ　ｒ’に目、た〔へα−
エチルｐ−ソアノフェニルーｆ　ラニル）　−１ビヘ’
）　シｙ　（ｌｌ　：　Ｉｔ２＝　Ｃ２１１５；＋”ｔ
Ｒ，、Ｉｔ、　＝ピペリジノ基）　７．５　ｇ　（０，
０２４モル）を加え、室温で２０時間放置する。蒸発乾
固してりに盾を水に回収する。水相ｒジクロロメタンで
抽出する。この有１幾抽出物を無水儲酸ナトリウムで脱
水して蒸発乾固する。抽状残ｔｌ１１をシリカカラムに
よるクロマトグラフィ−で木？！表する（トルエン−酢
酸エチル１：１で溶出）。

白色結晶、収率７４．５％、融点８２℃　（酢酸エチル
） 実施例３５ フチル基、均：　Ｃ１１３；　Ｒ２＝　ＣＨ３；へｌも
３Ｒ４−ビベ゛　　リジノ基） ジクロロメタン２００ｍＪに懸濁した〔へα−メチルｐ
−シアノフェニルアフニル）−１ピペリジン（ＩＩ　’
、　Ｒ２＝　ＣＨ３；　ＮＨ１３Ｒ４−ヒベリジノ基）
塩酸塩１５　（１（０，０４２５モル）に対し、Ｎα−
（β−ナフチルスルホニル）−（］）−アラニル（■：
実施例２２　）　１５．１　ｇ（０，０４２５モル）、
トリエチルアミン４．３９（ｎ、ｏ４２ｓモル）、ヒド
ロキン−１ベンゾトリアゾル（Ｈ（ＪＢ’ｌ’　）６．
ｓ　ｇ　（０，０４２５モル）ｆｆｉ順次７１１１よる
。反応液を０℃乃至４−５℃に冷却し、ジク００　）　
９７５０　ｒｎｌ　ＩＩＣｍ解しｆｃ　Ｎ　、　Ｎ−ジ
シクロへキソルカルボジイミド（ＤＣＣ）　８．８　ｇ
（０，０４２５モル）を滴１して刈１える。反応液を十
分に撹拌しつつ室温ＶＣ１７Ｑ　ｌ’＋ｊｊ改置する装
シソクロー＼キシル塩の沈＃全＃１過し、有慎１液を飽
オｌｌｉ炭酸ナトリウム水浴液で洗浄する。

有４・幾相忙無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固き
せる。溶媒の蒸発で侍られた残虐を酢酸エチル中で粉砕
し、白色結晶ｆｔ１Ｊ’別してジイノブロピルエーテル
で洗浄する。

白色結晶、収率６２％、融点１１０℃（酢酸エチル） アセトニトリル３００ｄＶＣ溶解したＮα−（β−ナフ
チルスルホニル）−（ｓ）−アラニ：／　（ＩＩ　：実
施例２２　）　７．５　ｙ　（Ｑ、０２７　モ＃　’）
ノ溶液に対し、ベンゾトリアゾリル−１オキシトリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム　へキサフルオロホスフ
ェ−）　（ＢＵＰ）　１１．９９（０，０２７モル）、
〔Ｎα−メチルｐ−シアノフェニルアラニル）　−１ヒ
ベリジン（ＩＩ　：　Ｒ２＝ＣＨ３，ＮＲ３１（，４＝
ピペリジ／基）ａ５ＥＩ（０，０２７モル）、トリエチ
ルアミン５．５１ｉ＋（０，０５４モル）を順次加える
。反応液を十分に攪拌しながら、不活性ガス雰囲気下、
室温で２０時間放置する。反応液を酢酸エチルで希釈し
、飽和塩化ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸溶液、水、飽和
炭酸す）　ＩＪウム水溶液、次いで水と順次洗浄する。

有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固する。

残渣をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製ス
ル（溶出：トルエンー酢酸エチル１：１）。

乾固により白色結晶を得る。

白色結晶、収率４２％、融点１１０℃ 実施ＩＺＩ　３６から４１は実施例３５ａに記載されて
いるものと同じ操作法に従って行った。式（Ｖ）のニト
リルを生成させ、ラセミ化を起さないカップリング前Ｃ
ＣＣ／Ｊ−ＩＯＢＴ　’に使って酸基を活１１Ｌエステ
ル基に変換することにより予じめ活性化σれた一般式０
１Ｄの酸と一般式（ＩＴ）の合成体をカップリングする
。次の表に寸とめる。

