DE60015539T2 - Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion - Google Patents

Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion Download PDF

Info

Publication number
DE60015539T2
DE60015539T2 DE60015539T DE60015539T DE60015539T2 DE 60015539 T2 DE60015539 T2 DE 60015539T2 DE 60015539 T DE60015539 T DE 60015539T DE 60015539 T DE60015539 T DE 60015539T DE 60015539 T2 DE60015539 T2 DE 60015539T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
compound according
alkyl
methyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60015539T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60015539D1 (de
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Jacques Bruno FILOCHE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9910419.2A external-priority patent/GB9910419D0/en
Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Publication of DE60015539D1 publication Critical patent/DE60015539D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60015539T2 publication Critical patent/DE60015539T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

  • Diese Erfindung betrifft substituierte Pyrrolidine, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und deren pharmazeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch die Inhibierung von Zelladhäsion moduliert werden können.
  • Zelladhäsion ist ein Vorgang, bei dem Zellen miteinander assoziieren, zu einem speziellen Ziel wandern oder sich innerhalb der extra-zellulären Matrix anordnen. Viele von den Zelle-Zelle- und Zelle-extrazelluläre Matrix-Wechselwirkungen werden durch Proteinliganden (beispielsweise Fibronectin, VCAM-1 und Vitronectin) und deren Integrinrezeptoren [beispielsweise α5β1 (VLA-5), α4β1 (VLA-4) und αVβ3] vermittelt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass diese Wechselwirkungen einen bedeutenden Anteil an vielen physiologischen (beispielsweise embryonische Entwicklung und Wundheilung) und pathologischen Zuständen (beispielsweise Tumorzellinvasion und Metastasis, Entzündung, Atherosklerose und Autoimmunerkrankung) haben.
  • Eine breite Vielzahl von Proteinen dient als Liganden für Integrinrezeptoren. Im Allgemeinen fallen die durch Integrine erkannten Proteine in eine der drei Klassen: extrazelluläre Matrix-Proteine, Plasmaproteine und Zelloberflächenproteine. Extrazelluläre Matrix-Proteine, wie Collagenfibronectin, Fibrinogen, Laminin, Thrombospondin und Vitronectin, binden an eine Vielzahl von Integrinen. Viele von den adhäsiven Proteinen zirkulieren auch im Plasma und binden an aktivierte Blutzellen. Zusätzliche Komponenten im Plasma, die Liganden für Integrine darstellen, schließen Fibrinogen und Faktor X ein. Zell-gebundener Komplement C3bi und verschiedene Trans membranproteine, wie Ig-artiges Zelladhäsionsmolekül (ICAM-1,2,3) und vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1), die Mitglieder der Ig-Superfamilie sind, dienen auch als Zelloberflächenliganden für einige Integrine.
  • Integrine sind heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die aus zwei Untereinheiten, genannt α und β, bestehen. Es gibt mindestens fünfzehn verschiedene α-Untereinheiten (α1–α9, α-L, α-M, α-X, α-IIb, α-V und α-E) und mindestens sieben verschiedene β–(β1–β7)-Untereinheiten. Die Integrinfamilie kann in zwei Klassen, basierend auf den β-Untereinheiten, unterteilt werden, die mit einer oder mehreren α-Untereinheiten verbunden sein können. Die am weitesten verbreiteten Integrine gehören zu der β1-Klasse, auch bekannt als die sehr späten Antigene (VLA). Die zweite Klasse von Integrinen sind Leukozyten-spezifische Rezeptoren und bestehen aus einer von drei α-Untereinheiten (α-L, α-M oder α-X), komplexiert mit dem β2-Protein. Die Cytoadhäsine α-IIbβ3 und α-Vβ3 machen die dritte Klasse von Integrinen aus.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich Mittel, die die Wechselwirkung von Ligand VCAM-1 mit seinem Integrinrezeptor α4β1 (VLA-4) modulieren, der auf zahlreichen hämatopoetischen Zellen und etablierten Zelllinien exprimiert wird, einschließlich hämatopoetischer Vorstufen, peripherer und cytotoxischer T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten, Thymozyten und Eosinophilen.
  • Das Integrin α4β1 vermittelt sowohl Zelle-Zelle- als auch Zelle-Matrix-Wechselwirkungen. α4β1-exprimierende Zellen binden an die Carboxy-beendete Zellbindungsdomäne (CS-1) des extrazellulären Matrixproteinfibronectins, an das Cytokininduzierbare endotheliale Zelloberflächenprotein VCAM-1 und miteinander, um homotypische Aggregation zu fördern. Die Expression von VCAM-1 durch endotheliale Zellen wird durch pro entzündliche Cytokine, wie INF-γ, TNF-α, IL-1β und IL-4, heraufreguliert.
  • Die Regulierung von α4β1-vermittelter Zelladhäsion ist bei zahlreichen physiologischen Vorgängen, einschließlich T-Zellenproliferation, B-Zellenlokalisation an germinalen Zentren, und Anhaftung von aktivierten T-Zellen und Eosinophilen an endotheliale Zellen von Bedeutung. Ein Nachweis für den Einbezug von VLA-4/VCAM-1-Wechselwirkung in verschiedene Erkrankungsvorgänge, wie Melanomzellteilung bei Metastasis, T-Zelleninfiltration von synovialen Membranen bei rheumatischer Arthritis, Autoimmundiabetes, Colitis und Leukozytenpenetration der Blut-Hirn-Schranke bei experimenteller Autoimmun-Enzephalomyelitis, Atherosklerose, periphere vaskuläre Erkrankung, cardiovaskuläre Erkrankung und multiple Sklerose, wurde durch Untersuchen der Rolle des Peptids CS-1 (der variable Bereich von Fibronectin, an den α4β1 über die Sequenz Leu-Asp-Val bindet), und Antikörper, die für VLA-4 oder VCAM-1 spezifisch sind, in verschiedenen in vitro- und in vivo-Entzündungs-Versuchsmodellen zusammengestellt. Beispielsweise unterdrückt in einem Streptococcen-Zellwand-induzierten, experimentellen Modell von Arthritis bei Ratten intravenöse Verabreichung von CS-1 am Beginn der Arthritis sowohl akute als auch chronische Entzündung (S. M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, Seiten 655–662). In dem Oxazalon-sensibilisierten Modell der Entzündung (Kontakt-Hypersensibilitätsreaktion) bei Mäusen inhibierte intravenöse Verabreichung von anti-α4-spezifischen, monoklonalen Antikörpern signifikant (50–60% Verminderung in der Ohrenquellreaktion) die efferente Reaktion (P. L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, Seiten 682–688). Bei einem Schafsmodell von allergischer Bronchokonstriktion blockierte HP1/2, ein anti-α4-monoklonaler Antikörper, intravenös oder durch Aerosol gegeben, die späte Reaktion und die Entwicklung von Luftwegshyperreaktivitäten (W. M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93, Seiten 776–787).
  • EP-A-0842945 offenbart die Verwendung von N-substituierten Pyrrolidon-, Imidazolidinon-, Oxazolidinon- und Thiazolidinon-Derivaten als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und als VLA-4-Antagonisten.
  • Wir haben nun eine neue Gruppe von substituierten Pyrrolidinen gefunden, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere die Fähigkeit zum Regulieren der Wechselwirkung von VCAM-1 und Fibronectin mit dem Integrin VLA-4 (α4β1), aufweisen.
  • Somit betrifft in einem Aspekt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00040001
    worin:
    einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben;
    R1 R5Z1-Het- oder R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergibt;
    R2-C(=O)-R8, -C(=O)-OR8a oder R8b wiedergibt;
    R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder R8 wiedergeben;
    R5 Aryl; Heteroaryl; Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R9, -Z2R10, -Z3H, -C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R11, -NR11-C(=O)-OR10, -NR11-SO2-R10, -SO2-NY1Y2, -NY1Y2 oder -C(=Z3)-NY1Y2; oder Cycloalkyl, oder Heterocycloalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R10, -Z2R10, -Z3H, -C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R10, -NR11-C(=O)-OR10, -NR11-SO2-R10, -SO2-NY1Y2, -NY1Y2 oder -C(=Z3)-NY1Y2, wiedergibt;
    R6 Wasserstoff oder Niederalkyl wiedergibt und R7 Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl wiedergibt; oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin bilden;
    R8 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocyc loalkylalkyl oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder einem entsprechenden geschützten Derivat, oder mit -Z3H, -Z2R10, -C(=O)-NY1Y2 oder -NY1Y2, wiedergibt;
    R8a Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl wiedergibt;
    R8b Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder einem entsprechenden geschützten Derivat, wiedergibt;
    R9 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl wiedergibt;
    R10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt;
    R11 Wasserstoff oder Niederalkyl wiedergibt;
    R12 eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette, oder eine Alkinylenkette darstellt;
    R13 eine direkte Bindung, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen; Aryldiyl, Heteroaryldiyl, -C(=Z3)-NR11-, -NR11-C(=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR11)-, -NR11-, -NR11-C(=Z3)-NR11-, SO2-NR11-, -NR11-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR11-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-NR11- wiedergibt;
    Ar1 Aryldiyl oder Heteroaryldiyl wiedergibt;
    Ar2 Aryldiyl oder Heteroaryldiyl wiedergibt;
    Het ein gesättigtes, teilweise gesättigtes oder vollständig ungesättigtes 8- bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, wiedergibt;
    L1 eine -R12-R13-Bindung wiedergibt;
    Y Carboxy oder ein saures Bioisosteres, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarba moyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, darstellt;
    Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY1Y2 ein cyclisches Amin bilden kann;
    Z1 NH wiedergibt;
    Z2 O oder S(O)n darstellt;
    Z3 O oder S darstellt;
    n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    (jedoch ausschließlich Verbindungen, in denen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenyl- oder Alkinylrestes gebunden ist);
    und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeuten der Begriff "erfindungsgemäße Verbindungen" und äquivalente Begriffe, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin vorstehend beschrieben, umfasst sind, wobei der Begriff die Esterprodrugs, die pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate, beispielsweise Hydrate, wenn der Zusammenhang es so erlaubt, einschließt. In ähnlicher Weise bedeutet der Bezug auf Zwischenprodukte, ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, dass deren Salze, Solvate, wenn der Zusammenhang es so erlaubt, umfasst sind. Der Klarheit halber sind einzelne Fälle, wenn der Zusammenhang es so erlaubt, manchmal im Text ausgewiesen, jedoch sind diese Fälle nur erläuternd und nicht vorgesehen, andere Fälle auszuschließen, wenn der Zusammenhang es so erlaubt.
  • "Patient" schließt sowohl Mensch als auch andere Säuger ein.
  • "Saure Bioisostere" bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten aufweisen, die weitgehend ähnliche biologische Eigenschaften zu einer Carboxygruppe erzeugen (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, Seite 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, Seiten 576–579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, Seiten 34–38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, Seiten 105–109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Beispiele geeigneter saurer Bioisostere sind: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole, wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydoxy-1-methylpyrazolyl.
  • "Saure funktionelle Gruppe" bedeutet eine Gruppe mit einem sauren Wasserstoff darin. Die „entsprechend geschützten Derivate" sind jene, wo das saure Wasserstoffatom durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt wurde. Für geeignete Schutzgruppen siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Beispielhafte saure funktionelle Schutzgruppen schließen Carboxyl (und saure Bioisostere), Hydroxy, Mercapto und Imidazol ein. Beispielhafte geschützte Derivate schließen Ester von Carboxygruppen, Ether von Hydroxygruppen, Thioether von Mercaptogruppen und N-Benzylderivate von Imidazolen ein.
  • "Acyl" bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin vorstehend beschrieben ist.
  • "Acylamino" ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie hierin definiert ist.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugtere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. "Verzweigt", wie hierin und durch den Text verwendet, bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Kette gebunden sind; hier eine lineare Alkenylkette. "Niederalkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann, Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl ein.
  • "Alkenylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer geraden oder verzweigten C2-6-Alkenylgruppe. Beispielhafte Alkenylenreste schließen Vinylen und Propylen ein.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonyl ein.
  • "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy oder mit einem oder mehreren Halogenatomen. Einzelne Alkylgruppen haben 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. "Niederalkyl" ist eine Gruppe, oder ein Teil einer Niederalkoxygruppe, und bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl ein.
  • "Alkylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer geraden oder verzweigten C1-6-Alkylgruppe. Beispielhafte Alkylenreste schließen Methylen, Ethylen und Trimethylen ein.
  • "Alkylendioxy" bedeutet eine Gruppe -O-Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Beispielhafte Alkylendioxygruppen schließen Methylendioxy und Ethylendioxy ein.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C1-4-Alkyl darstellt.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO2-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C1-4-Alkyl darstellt.
  • "Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO2-NH-C(=O)-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C1-4-Alkyl darstellt.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Gruppe Alkyl-S-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen schließen Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio ein.
  • "Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Beispielhafte Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, i-Butinyl, 3-Methylbut-2-inyl und n-Pentinyl ein.
  • "Alkinylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer C2-6-Alkinylgruppe. Beispielhafte Alkinylenreste schließen Ethinylen und Propinylen ein.
  • "Aroyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aroylgruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
  • "Aroylamino" ist eine Gruppe Aroyl-NH-, worin Aroyl wie vorstehend definiert ist.
  • "Aryl", als eine Gruppe oder ein Teil einer Gruppe, bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte, monocyclische oder multicyclische, aromatische carbocyclische Einheit von etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl oder Naphthyl; oder (ii) eine gegebenenfalls substituierte, teilweise gesättigte, multicyclische aromatische, carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert werden, unter Bildung einer cyclischen Struktur, wie ein Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylring. Arylgruppen können mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, wobei "Arylgruppensubstituent" beispielsweise Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6-Alkylen-Z- {worin Z O, NR11 oder S(O)n darstellt}, Alkyl(C=O)-Y1N-, AlkylSO2-Y1N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y1Y2N-, einschließt. Wenn R5 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt, kann diese insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben.
