ES2382806T3

ES2382806T3 - Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico

Info

Publication number: ES2382806T3
Application number: ES04747846T
Authority: ES
Inventors: Makoto Ono; Shigeru Noguchi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: CN1826336B; IL172443A0; EP1650205A1; KR20060037394A; US20100022783A1; JPWO2005009992A1; CN1826336A; US7893279B2; TW200517374A; EP1650205B1; JP4676884B2; ATE555106T1; CA2528586A1; MXPA06000850A; WO2005009992A1; HK1091484A1; TWI340134B; US20070105936A1; CA2770493A1; KR101051842B1

Abstract

Trans-4-[1-[2, 5-dicloro-4-[ (1-metil-1H-3-indolilcarbonil) amino]fenilacetil]- (4S) -metoxi (2S) -pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de sodio pentahidratado.

Description

Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto ácido ciclohexanocarboxílico que resulta excelente en cuanto a la

5 solubilidad en agua, la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo y la acción inhibitoria de VLA-4 (antígeno muy tardío tipo 4), por lo tanto resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular. Esta invención también se refiere a un fármaco que contiene el compuesto.

Técnica anterior

Se sabe que determinadas enfermedades pueden evitarse y tratarse inhibiendo la adhesión celular ya que tal

10 relación patológica viene a ser cada vez más clara. Algunas moléculas de adhesión celular están implicadas en la adhesión celular, y se sabe que VLA-4 es una molécula que tiene un papel en la mediación de la adhesión de los leucocitos. En base a este conocimiento, se han desarrollado una variedad de inhibidores de VLA-4. El documento de patente 1 describe un compuesto que presenta una excelente actividad inhibitoria de VLA-4 y por lo tanto resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular.

15 El ejemplo 170 del documento de patente 1 describe que se aisló ácido trans-4-[1-[2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3indolilcarbonil)amino] fenilacetil]-(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxílico (en lo sucesivo denominado compuesto (a)) como un sólido incoloro.

[Fórmula química 1]

20 [Documento de patente 1.] WO 02/053534

Descripción detallada de la invención

Problema a ser resuelto por la invención

Sin embargo, el compuesto (a), aislado como un sólido incoloro en el documento de patente 1, tiene una baja solubilidad en agua y un aspecto preocupante con relación a la estabilidad a largo plazo. La solubilidad en agua y la

25 estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo son factores cruciales que deben considerarse en el desarrollo de un producto farmacéutico a partir del compuesto (a).

Medios para resolver el problema

En vista de lo anteriormente indicado, los inventores de la presente invención realizaron extensos estudios para obtener un compuesto que no sólo ejerciese efectos farmacológicos, sino que tuviese también una estabilidad 30 durante el almacenamiento a largo plazo y una solubilidad en agua excelentes y por lo tanto resultase útil como fármaco medicinal. Al final, se descubrió que una sal sódica pentahidratada del compuesto (a) descrito anteriormente podía conseguir una mayor solubilidad en agua en comparación con otras sales del compuesto (a), estaba libre de cualquier problema con respecto a la adsorción/desorción de humedad al tiempo que mantenía la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo, resultando por lo tanto un componente útil de un producto

35 medicinal. De esta manera se consiguió la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona trans-4-[1-[2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3-indolilcarbonil)amino] fenilacetil]-(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de sodio pentahidratado (denominado en lo sucesivo en este documento "compuesto (1)"), representado por la siguiente fórmula (1)

[Fórmula química 2]

La presente invención también proporciona cristales del compuesto (1).

La presente invención también proporciona un medicamento que contiene el compuesto (1) como ingrediente activo.

La presente invención también proporciona una composición medicinal que contienen el compuesto (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto (1) para la fabricación de un medicamento.

También se describe un método para el tratamiento de trastornos debidos a la adhesión celular, caracterizado por la administración de un compuesto (1) en una dosis eficaz.

Efecto ventajoso de la invención

El compuesto (1) de la presente invención tiene una alta solubilidad en agua. El peso del compuesto (1) cambia un poco por la adsorción/desorción de agua, y de esta manera el compuesto (1) tiene una excelente estabilidad durante el almacenamiento. El compuesto (1) también tiene una excelente actividad inhibitoria de VLA-4. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (a).