ＣＨ□ 実施例４２から４５Ｆｉ実施例３５１）に記載さね、た
ものと同じ操作法を使用する。ニトリル（Ｖ　：　Ａｒ
−β−ナフチル基）を生成はせ、ラセミ化を起きない力
・ノブリング剤ＢＯＰを使って酸基を活性エステル基に
変換することによって予じめ活性化した一般式０１１）
の酸と一般式（１１）の合成体全力・ノブリングする。

次の表に１とめる。

Ｎ Ｈ２ 実施例４６ 基：Ｊも、　＝　１−１　：　Ｉｔ２＝　Ｃ１１３；　
ＮＲ３Ｌも、−ピペリジノ基）訪４４体煮１ ａ）イミドエステル生成 不活性ガス雰囲気下、０℃でメタノール８０ｍ１をノ益
化水素カスで飽和させ、この溶液に〔へα−メチルＮα
−（Ｎ′−β−ナフチルスルホニルクリシル〕ｐ−シア
ノフェニルアラニル１−１ピペリジン（■：実施例３０
）５．３ｇ（０，０１モル）全１回で加え、０℃で２０
時間放置する。加熱しないでメタノールを蒸発乾固し、
一般式（■：Ａｒ二β−ナフチル基：　ｉｔ。

＝ｌ−（：　Ｉｔ２二ＣＨ３：　Ｍ３Ｒ４−ピペリジノ
基；　Ｘ二ＣＨ３）のイミドエステルＪ＊　（’Ｒｔａ
から成る白色残ｌＵを得る。これを精製せずに次の工程
に１史用する。

ｂ）アミジン生成 不活性ガス雰囲気下、０℃でメタノール８０ｍ１　ｆア
ンモニアガスで飽和させ、このγンモニア性メタノール
溶液に前工程（実が９例４６ａ）で得た白色残虐をメタ
ノール２０ｍに溶解［２て／Ｊｌ＋える。不活性ガス雰
囲・気下に反応液全５時間環流加熱する。蒸発乾固して
残Ｂｆｃ過剰のＩＮ塩酸に回収する。酸性水相をジクロ
ロメタンで抽出し、−’ｌ＝１Ｍ相全無水ｆＩＩｉ酸′
Ｊトリウムで脱水して蒸発乾固する。得られた半結晶残
虐を水に溶解する。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、
有機抽出物を分離する。この有機相を凍結乾燥し、半結
晶残ｔｌｉ、をエチルエーテル中で粉砕する。白色結晶
ｆ＆冒ｆ−’別し、エーテルで洗浄して乾燥する。厳終
陀物ｉｔ　／に和塙酸堪の形である。

白色結晶、収率７０％、融点１７０℃（塙ば堪、水和物
） 誘導体２から１５については、実施例４６に記載された
ものと同じ操作法を使う。一般式１ＯＮα−アリールス
ルホニルアミノアンルｐ−アミジノフェニルアラニンア
ミドを生成キせ、一般式ｖ１のイミドエステルの中１川
体により、一般式■のニトリルを一般式Ｉのアミジンに
変換する。次の衣に１とめる。

ｌ−１２ １・ｌ　　ｙ　　　　　　　　　ｌ 、、、　　　　ＶＪ：　　　　ロ 以下に示す毒性学的および薬理学的研究結果は本発明の
化合物の興味ある性質を明らかにしている。

一上記のものｄ：非常に良好なトロンビン阻害活性ンボ
（〜、その−Ｌ、式Ａおよび１３の化合イ勿や化合物（
（７）が示さないような生体内における明らかな抗血栓
的性質を持っている。ヘパリンに比較して、出猟１培間
が長びかずに１作用持続時間が瞳ハている。

ｊ〜たがって、本発明は、式１の化合物または重速的に
許８でれる無１幾寸たけ有機の酸を加えたその塩を含む
ことを特徴とする特に抗血栓性を示す医薬をも目的とし
ている。