  • "Arylalkenyl" bedeutet eine Aryl-Alkenyl-Gruppe, worin die Aryl- und Alkenyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Arylalkyl" bedeutet eine Aryl-Alkyl-Gruppe, worin die Aryl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkylgruppen enthalten eine C1-4-Alkyleinheit. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl ein.
  • "Arylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-, worin die Arylalkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Arylalkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.
  • "Arylalkyloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-CO-, worin die Arylalkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Arylalkyloxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
  • "Arylalkylthio" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-S-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
  • "Arylalkinyl" bedeutet eine Aryl-Alkinyl-Gruppe, worin das Aryl und Alkinyl wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Arylalkinylgruppen schließen Phenylethinyl und 3-Phenylbut-2-inyl ein.
  • "Aryldiyl" bedeutet einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest, der von einer Arylgruppe abgeleitet ist. Beispielhafte Aryldiylgruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen ein. Geeignete Substituenten schließen einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, insbesondere Halogen, Methyl oder Methoxy, ein.
  • "Aryloxy" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenoxy und Naphthoxy ein.
  • "Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-CO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein.
  • "Arylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO2-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • "Arylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO2-NH-C(=O)-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • "Arylthio" bedeutet eine Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
  • "Azaheteroaryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Einheit von etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern, worin eines von den Ringgliedern Stickstoff darstellt und die anderen Ringglieder aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind. Beispiele für Azaheteroarylgruppen schließen Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Imidazolyl, Oxazolyl und Benzimidazolyl ein.
  • "Azaheteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer Heteroarylgruppe abgeleitet ist.
  • "Cyclisches Amin" bedeutet ein 3- bis 8-gliedriges, monocyclisches Cycloalkylringsystem, worin eines von den Ringkohlenstoffatomen durch Stickstoff ersetzt ist, und (i) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen Acetalderivat davon) oder R8; (ii) auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus O, S, SO2 oder NY3 (worin Y3 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 oder -SO2R14, und R14 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt); und (iii) an weitere Aryl- (beispielsweise Phenyl), Heteroaryl- (beispielsweise Pyridyl), Heterocycloalkyl- oder Cycloalkylringe, unter Bildung eines bicyclischen oder tricyclischen Ringsystems, kondensiert sein kann. Beispielhafte cyclische Amine schließen Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Indolin und Pyrindolin, Tetrahydrochinolinyl und dergleichen Gruppen ein. Wenn die Gruppe R6N(R7)- ein cyclisches Amin darstellt, kann diese insbesondere Indolinyl oder Tetrahydrochinolinyl wiedergeben.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mindestens etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhafte monocyclische Cycloalkenylringe schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl ein.
  • "Cycloalkenylalkyl" bedeutet eine Cycloalkenyl-Alkyl-Gruppe, worin die Cycloalkenyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Cycloalkylalkenyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Alkenyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkenyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigtes, monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylringe schließen C3-8-Cycloalkylringe, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, ein.
  • "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylalkylgruppen schließen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cycloheptylmethyl ein.
  • "Cycloalkylalkenyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Alkenyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkenyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Cycloalkylalkinyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Alkinyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkinyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer Cycloalkylgruppe abgeleitet ist. Beispielhafte Cycloalkylenreste schließen Cyclopentylen und Cyclohexylen ein.
  • "Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
  • "Heteroaroyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen schließen Pyridylcarbonyl ein.
  • "Heteroaroylamino" bedeutet eine Gruppe Heteroaroyl-NH-, worin die Heteroaryleinheit wie vorstehend beschrieben ist.
  • "Heteroaryl", als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe, bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte, aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit mit etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern, worin eines oder mehrere von den Ringgliedern Element(e) darstellt/darstellen, die von Kohlenstoff verschieden sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (Beispiele für solche Gruppen schließen Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Isoxazolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Chinazolinyl-, Chinolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und Triazolylgruppen ein, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, wie vorstehend definiert); (ii) eine gegebenenfalls substituierte, teilweise gesättigte, multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe aneinander kondensiert sind, unter Bildung einer cyclischen Struktur (Bei spiele für solche Gruppen schließen Pyrindanylgruppen ein). Wahlweise Substituenten schließen einen oder mehrere, wie vorstehend definierte "Arylgruppensubstituenten" ein.
  • „Heteroarylalkenyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkenyl-Gruppe, bei der die Heteroaryl- und Alkenylreste wie vorstehend beschrieben sind.
  • „Heteroarylalkinyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkinyl-Gruppe, bei der die Heteroaryl- und Alkinylreste wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Heteroarylalkyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkyl-Gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkylgruppen enthalten eine C1-4-Alkyleinheit. Beispielhafte Heteroarylalkylgruppen schließen Pyridylmethyl ein.
  • "Heteroarylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-, worin die Heteroarylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethoxy ein.
  • "Heteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer Heteroarylgruppe abgeleitet ist.
  • "Heteroaryloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-O-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy ein.
  • "Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe mit etwa 3 bis 7 Ringgliedern, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder NY3, enthält und gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist; (ii) eine teilweise gesättigte, multicyclische, heterocarbocyclische Einheit, worin ein Aryl(oder Heteroarylring) jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten" substituiert und eine Heterocycloalkylgruppe aneinander kondensiert sind, unter Bil dung einer cyclischen Struktur (Beispiele für solche Gruppen schließen Chromanyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Indolinyl- und Pyrindolinylgruppen ein).
  • "Heterocycloalkylalkyl" bedeutet eine Heterocycloalkyl-Alkyl-Gruppe, worin die Heterocycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
  • "Heterocycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer Heterocycloalkylgruppe abgeleitet ist.
  • „Hydroxyalkyl" bedeutet eine Gruppe HO-Alkyl-, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen enthalten C1-4-Alkyl, beispielsweise Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl.
  • „Phenylen" bedeutet einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest, der von einer Phenylgruppe abgeleitet ist. Geeignete Substituenten schließen einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, insbesondere Halogen, Methyl oder Methoxy, ein.
  • "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung der Formel (I), einschließlich N-Oxide davon, umwandelbar ist. Beispielsweise kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein. Alternativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein.
  • Geeignete Ester der Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, sind beispielsweise Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
  • Geeignete Ester der Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, sind beispielsweise jene, be schrieben von F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, Seite 379.
  • Eine besonders brauchbare Klasse von Estern von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, kann aus Säureeinheiten gebildet werden, ausgewählt aus jenen, die von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, Seiten 2503-2507 beschrieben werden, und schließen substituierte (Aminomethyl)benzoate, beispielsweise Dialkylaminomethylbenzoate, ein, worin die zwei Alkylgruppen aneinander gebunden sein können und/oder durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, beispielsweise ein alkyliertes Stickstoffatom, unterbrochen sein können, insbesondere (Morpholinomethyl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate, und (4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster enthält, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine geeignetere Anwendungsform. In der Praxis beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Säureform. Die Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; d.h. Salze, deren Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Wirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, abgeschwächt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze, einschließlich jene, abgeleitet von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, schließen innerhalb des Umfangs der Erfindung jene ein, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch, und solche Verbindungen sind in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verwendbar.
  • Säureadditionssalze sind eine weitere geeignete Anwendungsform; und in der Praxis beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; d.h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften Inhibitorwirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, abgeschwächt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der Basenverbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen der freien Basenform verwendbar, auch wenn das jeweilige Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt gewünscht ist, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung schließen jene ein, die von Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet sind, und schließen Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate ein.
  • Selbst als Wirkstoffe verwendbar, sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Zwecke der Reinigung von Verbindungen beispielsweise durch Nutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien durch Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, nützlich.
  • Mit Bezug auf vorstehende Formel (I) sind die nachstehenden Gruppierungen besondere und bevorzugte Gruppierungen:
    R1 kann insbesondere eine Gruppe R5Z1-Het- wiedergeben, worin R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl (insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl und Phenethyl) oder Cycloalkyl (beispielsweise Cyclohexyl) darstellt, Z1 NH darstellt und Het ein 8- bis 10-gliedriges bicyclisches System
    Figure 00190001
    darstellt, worin Ring
    Figure 00190002
    einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt und Ring
    Figure 00190003
    einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl- oder einen Benzolring darstellt, jeder Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, ist, und die zwei Ringe miteinander durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verbunden sind.
  • Ring
    Figure 00190004
    kann insbesondere einen 5-gliedrigen Heteroarylring (insbesondere einen 5-gliedrigen Azaheteroarylring), gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, wiedergeben.
  • Ring
    Figure 00190005
    kann insbesondere einen Benzolring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, wiedergeben.
  • Figure 00200001
    kann insbesondere ein 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem wiedergeben, worin Ringe
    Figure 00200002
    und
    Figure 00200003
    wie gerade vorstehend definiert sind, und die zwei Ringe miteinander durch Kohlenstoffatombindungen verbunden sind.
    Figure 00200004
    ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzoxazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl, jeweils (insbesondere Ring
    Figure 00200005
    ) gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert [Beispiele für einige Arylgruppensubstituenten schließen Niederalkyl (beispielsweise Methyl), Niederalkoxy (beispielsweise Methoxy), Amino, Halogen, Hydroxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl ein].
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergeben, worin R6 C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl) darstellt, R7 Aryl (insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, worin der gegebenenfalls vorliegende Substituent ein „Arylgruppensubstituent", wie vorstehend definiert ist) darstellt, und Ar2 (i) gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter ein 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein), oder (ii) gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wo die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Me thyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, einschließen, darstellt. Ar2 ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen (beispielsweise p-Phenylen), insbesondere, wenn der Substituent C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergeben, worin R6 C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl) darstellt, R7 Arylalkyl, insbesondere Aryl-CH2- oder Aryl-CH(CH3)-, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylethyl darstellt, wenn der gegebenenfalls vorliegende Substituent ein "Arylgruppensubstituent", wie vorstehend definiert, ist, und Ar2 (i) gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter ein 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein), oder (ii) gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wo die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, einschließen, darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergeben, worin R6N(R7)- ein bicyclisches Amin, das 9-10 Atome enthält, insbesondere Indolinyl oder Tetrahydrochinolinyl, darstellt, und Ar2 (i) gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter ein 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein), oder (ii) gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wenn die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, einschließen, darstellt.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R6N(R7) -C(=O)-NH-Ar2- wiedergeben, worin R6 Wasserstoff darstellt, R7 (i) Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aryl, worin der gegebenenfalls vorliegende Substituent ein "Arylgruppensubstituent", wie vorstehend definiert ist, oder (ii) gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl (bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy ein) darstellt, und Ar2 (i) gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter ein 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein), oder (ii) gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wo die wahlweisen Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, einschließen, darstellt. R7 ist insbesondere Phenyl oder ortho-substituiertes Phenyl [bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkoxy, beispielsweise Methoxy), oder insbesondere C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) ein]. Ar2 ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen (beispielsweise p-Phenylen), insbesondere, wo der Substituent C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt.
  • L1 kann insbesondere eine Bindung -R12-R13- wiedergeben, worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (beispielsweise Methylen), wiedergibt, und R13 -C(=Z3)-NR11, vorzugsweise -C(=O)-NR11, wiedergibt, insbesondere worin R11 Wasserstoff oder Niederalkyl (beispielsweise Methyl) darstellt.
  • Ar1 kann insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, wiedergeben. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Ar1 kann auch insbesondere gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, wiedergeben. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Ar1 ist vorzugsweise unsubstituiertes p-Phenylen.
  • Einer von A1, A2 und A3 kann insbesondere NR2 (vor allem, worin R2 -C(=O)-R8 oder Aryl-C1-4-alkyl, beispielsweise Benzyl darstellt) wiedergeben und die anderen CH2 wiedergeben. R8 kann vorzugsweise C1-4-Alkyl oder Phenyl wiedergeben.
  • Y kann insbesondere Carboxy wiedergeben.
  • Es ist verständlich, dass diese Erfindung alle geeigneten Kombinationen von den besonderen und bevorzugten, hierin angeführten Gruppierungen abdeckt.