La Fig. 2 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de una sal de t-butilamina del compuesto (a).

La Fig. 3 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (1).

La Fig. 4 muestra el espectro de difractometría de rayos X en polvo de los cristales de tipo I y de los cristales de tipo II del compuesto (1).

La Fig. 5 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de los cristales de tipo I (A) y de los cristales de tipo II (B) del compuesto (1).

Mejor modo de llevar a cabo la invención

El compuesto (1) es una sal sódica pentahidratada del compuesto (a) descrito en el documento de patente 1. Por lo tanto, el compuesto (1) puede producirse por la reacción del compuesto (a) o de una mezcla que contiene el compuesto (a) con un compuesto capaz de proporcionar iones de sodio y la cristalización del producto de reacción a partir de un disolvente hidratado. Ejemplos del compuesto capaz de proporcionar iones de sodio incluyen sales de sodio tales como hidróxido de sodio y carbonato de sodio, siendo el hidróxido de sodio especialmente preferente. La reacción del compuesto (a) con el compuesto que proporciona iones de sodio puede llevarse a cabo a una temperatura de 20 a 35°C por la adición de una solución acuosa de 1,0 a 1,2 moles del compuesto que proporciona iones de sodio sobre la base del compuesto (a).

Después de haber disuelto completamente el compuesto (a) en la mezcla, se elimina la materia insoluble de la misma que resulte necesario, y se cristaliza el compuesto (1) a partir de un disolvente hidratado. Ejemplos del disolvente hidratado empleado en la presente invención incluyen acetona hidratada, acetonitrilo hidratado, 1-propanol hidratado, 2-propanol hidratado, y etanol hidratado. La acetona hidratada resulta especialmente preferente.

El compuesto (1) así producido resultó tener una alta solubilidad en agua en comparación con el compuesto (a) y otras sales tales como una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina y una sal de litio del compuesto (a), como se muestra en los Ejemplos descritos más adelante.

Se estudió la adsorción/desorción de humedad de diferentes sales del compuesto (a), y se determinó la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo de cada sal a partir de los resultados. El compuesto (a) presentó un cambio de peso, de manera que resultaba imposible determinar su forma hidratada. El compuesto (1) y un sal de litio, una sal de etanolamina, una sal dibenciletilendiamina del compuesto (a) no presentaron ningún cambio de peso en condiciones típicas de humedad y resultaron estables. Una sal de t-butilamina del compuesto (a) presentó un ligero cambio de peso.

De estos compuestos, sólo el compuesto (1) resultó presentar buenas características de solubilidad en agua y de adsorción/desorción de humedad (estabilidad durante el almacenamiento).

Durante la cristalización del compuesto (1), se induce el polimorfismo cristalino mediante estimulación por agitación. Cuando una estimulación por agitación de este tipo es débil, se producen cristales laminares (tipo II), mientras que

26,8 y 30,5 (°), medido por difractometría de rayos X en polvo.

Tanto los cristales de tipo I como de tipo II del compuesto (1) resultaron tener una alta solubilidad en agua y una buena estabilidad durante el almacenamiento (propiedad de adsorción/desorción de humedad). Sin embargo, desde el punto de vista del control de las condiciones de cristalización y de la manipulación durante la producción en masa, resultan preferentes los cristales de tipo II.

Como se ha descrito anteriormente, el compuesto (1) de la presente invención tiene una alta solubilidad en agua y una buena estabilidad durante el almacenamiento. Como se describe en el documento de patente 1, el compuesto

(1) de la presente invención puede inhibir selectivamente la unión de moléculas de adhesión celular con el VLA-4. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular que implican VLA-4; es decir, mediados por la migración y la adhesión de los leucocitos. Ejemplos de tales trastornos incluyen las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, las metástasis cancerosas, el asma bronquial, la obstrucción nasal, la diabetes, la artritis, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria y el rechazo de trasplante.

El medicamento de la presente invención puede administrarse por vía oral o por otras vías de administración. Cuando se utiliza el medicamento de la invención como inyección, el medicamento puede ser administrado por cualquier vía, como inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección subcutánea.

La forma de dosificación del medicamento puede determinarse dependiendo de las vías de administración adoptadas, y la preparación puede producirse mediante un método convencional.