４性学的研究 本ヴれ明の化合物は良好な１１１を性と弱い７１工性と
いう利点を持つ。棟々の動物抽における急性、即急性、
慢性毒性についての試ｊ；、１から、その際に行われた
生化学的、肉眼的および冊依脚的横なで、局１１１ｒ的
捷たは金材１ｆ１反Ｌト４１、障害または異常はル３め
Ｉ、、ｒｌ々かった。

薬理学的研究 本研究においては、本発明の化合“１り１をヘパリンお
よびトロンビン１川害剤と１．て記載いＪ′＋た近似構
造の化合物（Ｎα−（Ｎ−β−ナフチルスルホニルクリ
ンル）ｐ−アミジノフェニルアラニル〕−１ピペリジン
（ジエイ、）・ウブトマン等トロンホシス　リ１ノ−−
チ　６９巻、７７１−、−７７５貝、　　１９８３　年
　（Ｊ’、Ｈａｕｐｔｍａｎｎ　　ｅｔ、　　ａｔ、　
　ＴｈｒｏｒｎｐＲｅｓ、　３９　、７７１−７７５　
、１９８３　’ｌ　１　ｆｆ；得体Ｃと名付けて比を双
した。

１）トロンビンに対する特異性の決だ 多くのセリンプロテアーゼ（因子Ｘ！ｉａ、ｌＸａ。

Ｖｌｌａ、Ｘａ、　　プラスミン、トロンビン）が血漿
中に存在し、血液凝固の千浅作に戊１与１〜ている。

「凝固の流、ｆｌＪに余り重大な障害を起きせす、また
出＋ｒ＋ｔの危険を起させないために、披躾化合物がト
ロンビンに特異的な作用を持つかとうかを確かめる。

一力、紳口投与で良好な活性ケ得るために。

消化管のセリンプロテアーゼ、トリプシンに対して良好
な特異性を持つことも心安である。

ティクノン（１）ｉｘｏｎ　）の方法（バイオケミカル
　ジャーナル　１９５３年、５５巻、１７０−１７１　
＄［消ｏｃｈｅｍ、Ｊ、１９５３，５５，１７０−１７
１　）ｌに従い、２５℃、ｐｉ−１８で基質２２３８（
力ビビトルム１（ａｈｉ　Ｖ口１″ｕｍ　）の加水分解
に対する試験管内でのウシトロンビン（シグマＳｉｇｒ
ｎａ　２　［Ｉ　Ｑ　ＯＭｕ／ｍｙ　）の１（ｊ１害定
叔、および同じ条件下でのウソ　トリプシン（シグマδ
ｉｇｒｒ＋ａｌｌ　−Ｓ型）ＶＣついてのものを調べた
。

結果を次の表に示す。

２）トロンビン時間 トロンビン存在下、クエン酸３Ｍ　ＭＳ加而面の凝固時
間をピッシス　アール　エム（ヒユーマン　ブラッド　
コアギュレ　ヘモスタソスアンド　トロンボシス：オフ
スフオード　ブラックウェル　サイエンティフィック　
パブリケイションズ　１９７２年）〔Ｂ皿ｇｇｓ　Ｈ，
Ｍ（Ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ
　、　ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓａｎｄ　ｔｈｒｏｍｂｏ
ｓｉｓ　；０ｘｆｏｒｄ　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｅｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）’ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　、　１９
７２　）　］の方法に従ってラットを使い生体外で測定
する。被験化合物を皮下投与後１時間経て腹大動脈穿針
により採血する。血液を五８％クエン酸ナトリウム（１
谷対血液９容）中に果める。２６００ｘｇ。

１０分間の遠心分離で血漿を集める。この血漿にトロン
ビン溶液（２０Ｕ／ｍｌ　）　０．２　ｍｌを加える。

凝固時間を記録する。

結果を次の表に示す。

３）巻きひげによる静脈血栓 ティ、クマダ等（トロンボシス　リサーチ１８巻％　１
８９−２０３真、１９８０年）Ｔ、　Ｋｕｍａｄａ　ｅ
ｔ　ａｌ、　（Ｔｈｖｏｍｂ、　Ｂｅｓ、１８　、１８
９−２０３．１９８０　）　　の方−法の変法に従って
試験を行った。