  • Wie vorstehend und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so aufgefasst werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
  • Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00240001
    worin A1, A2, A3, R12, Ar1 und Y wie in einem relevanten vorangehenden Anspruch definiert sind; R15 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt, X1 CR16 (worin R16 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt) wiedergibt; X2 und X3 unabhängig N oder CR17 (worin R17 Wasserstoff, Amino, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl darstellt) wiedergeben und die R12 enthaltende Gruppe an den Ring in 3- oder 4-Position gebunden ist und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (Ia) und deren Esterprodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R15 Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin X1 CR16 wiedergibt, worin R16 C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) darstellt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin X2 CR17 wiedergibt, insbesondere, worin R17 C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) darstellt, sind auch bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin X3 CH wiedergibt, sind auch bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette wiedergibt, insbesondere eine gerade C1-4-Alkylenkette, vor allem Methylen, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevor zugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin Ar1 unsubstituiertes p-Phenylen wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergeben [insbesondere, wenn R2-C(=O)-R8 oder Aryl-C1-4-alkyl darstellt] und die anderen CH2 wiedergeben, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin Y Carboxy wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Die R12 enthaltende Gruppe ist vorzugsweise an die Ring-4-Position gebunden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), worin: R15 Wasserstoff darstellt, X1 CR16 (insbesondere, wenn R16 C1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, darstellt) wiedergibt; X2 CR17 (insbesondere, wenn R17 C1-4-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, darstellt), wiedergibt; X3 CH wiedergibt; R12 eine gerade C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen (beispielsweise Methyl- oder Methoxy-substituiertes p-Phenylen, oder insbesondere unsubstituiertes p-Phenylen) darstellt; einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt, wenn R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt oder R2 Aryl-C1-4-alkyl, beispielsweise Benzyl, darstellt) wiedergibt und die anderen CH2 wiedergeben; Y Carboxy wiedergibt und die R12 enthaltende Gruppe an die Ring-4-Position gebunden ist, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00260001
    worin R11, R12, Ar1, Ar2, A1, A2, A3 und Y wie hierin vorstehend definiert sind, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von Verbindungen der Formel (Ib) und deren Esterprodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter eine 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein) wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wiedergibt, wenn die wahlweise vorliegenden Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, einschließen, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, sind auch bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, vor allem Methylen, wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin R11 Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin R11 Niederalkyl (beispielsweise Methyl) wiedergibt, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte Substituenten für Ar1 schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt (insbesondere, worin R2 -C(=O)-R8 oder Aryl-C1-4-alkyl darstellt) und die anderen CH2 wiedergeben, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), worin Y Carboxy wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), worin:
    Ar2 p-Phenylen oder substituiertes p-Phenylen (insbesondere 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen) oder p-Pyridindiyl oder substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4- (oder 6-)-Methoyl- (oder -Methoxy-)-p-pyridin-2,5-diyl] darstellt; R12 eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; R11 Wasserstoff oder Niederalkyl (beispielsweise Methyl) darstellt; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl [insbesondere p-Phenylen, und Methyl- (oder Methoxy-)-substituiertes p-Phenylen] darstellt; einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt, oder R2 Aryl-C1-4-alkyl, beispielsweise Benzyl, darstellt) wiedergeben, und die anderen CH2 wiedergeben; Y Carboxy wiedergibt, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ic):
    Figure 00280001
    worin R11, R12, Ar1, Ar2, A1, A2, A3 und Y wie hierin vorstehend definiert sind; R6 Niederalkyl darstellt, R18 Wasserstoff oder Methyl darstellt, Ar3 Aryl darstellt und m null oder 1 ist, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von Verbindungen der Formel (Ic) und deren Esterprodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin Ar3 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem wie vorstehend definierten „Arylgruppensubstituenten", wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin R6 C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, wiedergibt, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel (Ic), worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bevorzugter ein 3-substituiertes p-Phenylen (bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ein) wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl, wiedergibt, worin die wahlweise vorliegenden Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, einschließen, bevorzugter ein Pyridin-2,5-diyl, das an der 4- oder 6-Position mit einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, sind auch bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, vor allem Methylen, wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin R11 Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin R11 Niederalkyl (beispielsweise Methyl) wiedergibt, sind auch bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte Substituenten für Ar1 schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin einer von A1, A2 und A3 NR2 (insbesondere, worin R2 -C(=O)-R8 oder Aryl-C1-4-alkyl darstellt) wiedergibt, und die anderen CH2 wiedergeben, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), worin Y Carboxy wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ic), worin:
    Ar3 Phenyl darstellt; R18 Wasserstoff oder Methyl darstellt; m null oder eins ist; R6 C1-4-Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) darstellt; Ar2 p-Phenylen oder gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen (insbesondere 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen), oder p-Pyridindiyl oder substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4- (oder 6-)-Methyl- (oder -Methoxy-)-p-pyridin-2,5-diyl] darstellt; R12 eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; R11 Wasserstoff oder Niederalkyl (beispielsweise Methyl) darstellt; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen [insbesondere p-Phenylen und Methyl- (oder Methoxy-)-substituiertes p-Phenylen] darstellt; einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt, oder R2 Aryl-C1-4-alkyl, beispielsweise Benzyl, darstellt) wiedergeben und die anderen CH2 wiedergeben; Y Carboxy wiedergibt; und die entsprechenden N-Oxide und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren N-Oxide und Esterprodrugs.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (Id):
    Figure 00300001
    worin R5, R12, Ar1, A1, A2, A3 und Y wie vorstehend definiert sind; X NR oder 0 (wo-rin R H oder Niederalkyl darstellt) darstellt; R19 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt und deren Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträg liche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von Verbindungen der Formel (Id) und deren Esterprodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten schließen Niederalkyl (beispielsweise Methyl), Niederalkoxy (beispielsweise Methoxy), Halogen (beispielsweise Fluor) und Y1Y2N- (beispielsweise Dimethylamino) ein. R5 gibt insbesondere ortho-Tolyl wieder.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade C1-4-Alkylenkette, vor allem Methylen, wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte Substituenten für Ar1 schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Azaheteroaryldiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vor allem gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Bevorzugte Substituenten schließen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, ein.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin Ar1 unsubstituiertes p-Phenylen wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin einer von A1, A2 und A3 NR2 (insbesondere, worin R2 -C(=O)-R8 oder Aryl-C1-4-alkyl darstellt) wiedergibt, und die anderen CH2 wiedergeben, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin Y Carboxy wiedergibt, sind bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Id), worin: R5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, insbesondere ortho-Tolyl, darstellt; X O darstellt; R12 eine gerade C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen (beispielsweise Methyl- oder Methoxy-substituiertes p-Phenylen oder insbesondere unsubstituiertes p-Phenylen) darstellt; einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt oder R2 Aryl-C1-4-alkyl, beispielsweise Benzyl, darstellt) wiedergeben, und die anderen CH2 wiedergeben, Y Carboxy darstellt, und die R12 enthaltende Gruppe an die Benzoxazolring-6-Position gebunden ist und die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren N-Oxide und Esterprodrugs.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus den nachstehenden:
    1-Benzyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(3-Carboxy-propionyl)-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[4-(3-Methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[4-(3-Methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[4-(3-Methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-isoxazol-3-carbonyl)-4-(4-{2-[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-(methyl-{[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-(methyl-{[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-isoxazol-3-carbonyl)-4-{4-[methyl-({4-[3-methyl-3-(2-methyl-hexa-1,3,5-trienyl)-ureido]-phenyl}-acetyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-{4-[({4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-{4-[({4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[3-methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[3-methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[3-Methoxy-4-(3-methyl-3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(2-{4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetylamino)-phenyl]-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-{4-[({4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-{4-[({4-[(2,3-dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[({4-[(2,3-Dihydro-indol-1-carbonyl)-amino]-3-methoxy-phenyl}-acetyl)-methyl-amino]-phenyl}-1-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Thiophen-2-carbonyl)-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Pyridin-4-carbonyl)-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Morpholin-4-yl-acetyl)-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-{4-[2-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-(4-{methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(2-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(2-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(2-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(2-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(2-ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(2-ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(2-ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(2-ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Ethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Ethyl-phemylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(2-chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(2-chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(2-chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(2-chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(2,6-dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(2,6-dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(2,6-dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(2,6-dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(3-cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(3-cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(3-cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-({[2-(3-cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(3-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(3-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(3-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(3-methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-{4-[2-(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-{4-[2-(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-{4-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Morpholin-4-yl-acetyl)-4-{4-[2-(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-{4-[2-(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-phenyl}-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{Methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-(4-{methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(Pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl-amino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Pyridin-4-carbonyl)-4-(4-{2-[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(Morpholin-4-yl-acetyl)-4-(4-{2-[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-(4-{2-[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-(methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-(methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-(Methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(5-Methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-4-[4-(methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[2-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[2-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-(4-{2-[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-phenyl)-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-[4-({[2-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Benzoyl-4-[4-({[2-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(pyridin-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(morpholin-4-yl-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    4-[4-({[2-(2-Chlor-6-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-phenyl]-1-(5-methyl-2,5-dihydro-isoxazol-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Prodrugs.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(3-Carboxy-propionyl)-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Prodrugs.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nützliche pharmakologische Wirkung und werden folglich in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet und werden bei der Behandlung von Patienten, die unter bestimmten medizinischen Störungen leiden, verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt somit gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Therapie enthalten.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung blockieren die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 an seinen Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1) gemäß in der Literatur beschriebenen Tests und anschließend beschriebenen in vitro- und in vivo-Verfahren, und wobei von den Testergebnissen angenommen wird, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren. Somit werden in einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, zur Verwendung in der Therapie eines Patienten, der an Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder dafür anfällig ist, bereitgestellt. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise Gelenksentzündung, einschließlich Arthritis, rheumatischer Arthritis, und anderen arthritischen Zuständen, wie rheumatischer Spondylitis, Gichtarthritis, traumatischer Arthritis, Rubellaarthritis, psoriatischer Arthritis und Osteoarthritis, verwendbar. Zusätzlich können die Verbindungen bei der Behandlung von akuter Synovitis, Autoimmundiabetes, Autoimmunencephalomyelitis, Colitis, Atherosklerose, peripherer vaskulärer Erkrankung, cardiovaskulärer Erkrankung, multipler Sklerose, Asthma, Psoriasis, Restenose, Myocarditis, entzündlicher Darmerkrankung und Melanomzellteilung bei Metastasis verwendbar sein.
  • Eine spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von Asthma.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform von erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist die Behandlung von Gelenksentzündung.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von entzündlicher Darmerkrankung.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch die Verabreichung eines Inhibitors der Wechselwirkung von dem Liganden VCAM-1 an seinen Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1), beispielsweise Zustände wie hierin vorstehend beschrieben, gelindert werden kann, bereitgestellt. Solche Behandlung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder einer die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Zusammensetzung an den Patienten. "Wirksame Menge" soll eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung beschreiben, die beim Inhibieren der Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 an seinen Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1) wirksam ist, und somit Erzeugen der gewünschten therapeutischen Wirkung.
  • Angaben zur Behandlung sollten hierin so verstanden werden, dass sie prophylaktische Therapie sowie Behandlung von etablierten Zuständen einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch beliebig geeignete Mittel verabreicht werden. In der Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen parenteral, örtlich, rektal, oral oder durch Inhalation, insbesondere durch den oralen Weg, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren, unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen oder Exzipienten, hergestellt werden. Die Hilfsstoffe umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargereicht werden, und können ein oder mehrere Mittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Süßungsmittel, Geschmacksmittel, färbende Mittel oder Stabilisatoren, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zu erhalten, enthalten. Die Auswahl von Träger und der Gehalt an Wirksubstanz in dem Träger werden im Allgemeinen gemäß der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, dem besonderen Verabreichungsmodus und den in der pharmazeutischen Praxis zu beobachtenden Maßgaben bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel, wie Stär ke, Alginsäuren und bestimmte Komplexsilicate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon, können auch angewendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrig-organische Lösungen, wie Wasser und Propylenglycol, injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, sowie sterile wässrige Lösungen der pharmazeutisch verträglichen Salze angewendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind besonders zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendbar. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können für intravenöse Verabreichung angewendet werden, mit der Maßgabe, dass ihr pH-Wert geeigneterweise eingestellt wird; das heißt, sie sind zweckmäßigerweise gepuffert und mit einer ausreichenden Menge an Glucose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
  • Zur örtlichen Verabreichung können Gele (Wasser- oder Alkoholgrundlage), Cremes oder Salben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixgrundlage zur Anwendung eines Pflasters eingearbeitet sein, was eine gesteuerte Freisetzung der Verbindung durch die transdermale Sperre erlauben würde.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Träger zur Ver wendung in einem Sprüher oder einem Suspensions- oder Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden, oder können auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem trockenen Pulverinhalator absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, die gemäß bekannten Verfahren formuliert sind und mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, ein.
  • Der Prozentsatz an Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist notwendig, dass er einen Anteil ausmachen sollte, sodass eine geeignete Dosierung erhalten werden sollte. Natürlich können verschiedene Dosierungseinheitsformen bei ungefähr der gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewendete Dosis wird durch den Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten Therapieeffekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen sind die Dosen im Allgemeinen etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung, und etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß Faktoren bestimmt, die für den zu behandelnden Patienten charakteristisch sind, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten Therapieeffekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächere, erhaltene Dosen als hinreichend empfinden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, dass Langzeitbehandlungen bei der Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag, gemäß den physiologischen Erfordernissen der jeweiligen Patienten, erfolgen. Im Allgemeinen kann das wirksame Produkt oral 1- bis 4-Mal pro Tag verabreicht werden. Natürlich wird es für einige Patienten notwendig sein, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag vorzuschreiben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, mit denen bis jetzt verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren gemeint sind, beispielsweise jene, beschrieben von R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, hergestellt werden.
  • In den nachstehend beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, zu schützen, wenn diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der Standardpraxis erwünscht sein; beispielsweise siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3, wie hierin vorstehend definiert sind und wenn Y Carboxy darstellt, können durch Hydrolyse von Estern der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl darstellt) darstellt, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann zweckmäßigerweise durch alkalische Hydrolyse, unter Verwendung einer Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisches, unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, ausgeführt werden. Die Hydrolyse der Ester kann auch durch Säurehydrolyse, unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines wässrigen/inerten organischen Lösungsmittelgemisches, unter Anwendung organischer Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 80°C ausgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und worin Y Carboxy darstellt, durch saure katalysierte Entfernung der tert-Butylgruppe aus dem tert-Butylester der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 tert-Butyl darstellt) darstellt, unter Verwendung von Standard-Reaktionsbedingungen, beispielsweise Reaktion mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und worin Y Carboxy darstellt, durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 Arylmethyl, beispielsweise Benzyl, darstellt) darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ammoniumformiat und einem geeigneten Metallkatalysator, beispielsweise Palladium, getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur von etwa Rückflusstemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion kann alternativ in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, gegebenenfalls getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ausgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders geeignet für Verbindungen der Formel (I), worin L1 keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthält.