Ejemplos de la forma de dosificación para un fármaco oral incluyen comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires y suspensiones basadas en aceite o basadas en agua. Una preparación para inyección puede contener, por ejemplo, un estabilizador, un conservante, o un solubilizador. Una solución que puede contener cualquiera de estos agentes auxiliares puede contenerse en un envase y, si se desea, puede someterse a liofilización o a un proceso similar, para producir de ese modo un producto sólido, que puede devolverse a la solución tras el uso. Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y lociones lechosas. Cuando se produce cualquiera de estos fármacos líquidos, pueden utilizarse aditivos tales como agentes de suspensión y emulsionantes.

Un medicamento que contenga el compuesto (1) de la presente invención se administra preferentemente a adultos mediante administración repetida una vez al día a intervalos adecuados. La dosis diaria del compuesto (1) es de 0,01 mg a 2.000 mg, preferentemente de 0,1 mg a 1.000 mg.

El medicamento de la presente invención puede utilizarse, en caso necesario, en combinación con un agente antiinflamatorio, un fármaco antiartrítico, un adrenocorticosteroide (corticosteroide), un inmunosupresor, un fármaco antisoriásico, un broncodilatador, un fármaco contra el asma bronquial o un fármaco antidiabético, mientras el efecto del medicamento de la presente invención no se vea alterado.

Ejemplos

A continuación se describirá la presente invención en mayor detalle a modo de ejemplos.

Ejemplo de referencia 1 (Síntesis del compuesto (a))

Se disolvió trans-4-[(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml). A la solución se añadieron ácido [2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3-indolilcarbonil)amino]fenil] acético (140 mg, 0,37 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (95 mg, 0,70 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (cantidad catalítica) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC·HCl) (107 mg, 0,56 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción a HCl 1M, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. Se lavó el extracto resultante con salmuera saturada y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidrato, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen a presión moderada, cloroformo/metanol 10:0 a 97:3, 20 ml/min, 50 mm x 150 mm). Se disolvió el éster así obtenido en THF (4 ml) y se añadió al mismo NaOH 0,25M (2,4 ml, 0,61 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo por adición de HCl 1M. Se recogieron los cristales precipitados por filtración a presión reducida, se lavaron con agua, y a continuación se secaron a presión reducida, para proporcionar de ese modo un compuesto (a) (150 mg, 66%) como un sólido incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) :1,10-1,40 (m, 4H) 1,80-2,20 (m, 8H), 3,15-4,30 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,39 (s, 1H). MS (ESI) m/z 617 (M+1)+;

Anál. Calcd. para C31H35Cl2N3O6·0,5H2O: C, 59,52; H, 5,80; N, 6,72.

Encontrado: C, 59,36; H, 5,72; N, 6,68.

Ejemplo 1 (Síntesis del compuesto (1): Tipo I)

Se suspendió el compuesto (a) (5,0 g, 8,1 mol) en acetona (100 ml) y se añadió a la suspensión NaOH acuoso 1M (8,1 ml), seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente mediante el uso de un agitador. Se recogieron los cristales precipitados por filtración a presión reducida, se lavaron con acetona y a continuación se secaron a presión reducida. Se controlaron las condiciones de humedad de los cristales así secados en un ambiente con una humedad relativa del 52% o superior, para proporcionar así 5,6 gr. (95%) del compuesto (1) del título como agujas blancas. Se identificó el compuesto como del tipo I por difractometría de rayos X en polvo. Anál. Calcd. para C31H34Cl2N3NaO6·5H2O: C, 51,10; H, 6,09; N, 5,76; Cl, 9,73; Na, 3,16

Encontrado: C, 50,80; H, 5,99; N, 5,60; Cl, 9,70; Na, 3,41

Ejemplo 2 (Síntesis del compuesto (1): Tipo II)

Se disolvió el compuesto (1) (15,0 g) en acetona hidratada al 50% (90 ml) a una temperatura de 30 a 40°C. Se eliminó la materia insoluble por filtración, y se añadió al filtrado acetona (360 ml), seguido de agitación durante 20 horas a temperatura ambiente mediante el uso de palas de agitación. Se recogieron los cristales precipitados por filtración a presión reducida, se lavaron con acetona hidratada al 10% y a continuación se secaron a presión reducida. Se controlaron las condiciones de humedad de los cristales así secados en una atmósfera de una humedad relativa del 52% o superior, para proporcionar de ese modo 14,2 gr. (95%) del compuesto (1) del título como cristales laminares blancos. Se identificó el compuesto así obtenido como de tipo II por difractometría de rayos X en polvo.