金属ラセン（切り直した歯科用詰め具）を麻酔したラッ
トの工大静脈に挿入する。動物には１時間前に被験化合
物を皮下投与しておく。５時間後に、ラセンをそれにつ
いた血栓と共に取り出し、１紙上で繰返し軽くたたいて
水分を取り、重量を測定する。次いでラセンから血栓を
除去し、乾燥して再度型ｔを測定する。重量の差が血栓
重量である。

結果を次の表に示す。

巻きひげによる静脈血栓の速度論的研究ヘパリンおよび
誘導体扁１で傅らｈた効果の叱ｊＷ論的比較研究を行っ
た。

被験誘導体をラセン全入れる１５分、１時間、２時間、
４時間、６時間、１６時間および４８時間前に皮下投与
１〜、ラセンは５時間後に取り出す。血栓重量を測定す
る。

ｆ８果を次の衣に示す。

４）出血時間 不Ｉｔ　究１ｄエル　スアラ４’Ｆ（）ロンボッスリサ
ーチ、１９７５年、７巻％　７１１９−７１６負）ＣＬ
、　　８ｔｅｌｌａ　　ｅｔ　　ａｌ　　　（’１’ｈ
ｒｏ＋ｎｌ〕、　　１Ｌｅｓ、　　１９７５　　、　ム
　。

７０９−７１６））　　の方法の変法に便って行った。

ベンドパルビタールでラノトヲ麻酔後、尾を先端から５
霜の所で明断し、腸の１（ルが止する１で１紙で１５秒
間１σｉＣ７に滌深く押える。

１分間いかなる血液後も見えなくなる点を見る。被験化
合物は尾切断１時同前に皮下投与する。

結果を次の表に示す。

ｎ、ｓ、；有意差なし 出血時間の速塵論的研究 ヘパリンおよび誘導体１６１　ＶＣついての効果の連Ｉ
Ｗ論的比較研究を行った。

破ｈμ詩勾１体全ｊ体酔、尾切）’７ｒ　１５分、１時
間、２１１、ｆｉ川、４時間、６１時１川ｍｆ　ＶＣ皮
下投与する。

請来ケ次の表に示すＬｌ 行った試暎により本発明の誘導体が著し、い効果を待つ
ことが明らかになった。

−抗血栓能＝トロンビン時ｊ…測定および巷ひげ試：・
１・ｑｖＣより、本発明の化合物は訪尋本Ｃよりはるか
に浦いｒ古１生をボし、−＼バリンより１乍用が持続す
るオリ点を待つ、実除、初」υ１においてはヘパリンお
よびｄ得体ｉＫ　１の効果は回じであるが、６時１団佼
Ｖｃは、−＼バリンが弱くなっているのに湾、ダ体瓜１
は丑だ血栓ｉ、ｌｉ　ｉ）ｉ　？０８′４）減少させ、
４８時］川用でも１６％減少をせる。

本発明の誘導体は１６時間後でもヘパリン（３−４時間
）と同等の抗血栓活性を持つと法論できる。

一出血時間＝速度論的研究により全体としてヘパリンに
よる出血の危険性が示された。

本発明の誘導体は出血時間をほとんど延長せず、ヘパリ
ンに比較して非′Ｋにｌ愛れた安全性の限界をボした。

本発明は活性本体として式（１）の訪纒体捷たは薬剤学
的にｉｆｆ容できる無機筐たけ有機の酸を加えたそのＩ
ｎ　ｆ含むことを特徴とする特に抗血栓活性を示す医薬
をも目的としている。

本発明の医薬は錠剤、糖衣錠、カプセル、点滴薬、ソロ
・ノブまたは顆粒の形状で経口投与することができる。

座薬の形状で直腸内投与および１１−前月１溶質の形状
で非経口的投与としてもよい。

各単位投与量は患者の年令および治療する病気の恵さに
応じて有効成分が０．００５　ｇ乃至０５００ｇである
ことが有利である。

以下に非限定的な例として、本発明の薬剤のいくつかの
薬剤学的調合を示す。

１）　　糖衣釜シ迂ｒ１り 誘導体黒１　　ｏ、ｏｓｐ 抽　薬　　　ラクトース、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウ ム、う・ツク、タルク、炭酸力ル ソウム、シリカ、酸化チタン、 アラビアゴム、白ろう、カルナ ウバララ ２）錠剤 祷碍体扁２　α０２５ｓ 袖　薬　　　ラクトース、微結晶セルロース。