  • In einem Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), die eine Amidbindung enthalten, durch Kuppeln einer Säure (oder eines Säurehalogenids) mit einem Amin zur Gewinnung einer Amidbindung, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, wie hierin anschließend beschrieben, hergestellt werden.
  • Als ein Beispiel von Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), worin R1, Ar1, R1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind, L1 -R12-R13- (worin R12 wie hierin vorstehend definiert ist und R13 -C(=O)-NR11- darstellt) darstellt und Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 wie hierin vorstehend definiert ist) darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel
    Figure 00530001
    worin R11, R20, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III): R1-R12-C(=O)-X4 (III),worin R1 und R12 wie hierin vorstehend definiert sind und X4 eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, hergestellt werden. Wenn X4 eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Reaktion unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, beispielsweise Kuppeln in Gegenwart von Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat und Triethylamin (oder Diisopropylethylamin) und Dimethylaminopyridin in Tetrahydrofuran (oder Dimethylformamid), bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Wenn X4 ein Halogenatom darstellt, kann die Acylierungsreaktion mit Hilfe einer Base, wie Pyridin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel von Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y Carboxy darstellt und einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt) darstellt, obwohl die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00540001
    worin R1, L1 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y Carboxy darstellt und einer von A1, A2 und A3 NH darstellt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit Verbindungen der Formel (V): R8-C(=O)-X5 (V),worin R8 wie hierin vorstehend definiert ist und X5 ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, hergestellt werden. Die Acylierungsreaktion kann geeigneterweise unter Standardreaktionsbedingungen, beispielsweise jene hierin vorstehend beschriebenen, ausgeführt werden.
  • Ester der Formel (I), worin R1, L1, Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 wie hierin vorstehend definiert ist) darstellt und einer von A1, A2 und A3 NR2 (worin R2 -C(=O)-R8 darstellt) darstellt, während die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, in ähnlicher Weise durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IV), worin R1, L1 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO2R20 (worin R20 wie hierin vorstehend definiert ist) darstellt, und einer von A1, A2 und A3 NH darstellt, während die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit Verbindungen der Formel (V), worin R8 wie hierin vorstehend definiert ist und X5 eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, unter Verwen dung von Standardreaktionsbedingungen, beispielsweise jene, die hierin vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch gegenseitige Umwandlung der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und Y -C(=O)-NHOH darstellt, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind und Y Carboxy darstellt, mit Hydroxylamin, unter Standard-Peptidkupplungsverfahren, wie die Behandlung mit einem Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart von Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden. Das Kuppeln kann unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in Dichlormethan bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Herstellung kann auch unter Verwendung eines O-geschützten Hydroxylamins, wie O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin, O-(t-Butyldimethylsilyl)hydroxylamin oder O-(Tetrahydropyranyl)hydroxylamin, gefolgt von Behandlung mit Säure, ausgeführt werden.
  • Als ein weiteres Beispiel des gegenseitigen Umwandlungsverfahrens können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, worin das Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt, an deren entsprechende N-Oxide oxidiert werden. Die Oxidation kann geeigneterweise mit Hilfe einer Reaktion mit einem Gemisch von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorzugsweise bei oder oberhalb Raumtemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 60–90°C, ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure, oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlor methan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. Die Oxidation kann alternativ durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C ausgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können natürlich asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig in entweder der R- oder der S-Konfiguration vorliegen. Es wird dem Fachmann deutlich sein, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrischen Isomerismus zeigen können. Es wird verständlich sein, dass die vorliegende Erfindung einzelne geometrische Isomeren und Stereoisomeren und Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische der hierin vorstehenden Verbindungen der Formel (I), einschließt. Solche Isomeren können von deren Gemischen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden, oder sie können, getrennt aus den geeigneten Isomeren, von deren Zwischenprodukten hergestellt werden. Als ein Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin Y Carboxy darstellt, mit Camphersulftam, gefolgt von Auftrennung der Diastereoisomeren und dann Regenerierung der einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Methanol bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur gekuppelt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich in dem Fall das Salz direkt abtrennt, hergestellt werden, oder können durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Verbindungen können aus den Salzen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus deren Basenadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise hergestellt oder während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Solvate (beispielsweise Hydrate) gebildet werden. Die Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise durch Umkristallisation aus einem wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisch, unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Merkmal können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Säure mit der geeigneten Base durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Säure in Wasser oder wässriger alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Base enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Säure und Base in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich in dem Fall das Salz di rekt abtrennt, hergestellt werden, oder können durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren, wie in den Bezugsbeispielen oder deren üblichen chemischen Äquivalenten beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin R20, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind, und R11 Wasserstoff darstellt, können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (1):
    Figure 00580001
    worin R20, Ar1, A1, A2 und A3 wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die Reduktion kann geeigneterweise unter Verwendung von Standardverfahren für die Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen zu den entsprechenden aromatischen Aminen, beispielsweise (i) Behandlung mit Zinnchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 70°C, (ii) Behandlung mit Zinn in Gegenwart von Salzsäure in Ethanol, bei einer Temperatur von etwa Rückflusstemperatur, oder (iii) Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, A1, A2 und A3 NR2 [worin R2 -C(=O)-R8 darstellt) wiedergeben und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NH wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit Verbindungen der Formel (2): R8-C(=O)-X6 (2),worin R8 wie hierin vorstehend definiert ist und X6 eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Standard-Peptidkuppeln oder Acylierungsverfahren, beispielsweise jene, die hierin vorstehend beschrieben sind, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NR2 [worin R2 -C(=O)-OR8a darstellt] wiedergeben und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NH wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit Verbindungen der Formel (3): R8aO-C(=O)-Cl (3),worin R8a wie hierin vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Standard-Acylierungsverfahren, beispielsweise jene, die hierin vorstehend beschrieben sind, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NR2 [worin R2 R8b darstellt] wiedergeben und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NH wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit Verbindungen der Formel (4): R8b-X7 (4),worin R8b wie hierin vorstehend definiert ist und X7 eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Standard-Alkylierungsverfahren, beispielsweise jene, die hierin vorstehend beschrieben sind, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 NH wiedergeben und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 N-C(=O)-O-CH=CH2 wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 N-C(=O)-O-CH=CH2 wiedergeben und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, ein A1, A2 und A3 N-CH2Ph wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, mit einem Chlorameisensäurevinylester bei der Rückflusstemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, A1 und A3 CH2, A2 N-CH2Ph wiedergibt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (5): O2N-Ar1-CH=CH-CO2R20 (5),worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, mit N-(Butoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin, in Gegenwart von Trifluoressigsäure und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R20 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, A2 und A3 CH2 wiedergeben und A1 N-C(=O)-R8 wiedergibt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (6): O2N-Ar1-CH=N-CH2SiMe3 (6),worin Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem Acrylatester der Formel (7): CH2=CH-CO2R20 (7),worin R20 wie hierin vorstehend definiert ist, und einem Säurechlorid der Formel (2), worin R8 und X6 wie hierin vorstehend definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa Rückflusstemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (6), worin Ar1 wie hierin vorstehend definiert ist, können durch die Anwendung oder Anpassung der Verfahren von K. Achiwa et al., Chem.Pharm.Bull., 1983, 31, Seite 3939, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R1, L1 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y Carboxy darstellt und einer von A1, A2 und A3 NH darstellt, während die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, können durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (I), worin R1, L1 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y Carboxy darstellt und einer von A1, A2 und A3 NCH2Ph darstellt, während die anderen C(R3)(R4) wiedergeben, hergestellt werden. Die Hydrierung kann geeigneterweise in Gegenwart von Palladiumhydroxid in Essigsäure unter Druck und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV) und (1) sind neue Verbindungen und als solche machen sie und deren hierin für die Herstellung beschriebenen Verfahren weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung aus.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) sind auch in der Lage, die Wechselwirkung von VCAM-1 und Fibronectin mit dem Integrin-VLA-4 zu steuern.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beispielhaft angeführt, jedoch nicht auf die nachstehenden erläuternden Beispiele und Bezugsbeispiele begrenzt.
  • 1H-NMR-Spektren bei 600 MHz wurden an einem DMX 600 Bruker aufgezeichnet. 1H-NMR-Spektren bei 500 MHz wurden an einem DRX 500 Bruker aufgezeichnet. 1H-NMR-Spektren bei 400 MHz wurden an DRX 400 Bruker aufgezeichnet. 1H-NMR-Spektren bei 300 MHz wurden an einem AC 300 Bruker aufgezeichnet. 1H-NMR-Spektren bei 250 MHz wurden an einem AC 250 Bruker aufgezeichnet. b = breites Signal, bd = breites Dublett, bs = breites Singulett, bt = breites Triplett, d = Dublett, dd = Doppeldublett, m = Multiplett, s = Singulett, t = Triplett, 2bs = zwei breite Singuletts, 2d = zwei Dubletts, 2m = zwei Multipletts, 2s = zwei Singuletts.
  • Desorptions-Chemische Ionisations-Massenspektren, MS (DCI) wurden an einem Finnigan SSQ 7000 Spektrometer, unter Verwendung von Ammoniak als dem Reaktantengas, aufgezeichnet.
  • Elektronenstoß-Massenspektren, MS(EI), wurden an einem Finnigan SSQ 7000 Spektrometer bei 70 eV aufgezeichnet.
  • Fast Atom Bombardement-Massenspektren, MS(FAB), wurden an einem Autospec Micromass aufgezeichnet.
  • Flüssige Sekundäre Ionen-Massenspektren, MS(LSIMS), wurden an einem VG Autospec-Spektrometer, unter Verwendung eines Gemisches von Glycerin-Thioglycerin 50:50 als der Matrix, aufgezeichnet.
  • BEISPIEL 1
  • 1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (1,62 g, Bezugsbeispiel 1) in wasserfreiem Ethanol (60 ml) wurde tropfenweise mit Natriumhydroxidlösung (48 ml, 0,1M) behandelt. Nach Rühren für 15 Stunden bei 23°C wurde das Gemisch eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (200 ml) verdünnt, dann auf 5°C gekühlt und dann der pH-Wert des Gemisches durch tropfenweise Zugabe von Salzsäure (1N) auf 2 eingestellt, unter Erzeugung der Ausfällung eines weißen Feststoffs. Nach Rühren bei 23°C für 15 Stunden wurde das Gemisch filtriert. Der weiße Feststoff wurde unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet, dann mit Ether verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 242°C. 1H-NMR [600 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,95 und 1,98 (2s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,10 bis 3,95 (m, 6H); 3,58 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,85 (bd, J=8Hz, 1H); 6,95 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,02 (bs, 1H); 7,13 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,17 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,25 und 7,28 (2d, J=8Hz, 2H); 7,50 bis 7,60 (m, 2H); 7,80 (d, J=7,5Hz, 1H); 8,04 (d, J=8Hz, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,59 (s, 1H). MS[FAB (meta-Nitrobenzylalkohol)]: 545 [M+H]+.
  • BEISPIEL 2
  • 1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (5 g, Bezugsbeispiel 7) in Ethanol (60 ml) bei 23°C wurde tropfenweise mit Natriumhydroxidlösung (16 ml, 1N) behandelt. Nach Rühren für 24 Stunden wurde das Gemisch eingedampft (40°C und 2,7 kPa) und der Rückstand wurde mit Wasser (300 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt, dann mit Salzsäure (25 ml, 1N) behandelt und dann bei 23°C für 20 Stunden stehen lassen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, dann unter vermindertem Druck getrocknet (40°C und 2,7 kPa) für 45 Minuten und dann aus wässrigem Ethanol (40 ml) umkristallisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,25 g) als ein weißes kristallines Pulver, Fp. 248°C. DC: RF = 45/78 (an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol, 90:10). 1H-NMR [500 MHz, (CD3)2SO bei 373°K]: δ 2,29 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,50 bis 3,65 (m, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,76 (m, 1H); 3,85 bis 4,00 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 6,88 (d, J=8 Hz, 1H); 6,99 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,03 (bs, 1H); 7,14 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,26 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 4H); 7,70 (d, J=7,5Hz, 1H); 8,01 (d, J=8Hz, 1H); 8,10 (bs, 1H); 8,26 (bs, 1H); 9,64 (bs, 1H); 11,50 bis 12,30 (b, 1H). MS[FAB (meta-Nitrobenzylalkohol)]: 607 [M+H]+.
  • BEISPIEL 3
  • 1-(3-Carboxy-propionyl)-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 1-(3-Ethoxycarbonyl-propionyl)-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (0,3 g, Bezugsbeispiel 10) in Ethanol (3 ml) wurde tropfenweise mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1,8 ml und dann 0,9 ml nach 20 Stunden, 1N) behandelt. Nach Rühren bei 20°C für weitere 2 Stunden wurde das Gemisch eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) behandelt, dann auf 5°C gekühlt und der pH-Wert des Gemisches durch tropfenweise Zugabe von Salzsäure (10 ml, 1N) auf 2 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (130 mg) als einen weißen Feststoff, Fp. 184°C. DC: RF = 0,5 (an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol, 50:50). 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO bei 413°K]: δ 2,31 (s, 3H); 2,50 bis 2,60 (m, 4H); 3,20 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,55 bis 3,70 (m, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,85 bis 4,00 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,90 (bd, J=8Hz, 1H); 7,01 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,04 (bs, 1H); 7,15 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,20 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,26 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,54 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,66 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,98 (d, J=8Hz, 1H); 8,01 (bs, 1H); 8,10 (bs, 1H); 9,36 (bs, 1H). MS: [FAB (Glycerin + Thioglycerin)]: 603 [M+H]+.