Ejemplo Comparativo 1 (Síntesis de una sal de litio del compuesto (a))

Se suspendió el compuesto (a) (112 mg, 0,18 mmol) en etanol (5 ml) y se añadió a la suspensión LiOH acuoso 1M (0,18 ml). Se eliminó el disolvente a presión reducida, de manera que se secó la mezcla hasta convertirse en un sólido. Se disolvió el residuo en acetonitrilo hidratado al 20% (3 ml) con calor, y se dejó reposar la solución durante dos días a 4°C. Se recogieron los cristales así precipitados por filtración a presión reducida y a continuación se secaron a temperatura ambiente durante un día, para proporcionar de ese modo 98 mg (78%) de una sal de litio del compuesto (a) como cristales blancos. Anál. Calcd. para C31H34Cl2LiN3O6·4H2O: C, 53,61; H, 6,10; N, 6,05; Cl, 10,21

Encontrado: C, 53,47; H, 6,08; N, 6,02; Cl, 10,33

De forma similar, se prepararon una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina, y una sal de t-butilamina del compuesto (a).

Ejemplo de Ensayo 1

Se evaluaron, respectivamente, el compuesto (1), el compuesto (a) y las sales del compuesto (a) preparados en el Ejemplo 1, en el Ejemplo de Referencia 1 y en el Ejemplo Comparativo 1, en términos de adsorción/desorción de humedad. En concreto, se determinó la cantidad de agua adsorbida en o desorbida de cada compuesto sometiendo los cristales (aproximadamente 20 mg) de cada compuesto a una microbalanza (aparato automático de adsorción de vapor) y midiendo el tiempo transcurrido para el cambio en el peso a unas humedades relativas (RH) comprendidas entre el 10 y el 90%.

Como resultado, el compuesto (a) resultó presentar un cambio en el peso a una RH del 40 al 60%, y fue difícil determinar su forma hidratada (Fig. 1). La sal de t-butilamina del compuesto (a) resultó presentar un ligero cambio en el peso, lo que indica que la sal plantea una preocupación con respecto a la estabilidad durante el almacenamiento (Fig. 2). Por el contrario, el compuesto (1) resultó no presentar ningún cambio en el peso en condiciones típicas de humedad y por lo tanto era estable (Fig. 3). La sal de litio, la sal de etanolamina y la sal de dibenciletilendiamina del compuesto (a) resultaron ser estables en condiciones típicas de humedad.

Ejemplo de Ensayo 2

Se evaluaron, respectivamente, el compuesto (1), el compuesto (a) y las sales del compuesto (a) preparados en el Ejemplo 1, en el Ejemplo de Referencia 1 y en el Ejemplo Comparativo 1, en términos de solubilidad en agua (37°C).

Como resultado, como se muestra en la Tabla 1, el compuesto (a) resultó tener una solubilidad en agua considerablemente baja. Por el contrario, el compuesto (1) resultó y la sal de t-butilamina del compuesto (a) resultaron tener una solubilidad en agua muy alta.

Tabla 1

Agua

Solubilidad (µg/ml)

Compuesto (a) 0,653 Sal de etanolamina 896 Sal de dibenciletilendiamina 74,3 Sal de litio 838 Sal de t-butilamina >1.000 Compuesto (1) >1.000

Ejemplo 3

Los Ejemplos 1 y 2 muestran que las formas de los cristales producidos varían dependiendo de las condiciones de cristalización. Se realizaron intentos para controlar el polimorfismo cristalino. Los resultados indican que la forma cristalina no puede controlarse mediante la temperatura de cristalización, el contenido de agua del disolvente 15 hidratado o el tiempo de agitación, pero puede controlarse mediante estimulación por agitación. En concreto, cuando una estimulación por agitación de ese tipo es débil (agitación con palas), se producían cristales de tipo II (cristales laminares) mientras que cuando era fuerte (agitación con agitador), se producían cristales de tipo I (agujas). Los inventores han estudiado la transición cristalina a lo largo del tiempo en agitación con palas en acetona hidratada al 10%. Como resultado de la difractometría de rayos X en polvo de los cristales generados, los patrones de difracción

20 muestran que aparecía un pico de 2 =20° atribuido a los cristales de tipo I tres días después de iniciar la agitación, y el pico crecía a medida que se prolongaba el tiempo de agitación. Estos resultados sugieren que la transición cristalina a tipo I se produce bajo agitación con palas a temperatura ambiente.