タルク、ステアリン酸マグネシ ラム ６）カップセル炸］ 訪得体屋３　［ｌＬｌｏｏｇ 補　楽　　　タルク、小麦テノブノ、ステアリン酸マダ
不ソウム ４）座薬 誘導体Ａ５　　ｏ、ｏｓｏ９ 補　薬　　　半合成グリセリド ５）注射剤 誘導体墓１１　　［１０２５ｇ 補　楽　　　等張溶媒ｑ、ｓ、ｐ、　　３　ｍｌ出血の
危険性になる第二の性質がないという抗凝固性および抗
血栓性のため、本発明の医業は血栓塞栓症の予防および
治療に有効に枚方できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシア
   ルキル基、ベンジル基、フェニル基またはヒドロキシ−
   ４フェニル基を表わし、Ｒ＿２は低級アルキル基、低級
   アルケニル基、低級アルキニル基、ベンジル基、低級ア
   ルコキシカルボニルアルキル基、低級カルボキシアルキ
   ル基、または低級ヒドロキシアルキル基を表わし、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異っていて、各々が
   低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基を表わすか、またはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、
   チオモルホリノ基、置換されないかまたはアルコキシカ
   ルボニルまたはカルボキシル基によって置換されたピロ
   リジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペラ
   ジノ基、（低級ヒドロキシアルキル）−４ピペラジノ基
   、または置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
   ル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、アミ
   ノ基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ア
   ルコキシカルボニル基またはカルボキシ基によって置換
   されたピペリジノ基のような飽和複素環を形成していて
   もよいものを表わし、 Ａｒはフェニル基、α−ナフチル基またはβ−ナフチル
   基で場合によっては置換されている基か、またはピリジ
   ル基、キノリニル基、イソキノリニル基で場合によって
   は置換されている基から選ばれたヘテロアリール基を表
   わす）で表わされる化合物、または薬剤学的に許容でき
   る無機または有機の酸を加えたその塩およびその立体異
   性体またはそれらの混合物。 ２）Ｒ＿１が水素原子またはアルキル基を表わす特許請
   求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化合物。 ３）Ｒ＿２がアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の式 I で表わされる化合物。 ４）▲数式、化学式、表等があります▼基が置換されて
   いるかまたは置換されていないピペリジノ基を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化合物。 ５）Ａｒがナフチル基を表わす特許請求の範囲第１項記
   載の式 I で表わされる化合物。 ６）Ｒ＿１が水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２がアルキル基を表わし、ＮＲ＿３Ｒ＿４が置換されて
   いるかまたは置換されていないピペリジノ基を表わし、
   Ａｒがナフチル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   式 I で表わされる化合物。 ７）〔Ｎα−メチルＮα−（Ｎ−β−ナフチルスルホニ
   ルグリシル）ｐ−アミジノフェニルアラニル〕−１ピペ
   リジンおよび薬剤学的に許容できるその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化合物。 ８）メチル−４〔Ｎα−メチルＮα−（Ｎ−β−ナフチ
   ルスルホニルグリシル）ｐ−アミジノフェニルアラニル
   〕−１ピペリジンおよび薬剤学的に許容されるその塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化
   合物。 ９）〔Ｎα−エチルＮα−（Ｎ−β−ナフチルスルホニ
   ルグリシル）ｐ−アミジノフェニルアラニル〕−１ピペ
   リジンおよび薬剤学的に許容できるその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化合物。 １０）〔Ｎα−エチルＮα−（Ｎ−β−ナフチルスルホ
   ニルグリシル）ｐ−アミジノフェニルアラニル〕−１メ
   チル−４ピペリジンおよび薬剤学的に許容できるその塩
   である特許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる
   化合物。 １１）〔Ｎα−メチルＮα（Ｎ−キノリニル−８スルホ
   ニルグリシル）ｐ−アミジノフェニルアラニル〕−１ピ
   ペリジンおよび薬剤学的に許容できるその塩である特許
   請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化合物。 １２）〔Ｎα−メチルＮα−（Ｎ−β−ナフチルスルホ
   ニル−（ｓ）−セリル）ｐ−アミジノフェニルアラニル
   〕−１ピペリジンおよび薬剤学的に許容できるその塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化
   合物。 １５）〔Ｎα−メチルＮα−（Ｎ−β−ナフチルスルホ
   ニル−（ｓ）−スレオニル）ｐ−アミジノフェニルアラ
   ニル〕−１ピペリジンおよび薬剤学的に許容できるその
   塩である特許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされ
   る化合物。 １４）式II； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は後記式（ I ）における