  • BEISPIEL 4
  • 1-Benzoyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzoyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (0,33 g, Bezugsbeispiel 13) in einem Gemisch von Ethanol (4 ml) und Acetonitril (40 ml) wurde bei 20°C tropfenweise mit wässriger Natriumhydroxidlösung (0,15 ml, 10N) behandelt. Nach Rühren für 6 Tage wurde das Gemisch filtriert und der unlösliche hellbraune Feststoff wurde zweimal mit Acetonitril (5 ml), dann zweimal mit Dichlormethan (2,5 ml) verrieben und dann getrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser (30 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde auf 5°C gekühlt und der pH-Wert des Gemisches durch tropfenweise Zugabe von Salzsäure (1,2 ml, 1N) auf 2 eingestellt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, dann dreimal mit Wasser (5 ml), dann zweimal mit Diisopropylether (10 ml), gewaschen und dann unter vermindertem Druck (40°C und 2,7 kPa) getrocknet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,134 g) als ein weißliches Pulver, Fp. 155°C (unter Zersetzung). 1H-NMR [500 MHz, (CD3)2SO bei 383°K]: δ 2,15 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,96 (m, 1H); 3,59 (s, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,32 (m, 1H); 6,87 (bd, J=8Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,02 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,10 bis 7,25 (m, 4H); 7,30 bis 7,45 (m, 5H); 7,52 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,67 (d, J=8Hz, 1H); 7,99 (d, J=8Hz, 1H); 8,15 (bs, 1H); 8,21 (bs, 1H); 9,55 (bs, 1H). MS(ES): 629 [M+Na]+.
  • BEISPIEL 5
  • 1-Benzyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (2,95 g, Bezugsbeispiel 16) in einem Gemisch von Acetonitril (150 ml) und Ethanol (125 ml) bei 50°C wurde langsam mit wässriger Natriumhydroxidlösung (0,46 ml, 30%) behandelt. Nach Rühren für 8 Stunden bei Raumtemperatur und dann mildem Rühren für eine Woche wurde das Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan (30 ml) gewaschen, dann unter vermindertem Druck getrocknet (2,7 kPa) und dann mit Wasser (200 ml) behandelt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Salzsäure (3,5 ml, 1M) angesäuert, dann bei Raumtemperatur für 15 Stunden stehen lassen, dann mit Essigsäure ethylester (400 ml) behandelt und dann filtriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,16 g) als ein weißes Pulver, Fp. 255°C. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ 2,27 (s, 3H); 2,45 bis 2,60 (m, 1H); 2,80 bis 3,00 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,57 (s, 2H); 3,58 und 3,68 (2d, J=14Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,85 (bd, J=8Hz, 1H); 6,95 (bt, J=7Hz, 1H); 7,02 (bs, 1H); 7,05 bis 7,20 (m, 2H); 7,20 bis 7,30 (m, 3H); 7,30 bis 7,40 (m, 4H); 7,52 (bd, J=8Hz, 2H); 7,82 (bd, J=8Hz, 1H); 8,04 (d, J=8Hz, 1H); 8,48 (bs, 1H); 8,59 (bs, 1H); 10,07 (bs, 1H). MS(LSIMS): 593 [M+H]+.
  • BEISPIEL 6
  • 1-Acetyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 1-Acetyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (2,2 g, Bezugsbeispiel 18) in Ethanol (100 ml) wurde tropfenweise mit wässriger Natriumhydroxidlösung (5,7 ml, 1M) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden wurde das Gemisch bei 40°C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (300 ml) behandelt und dieses Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von Salzsäure (6,5 ml, 1M) auf 2 eingestellt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde zentrifugiert (3000 U/min für 5 Minuten), dann unter vermindertem Druck getrocknet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,56 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 204°C. 1H-NMR [250 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,60 bis 2,20 (sehr breite Bande, 3H); 2,13 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 5,19 (bs, 1H); 6,88 (dd, J=8 und 2Hz, 1H); 6,97 (dt, J=7,5 und 1Hz, 1H); 7,03 (d, J=2Hz, 1H); 7,10 bis 7,25 (m, 4H); 7,57 (sehr bd, J=7,5 Hz, 2H); 7,72 (bd, J=7,5Hz, 1H); 8,01 (d, J=8Hz, 1H); 8,29 (bs, 1H); 8,32 (bs, 1H); 9,76 (bs, 1H). MS(ES): 567 (M+Na+).
  • BEISPIEL 7
  • (-)-1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von N-{4-[1-Benzoyl-4-(10,10-dimethyl-3,3-dioxo-3,6-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.0.1.5]decan-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetamid (0,187 g, Bezugsbeispiel 21, Diastereoisomer B) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (3 ml) und Methanol (4 ml) bei 23°C wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (0,4 ml, 1M) behandelt. Nach Rühren bei 23°C für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zum Entfernen der organischen Lösungsmitteln auf konzentriert. Die verbleibende wässrige Lösung wurde zweimal mit Essigsäureethylester (25 ml) gewaschen, dann auf 5°C gekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) behandelt. Nach Rühren bei 23°C für 3 Stunden wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und Umkehrphasenchromatographie [3 aufeinanderfolgende Einspritzungen von 0,5 ml Mutterlösung, hergestellt aus 150 mg Rohprobe und 1,6 ml Acetonitril, filtriert durch ein 200 μm-Filter; Säule UP3 ODB.10M, Uptisphere, C-18, 3μ ODB, 10 mm im Durchmesser x 100 mm Länge (Interchim, Montlucon, Frankreich); Gradienten-Elutionsbedingungen unter Anwendung von Gemischen von Acetonitril und Wasser, 0–10 Minuten 93:3, 11–20 Minuten aufgestockt bis 57:43, nächste 15 Minuten 57:43; Fließgeschwindigkeit 3 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm] unterzogen. Die die Verbindung mit RF 17/53 (RP-DC C18 Merck, Nr. 1.15685, Darmstadt, Deutschland, Acetonitril:Wasser 50:50, Volumen/Volumen) enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) auf konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (53 mg) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO], ein Gemisch von Rotameren bei Umgebungstemperatur]: δ 2,26 (s, 3H); 3,20 bis 3,40 (m, 1H); 3,45 bis 3,60 (m, 2H); 3,57 und 3,59 (2s, alle von 2H); 3,72 (m, 2H); 3,89 und 3,90 (2s, alle von 3H); 3,90 bis 4,05 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,95 (bt, J=7,5 Hz, 1H); 7,01 und 7,03 (2 bs, alle von 1H); 7,10 bis 7,20 (m, 2H); 7,24 (d, J=8 Hz, 1H); 7,30 (bd, J=8 Hz, 1H); 7,40 bis 7,60 (m, 7H); 7,80 (d, J=8 Hz, 1H); 8,00 bis 8,10 (m, 1H); 8,48 (bs, 1H); 8,59 (bs, 1H); 10,08 und 10,11 (2 bs, alle von 1H); 12,40 bis 12,80 (sehr bs, 1H). MS(LSIMS): 607 (M+H]+. [α]D –41,1 (c=0,51, Dimethylsulfoxid).
  • BEISPIEL 8
  • 4-(4-{2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure (0,4 g, Beispiel 5) in Essigsäure (10 ml) wurde unter 30 bar bei 20°C in Gegenwart von Palladiumdihydroxid (0,4 g) für 20 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und die Lage wurde mit Essigsäure gewaschen. Das vereinigte Filtrat plus Waschlaugen wurden eingedampft und das zurückbleibende orange Öl wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) für 20 Stunden gerührt, dann filtriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,21 g) als ein weißes Pulver, Fp. 218°C. 1H-NMR [500 MHz, (CD3)2SO plus einige Tropfen CD3COOD, 383°K]: δ 1,89 (breite Bande, 1H); 2,26 (s, 3H); 3,16 (sehr breite Bande, 2H); 3,50 bis 3,70 (sehr breite Bande, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,86 (bd, J=8Hz, 1H); 6,95 (bt, J=7,5Hz, 1H); 7,01 (bs, 1H); 7,05 bis 7,20 (m, 2H); 7,27 (bd, J=8Hz, 2H); 7,56 (bd, J=8Hz, 2H); 7,72 (bd, J=8Hz, 1H); 8,01 (d, J=8Hz, 1H). MS(LSIMS): 503[M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 1
  • 1-Acetyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester.
  • Ein gerührte Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-essigsäure (1,63 g, hergestellt wie in Beispiel 52B der Internationalen Patent-Anmeldung Veröffentlichungs-Nummer WO 96/22966 beschrieben) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) bei 23°C und unter einer Argonatmosphäre wurde mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (2,3 g) behandelt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch mit 1-Acetyl-4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (1,43 g, Bezugsbeispiel 2), dann mit Triethylamin (2,92 ml) und Dimethylaminopyridin (0,1 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 23°C für weitere 20 Stunden gerührt, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser (100 ml), dann mit Salzlösung (100 ml), dann mit Wasser, gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (40°C, 2,7 kPa) eingedampft. Der zurückbleibende, weiße Schaum wurde mit Diethylether (50 ml) für 20 Stunden verrieben und das unlösliche Material wurde Chromatographie an Kieselgel (500 g, 0,045–0,020 mm Teilchengröße, 60 mm Innendurchmesser Edelstahlsäule) durch Elution bei 100 ml pro Minute mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,62 g) als einen weißen, schaumartigen Feststoff. DC: RF = 50:74 [an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5, Volumen/Volumen)]. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,00 bis 1,15 (m, 3H); 1,96 und 1,99 (2s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,15 bis 3,70 und 3,80 bis 4,00 (2m, 6H); 3,58 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 6,86 (dd, J=8 und 1,5Hz, 1H); 6,95 (bt, J=7,5Hz, 1H); 7,02 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,10 bis 7,20 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,56 (m, 2H); 7,81 (d, J=7,5Hz, 1H); 8,05 (d, J=8Hz, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 10,12 und 10,13 (2s, 1H). MS [DCI (Reaktantengas Ammoniak)]: 573[M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 2
  • 1-Acetyl-4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-Acetyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (1,82 g, Bezugsbeispiel 3) in Essigsäureethylester (69 ml) wurde portionsweise mit Zinnchlorid (6,7 g) behandelt, dann wurde das Gemisch auf 70°C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde das Gemisch auf 25°C gekühlt und dann mit Eiswasser (300 ml) behandelt. Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugabe von frisch hergestellter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (5%) auf 9 eingestellt, unter Bereitstellung einer weißen Suspension, die durch eine Lage Celite filtriert wurde. Das Filtrat wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,58 g) als ein oranges Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC: RF = 54:85 [auf Kieselgelplatten durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (90:10, Volumen/Volumen)]. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,00 bis 1,15 (m, 3H); 1,95 und 1,97 (2s, 3H); 3,05 bis 3,95 (m, 6H); 4,02 (m, 2H); 4,97 und 4,99 (2bs, 2H); 6,52 (m, 2H); 6,94 und 6,98 (2d, J=8,5Hz, 2H).
  • BEZUGSBEISPIEL 3
  • 1-Acetyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (2 g, Bezugsbeispiel 4) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurde mit Triethylamin (1,21 ml) bei 23°C behandelt. Nach Rühren für 5 Minuten wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von Acetylchlorid (0,62 ml) in Dichlormethan (3 ml) behandelt und nach Rühren für weitere 2 Stunden wurde das Gemisch dann mit Triethylamin (1 ml) behandelt. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dann mit Salzsäure (50 ml, 1N), dann mit Wasser (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Be reitstellung der Titelverbindung (1,82 g) als ein braunes Öl. DC: RF = 65/80 [auf Kieselgelplatten durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (90:10, Volumen/Volumen)]. 1H-NMR [300 MHz, (CDCl3): δ 1,05 bis 1,25 (m, 3H); 2,08 und 2,10 (2s, 3H); 3,24 (m, 1H); 3,45 bis 4,20 (m, 5H); 4,10 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 8,20 (m, 2H). MS[EI]: 306 [M]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 4
  • 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-1,3-dicarbonsäure-3-ethylester-1-vinylester (6 g, Bezugsbeispiel 5) in Dioxan (30 ml) wurde bei 25°C tropfenweise mit Salzsäure (15 ml, 4N) behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Gemisch mit einer weiteren aliquoten Menge Salzsäure (15 ml, 4N) behandelt und das Rühren wurde bei 25°C für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft (40°C und 2,7 kPa) und der Rückstand wurde auf die Rückflusstemperatur mit Ethanol (30 ml) für 45 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether (100 ml) für 20 Stunden verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,3 g) als einen weißen Feststoff. DC: RF = 25/70 [auf Kieselgelplatten durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (90:10, Volumen/Volumen)]. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,09 (t, J=7 Hz, 3H); 3,25 bis 3,85 (3m, 6H); 4,05 (m, 2H); 7,76 (d, J=8,5Hz, 2H); 8,24 (d, J=8,5Hz, 2H); 9,90 (b, 2H). MS[EI]: 264[M]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 5
  • 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-1,3-dicarbonsäure-3-ethylester-1-vinylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (9,56 g, Bezugsbeispiel 6) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) wurde bei 25°C und unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit Chlorameisensäurevinylester (2,5 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel (0,045-0,020 mm Teilchengröße) durch Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (50:50, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (8,38 g) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR [500 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,07 (m, 3H); 3,35 bis 3,70 und 3,70 bis 4,00 (2m, 6H); 4,03 (m, 2H); 4,54 und 4,56 (2d, J=6Hz, 1H); 4,79 und 4,85 (2d, J=14Hz, 1H); 7,16 (dd, J=14 und 6Hz, 1H); 7,69 (d, J=8Hz, 2H); 8,23 (d, J=8Hz, 2H). MS[EI]: 334 [M]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 6
  • 1-Benzyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitroethylcinnamat (10 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 23°C mit N-(Butoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin (10 g, hergestellt wie in Tetrahedron Letters, 1996, 37(43), Seite 7743–7744 beschrieben), gefolgt von sofortiger Behandlung mit Trifluoressigsäure (0,25 ml), behandelt. Nach Rühren bei 25°C für 20 Stunden wurde eine weitere aliquote Menge an Trifluoressigsäure (0,5 ml) zugegeben und das Rühren wurde für weitere 20 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt, dann mit Natriumcarbonat (5 g) behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (40°C und 2,7 kPa) aufkonzentriert und dann mit wasserfreiem Ethanol (250 ml), gefolgt von Oxalsäure (4,1 g) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten verrieben, dann bei 25°C 20 Stunden gelagert. Der erhaltene, weiße kristalline Feststoff wurde filtriert, dann zweimal mit Ethanol (10 ml) gewaschen, dann getrocknet, dann mit Wasser (600 ml) behandelt. Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugabe von Kaliumbicarbonat (10 g) innerhalb 30 Minuten auf 6–7 eingestellt, dann mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat ge trocknet, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (9,36 g) als ein oranges Öl.