La Fig. 4 muestra los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales de tipo I y de tipo II, y la Tabla 2 muestra los picos de los patrones.

25 Tabla 2 Se evaluaron los cristales de tipo I y de tipo II en términos de adsorción/desorción de humedad y de solubilidad en agua de manera similar a la descrita en los Ejemplos de Ensayo 1 y 2. Los resultados se muestran en la Fig. 5 y en la Tabla 3.

Cristales de tipo I: Cristales de tipo II

Ángulo de difracción 2 (º) Intensidad
Ángulo de difracción 2 (º) Intensidad

7,2 Intenso 9,6 Débil 12,0 Débil 12,5 Débil 12,9 Débil 13,3 Débil 14,4 Débil 15,0 Intermedio: 7,2 Intenso 9,5 Débil 11,9 Débil 12,7 Débil 13,4 Débil 14,4 Intermedio 14,8 Débil 15,8 Débil

17,3: Ligeramente intenso 17,3 Ligeramente intenso

18,5: Débil 18,6 Intermedio

18,9: Débil 18,9 Ligeramente intenso

19,8: Intermedio 19,4 Débil

21,6: Intenso 20,4 Débil

22,7: Intermedio 21,6 Intenso

24,1: Ligeramente intenso 22,7 Ligeramente intenso

24,6: Débil 24,0 Intermedio

25,1: Intermedio 24,3 Intermedio

25,8: Débil 24,6 Intermedio

26,8: Intermedio 25,0 Débil

27,1: Débil 25,9 Intermedio

27,7: Débil 27,6 Intermedio

29,0: Intermedio 28,9 Intermedio

29,6: Débil 29,6 Débil

30,5: Intermedio 31,5 Intermedio

31,5: Intermedio 33,6 Débil

32,2: Débil 35,0 Débil

32,9: Débil 35,5 Débil

34,1: Débil

Tabla 3

Agua Forma cristalina Solubilidad (µg/ml)

Tipo I >1.000 Tipo II >1.000

El compuesto (1) de la presente invención resultó tener una actividad inhibitoria de VLA-4 comparable a la del compuesto (a).

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Trans-4-[1-[2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3-indolilcarbonil) amino]fenilacetil]-(4S)-metoxi(2S)-pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de sodio pentahidratado.
2.

Compuesto según la reivindicación 1, que se encuentra en forma de cristales.
3.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que se encuentra en forma de cristales laminares.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se encuentra en forma de cristales que presentan picos característicos del ángulo de difracción (2 ), medido por difractometría de rayos X en polvo, a 7,2, 17,3, 18,9, 19,4, 20,4 y 21,6 (º).
5.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que se encuentra en forma de agujas.
6. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 5, que se encuentra en forma de cristales que presentan picos característicos del ángulo de difracción (2 ), medido por difractometría de rayos X en polvo, a 7,2, 12,9, 17,3, 18,9, 19,8, 21,6, 26,8 y 30,5 (°).
7.

Medicamento que contiene, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8.

Medicamento según la reivindicación 7, que es un fármaco profiláctico y/o terapéutico para un trastorno debido a la adhesión celular.
9.

Medicamento según la reivindicación 8, en el que el trastorno debido a la adhesión celular se selecciona de entre las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, las metástasis cancerosas, el asma bronquial, la obstrucción nasal, la diabetes, la artritis, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria y el rechazo de trasplante.
10.

Composición medicinal que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
11.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamento.
12.

Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento es un fármaco profiláctico y/o terapéutico para un trastorno debido a la adhesión celular.
13.

Uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno debido a la adhesión celular se selecciona de entre las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, las metástasis cancerosas, el asma bronquial, la obstrucción nasal, la diabetes, la artritis, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria y el rechazo de trasplante.