   ものと同じ意味を表わす）で表わされるシアノ− ４フェニルアラニルアミドＮα−アルキルに式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 ＡｒおよびＲ＿１は後記式（ I ）におけるものと同じ
   意味を表わす）で表わされる酸の式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、 ＡｒおよびＲ＿１は上記の式におけるものと同じ意味を
   表わし、 Ｒはアルコキシカルボニルオキシ基またはヘテロアリー
   ル基のような適当な求核基を表わす）で表わされる活性
   型を作用させて 式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、 Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿３およびＲ＿４は後記式（
   I ）におけるものと同じ意味を表わす）で表わされる
   化合物を生成させ、これを過剰の式： Ｘ＿ＯＨ （式中、 Ｘは低級アルキル基を表わす）で表わされるアルコール
   に塩化水素ガスを飽和させた溶液で処理し、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、 Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＸは前に
   示したものと同じ意味を表わす）で表わされるイミドエ
   ステルを塩酸塩の形で得て、これを更に過剰のアンモニ
   アガスの低級アルコール溶液により反応混液の沸点で処
   理することからなる式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシア
   ルキル基、ベンジル基、フェニル基またはヒドロキシ−
   ４フェニル基を表わし、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ベンジル基、低級アルコキシカルボニルアル
   キル基、低級カルボキシアルキル基、または低級ヒドロ
   キシアルキル基を表わし、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異っていて、各々が
   低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基を表わすか、またはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、
   チオモルホリノ基、置換されないかまたはアルコキシカ
   ルボニルまたれカルボキシル基によって置換されたピロ
   リジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペラ
   ジノ基、（低級ヒドロキシアルキル）−４ピペラジノ基
   、または置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
   ル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、アミ
   ノ基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ア
   ルコキシカルボニル基またはカルボキシ基によって置換
   されたピペリジノ基のような飽和複素環を形成していて
   もよいものを表わし、 Ａｒはフェニル基、α−ナフチル基またはβ−ナフチル
   基で場合によっては置換されている基か、またはピリジ
   ル基、キノリニル基、イソキノリニル基で場合によって
   は置換されている基から選ばれたヘテロアリール基を表
   わす）で表わされる化合物の製造方法。 １５）式IIIの酸の活性化をクロロギ酸アルキルの作用
   で行う特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６）式IIIの酸の活性化を、Ｎ，Ｎ−シンクロヘキシ
   ルカルボジイミド、ベンゾトリアゾリル−１オキシトリ
   ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホ
   スフェートまたはＮ，Ｎ−ビス（オキソ−２オキサゾリ
   ジニル−３）ホスホロジアミド塩化物の存在下にヒドロ
   キシ−１ベンゾトリアゾルのようなラセミ化を起さない
   カップリング剤の作用によって行う特許請求の範囲第１
   ４項記載の方法。 １７）式VIのイミドエステルの調製を強酸の存在下、ア
   ルコール性媒体中で行う特許請求の範囲第１４項乃至第
   １６項のうちのいずれか１項記載の方法。 １８）式 I のアミジン生成をアルコール性媒体中、ア
   ンモニアガスの作用によって行う特許請求の範囲第１４
   項乃至第１７項のうちのいずれか１項記載の方法。 １９）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシア
   ルキル基、ベンジル基、フェニル基またはヒドロキシ−
   ４フェニル基を表わし、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ベンジル基、低級アルコキシカルボニルアル
   キル基、低級カルボキシアルキル基、または低級ヒドロ
   キシアルキル基を表わし、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異っていて、各々が
   低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基を表わすか、またはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、
   チオモルホリノ基、置換されないかまたはアルコキシカ
   ルボニルまたはカルボキシル基によって置換されたピロ
   リジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペラ
   ジノ基、（低級ヒドロキシアルキル）−４ピペラジノ基
   、または置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
   ル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、アミ
   ノ基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ア
   ルコキシカルボニル基またはカルボキシ基によって置換
   されたピペリジノ基のような飽和複素環を形成していて
   もよいものを表わし、 Ａｒはフェニル基、α−ナフチル基またはβ−ナフチル
   基で場合によっては置換されている基か、またはピリジ
   ル基、キノリニル基、イソキノリニル基で場合によって
   は置換されている基から選ばれたヘテロアリール基を表
   わす）で表わされる化合物または薬剤学的に許容できる
   それらの塩の中のひとつを有効成分として含む医薬。 ２０）単位投与量に有効成分をそれぞれ０．００５ｇ乃
   至０．５００ｇを含むようにした特許請求の範囲第１９
   項記載の医薬。 ２１）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ベンジル基、低級アルコキシカルボニルアル
   キル基、低級カルボキシアルキル基、または低級ヒドロ
   キシアルキル基を表わし、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異っていて、各々が
   低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基を表わすか、またはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、
   チオモルホリノ基、置換されないかまたはアルコキシカ
   ルボニルまたはカルボキシル基によって置換されたピロ
   リジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペラ
   ジノ基、（低級ヒドロキシアルキル）−４ピペラジノ基
   、または置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
   ル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、アミ
   ノ基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ア
   ルコキシカルボニル基またはカルボキシ基によって置換
   されたピペリジノ基のような飽和複素環を形成していて
   もよいものを表わす）で表わされる化合物およびその異
   性体、それらの混合物、およびそれらの無機または有機
   の酸の塩。 ２２）Ｒ＿２がアルキル基を表わす特許請求の範囲第２
   １項記載の式IIで表わされる化合物。 ２３）▲数式、化学式、表等があります▼基が置換され
   ているかまたは置換されていないピペリジノ基を表わす
   特許請求の範囲第２１項記載の式IIで表わされる化合物
   。 ２４）Ｎ，Ｎ−シンクロヘキシルカルボジイミド、ベン
   ゾトリアゾリル−１オキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
   スホニウム　ヘキサフルオロホスフェートまたはＮ，Ｎ
   −ビス（オキソ−２オキソゾリジニル−３）ホスホロジ
   アミド塩化物の存在下にヒドロキシ−１ベンゾトリアゾ
   ルのようなラセミ化を起させないカップリング剤の作用
   により 式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、 Ｒ′はＮ−保護基を表わす）で表わさおる酸を式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、 Ｒ′はＮ−保護基を表わし、 Ａはカップリング剤の残部を表わす）で表わされる化合
   物に活性化したものを 式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、 Ｒ＿３およびＲ＿４は後記式IIにおけるものと同じ意味
   を表わす）で表わされるアミンと反応させて 式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、 Ｒ′、Ｒ＿３およびＲ＿４は後記式IIおよび前記式IXに
   おけるものと同じ意味を表わす）で表わされる化合物を
   生成させ、これを 式： Ｒ＿２−Ｘ （式中、 Ｘはハロゲン原子を表わし、 Ｒ＿２は式IIにおけるものと同じ意味を表わす）で表わ
   される化合物と反応させて 式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、 Ｒ′、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前に示したものと
   同じ意味を表わす）で表わされる化合物を 得て、これの保護基Ｒ′を切断することからなる式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ベンジル基、低級アルコキシカルボニルアル
   キル基、低級カルボキシアルキル基、または低級ヒドロ
   キシアルキル基を表わし、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異っていて、各々が
   低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基を表わすか、またはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、
   チオモルホリノ基、置換されないかまたはアルコキシカ
   ルボニルまたはカルボキシル基によって置換されたピロ
   リジノ基、ピペラジノ基、（低級アルキル）−４ピペラ
   ジノ基、（低級ヒドロキシアルキル）−４ピペラジノ基
   、または置換されないかまたは低級アルキル基、ベンジ
   ル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、アミ
   ノ基、低級アミノアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ア
   ルコキシカルボニル基またはカルボキシ基によって置換
   されたピペリジノ基のような飽和複素環を形成していて
   もよいものを表わす）で表わされる化合物の製造方法。