    1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 2,63 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 3,66 (AB System, J=13Hz, 2H); 3,65 bis 3,80 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 7,20 bis 7,40 (m, 5H); 7,63 (d, J=8,5Hz, 2H); 8,18 (d, J=8,5Hz, 2H). MS[EI]: 354[M]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 7
  • 1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-essigsäure (5,1 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (140 ml) bei 23°C und unter einer Argonatmosphäre wurde mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (8,61 g) behandelt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch mit 1-Benzoyl-4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (5,48 g, Bezugsbeispiel 8), dann mit Triethylamin (9,1 ml), Dimethylaminopyridin (0,2 g) und Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 23°C 2 Tage gerührt, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser (200 ml), zweimal mit Salzsäure (200 ml, 1N), dann zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml, 10%), dann mit Salzlösung (100 ml), dann mit Wasser (100 ml), behandelt, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der erhaltene weiße Schaum wurde mit Diethylether (50 ml) für 20 Stunden verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (9,6 g) als ein weißes Pulver, Fp. 130°C. 1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO bei 383°K]: δ 1,15 (t, J=7Hz, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,50 bis 3,70 (m, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,77 (m, 1H); 3,85 bis 4,00 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,10 (q, J=7Hz, 2H); 6,89 (bd, J=8Hz, 1H); 6,95 bis 7,05 (m, 1H); 7,04 (d, J=2Hz, 1H); 7,15 (t, J=8Hz, 1H); 7,20 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,25 (d, J=8Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,54 (m, 4H); 7,69 (d, J=8Hz, 1H); 8,01 (d, J=8Hz, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,56 (s, 1H). MS[DCI) Reaktantengas Ammoniak)]: 635[M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 8
  • 4-(4-Amino-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzoyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (10 g, Bezugsbeispiel 9) in einem Gemisch von Essigsäureethylester (324 ml) und Ethanol (78 ml) wurde bei 24°C portionsweise mit Zinnchlorid (30,65 g) behandelt, dann für 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 24°C wurde das Gemisch mit Wasser (400 ml), dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (125 ml, 5%) behandelt und dann durch eine Lage Celite filtriert, unter zweimaligem Waschen mit Essigsäureethylester (300 ml). Die wässrige Schicht von dem Filtrat wurde abgetrennt und zweimal mit Essigsäureethylester (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit Diethylether (100 ml) verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (5,48 g) als ein weißes Pulver. 1H-NMR [250MHz, (CD3)2SO bei 383°K]: δ 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,24 (m, 1H); 3,40 bis 3,60 (m, 2H); 3,73 (dd, J=11 und 8,5Hz, 1H); 3,80 bis 4,00 (m, 2H); 4,08 (q, J=7Hz, 2H); 6,58 (d, J=8Hz, 2H); 6,98 (d, J=8Hz, 2H); 7,40 bis 7,60 (m, 5H). MS[EI]: 338[M]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 9
  • 1-Benzoyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (7,5 g, Bezugsbeispiel 4) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 23°C tropfenweise mit Triethylamin (5,8 ml) behandelt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von Benzoylchlorid [her gestellt in einem getrennten Gefäß durch Behandeln einer gerührten Benzoesäurelösung (5 g) in Methylenchlorid (15 ml) bei 23°C mit Oxalylchlorid (5 ml) und nach Rühren für 2 Stunden Eindampfen des Reaktionsgemisches] in Methylenchlorid (3,5 ml) behandelt. Das erhaltene dunkelbraune Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (100 ml), dann zweimal mit Salzsäure (100 ml, 1N), dann mit Salzlösung (100 ml), dann mit Wasser (100 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (10 g) als ein viskoses Öl. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO bei 383°K]: δ 1,13 (t, J=7Hz, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,75 bis 3,90 (m, 2H); 3,90 bis 4,20 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 7,40 bis 7,65 (m, 5H); 7,66 (d, J=8,5Hz, 2H); 8,19 (d, J=8,5Hz, 2H). MS[DCI (Reaktantengas Ammoniak)]: 369[M+H]+, 386[M+NH4]+
  • BEZUGSBEISPIEL 10
  • 1-(3-Ethoxycarbonyl-propionyl)-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-essigsäure (0,189 g, hergestellt wie in Beispiel 52B der Internationalen Patent-Anmeldung Veröffentlichungsnummer WO 96/22966 beschrieben) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 20°C und unter einer Argonatmosphäre wurde mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (0,318 g) behandelt. Nach 20 Minuten wurde das Gemisch dann mit 4-(4-Amino-phenyl)-1-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (5,48 g, Bezugsbeispiel 11), gefolgt von Triethylamin (0,34 ml) und Dimethylaminopyridin (0,007 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei 20°C gerührt, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (50 ml), dann mit Zitro nensäure (50 ml, 1N), dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml, 10%), dann mit Salzlösung (50 ml), dann mit Wasser (50 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,3 g) als ein weißliches Pulver. DC: RF = 33/66 [auf Kieselgelplatten durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (90:10, Volumen/Volu-men)]. 1H-NMR [250MHz, (CD3)2SO bei 373°K]: δ 1,13 (t, J=7Hz, 3H); 1,21 (t, J=7Hz, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,55 (bs, 4H); 3,2 bis 3,75 (b, 4H); 3,60 (s, 2H); 3,80 bis 4,10 (b, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,09 (m, 4H); 6,87 (dd, J=8,5 und 2Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,03 (d, J=2Hz, 1H); von 7,10 bis 7,25 (m, 2H); 7,25 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,56 (d, J=8, 5Hz, 2H); 7,71 (d, J=8Hz, 1H); 8,02 (d, J=8,5Hz, 1H); 8,28 (bs, 1H); 8,31 (bs, 1H); 9,74 (bs, 1H). MS [ES): 681[M+Na]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 11
  • 4-(4-Amino-phenyl)-1-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 1-(3-Ethoxycarbonyl-propionyl)-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (0,33 g, Bezugsbeispiel 12) in Essigsäure (5 ml) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,1 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) 20 Stunden gerührt, dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,218 g) als ein Öl. MS[DCI (Reaktantengas Ammoniak)]: 363 [M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 12
  • 1-(3-Ethoxycarbonyl-propionyl)-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührtes Gemisch von 4-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (0,3 g, Bezugsbeispiel 4) und Triethylamin (0,42 ml) in Dichlormethan (6 ml) wurde bei 20°C tropfenweise mit Ethylsuccinylchlorid (0,18 g) behandelt. Nach Rühren für 20 Stunden wurde die Lösung zweimal mit Wasser (50 ml), dann zweimal mit Salzlösung (50 ml), dann mit Wasser (50 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa), unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,3 g) als ein hellbraunes Öl. DC: RF = 51/81 [auf Kieselgelplatten durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (90:10, Volumen/Volumen)]. MS[DCI (Reaktantengas Ammoniak)]: 393[M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 13
  • 1-Benzoyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-essigsäure (1,35 g, hergestellt wie in Beispiel 52B der Internationalen Patent-Anmeldung Veröffentlichungsnummer WO 96/22966 beschrieben) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) bei 20°C und unter einer Argonatmosphäre wurde mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (2,04 g) behandelt. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Gemisch mit 2-(4-Amino-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester (1,5 g, Bezugsbeispiel 14), dann mit Triethylamin (1,77 ml) und Dimethylaminopyridin (0,051 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 20°C für 60 Stunden gerührt, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (150 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Wasser (100 ml), dann mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung (100 ml, 10%), dann mit Wasser (50 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel (200 g, 0,045–0,020 mm Teilchengröße) durch Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (30:70, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,33 g) als ein weißliches Pulver. MS [DCI (Reaktantengas Ammoniak)]: 621[M+H]+.
  • BEZUGSBEISPIEL 14
  • 2-(4-Amino-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-carbonsäuremethyl- und 2-(4-Amino-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-carbonsäureeethylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzoyl-2-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester (8,3 g, Bezugsbeispiel 15) in einem Gemisch von Ethanol (150 ml) und Salzsäure (117 ml, 3N) bei der Rückflusstemperatur wurde mit Zinnperlen (8,3 g) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf 20°C gekühlt, dann mit Wasser (300 ml) behandelt und dann wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Kaliumbicarbonat (10 g) auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verrieben und durch eine Lage Celite filtriert. Die wässrige Schicht aus dem Filtrat wurde abgetrennt und zweimal mit Essigsäureethylester (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (40°C, 2,7 kPa). Der Rückstand wurde Chromatographie an Kieselgel (500 g, 0,020–0,045 mm Teilchengröße), unter Verwendung einer 60 mm Innendurchmesser-Säule, und Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (98:2, Volumen/Volumen) bei 120 ml/Minute unterzogen, unter Bereitstellung der Titelverbindungen (2,64 g) in einem Verhältnis von 1/3 Methylester zu 2/3 Ethylester, wie durch NMR-Spektroskopie bestimmt. 1H-NMR [300 MHz, (CD3)2SO bei 383°K]: δ 1,04 (t, J=7Hz, 2H); 2,00 bis 2,45 (m, 2H); 3,29 (s, 1H); 3,40 bis 4,00 (m, alle 3H); 3,80 bis 4,00 (m, 1,3H); 4,64 (b, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,51 (m, 2H); 6,75 (m, 2H); 7,20 bis 7,45 (m, 5H). MS (EI): 338[M]+ (Ethylester); 324 [M]+ (Methylester).
  • BEZUGSBEISPIEL 15
  • 1-Benzoyl-2-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von (4-Nitro-benzyliden)-trimethylsilanylmethyl-amin (22 g, hergestellt wie in Chem. Pharm. Bull. 31(11) Seite 3939, 1893, beschrieben) in Tetrahydrofuran (440 ml) bei 45°C wurde tropfenweise innerhalb 1,5 Stunden mit einem Gemisch aus Benzoylchlorid (10,1 ml) und Acrylsäuremethylester (9,3 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) behandelt. Nach Rühren für 2,5 Stunden bei 45°C wurde das Gemisch auf 20°C abkühlen lassen, dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (800 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Salzsäure (500 ml, 1N), dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung (500 ml, 1N), dann mit Wasser (500 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft (40°C und 2,7 kPa). Der Rückstand wurde Chromatographie an Kieselgel (500 g, 0,020–0,045 mm Teilchengröße), unter Verwendung einer 60 mm Innendurchmesser-Säule und Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (80:20, Volumen/Volumen) bei 100 ml/Minute unterzogen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (8,33 g) als ein gelbliches Pulver. 1H-NMR [500 MHz, (CD3)2SO bei 373°K]: δ 2,19 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 3,34 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 5,52 (m, 1H); 7,35 bis 7,50 (m, 7H); 8,12 (d, J=8,5Hz, 2H). MS (EI): 354 [M] +.
  • BEZUGSBEISPIEL 16
  • 1-Benzyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (2,27 g, Bezugsbeispiel 17), 3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-essigsäure (2,20 g) und Benzotriazol-N-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (3,09 g) wurde mit einem Gemisch von Triethylamin (3,58 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (85,5 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt, dann mit Wasser (200 ml) gewaschen und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml, 10%) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) aufkon zentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Kieselgel (500 g, 20–45 μm) durch Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (70:30, Volumen/Volumen) unterzogen. Die die Verbindung mit RF=80/124-enthaltenden Fraktionen (Dünnschichtchromatographieplatte, Bezug Nr. 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland, 70:30, Cyclohexan:Essigsäureethylester, Volumen/Volumen) wurden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) auf konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (2,95 g) als ein weißliches Pulver.
  • BEZUGSBEISPIEL 17
  • 1-Benzyl-4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 1-Benzyl-4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (15 g, Bezugsbeispiel 6), Zinn (25,12 g), Salzsäure (230 ml, 3M) und Ethanol (230 ml) wurde 1 Stunde auf die Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 9 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, unter Gewinnung eines Endvolumens von 1000 ml, und dann durch eine Lage Celite filtriert. Das klare Filtrat wurde zweimal mit Essigsäureethylester (1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der rohe Rückstand wurde Chromatographie, unter Verwendung einer Prochrom LC60-Säule, 40 cm Siliziumdioxidbett, 20–45 μm, durch Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (70:30, Volumen/Volumen), und bei 100 cm3/Minute Fließgeschwindigkeit, unterzogen. Die die Verbindung mit RF 60/171 enthaltenden Fraktionen (Dünnschichtchromatographieplatte, Bezug Nr. 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland, Cyclohexan:Essigsäureethylester, 70:30, Volumen/Volumen) wurden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) auf konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (7,22 g) als ein gelbes Öl.
  • BEZUGSBEISPIEL 18
  • 1-Acetyl-2-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Suspension von 3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-essigsäure (1,73 g, hergestellt wie in Beispiel 52B der Internationalen Patent-Anmeldung Veröffentlichungsnummer WO 96/22966 beschrieben) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde mit Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (2,7 g), dann mit 4-Dimethylaminopyridin (73 mg), dann mit Triethylamin (3,1 ml) und dann mit 1-Acetyl-2-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (1,7 g, Bezugsbeispiel 19) behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt, dann dreimal mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel (20–45 μm) durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5, Volumen/Volumen) unterzogen. Die die Verbindung von RF 32/144 enthaltenden Fraktionen (Dünnschichtchromatographieplatte, Bezug Nr. 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland, Elutionsmittel Dichlormethan:Methanol, 95:5, Volumen/Volumen) wurden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne auf konzentriert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,2 g) als ein weißes Pulver.
  • BEZUGSBEISPIEL 19
  • 1-Acetyl-2-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Ein gerührtes Gemisch von 1-Acetyl-2-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester (3 g, Bezugsbeispiel 20) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle in Ethanol (150 ml) wurde unter Atmosphärendruck für 4 Stunden bei Raumtemperatur hydriert und dann durch eine Lage Celite filtriert. Die Filter lage wurde mit Ethanol (50 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat plus Waschlaugen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel (330 g, 20–45 μm, 0,6 bar) durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5, Volumen/Volumen) unterzogen. Die die Verbindung von RF 16/63 enthaltenden Fraktionen (Dünnschichtchromatographieplatte, Bezug Nr. 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland, Dichlormethan:Methanol, 95:5, Volumen/Volumen) wurden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,71 g).
  • BEZUGSBEISPIEL 20
  • 1-Acetyl-2-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von (4-Nitro-benzyliden)-trimethylsilanylmethyl-amin (3,2 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) bei 40°C wurde mit einer Lösung von Acetylchlorid (1 ml) und Acrylsäureethylester (1,6 ml) in Tetrahydrofuran (60 ml) behandelt. Nach Rühren bei 40°C für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) und Wasser (100 ml) behandelt und das Gemisch wurde dann 20 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) auf konzentriert. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel (700 g, 20–45 mm, 0,6 bar) durch Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureethylester (90:10, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung der Titelverbindung (3,04 g). RF = 37/162, Dünnschichtchromatographieplatte, Bezug Nr. 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland.
  • BEZUGSBEISPIEL 21
  • N-{4-[1-Benzoyl-4-(10,10-dimethyl-3,3-dioxo-3,6-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.0.1.5]decan-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetamid (Diastereoisomer A) und N-{4-[1-Benzoyl-4-(10,10-dimethyl-3,3-dioxo-3,6-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.0.1.5]decan-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetamid (Diastereoisomer B)
  • Eine Lösung von racemischer 1-Benzoyl-4-(4-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure (2 g, Bezugsbeispiel 22) in Dimethylformamid (10 ml) bei 23°C wurde mit einer Lösung von Camphersultam (0,709 g) in Dimethylformamid (10 ml), dann mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (1,3 g), dann mit Triethylamin (10 ml) und dann mit 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) behandelt. Nach Rühren bei 23°C für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (500 ml) verdünnt und dieses Gemisch wurde durch Zugabe von Salzsäure (10M) angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet, unter Bereitstellung von 2 g Rohprodukt. Eine Portion (0,5 g) dieses Materials, gelöst in einem Gemisch von Dichlormethan (2,5 ml) und 2-Propylalkohol (50 μl), wurde Chromatographie unter Verwendung eines Dynamax 60-A Silica Preparative Column Module, 8 μ, 21,4 im Durchmesser × 250 mm Länge, Bezug Nr. 83-121-C, verbunden mit Dynamax 60-A Silica Preparative Guard Module, 8 μ, 21,4 im Durchmesser × 50 mm Länge, Bezug Nr. 83-121-G, (Rainin Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA 01888-4026) und durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und 2-Propylalkohol (96:4, Volumen/Volumen) mit einer Fließgeschwindigkeit von 10 ml/Minute und UV-Detektion bei 254 nm, unterzogen; während zwei andere Portionen (0,1 g) ähnlichen Chromatographiebedingungen unterzogen wurden, jedoch durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und 2-Propylalkohol (98:2, Volumen/Volumen) bei 10 ml/Minute von 0 bis 40 Minuten und dann Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und 2-Propylalkohol (96:4, Volumen/Volumen) von 55 bis 90 Minuten, unter Gewinnung:
    • (i) N-{4-[1-Benzoyl-4-(10,10-dimethyl-3,3-dioxo-3,6-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.0.1.5]decan-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetamid (Diastereoisomer A), (0,19 g), HPLC: RT = 7,13 Minuten (ein Dynamax 60-A Silica Analytical Column Module, 8 μ, 4,6 × 250 mm, Bezug Nr. 83-101-C, verbunden mit Dynamax 60-A Silica Analytical Guard Module, 8 μ, 4,6 × 50 mm, Bezug Nr. 83-101-G (Rainin Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA 01888-4026), durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und 2-Propylalkohol (96:4, Volumen/Volumen); Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/Minute; UV-Detektion bei 254 nm). 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO, 383°K]: δ 0,96 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,70 bis 2,05 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 3,55 bis 3,65 (m, 3H); 3,61 (s, 2H); 3,74 (d, J=14,5Hz, 1H); 3,75 bis 3,95 (m, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 6,89 (dd, J=8 und 2Hz, 1H); 7,00 (bt, J=8Hz, 1H); 7,04 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,10 bis 7,25 (m, 2H); 7,22 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,40 bis 7,60 (m, 7H); 7,70 (bd, J=8Hz, 1H); 8,01 (d, J=8Hz, 1H); 8,17 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 9,57 (bs, 1H). MS(LSIMS): 804[M+H]+.
    • (ii) N-{4-[1-Benzoyl-4-(10,10-dimethyl-3,3-dioxo-3,6-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.0.1.5]decan-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetamid (Diastereoisomer B), (0,187 g). HPLC: RT = 8,32 Minuten. 1H-NMR [400 MHz, (CD3)2SO, 383°K]: δ 0,77 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,27 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,65 bis 2,00 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 3,50 bis 3,95 (m, 7H); 3,60 (s, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,95 bis 4,05 (m, 2H); 6,87 (dd, J=8 und 2Hz, 1H); 6,99 (bt, J=8Hz, 1H); 7,03 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,10 bis 7,25 (m, 2H); 7,23 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,40 bis 7,60 (m, 7H); 7,69 (bd, J=8Hz, 1H); 8,00 (d, J=8Hz, 1H); 8,18 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 9,58 (bs, 1H). MS(LSIMS): 804[M+H]+.
  • IN-VITRO- UND IN-VIVO-TEST-VERFAHREN
  • 1. Inhibierende Wirkungen von Verbindungen auf VLA4-abhängige Zell-Adhäsion an Fibronectin und VCAM.
    • 1.1 Metabolisches Markieren von RAMOS-Zellen. RAMOS-Zellen (eine pre-B-Zelllinie von ECACC, Porton Down, GB) werden in RPMI-Kulturmedium (Gibco, GB), ergänzt mit 5% fötalem Kalbsserum (FCS, Gibco, GB) kultiviert. Vor dem Assay werden die Zellen in einer Konzentration von 0,5 × 106 Zellen/ml RPMI suspendiert und mit 400 μCi/100 ml [3H]-Methionin (Amersham, GB) für 18 Stunden bei 37°C markiert.
    • 1.2 96-Vertiefungs-Platten-Zubereitung für Adhäsions-Assay. Cytostar-Platten (Amersham, GB) wurden mit 50 μl/Vertiefung von entweder 3 μg/ml human-löslichem VCAM-1 (R&D Systems Ltd., GB) oder 28,8 μg/ml Humangewebs-Fibronectin (Sigma, GB) beschichtet. Zur Steuerung von nicht-spezifischem Binden wurde den Vertiefungen 50 μl Phosphat-gepufferte Salzlösung zugesetzt. Die Platten wurden dann in einem Inkubator bei 25°C über Nacht trocknen lassen. Am nächsten Tag wurden die Platten mit 200 μl/Vertiefung Pucks-Puffer (Gibco, GB), ergänzt mit 1% BSA (Sigma, GB), blockiert. Die Platten wurden bei Raumtemperatur im Dunkeln für 2 Stunden belassen. Der Blockierungspuffer wurde dann verworfen und die Platten durch Umdrehen der Platten und mildes Abtupfen mit einem Papiertuch getrocknet. 50 μl/Vertiefung von 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid (zum Aktivieren des Integrinrezeptors Sigma, GB) und 0,2% BSA (Sigma, GB), wurde zu dem ge eigneten Kontrolltestbinden und nicht-spezifischen Bindungsassay-Vertiefungen in der Platte gegeben. 50 μl/Vertiefung von Testverbindungen bei geeigneten Konzentrationen, verdünnt in 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid und 0,2% BSA, wurden zu den Testvertiefungen gegeben. Metabolisch markierte Zellen wurden bei 4 × 106 Zellen/ml in Pucks-Puffer suspendiert, der mit Manganchlorid und BSA, wie vorstehend, ergänzt wurde. 50 μl/Vertiefung von Zellen in 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer und Ergänzungen wurden zu allen Plattenvertiefungen gegeben. Das gleiche Verfahren liegt für Platten, beschichtet mit entweder VCAM-1 oder Fibronectin, vor und die Daten werden für die Verbindungsinhibierung von Zellbinden an beiden Substraten bestimmt.
    • 1.3 Leistung von Assay und Daten-Analyse. Die die Zellen in Kontroll- und Testverbindungsvertiefungen enthaltenden Platten werden im Dunkeln bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Die Platten werden dann auf einem Wallac-Microbeta-Szintillationszähler (Wallac, GB) gezählt und die eingefangenen Daten in Microsoft Excel (Microsoft, US) verarbeitet. Die Daten werden als ein IC50 nämlich die Konzentration von Inhibitor, bei der 50% Kontrollbinden stattfindet, ausgedrückt. Der Prozentsatz Binden wird aus der Gleichung bestimmt: {[(CTB–CNS)–(CI–CNS)]/(CTB–CNS)}X 100 = % Binden,worin CTB die Zählungen darstellt, die an Fibronectin-(oder VCAM-1-)-beschichtete Vertiefungen ohne vorliegenden Inhibitor binden, CNS die Zählungen darstellt, die in Vertiefungen ohne Substrat vorliegen, und CI die Zählungen darstellt, die in Vertiefungen vorliegen, die Zelladhäsionsinhibitor enthalten. Verbindungsdaten von dieser Erfindung werden als IC50 für die Inhibierung von Zelladhäsion an sowohl Fibronectin als auch VCAM-1 ausgedrückt. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren die Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC50-Werten im Bereich von 100 Mikromolar bis 1 Nanomolar. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC50-Werten im Bereich von 10 Nanomolar bis 1 Nanomolar.
  • 2. Inhibierung von Antigen-induzierter Luftwegsentzündung bei der Maus und Ratte
    • 2.1 Sensibilisierung der Tiere. Ratten (Braune Norweger, Harland Olac, GB) werden an Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 μg, intraperitoneal [i.p.], Sigma, GB), verabreicht mit Aluminiumhydroxid-Hilfsmittel (100 mg, i.p., Sigma, GB) in Salzlösung (1 ml, i.p.), sensibilisiert. Zusätzlich werden Mäuse (C57) an Tagen 0 und 12 mit Ovalbumin (10 μg, i.p.), verabreicht mit Aluminiumhydroxid-Hilfsmittel (20 mg, i.p.) in Salzlösung (0,2 ml, i.p.), sensibilisiert.
    • 2.2 Antigenreizung. Ratten werden an jedem Tag zwischen Tagen 28–38 gereizt, während Mäuse an jedem Tag zwischen Tagen 20–30 gereizt werden. Die Tiere werden durch Aussetzen für 30 Minuten (Ratten) oder 1 Stunde (Mäuse) einem Aerosol von Ovalbumin (10 g/l), erzeugt durch Ultraschallverteilung (deVilbiss Ultraneb, US) und geleitet in eine Expositionskammer, gereizt.
    • 2.3 Behandlungsprotokolle. Tiere werden, wie erforderlich, vor und nach Antigenreizung behandelt. Die erfindungsgemäßen, in Wasser löslichen Verbindungen werden in Wasser (zur oralen, p.o.-Dosierung) oder Salzlösung (zur intratrachealen, i.t.-Dosierung) zubereitet. Nichtlösliche Verbindungen werden als Suspensionen durch Vermahlen und Ultrabeschallen des Feststoffs in 0,5%iger Methylcellulose/0,2% Polysorbat-80 in Wasser (für p.o.-Dosieren, beides Merck GB Ltd., GB) oder Salzlösung (für i.t.-Dosieren) hergestellt. Dosisvolumina sind: für Ratten 1 ml/kg, p.o. oder 0,5 mg/kg, i.t.; für Mäuse 10 ml/kg, p.o. oder 1 ml/kg, i.t.
    • 2.4 Bewertung von Luftwegsentzündung. Die Zellakkumulation in der Lunge wird 24 Stunden nach Reizung (Ratten) oder 48–72 Stunden nach Reizung (Mäuse) bewertet. Die Tiere werden mit Natriumpentabarbiton (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Frankreich) euthanasiert und die Trachea wird sofort kannüliert. Die Zellen werden aus dem Luftwegslumen durch bronchoalveolare Waschung (BAL) und aus dem Lungengewebe durch enzymatische (Collagenase, Sigma, GB) Disaggregation wie nachstehend gewonnen. BAL wird durch Spülen der Luftwege mit 2 aliquoten Mengen (jeweils 10 ml/kg) RPMI 1640 Medium (Gibco, GB), enthaltend 10% fötales Kalbsserum (FCS, Serotec Ltd., GB) durchgeführt. Die entfernten BAL-Aliquoten werden vereinigt und das Zellzählen wurde wie nachstehend beschrieben ausgeführt. Unmittelbar nach BAL wird Lungenvaskulatur mit RPMI 1640/FCS gespült zum Entfernen der Blutvereinigung der Zellen. Die Lungenflügel werden entfernt und in 0,5 mm Stücke geschnitten. Proben (Ratten: 400 mg; Mäuse: 150 mg) von homogenem Lungengewebe werden bei RPMI 1640/FCS mit Collagenase (20 U/ml für 2 Stunden, dann 60 U/ml für 1 Stunde, 37°C) zu Disaggregatzellen von dem Gewebe inkubiert. Gewonnene Zellen werden in RPMI 1640/FCS gewaschen. Die Zählungen von Gesamt-Leukozyten, die aus dem Luftwegslumen und dem Lungengewebe gewonnen werden, werden mit einem automatisierten Zellzähler (Cobas Argos, US) ausgeführt. Verschiedene Zählungen von Eosinophilen, Neutrophilen und einkernigen Zellen werden durch Lichtmikroskopie von Cytozentri fugenzubereitungen, angefärbt mit Wright-Giemza-Anfärbung (Sigma, GB), erzeugt. T-Zellen werden durch Fließ-Cytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, US), unter Verwendung von Fluophor-markierten Antikörpern gegen CD2- (ein Pfannen-T-Zellen-Marker, verwendet zum Quantifizieren von gesamten T-Zellen), CD4-, CD8- und CD25- (ein Marker für aktivierte T-Zellen) gezählt. Alle Antikörper wurden von Serotec Ltd., GB, geliefert.
    • 2.5 Daten-Analyse. Die Zelldaten wurden als mittlere Zellzahlen von nicht gereizten, gereizten und Träger-behandelten, und gereizten und Verbindungs-behandelten Gruppen, einschließlich dem Standardfehler des Durchschnitts, ausgedrückt. Statistische Analyse des Unterschieds unter den behandelten Gruppen wurde unter Verwendung von Ein-Wegs-Analyse einer Varianz über den Mann-Whitney-Test bewertet. Wenn p<0,05, lag keine statistische Signifikanz vor.

Claims (49)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00900001
    worin: einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben; R1 R5Z1-Het- oder R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergibt; R2 -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8a oder R8b wiedergibt; R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder R8 wiedergeben; R5 Aryl; Heteroaryl; Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R9, -Z2R10, -Z3H, -C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R11, -NR11-C(=O)-OR10, -NR11-SO2-R10, -SO2-NY1Y2, -NY1Y2 oder -C(=Z3)-NY1Y2; oder Cycloalkyl, oder Heterocycloalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R10, -Z2R10, -Z3H, -C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R10, -NR11-C(=O)-OR10, -NR11-SO2-R10, -SO2-NY1Y2, -NY1Y2 oder -C(=Z3)-NY1Y2, wiedergibt; R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl wiedergibt und R7 Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl wiedergibt; oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin bilden; R8 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder einem entsprechenden geschützten Derivat, oder mit -Z3H, -Z2R10, -C(=O)-NY1Y2 oder -NY1Y2, wiedergibt; R8a Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl wiedergibt; R8b Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder einem entsprechenden geschützten Derivat, wiedergibt; R9 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl wiedergibt; R10 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt; R11 Wasserstoff oder Niederalkyl wiedergibt; R12 eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette, oder eine Alkinylenkette darstellt; R13 eine direkte Bindung, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen; Aryldiyl, Heteroaryldiyl, -C(=Z3)-NR11-, -NR11- C(=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR11)-, -NR11-, -NR11-C(=Z3)-NR11-, -SO2-NR11-, -NR11-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR11-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-NR11- wiedergibt; Ar1 Aryldiyl oder Heteroaryldiyl wiedergibt; Ar2 Aryldiyl oder Heteroaryldiyl wiedergibt; Het ein gesättigtes, teilweise gesättigtes oder vollständig ungesättigtes 8- bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, wiedergibt; L1 eine -R12-R13-Bindung wiedergibt; Y Carboxy oder ein saures Bioisosteres, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl darstellt; Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY1Y2 ein cyclisches Amin bilden kann; Z1 NH wiedergibt; Z2 O oder S(O)n darstellt; Z3 O oder S darstellt; n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; (jedoch ausschließlich Verbindungen, in denen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenyl- oder Alkinylrestes gebunden ist); und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2- wiedergibt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R7 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin R6 Wasserstoff darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R6 Wasserstoff darstellt und R7 Phenyl oder ortho substituiertes Phenyl darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R7 Phenyl, substituiert in der Ringorthoposition mit C1-4-Alkyl, darstellt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Phenylen darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Ar2 Phenylen, substituiert mit C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy, darstellt.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen darstellt.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin Ar2 p-Phenylen, substituiert in der 3-Position mit C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy, darstellt.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 R5Z1-Het- wiedergibt.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Het ein gegebenenfalls substituiertes 8- bis 10-gliedriges bicyclisches System
    Figure 00930001
    arstellt, worin Ring
    Figure 00930002
    einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, Ring
    Figure 00930003
    einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring oder einen Benzolring darstellt und die zwei Ringe durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung miteinander verbunden sind, Z1 NH wiedergibt und R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Het ein gegebenenfalls substituiertes 9-gliedriges bicyclisches System
    Figure 00940001
    darstellt, worin Ring
    Figure 00940002
    einen 5-gliedrigen Azaheteroarylring darstellt, Ring
    Figure 00940003
    einen Benzolring darstellt und die zwei Ringe durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Het gegebenenfalls substituiertes Benzoxazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl darstellt.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Het Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert an dem Benzolring mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl, darstellt.
  16. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin L1 eine -R12-R13-Bindung wiedergibt, worin R12 eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylenkette wiedergibt und R13 -C(=O)-NH- wiedergibt.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R12 Methylen wiedergibt.
  18. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen wiedergibt.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Ar1 unsubstituiertes p-Phenylen wiedergibt.
  20. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt und die anderen CH2 wiedergeben.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R2 -(C=O)-R8 darstellt, worin R8 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt.
  23. Verbindung nach Anspruch 20, worin R2 Aryl-C1-4-alkyl darstellt.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R2 Benzyl darstellt.
  25. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Y Carboxy wiedergibt.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel (Ia) aufweist:
    Figure 00950001
    worin A1, A2, A3, R12, Ar1 und Y wie in einem relevanten vorangehenden Anspruch definiert sind; R15 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt, X1 CR16 (worin R16 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt) wiedergibt; X2 und X3 unabhängig N oder CR17 (worin R17 Wasserstoff, Amino, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl darstellt) wiedergeben und die R12 enthaltende Gruppe an den Ring in 3- oder 4-Position gebunden ist und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (Ia) und deren Esterprodrugs.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R15 Wasserstoff darstellt; X1 CR16 (worin R16 C1-4-Alkyl darstellt) wiedergibt; X2 CR17 (worin R17 C1-4-Alkoxy darstellt) wiedergibt; X3 CH wiedergibt; R12 eine gerade C1-4-Alkylenkette darstellt; Ar1 p-Phenylen darstellt; Y Carboxy wiedergibt und die R12 enthaltende Gruppe an den Ring in 4-Position gebunden ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 26 oder Anspruch 27, worin einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt und die anderen CH2 wiedergeben.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R2 -C(=O)R8 darstellt, worin R8 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt.
  31. Verbindung nach Anspruch 28, worin R2 Aryl-C1-4-alkyl darstellt.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, worin R2 Benzyl darstellt.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel (Id) aufweist:
    Figure 00970001
    worin R5, R12, Ar1, A1, A2, A3 und Y wie in einem relevanten vorangehenden Anspruch definiert sind; X NR oder O (worin R H oder C1-4-Alkyl darstellt) darstellt; R19 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt und deren Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (Id) und deren Esterprodrugs.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt; X O darstellt; R12 eine gerade C1-4-Alkylenkette darstellt; Ar1 p-Phenylen darstellt; Y Carboxy wiedergibt und die R12 enthaltende Gruppe an den Benzoxazolring in 6-Position gebunden ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, worin einer von A1, A2 und A3 NR2 wiedergibt und die anderen CH2 wiedergeben.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin R2 -C(=O)-R8, worin R8 wie in Anspruch 1 definiert ist, darstellt.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, worin R8 C1-4-Alkyl oder Phenyl darstellt.
  38. Verbindung nach Anspruch 35, worin R2 Aryl-C1-4-alkyl darstellt.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, worin R2 Benzyl darstellt.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids, oder eines Esterprodrugs davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder deren N-Oxid oder eines Esterprodrugs davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  41. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid, oder ein Esterprodrug davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer solchen Verbindung oder deren N-Oxid oder ein Esterprodrug davon, zur Verwendung bei einer Therapie.
  42. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid, oder ein Esterprodrug davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer solchen Verbindung oder deren N-Oxid oder ein Esterprodrug davon, zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
  43. Zusammensetzung nach Anspruch 40 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
  44. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 40 zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
  45. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 40 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  46. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids, oder eines Esterprodrugs davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder deren N-Oxid oder eines Esterprodrugs davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
  47. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids, oder eines Esterprodrugs davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder deren N-Oxid oder eines Esterprodrugs davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma.
  48. Zwischenprodukte der Formel (II)
    Figure 00990001
    worin R11, Ar1, A1, A2 und A3 wie in Anspruch 1 definiert sind und R20 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl wiedergibt und der Formel (1)
    Figure 01000001
    worin Ar1, A1, A2 und A3 wie in Anspruch 1 definiert sind und R20 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl wiedergibt.
  49. Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 01000002
    worin R1, L1 und Ar1 wie hierin vorstehend definiert sind, Y Carboxy darstellt und einer von A1, A2 und A3 NH darstellt und die anderen C(R3)(R4) wiedergeben.
DE60015539T 1999-05-05 2000-05-05 Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion Expired - Lifetime DE60015539T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9910419 1999-05-05
GBGB9910419.2A GB9910419D0 (en) 1999-05-05 1999-05-05 Chemical compounds
US17619100P 2000-01-14 2000-01-14
US176191P 2000-01-14
PCT/GB2000/001730 WO2000068195A2 (en) 1999-05-05 2000-05-05 Substituted pyrrolidines as cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60015539D1 DE60015539D1 (de) 2004-12-09
DE60015539T2 true DE60015539T2 (de) 2005-11-24

Family

ID=26315514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60015539T Expired - Lifetime DE60015539T2 (de) 1999-05-05 2000-05-05 Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6548533B2 (de)
EP (1) EP1189883B1 (de)
AT (1) ATE281433T1 (de)
AU (1) AU4591500A (de)
CA (1) CA2372836C (de)
DE (1) DE60015539T2 (de)
ES (1) ES2226832T3 (de)
HK (1) HK1042293A1 (de)
WO (1) WO2000068195A2 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
CN100471838C (zh) 2000-12-28 2009-03-25 第一制药株式会社 Vla-4抑制剂
TWI340134B (en) 2003-07-24 2011-04-11 Daiichi Seiyaku Co Cyclohexanecarboxylic acids
GB0812310D0 (en) * 2008-07-03 2008-08-13 Syngenta Ltd Novel herbicides
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4146639A1 (de) 2020-05-06 2023-03-15 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxybenzimidazole und azabenzimidazole als jak2-inhibitoren

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1999054321A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE281433T1 (de) 2004-11-15
ES2226832T3 (es) 2005-04-01
HK1042293A1 (zh) 2002-08-09
AU4591500A (en) 2000-11-21
DE60015539D1 (de) 2004-12-09
US6548533B2 (en) 2003-04-15
WO2000068195A2 (en) 2000-11-16
CA2372836A1 (en) 2000-11-16
EP1189883A2 (de) 2002-03-27
US20020094994A1 (en) 2002-07-18
EP1189883B1 (de) 2004-11-03
WO2000068195A3 (en) 2001-07-05
CA2372836C (en) 2009-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69934238T2 (de) Azabicyclo-verbindungen welche die inhibition der zell adhesion modulieren
DE69835688T2 (de) Substituierte anilide
DE60017389T2 (de) Substituierte bicyclische heteroaryl-verbindungen als integrin antagonisten
DE60224664T2 (de) Substituierte tetrhydroisochinolin-derivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE60027700T2 (de) Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
DE60009480T2 (de) Harnstoffe als modulatoren der zelladhäsion
EP1177181B1 (de) Substituierte bizyclische verbindungen
EP0741133A2 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
AU2002302783A1 (en) Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
DE69829215T2 (de) Substituierte beta-alaninen
WO1999054321A1 (en) Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
JP3786203B2 (ja) 置換アルカン酸
DE69919349T2 (de) Piperidinyl- und n-amidinopiperidinyl-derivate
DE10259244A1 (de) N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE60015539T2 (de) Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion
DE69937603T2 (de) Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline
DE60105771T2 (de) Indanderivate und ihre verwendung als zelladhäsionsinihibitoren
JP4856314B2 (ja) 置換ピロリジン
MXPA00006218A (en) SUBSTITUTED&amp;bgr;-ALANINES
DE19509093A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC