ES2226832T3 - Pirrolidinas sustituidas como inhibidores de la adhesion celular. - Google Patents
Pirrolidinas sustituidas como inhibidores de la adhesion celular.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en donde uno de A1, A2 y A3 representan NR2 y los otros representan C(R3)(R4); R1 representa R5Z1-Het- ó R6N(R7)-C(=O)-NH-Ar2-; R2 representa -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8a ó R8b; R3 y R4 representan cada uno hidrógeno ó R8; R5 representa un grupo arilo; heteroarilo; alquilo, alquenilo ó alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con R9, -Z2R10, -Z3H, -C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R11, -NR11- C(=O)-OR10, -NR11-SO2-R10, -SO2-NY1Y2, - NY1Y2 ó -C(=Z3)- NY1Y2; o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con, R10, -Z2R10, -Z3H, - C(=O)-R10, -NR11-C(=Z3)-R10, -NR11-C(=O)-OR10, -NR11-SO2- R10, -SO2-NY1Y2, - NY1Y2 ó -C(=Z3)-NY1Y2; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 y R7 representa un grupo arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Description
Pirrolidinas sustituidas como inhibidores de la
adhesión celular.
Ésta invención se refiere a pirrolidinas
sustituidas, su preparación, las composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos, y su uso farmacéutico en el tratamiento
de enfermedades capaces de ser moduladas por la inhibición de la
adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso por el cual las
células se asocian unas con otras, emigran hacia una diana
específica o se localizan en la matrix extracelular. Muchas de las
interrelaciones entre célula-célula y matrix
extracelular están mediadas por ligandos de proteínas (por ejemplo
fibronectina, VCAM-1 y vitronectina) y sus
receptores de integrina (por ejemplo
\alpha5\beta1(VLA-5), \alpha4\beta1
(VLA-4) y \alphaV\beta3). Estudios recientes han
mostrado que estas interrelaciones juegan un papel importante en
muchos estados fisiológicos (por ejemplo desarrollo del embrión y
cicatrización de heridas) y condiciones patológicas (por ejemplo
invasión de células tumorales y metástasis, inflamación,
aterosclerosis, y enfermedades autoinmunes).
Una amplia variedad de proteínas funciona como
ligandos de los receptores de integrina. En general, las proteínas
reconocidas por las integrinas son de tres tipos: proteínas de la
matrix extracelular, proteínas del plasma y proteínas de la
superficie de las células. Las proteínas de la matrix extracelular
tales como la fibronectina del colágeno, fibrinógeno, laminina,
trombospondina y vitronectina se unen con un número de integrinas.
Muchas de las proteínas adhesivas circulan también en el plasma y se
unen a células sanguíneas activadas. Componentes adicionales del
plasma que son ligandos para las integrinas incluyen el fibrinógeno
y el factor X. El complemento unido a la célula C3bi y varias
proteínas de la transmembrana como las moléculas de adhesión de la
célula tales como las de tipo Ig (ICAM-1,2,3) y las
moléculas de adhesión de las células vasculares
(VCAM-1) que son miembros de la superfamilia Ig,
sirven también como ligandos en la superficie de las células para
algunas integrinas.
Las integrinas son receptores heterodiméricos de
la superficie celular que consisten en dos subunidades llamadas
\alpha y \beta. Hay al menos 15 subunidades alfa diferentes
(\alpha1-\alpha9, \alpha-L,
\alpha-M, \alpha-X,
\alpha-IIB, \alpha-V y
\alpha-E) y al menos siete subunidades \beta
diferentes (\beta1-\beta7). La familia de la
integrina puede subdividirse en clases basado en las subunidades
\beta que pueden asociarse con una o más subunidades \alpha. Las
integrinas más ampliamente distribuidas pertenecen a la clase
\beta1, también conocidas como antígenos muy tardíos (VLA). La
segunda clase de integrinas son receptores específicos de los
leucocitos que consiste en una de tres subunidades
\alpha(\alpha-L,
\alpha-M o \alpha-X) que forman
un complejo con la proteína \beta2. Las citoadhesinas
\alpha-IIb\beta3 y
\alpha-V\beta3, constituyen la tercera clase de
integrinas.
La presente invención se refiere principalmente a
agentes que modulan la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
\alpha4\beta1 (VLA-4) que se expresa en muchas
células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas, incluyendo
precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos,
linfocitos B, monocitos timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media
interacciones célula-célula y
célula-matrix. Las células que expresan
\alpha4\beta1 se unen al resto carboxílico terminal del dominio
de unión de la célula (CS-1) de la proteína de la
matrix extracelular fibronectina y a las proteínas de superficie de
la célula endotelial VCAM-1 que son inducibles por
citoquinas, y entre ellas para promover la agregación homotípica. El
aumento de la expresión de VCAM-1 por las células
endoteliales se regula por citoquinas proinflamatorias tales como
INF-y, TNF-\alpha,
IL-1\beta y IL-4.
La regulación de la adhesión celular por medio de
\alpha4\beta1 es importante en muchos procesos fisiológicos,
incluyendo la proliferación de las células T, localización de las
células B a centros germinales y adhesión de las células T activadas
y de los eosinófilos a células endoteliales. Se ha acumulado
evidencia sobre la relación de la interación de
VLA-4/VCAM-1 en varios procesos
patológicos tales como la división de células de melanoma en la
metástasis, infiltración de la membrana sinovial por células T en la
artritis reumatoide, diabetes autoinmune, colitis y penetración por
los leucocitos de la barrera hemato-encefálica en la
encefalomielitis autoinmune experimental, ateroesclerosis,
enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y
esclerosis múltiple por medio de la investigación del papel del
péptido CS-1 (la región variable de la fibronectina
a la que se une \alpha4\beta1 vía la secuencia
Leu-Asp-Val) y anticuerpos
específicos para VLA-4 o VCAM-1 en
varios modelos experimentales de inflamación in vitro e in
vivo. Por ejemplo, en un modelo experimental de artritis en las
ratas inducido por la membrana celular de Estreptococos, la
administración intravenosa de CS-1 al inicio de la
artritis suprime la inflamación crónica y aguda (S.M.Wahl et
al., J.Clin.Invest., 1994, 94, páginas 655-662).
En el modelo de inflamación de sensibilización a la oxazolona
(respuesta de hipersensibilidad de contacto) en ratones, la
administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos
anti-\alpha4 inhibió significativamente
(50-60% reducción de la respuesta de inflamación de
la oreja) la respuesta eferente (P.L.Chisholm et al.
J.Inmunol., 1993, 23, páginas 682-688). En un modelo
de bronco constricción alérgica en la oveja, HP1/2, un anticuerpo
monoclonal anti-\alpha4 administrado por vía
intravenosa o por aerosol, bloqueó la respuestan tardía y el
desarrollo de la híperrespuesta de las vías aéreas (W.M. Abraham
et al. J.Clin.Invest., 1994, 93 páginas
776-787).
El documento de patente europea
EP-A-0842945 describe el uso de
derivados de la pirrolidona N-sustituida,
imidazolinona, oxazolidinona y tiazolidinona como inhibidores de la
adhesión de los leucocitos y como antagonistas de de
VLA-4.
Hemos descubierto recientemente un nuevo grupo de
pirrolidinas sustituidas que tienen propiedades farmacéuticas
valuables, en particular la habilidad de regular la interacción de
VCAM-1 y fibronectina con la integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1).
De esta forma, en un aspecto, la presente
invención se dirige a compuestos de fórmula general (I):
en
donde:
uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan
NR^{2} y los otros representan C(R^{3})(R^{4});
R^{1} representa
R^{5}Z^{1}-Het- o
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-
R^{2} representa
-C(=O)-R^{8},
-C(=O)-OR^{8a} o R^{8b};
R^{3} y R^{4} representan cada uno hidrógeno
o R^{8};
R^{5} representa un grupo arilo; heteroarilo;
alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido
con R^{9}, -Z^{2}R^{10}, -Z^{3}H,
-C(=O)-R^{10},
-NR^{11}-C(=Z^{3})-R^{11},
-NR^{11}-C(=O)-OR^{10},
-NR^{11}-SO_{2}-R^{10},
-SO_{2}-NY^{1}Y^{2},
-NY^{1}Y^{2} o
-C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2}; o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por R^{10}, -Z^{2}R^{10},
-Z^{3}H, -C(=O)-R^{10}, -NR^{11}-C(=Z^{3})-R^{10}, -NR^{11}-C(=O)-OR^{10}, -NR^{11}-SO_{2}-R^{10}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2},
-C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2}; o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por R^{10}, -Z^{2}R^{10},
-Z^{3}H, -C(=O)-R^{10}, -NR^{11}-C(=Z^{3})-R^{10}, -NR^{11}-C(=O)-OR^{10}, -NR^{11}-SO_{2}-R^{10}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2},
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
inferior y R^{7} representa un grupo arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo; o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una amina cíclica;
R^{8} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, o
alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o el derivado
correspondiente protegido, o con -Z^{3}H,
-Z^{2}R^{10}, C(=O)-NY^{1}Y^{2} o
-NY^{1}Y^{2};
R^{8a} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o
R^{8b} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o un alquilo sustituido
con un grupo funcional ácido o el derivado correspondiente
protegido;
R^{9} representa un grupo arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{10} representa un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo, o
heterocicloalquilalquilo;
R^{11} representa hidrógeno o un grupo alquilo
inferior;
R^{12} es un enlace unido directamente o una
cadena de alquileno, una cadena de alquenileno o una cadena de
alquinileno;
R^{13} es un enlace unido directamente, un
grupo cicloalquileno, heterocicloalquileno, arildiilo,
heteroarildiilo,
-C(=Z^{3})-NR^{11}-, -NR^{11}-C(=Z^{3})-, -Z^{3}-, -C(=O)-, -C(=NOR^{11})-, -NR^{11}-, -NR^{11}-C(=Z^{3})-NR^{11}-, -SO_{2}-NR^{11}-, -NR^{11}
-SO_{2}-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR^{11}-C(=O)-O- o -O-C(=O)-NR^{11}-;
-C(=Z^{3})-NR^{11}-, -NR^{11}-C(=Z^{3})-, -Z^{3}-, -C(=O)-, -C(=NOR^{11})-, -NR^{11}-, -NR^{11}-C(=Z^{3})-NR^{11}-, -SO_{2}-NR^{11}-, -NR^{11}
-SO_{2}-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR^{11}-C(=O)-O- o -O-C(=O)-NR^{11}-;
Ar^{1} representa arildiilo o
heteroarildiilo;
Ar^{2} representa arildiilo o
heteroarildiilo;
Het representa un anillo bicíclico de 8 a 10
miembros saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo
arilo;
L^{1} representa un enlace
-R^{12}-R^{13}-;
Y es un grupo carboxilo o un ácido bioisóstero
seleccionado del grupo que consiste de
-C(=O)-NHOH,
-C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, y grupos sulfonilo, fosfonilo, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo, 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo;
-C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, y grupos sulfonilo, fosfonilo, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo, 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno o un grupo alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo
-NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Z^{1} representa NH;
Z^{2} es O o S(O)_{n};
Z^{3} es O o S;
n es cero o un número entero 1 ó 2;
(pero excluyendo los compuestos en los que un
átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está unido directamente a un
enlace múltiple carbono-carbono de un resto
alquenilo o alquinilo);
y sus ésteres pro fármacos, y sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de
dichos compuestos y sus ésteres pro fármacos.
En la presente especificación, el término
"compuestos de la invención" y expresiones equivalentes
significa que se incluyen compuestos de fórmula general (I) como se
ha descrito aquí anteriormente, dicha expresión incluye los ésteres
pro fármacos, las sales farmacéuticamente aceptables, y los
solvatos, por ejemplo hidratos, cuando el contexto así lo permite.
De forma similar, referencias a los intermedios, incluso si ellos
mismos no se reivindican, significa que se incluyen sus sales, y
solvatos, donde el contexto así lo permite. En interés de la
claridad, se indican a veces en el texto casos particulares en los
que el contenido lo permite, pero estos casos son puramente
ilustrativos y no se intenta excluir cuando el contenido así lo
permite otros casos.
"Paciente" incluye seres humanos así como
otros mamíferos.
"Ácido bioisóstero" significa un grupo que
posee similaridades químicas y físicas con un grupo carboxílico que
produce propiedades biológicas ampliamente similares (véase
Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p 283
"Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p
576-579 "Application of Bioisisterism to New Drug
Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p 34-38
"Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In
Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, p
105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug
Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres").
Ejemplos de ácidos bioisósteros apropiados incluyen:
-C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH,
-C(=O)-CH_{2}SH,
C(=O)-NHCN, y grupos sulfonilo, fosfonilo,
alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo,
heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo,
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona,
3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo
o fenoles heterocíclicos tales como
3-hidroxiisoxazolilo y
3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Grupo funcional ácido" significa un grupo
que contiene un hidrógeno ácido. Los "derivados correspondientes
protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido
se ha reemplazado con un grupo protector apropiado. Para grupos
protectores apropiados véase T.W. Green y P.G.M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons,
1991. Grupos funcionales ácidos ejemplarizantes incluyen grupos
carboxílicos (y ácidos bioisósteros), hidroxilo, mercapto e
imidazol. Derivados protegidos ejemplarizantes incluyen ésteres de
grupos carboxílicos, éteres de grupos hidroxilo, tioéteres de grupos
mercapto y derivados N-bencilo de imidazoles.
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquilo-CO-
en el que el grupo alquilo es como se ha descrito
anteriormente.
"Acilamino" es un grupo
acilo-NH- en el que el grupo acilo es
como se ha descrito anteriormente.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
que tiene de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en
la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de alrededor de 2 a
alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más
preferiblemente de alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono
en la cadena. "Ramificado" como se usa aquí y en todo el texto,
significa que hay uno o más grupos alquilos inferiores tales como
metilo, etilo o propilo unidos a una cadena linea; aquí una cadena
lineal alquenilo. "Alquenilo inferior" significa una cadena de
alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono que puede ser
lineal o ramificada. Grupos alquenilo ejemplarizantes incluyen
etenilo, propenilo, n-butenilo,
i-butenilo,
3-metilbuten-2-ilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo
y decenilo.
"Alquenileno" significa un radical alifático
divalente derivado de un grupo alquenilo C_{2-6}
lineal o ramificado. Radicales alquenilenos ejemplarizantes incluyen
vinilo y propileno.
"Alcoxilo" significa un grupo
alquilo-O- en el que el grupo alquilo
es como se ha descrito anteriormente. Grupos alcoxilo
ejemplarizantes incluyen metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, i-propoxilo,
n-butoxilo y heptoxilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO en el que el grupo
alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos
alcoxicarbonilos ejemplarizantes incluyen metoxi- y
etoxicarbonilo.
"Alquilo" significa, a no ser que se
especifique de otra manera, un grupo hidrocarburo alifático que
puede ser lineal o ramificado que tiene de alrededor de 1 a
alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena opcionalmente
sustituidos por uno o más átomos de halógeno. Grupos alquilo
particulares tienen de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono.
"Alquilo inferior" como grupo o parte de un grupo alcoxilo
inferior significa, a no ser que se especifique de otra manera, un
grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que
tiene de alrededor de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono en la
cadena. Grupos alquilo ejemplarizantes incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y
dodecilo.
"Alquileno" significa un radical alifático
divalente derivado de un grupo C_{1-6} alquilo
lineal o ramificado. Radicales alquilenos ejemplarizantes incluyen
metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxilo" significa un grupo
-O-alquil-O en el que el
grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos
alquilendioxilo ejemplarizantes incluyen metilendioxilo y
etilendioxilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-SO- en el que el grupo alquilo
es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilsulfinilos
preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo
C_{1-4}.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-SO_{2}- en el que el grupo
alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos
alquilsulfonilos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo
es un alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilcarbamoilo" significa un
grupo
alquil-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo alquilo es como se ha descrito
anteriormente. Grupos alquilsulfonilcarbamoilos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo
C_{1-4}.
"Alquiltio" significa un grupo
-alquil-S- en el que el grupo alquilo
es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquiltio
ejemplarizantes incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y
heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
que tiene de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en
la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a alrededor de 12
átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de alrededor
de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Grupos
alquinilo ejemplarizantes incluyen etinilo, propinilo,
n-butinilo, i-butinilo,
3-metilbutin-2-ilo y
n-pentinilo.
"Alquinileno" significa un radical alifático
divalente derivado de un grupo alquinilo C_{2-6}.
Radicales alquinilenos ejemplarizantes incluyen etinileno y
propinileno.
"Aroilo" significa un grupo
aril-CO- en el que el grupo arilo es
como se ha descrito anteriormente. Grupos aroilo ejemplarizantes
incluyen benzoilo y 1- y
2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo
aroil-NH- en donde el grupo aroilo es
como se ha descrito anteriormente.
"Arilo" como un grupo o parte de un grupo
significa: (i) un resto aromático carbocíclico monocíclico o
multicíclico que tiene de alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de
carbono, tales como enilo o naftilo; o ii) un resto aromático
carbocíclico multicíclico parcialmente saturado opcionalmente
sustituido en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o
cicloalquenilo están fusionados para formar una estructura cíclica,
tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los
grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de
grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde
"sustituyente de grupo arilo" incluyen, por ejemplo, acilo,
acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilendioxilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino,
arilo, arilaquiloxilo, arilaquiloxicarbonilo, arilaquiltio,
ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio,
carboxilo, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo,
heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo,
nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-,
Y^{1}Y^{2}NSO_{2}, Y^{1}Y^{2} N alquil en
C_{2-6}-Z [donde Z es O, NR^{11}
o S(O)_{n}],
alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil
SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo
opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxilo o
Y^{1}Y^{2}N-. Cuando R^{5} es un grupo arilo opcionalmente
sustituido, éste particularmente puede representar fenilo
opcionalmente sustituido.
"Arilaquenilo" significa un grupo
aril-alquenilo en el que los restos arilo y
alquenilo son como se han descrito anteriormente.
"Arilalquilo" significa un grupo
aril-alquilo en el que los restos arilo y alquilo
son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquilo
preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}.
Grupos arilalquilo ejemplarizantes incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenmetilo.
"Arilaquiloxilo" significa un grupo
arilalquil-O- en el que los grupos
arilalquilo son como se han descrito anteriormente. Grupos
arilalquiloxilos ejemplarizantes incluyen benciloxilo, y 1-
o 2-naftalenmetoxilo.
"Arilaquiloxicarbonilo" significa un grupo
arilalquil-O-CO- en el
que los grupos arilalquilo son como se han descrito anteriormente.
Un grupo arilalquiloxicarbonilo ejemplarizante es
benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" significa un grupo
arilalquil-S en el que los grupos arilalquilo son
como se han descrito anteriormente. Un grupo arilalquiltio
ejemplarizante es benciltio.
"Arilaquinilo" significa un grupo
aril-alquinilo en el que los restos arilo y
alquinilo son como se han descrito anteriormente.
"Arildiilo" significa un radical divalente
derivado de un grupo arilo opcionalmente sustituido. Grupos
arildiilos ejemplarizantes incluyen fenilenos, naftilenos e
indanilenos opcionalmente sustituidos. Sustituyentes apropiados
incluyen uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se ha
definido anteriormente, particularmente halógeno, metilo o
metoxilo.
"Ariloxilo" significa un grupo
aril-O en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Grupos ariloxilos ejemplarizantes incluyen
fenoxilo y naftoxilo opcionalmente sustituidos.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-CO- en el que el
grupo arilo es como se han descrito anteriormente. Grupos
ariloxicarbonilo ejemplarizantes incluyen fenoxicarbonilo y
naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo
aril-SO- en el que el grupo arilo es
como se ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo
es como se ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo
aril-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo arilo es como se ha descrito
anteriormente.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es
como se ha descrito anteriormente. Grupos ariltio ejemplarizantes
incluyen feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarilo" significa un resto
carbocíclico aromático de alrededor de 5 a alrededor de 10 miembros
en el que uno de los miembros del anillo es nitrógeno y los otros
miembros del anillo se escogen entre el carbono, oxígeno, azufre o
nitrógeno. Ejemplos de grupos azaheteroarilo incluyen piridilo,
pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
imidazolilo, oxazolilo y bencimidazolilo.
"Azaheteroarildiilo" significa un radical
divalente derivado de un grupo azaheteroarilo.
"Amina cíclica" significa un anillo
cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros en donde uno de los
átomos de carbono del anillo se reemplaza con nitrógeno y que (i)
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de alcoxilo, carboxamido, carboxilo, hidroxilo, oxo (o
uno de sus derivados acetales cíclicos de 5-, 6- o
7-miembros) o R^{8}; (ii) puede también contener
un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{3}
(en donde Y^{3} es hidrógeno, o grupos alquilo, arilo,
arilalquilo, -C(=O)-R^{14},
-C(=O)-OR^{14} o, SO_{2}R^{14} y
R^{14} es un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y (iii) puede estar
fusionado a un anillo arilo adicional (por ejemplo, fenilo),
heteroarilo (por ejemplo, piridilo), heterocicloalquilo o
cicloalquilo para formar un anillo bicíclico o tricíclico. Aminas
cíclicas ejemplarizantes incluyen pirrolidina, piperidina,
morfolina, piperazina, indolina, pirindolina, tetrahidroquinolinila
y grupos similares. Cuando el grupo R^{6}N(R^{7})-
es una amina cíclica ésta puede representar
particularmente indolinila o tetrahidroquinolinila.
"Cicloalquenilo" significa un anillo no
aromático monocíclico o multicíclico que contiene al menos un doble
enlace carbono-carbono y que tiene de alrededor de 3
a alrededor de 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquenilo
ejemplarizantes incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo.
"Cicloalquenilalquilo" significa un grupo
cicloalquenil-alquilo- en el que los
restos cicloalquenilo y alquilo son como se ha descrito
anteriormente.
"Cicloalquilalquenilo" significa un grupo
cicloalquil-alquenilo- en el que los
restos cicloalquilo y alquenilo son como se ha descrito
anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un anillo saturado
monocíclico o bicíclico de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos
de carbono opcionalmente sustituido por un grupo oxo. Anillos
monocíclicos de cicloalquilo ejemplarizantes incluyen anillos de
cicloalquilo C_{3-8} tales como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo
cicloalquil-alquilo- en el que los
restos cicloalquilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente.
Grupos monocíclicos cicloalquilalquilo ejemplarizantes incluyen
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y
cicloheptilmetilo.
"Cicloalquilalquenilo" significa un grupo
cicloalquil-alquenilo- en el que los
restos cicloalquilo y alquenilo son como se ha descrito
anteriormente.
"Cicloalquilalquinilo" significa un grupo
cicloalquil-alquinilo- en el que los
restos cicloalquilo y alquinilo son como se ha descrito
anteriormente.
"Cicloalquileno" significa un radical
divalente derivado de un grupo cicloalquilo. Radicales
cicloalquilenos ejemplarizantes incluyen ciclopentileno y
ciclohexileno.
"Halo" o "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor o cloro.
"Heteroaroilo" significa un grupo
heteroaril-CO- en el que el grupo
heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos
ejemplarizantes incluyen el piridilcarbonilo.
"Heteroaroilamino" significa un grupo
heteroaroil-NH- en el que el resto
heteroaroilo es como se ha descrito anteriormente.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo
significa: (i) un resto orgánico aromático monocíclico o
multicíclico opcionalmente sustituido de alrededor de 5 a alrededor
de 10 miembros en el que uno o más de los miembros es/son
elemento(s) otro(s) que carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de dichos grupos incluyen
benzoimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo,
indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo,
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de grupo arilo
como se ha definido anteriormente); (ii) un resto heterocarbocíclico
multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el
que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se
fusionan para formar una estructura cíclica (ejemplos de dichos
grupos incluyen grupos pirinidanilo). Sustituyentes opcionales
incluyen uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se ha
definido anteriormente.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo
heteroaril-alquenilo- en el que los
restos heteroarilo y alquenilo son como se ha definido
anteriormente.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo
heteroaril-alquinilo- en el que los
restos heteroarilo y alquinilo son como se ha definido
anteriormente.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- en el que los
restos heteroarilo y alquilo son como se ha definido anteriormente.
Grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo
C_{1-4}. Grupos ejemplarizantes heteroarilalquilo
incluyen piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxilo" significa un grupo
heteroarilalquil-O- en el que el grupo
heteroarilalquilo es como se ha definido anteriormente. Grupos
heteroariloxilo ejemplarizantes incluyen el piridilmetoxilo
opcionalmente sustituido.
"Heteroarildiilo" significa un radical
divalente derivado de un grupo heteroarilo.
"Heteroariloxilo" significa un grupo
heteroaril-O- en el que el grupo
heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Grupos
heteroariloxilo ejemplarizantes incluyen el piridiloxilo
opcionalmente sustituido.
"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un
grupo
heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)-en
el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito
anteriormente.
"Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo
cicloalquilo de alrededor de 3 a 7 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del O, S o NY^{3} y opcionalmente
sustituido por un grupo oxo; (ii) un resto heterocarbocíclico
multicíclico parcialmente saturado en el que un anillo arilo (o
heteroarilo) cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más
"sustituyentes de grupo arilo", y un grupo heterocicloalquilo
se fusionan para formar una estructura cíclica (ejemplos de dichos
grupos incluyen grupos cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y
pirindolinilo.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un
grupo heterocicloalquil-alquilo- en el
que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se ha definido
anteriormente.
"Heterocicloalquileno" significa un radical
divalente derivado de un grupo heterocicloalquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
OH-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Grupos hidroxialquilo preferidos contienen
un alquilo C_{1-4}, por ejemplo hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Fenileno" significa un radical divalente
opcionalmente sustituido derivado de un grupo fenilo. Sustituyentes
apropiados incluyen uno o más "sustituyentes de grupo arilo"
como se ha definido anteriormente, particularmente halógeno, metilo
o metoxilo.
"Profármaco" significa un compuesto que
puede convertirse in vivo por metabolismo (por ejemplo por
hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus óxidos de
nitrógeno. Por ejemplo un éster de un compuesto de fórmula (I) que
contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in
vivo en la molécula original. Alternativamente un éster de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxílico puede
convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula
original.
Ésteres apropiados de compuestos de fórmula (I)
que contienen un grupo hidroxilo, son por ejemplo los acetatos,
citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos,
propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos,
metilen-bis-b-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinatos.
Ésteres apropiados de compuestos de fórmula (I)
que contienen un grupo carboxílico, son por ejemplo los descritos
por F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Una clase especialmente útil de ésteres de
compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, puede
formarse con restos ácidos seleccionados entre los descritos por
Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas
2503-2507 e incluyen
(aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo
dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos
grupos alquilo pueden unirse directamente y/o unirse por medio de un
átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido, por ejemplo un átomo de nitrógeno alquilado, más
especialmente (morfolino-metil)benzoatos, por
ejemplo 3- o
4-(morfolino-metil)benzoatos, y
(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos,
por ejemplo 3- o
4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Cuando el compuesto de la invención contiene un
grupo carboxílico, o un bioisóstero suficientemente ácido, pueden
formarse sales de adición de base y son, simplemente, una forma más
conveniente para su uso; y en la práctica, el uso de la sal
inherentemente significa el uso del ácido libre. Las bases que
pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen
preferiblemente aquellas que cuando se combinan con el ácido libre
producen sales farmacéuticamente aceptables, o sea, sales cuyos
cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas
de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos
inherentes a la base libre no se vicien por reacciones adversas
secundarias atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente
aceptables, incluyendo las derivadas de metales alcalinos y
alcalinotérreos dentro del alcance de la invención incluyen las
derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio,
hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc,
amoniaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio, y similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son básicos, y tales compuestos son útiles como la base
libre o como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Las sales de adición de ácido son más
convenientes para su uso; y en la práctica inherentemente significa
el uso de la base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar
las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que
cuando se combinan con la base libre producen sales
farmacéuticamente aceptables, o sea, sales cuyos aniones no son
tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de
manera que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes a la base
libre no se vicien por reacciones adversas secundarias atribuibles a
los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido
son útiles como fuente de la base libre incluso si la sal
particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio
como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo para la purificación,
e identificación, o cuando se usa como un intermedio en la
preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por
procedimientos de intercambio de iones. Sales farmacéuticamente
aceptables dentro del alcance de esta invención incluyen las
derivadas de ácidos minerales y orgánicos, e incluyen hidrohaluros,
por ejemplo hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos,
nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos,
malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos,
fumaratos, maleatos,
metilen-bis-b-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinatos.
Las sales de los compuestos de la invención
además de ser útiles por si mismas como compuestos activos son
útiles para fines de purificación de los compuestos, por ejemplo
explotando las diferencias de solubilidad entre las sales y los
compuestos originales, productos secundarios y/o productos de
partida por técnicas bien conocidas por aquellos versados en la
técnica.
En relación con la fórmula (I) anterior lo
siguiente son agrupaciones específicas y preferidas:
R^{1} pude representar particularmente un grupo
R^{5}Z^{1}-Het- en el que R^{5}
es un arilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo
opcionalmente sustituido), heteroarilo opcionalmente sustituido,
arilalquilo (por ejemplo bencilo y fenetilo) o cicloalquilo (por
ejemplo ciclohexilo), Z^{1} es NH y Het es un sistema bicíclico
de 8 a 10 miembros,
El anillo 5 puede particularmente
representar un anillo heteroarilo de 5 miembros (especialmente un
anillo azaheteroarilo de 5 miembros), opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se han definido
anteriormente.
El anillo B 6 puede
particularmente representar un anillo de benceno, opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se
han definido anteriormente.
Los anillos 7 pueden
particularmente representar un sistema bicíclico de 9 miembros en el
que los anillos 8 y 9 se definen como
anteriormente y los dos anillos están unidos por enlaces
carbono-carbono. 10 es
preferiblemente un resto benzoxazolilo opcionalmente sustituido o un
resto bencimidazolilo opcionalmente sustituido cada anillo (más
particularmente el anillo 11 ) opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se
han definido anteriormente (ejemplos de sustituyentes específicos de
grupo arilo incluyen grupos alquilo inferiores (por ejemplo,
metilo), alcoxilo inferiores (por ejemplo metoxilo), amino,
halógeno, hidroxilo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, nitro o trifluorometilo).
R^{1} puede también particularmente representar
un grupo
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-
en el que R^{6} es un alquilo
C_{1-4}(por ejemplo metilo o etilo,
especialmente metilo), R^{7} es arilo (especialmente un fenilo
opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente opcional es un
"sustituyentes de grupo arilo" como se han definido
anteriormente) y Ar^{2} es (i) fenileno opcionalmente sustituido,
tal como m- o p-fenileno opcionalmente
sustituido, preferiblemente p-fenileno opcionalmente
sustituido, más preferiblemente un
p-fenileno-3-sustituido
(sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, y alquilsulfonilo
C_{1-4}, especialmente metilo, metoxilo, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo o (ii) un resto azaheteroarildiilo,
tal como piridinadiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente
p-piridinadiilo (en donde los sustituyentes
opcionales incluyen alquilo C_{1-4} y alcoxilo
C_{1-4}, especialmente metilo y metoxilo, más
preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4- o 6- con un
grupo metilo o metoxilo. Ar^{2} es preferiblemente fenileno
opcionalmente sustituido (por ejemplo p-fenileno),
especialmente cuando el sustituyente es alquilo
C_{1-4} o alcoxilo C_{1-4}.
R^{1} puede también particularmente representar
un grupo
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-
en el que R^{6} es un alquilo
C_{1-4}(por ejemplo metilo o etilo,
especialmente metilo), R^{7} es arilalquilo, especialmente
aril-CH_{2} o
aril-CH(CH_{3})-, preferiblemente bencilo
opcionalmente sustituido, o 1-feniletilo
opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente opcional es un
"sustituyente de grupo arilo" como se han definido
anteriormente y Ar^{2} es (i) fenileno opcionalmente sustituido,
tal como m- o p-fenileno opcionalmente
sustituido, preferiblemente p-fenileno opcionalmente
sustituido, más preferiblemente un
p-fenileno-3-sustituido
(sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, y alquilsulfonilo
C_{1-4}, especialmente metilo, metoxilo, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo) o (ii) un resto azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinadiilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente p-piridinadiilo, en
donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo, más preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4- o 6- con un
grupo metilo o metoxilo.
R^{1} puede también particularmente representar
un grupo
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-
en el que R^{6}N(R^{7})- es una
amina bicíclica que contiene de 9-10 átomos,
especialmente un grupo indolinilo o tetrahidroquinolinilo y Ar^{2}
es (i) fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido, preferiblemente
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
preferiblemente un p-fenileno
3-sustituido (sustituyentes opcionales preferidos
incluyen alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfinilo C_{1-4} y alquilsulfonilo
C_{1-4}, especialmente metilo, metoxilo, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo) o (ii) un resto azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinadiilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente p-piridinadiilo, en
donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo, más preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4- o 6- con un
grupo metilo o metoxilo.
R^{1} puede también particularmente representar
un grupo
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-
en el que R^{6} es hidrógeno, R^{7} es (i) un
grupo arilo, fenilo opcionalmente sustituido, en donde el
sustituyente opcional es un "sustituyentes de grupo arilo" como
se han definido anteriormente o (ii) un resto piridilo opcionalmente
sustituido, especialmente 2-piridilo opcionalmente
sustituido, (sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo) y Ar^{2} e s (i) fenileno
opcionalmente sustituido, tal como m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido, preferiblemente
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
preferiblemente un
p-fenileno-3-sustituido
(sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, y alquilsulfonilo
C_{1-4}, especialmente metilo, metoxilo, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo) o (ii) un resto azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinadiilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente p-piridinadiilo, en
donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo, más preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4- o 6- con un
grupo metilo o metoxilo. R^{7} es particularmente un grupo fenilo
o un fenilo sustituido en orto [sustituyentes preferidos incluyen
alcoxilo C_{1-4}(por ejemplo metoxilo) o
especialmente alquilo C_{1-4}(por ejemplo
metilo)]. Ar^{2} es preferiblemente fenileno opcionalmente
sustituido (por ejemplo p-fenileno), especialmente
cuando el sustituyente es alquilo C_{1-4} o
alcoxilo C_{1-4}.
L^{1} puede particularmente representar un
enlace -R^{12}-R^{13} en el que
R^{12} representa una cadena de alquileno
C_{1-6} lineal o ramificada, especialmente una
cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada
(por ejemplo, metileno) y R^{13}
representa-C(=Z^{3})-N R^{11}-,
preferiblemente -C(=O)-N R^{11}-,
especialmente cuando R^{11} es hidrógeno o un alquilo inferior
(por ejemplo metilo).
Ar^{1} puede particularmente representar un
grupo arildiilo opcionalmente sustituido, especialmente m-
o p-fenileno opcionalmente sustituido,
más especialmente p-fenileno opcionalmente
sustituido. Sustituyentes preferidos incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}
especialmente metilo y metoxilo.
Ar^{1} puede también particularmente
representar un grupo hazaheteroarildiilo opcionalmente sustituido,
especialmente piridinadiilo opcionalmente sustituido, más
especialmente p-piridinadiilo opcionalmente
sustituido. Sustituyentes preferidos incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}
especialmente metilo y metoxilo.
Ar^{1} es preferiblemente
p-fenileno no sustituido.
Uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} puede
particularmente representar NR^{2} (especialmente cuando R^{2}
es -C(=O)-R^{8} o arilalquilo
C_{1-4}, por ejemplo bencilo) y los otros que
representan CH_{2}-R^{8} pueden preferiblemente
representar alquilo C_{1-4} o fenilo.
Y puede representar particularmente un grupo
carboxilo.
Debe entenderse que esta invención cubre todas
las combinaciones apropiadas de las agrupaciones particulares y
preferidas a los que aquí se ha referido.
Como se han usado anteriormente y en las
descripciones de la invención, los siguientes términos, a no ser que
se indique lo contrario, se entenderá que tienen los significados
siguientes:
Un grupo particular de compuestos de la invención
son los compuestos de fórmula (Ia):
en la que A^{1}, A^{2},
A^{3}, R^{12}, Ar^{1}, e Y son como se han definido
anteriormente, R^{15} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
alcoxilo inferior, X^{1} es CR^{16}, (donde R^{16} es
hidrógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior), X^{2} y X^{3}
representan independientemente N o CR^{17} (donde R^{17} es
hidrógeno, amino, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, nitro o trifluorometilo), y el grupo que
contiene R^{12} está unido en la posición 3 ó 4 del anillo, y sus
ésteres profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos
(por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula (Ia) y sus
ésteres
profármacos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en
los que R^{15} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en
los que X^{1} representa CR^{16} donde R^{16} es un alquilo
C_{1-4}(por ejemplo metilo).
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ia) en los que X^{2} representa CR^{17} especialmente donde
R^{17} es un alcoxilo C_{1-4}(por ejemplo
metoxilo).
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ia) en los que X^{3} representa CH.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en
los que R^{12} representa una cadena alquileno
C_{1-6} linealo ramificado, especialmente un
alquileno C_{1-4} lineal, más especialmente
metileno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en
los que Ar^{1} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, especialmente m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ia) en los que Ar^{1} representa un azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, especialmente piridinadiilo opcionalmente
sustituido, más especialmente p-piridinadiilo
opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen
alquilo C_{1-4} y alcoxilo
C_{1-4}, especialmente metilo y metoxilo.
Son particularmente preferidos los compuestos de
la fórmula (Ia) en los que Ar^{1} representa
p-fenileno no sustituido.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en
los que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2}
[especialmente donde R^{2} es
-C(=O)-R^{8} o aril-alquilo
C_{1-4}] y los otros representan CH_{2}.
Los compuestos de fórmula (Ia) en los que
representa un grupo carboxilo son preferidos.
El grupo que contiene R^{12} puede
preferiblemente ser unido al anillo en la posición 4.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son los compuestos de fórmula (Ia) en los que: R^{15} es
hidrógeno; X^{1} representa CR^{16} (especialmente cuando
R^{16} es un alquilo C_{1-4}, por ejemplo
metilo); X^{2} representa CR^{17} (especialmente cuando R^{17}
es un alcoxilo C_{1-4},por ejemplo metoxilo);
X^{3} representa CH; R^{12} es un alquileno
C_{1-4} lineal (especialmente metileno); Ar^{1}
es un fenileno opcionalmente sustituido (por ejemplo
p-fenileno sustituido por un metilo o metoxilo, o
especialmente p-fenileno no sustituido); uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2} (en donde R^{2} es
-C(=O)-R^{8} o donde R^{8} es
alquilo C_{1-4}ó fenilo, o R^{2} es
aril-alquilo C_{1-4}, por ejemplo
bencilo) y los otros representan CH_{2}; Y representa un grupo
carboxilo; y el grupo que contiene R^{12} está unido en la
posición 4 del anillo; y sus ésteres profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables, y solvatos (por ejemplo hidratos) de
dichos compuestos y sus ésteres profármacos.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son los compuestos de fórmula (Ib):
en la que R^{11}, R^{12},
Ar^{1}, Ar^{2}, A^{1}, A^{2}, A^{3} e Y son como se han
definido anteriormente, y sus ésteres profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables, y solvatos (por ejemplo hidratos) de
los compuestos de fórmula (Ib) y sus ésteres
profármacos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en
los que Ar^{2} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, tal como m- o p-fenileno
opcionalmente sustituidos, preferiblemente
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
preferiblemente un
p-fenileno-3-sustituido
(los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4},alquiltio C_{1-4},
alquilsulfonilo C_{1-4} y alquilsulfinilo
C_{1-4}, especialmente metilo, metoxilo, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ib) en los que Ar^{2} representa un azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, tal como un piridinadiilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente un p-piridinadiilo,
donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo, más preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4 ó 6 con un grupo metilo o metoxilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en
los que R^{12} representa un alquileno C_{1-6}
linealo ramificado, especialmente un alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, más especialmente
metileno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en
los que R^{11} representa hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ib) en los que R^{11} representa un grupo alquilo inferior (por
ejemplo metilo).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
los que Ar^{1} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, especialmente m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos para Ar^{1}incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo
C_{1-4},especialmente metilo y metoxilo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ib) en los que Ar^{1} representa un grupo azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, especialmente un piridinadiilo
opcionalmente sustituido, más especialmente un
p-piridinadiilo opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4}
y alcoxilo C_{1-4}, especialmente metilo y
metoxilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en
los que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2}
(especialmente donde R^{2} es
-C(=O)-R^{8} o aril-alquilo
C_{1-4}) y los otros representan CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en
los que Y representa un grupo carboxilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de la fórmula (Ib) en los que: -Ar^{2}
es p-fenileno o p-fenileno
sustituido (especialmente
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsulfonil-p-fenileno)
o p-piridinadiilo o p-piridinadiilo
sustituido (especialmente 4(o
6)-metil(o
metoxi)-p-piridina-2,5-diilo);
R^{12} es un alquileno C_{1-4} linealo
ramificado, especialmente metileno); R^{11} es un hidrógeno o un
grupo alquilo inferior (por ejemplo metilo); Ar^{1} es un grupo
arildiilo opcionalmente sustituido (especialmente
p-fenileno y metil(o
metoxi)-p-fenileno sustituido); uno
de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2} (en donde R^{2}
es -C(=O)-R^{8} donde R^{8} es
alquilo C_{1-4} o fenilo, o R^{2} es
aril-alquilo C_{1-4}, por ejemplo
bencilo) y los otros representan CH_{2}; Y representa un grupo
carboxilo; y los ésteres profármacos y sales farmacéuticamente
aceptables, y solvatos (por ejemplo hidratos) de dichos compuestos y
sus ésteres profármacos.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son los compuestos de fórmula (Ic):
en la que R^{11}, R^{12},
Ar^{1}, Ar^{2}, A^{1}, A^{2}, A^{3} e Y son como se han
definido anteriormente, R^{6} es un alquilo inferior, R^{18} es
hidrógeno o un grupo metilo, Ar^{3} es un grupo arilo y m es cero
o 1, y sus ésteres profármacos y sales farmacéuticamente aceptables,
y solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula (Ic)
y sus ésteres
profármacos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que Ar^{3} representa un grupo fenilo, opcionalmente
sustituido con un "sustituyente de grupo arilo" como se ha
definido anteriormente.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo o etilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que Ar^{2} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, tal como m- o p-fenileno
opcionalmente sustituidos, preferiblemente
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
preferiblemente un
p-fenileno-3-sustituido
(los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4},alquiltio
C_{1-4},alquilsulfinilo C_{1-4}
y alquilsulfonilo C_{1-4}, especialmente metilo,
metoxilo, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo).
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ic) en los que Ar^{2} representa un grupo azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, tal como un piridinadiilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente un p-piridinadiilo donde
los sustituyentes opcionales incluyen grupos alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo, más preferiblemente un
piridina-2,5-diilo que está
sustituido en la posición 4 ó 6 con un grupo metilo o metoxilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que R^{12} representa un alquileno C_{1-6}
linealo ramificado, especialmente un alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, más especialmente
metileno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que R^{11} representa hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ic) en los que R^{11} representa un grupo alquilo inferior (por
ejemplo metilo).
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que Ar^{1} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, especialmente m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido, más
especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos para Ar^{1}incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Ic) en los que Ar^{1} representa un grupo azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, especialmente un piridinadiilo
opcionalmente sustituido, más especialmente un
p-piridinadiilo opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4}
y alcoxilo C_{1-4}, especialmente metilo y
metoxilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2}
(especialmente donde R^{2} es
-C(=O)-R^{8} o aril-alquilo
C_{1-4}) y los otros representan CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ic) en
los que Y representa un grupo carboxilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de la fórmula (Ic) en los que: -Ar^{3}
es un grupo fenilo; R^{18} es hidrógeno o un grupo metilo; m es
cero o 1; R^{6} es un grupo alquilo
C_{1-4}(especialmente un grupo metilo o
etilo); Ar^{2} es p-fenileno o
p-fenileno opcionalmente sustituido (especialmente
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsulfonil-p-fenileno)
o p-piridinadiilo o p-piridinadiilo
sustituido [especialmente 4(o
6)-metil(o
metoxi)-p-piridina-2,5-diilo];
R^{12} es un alquileno C_{1-4} linealo
ramificado, (especialmente metileno); R^{11} es un hidrógeno o un
grupo alquilo inferior (por ejemplo metilo); Ar^{1} es un grupo
fenileno opcionalmente sustituido [especialmente
p-fenileno y metil(o
metoxi)-p-fenileno sustituido]; uno
de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2} (en donde R^{2}
es-C(=O)-R^{8} donde R^{8} es
alquilo C_{1-4} o fenilo, o R^{2} es
aril-alquilo C_{1-4}, por ejemplo
bencilo) y los otros representan CH_{2}; Y representa un grupo
carboxilo; y los compuestos N-óxidos correspondientes y sus ésteres
profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos (por
ejemplo hidratos) de dichos compuestos y sus N-óxidos y ésteres
profármacos.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son los compuestos de fórmula (Id):
en la que R^{5}, R^{12},
Ar^{1}, A^{1}, A^{2}, A^{3} e Y son como se han definido
anteriormente, X es NR o O (donde R es hidrógeno o un alquilo
inferior), R^{19} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o alcoxilo C_{1-4}, y
sus ésteres profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, y
solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula (Id) y
sus ésteres
profármacos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id) en
los que R^{5} representa un grupo arilo opcionalmente sustituido,
especialmente un fenilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes
opcionales preferidos incluyen grupos alquilo inferiores (por
ejemplo metilo), alcoxilos inferiores (por ejemplo metoxilo),
halógeno (por ejemplo flúor) e Y^{1}Y^{2}N- (por
ejemplo dimetilamino). R^{5} especialmente representa
orto-tolilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id) en
los que R^{12} representa un grupo alquileno
C_{1-6}, lineal o ramificado, especialmente un
grupo alquileno C_{1-4} lineal, más especialmente
metileno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id) en
los que Ar^{1} representa un grupo arildiilo opcionalmente
sustituido, especialmente m- o
p-fenileno opcionalmente sustituidos, más
especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos para Ar^{1}incluyen alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(Id) en los que Ar^{1} representa un grupo azaheteroarildiilo
opcionalmente sustituido, especialmente un piridinadiilo
opcionalmente sustituido, más especialmente
p-piridinadiilo opcionalmente sustituido.
Sustituyentes preferidos incluyen grupos alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4},
especialmente metilo y metoxilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de la
fórmula (Id) en los que Ar^{1} representa un grupo
p-fenileno no sustituido.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id) en
los que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2}
(especialmente donde R^{2} es
-C(=O)-R^{8} o aril-alquilo
C_{1-4}) y los otros representan CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id) en
los que Y representa un grupo carboxilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de la fórmula (Id) en los que: -R^{5}
es un grupo fenilo opcionalmente sustituido (especialmente
orto-tolilo); X es O; R^{12} es un alquileno
C_{1-4} lineal, (especialmente metileno);
Ar^{1} es un grupo fenileno opcionalmente sustituido (por ejemplo
metil(o metoxi)-p-fenileno
sustituido, o especialmente p-fenileno no
sustituido); uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2}
(en donde R^{2} es -C(=O)-R^{8}
donde R^{8} es alquilo C_{1-4} o fenilo, o
R^{2} es aril-alquilo C_{1-4},
por ejemplo bencilo) y los otros representan CH_{2}; Y representa
un grupo carboxilo; y el grupo que contiene R^{12} está unido al
anillo benzoxazol en la posición 6 del anillo; y los compuestos
N-óxidos correspondientes, y sus profármacos; y sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de
dichos compuestos y sus N-óxidos y ésteres profármacos.
Compuestos particulares de la invención se
seleccionan entre los siguientes:
ácido
1-bencil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-2-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(3-carboxi-propionil)-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-2-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-4-{4-[metil-({4-[(3-metil-3-(2-metil-hexa-1,3,5-trienil)-ureido}-fenil}-acetil)-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-4-{4-[metil-({4-(3-metil-3-(2-metil-hexa-1,3,5-trienil)-ureido}-fenil}-acetil)-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-(2-{4-[2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-(2-{4-[2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(tiofeno-2-carbonil)-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(piridina-4-carbonil)-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(morfolino-4-il-acetil)-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino)-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino)-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino)-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino)-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino)-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino})-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({
[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({
[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({
[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piperidino-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]acetilamino}fenil)-pirrolidino-3-carboxílico.
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil]-1-(piridino-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-{2-[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piridino-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico.
ácido
4-[4-({[2-(2-etil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridino-4-carbonil)-pirrolidina-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4[4-({[2-
[-2-[2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4[4-({[2-
(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4(4-{2-
[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4(4-{2-
[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4(4-{2-
[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4(4-{2-
[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4--({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4--({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4--({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4--({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piridino-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4- ({[2-
(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridino-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1
-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-[4-({[2-
(3-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-
(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-
(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 4-(4-{2-[2-
(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1
-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1
-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido 1-acetil
4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(morfolino-4-il-acetil)-4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-{4-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil}-amino)-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-(4{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoill-4-(4{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(piridina-4-carbonil)-4-(4{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(morfolin-4-il-acetil)-4-(4{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-(4{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-4-[4-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-{2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-[4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-benzoil-4-[4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-[4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(piridina-4-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(morfolino-4-il-acetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
4-(4-({[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-fenil]-1-(5-metil-2,5-dihidro-isoxazol-3-carbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
y sus profármacos, y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de los susodichos
compuestos y sus profármacos.
Los compuestos preferidos de la invención
son:
ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-acetil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
ácido
1-(3-carboxi-propionil)-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
y sus profármacos, y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de los susodichos
compuestos y sus profármacos.
Los compuestos de la invención exhiben actividad
farmacológica útil y por ello se incorporan en composiciones
farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que sufren de
ciertos trastornos. La presente invención proporciona así, según un
aspecto adicional, compuestos de la invención y composiciones que
contienen compuestos de la invención para uso terapéutico.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1
con su receptor de integrina VLA-4
(\alpha4\beta1) según las pruebas descritas en la literatura y
procedimientos in vitro e in vivo descritos de aquí en
adelante, y en los que los resultados de las pruebas se cree que
correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y en
otros mamíferos. Así, en una realización adicional, la presente
invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que
contienen los compuestos de la invención para el uso en el
tratamiento de un paciente que padece de, o está sujeto a,
condiciones que pueden ser mejoradas por la administración de un
inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el
tratamiento de las enfermedades inflamatorias, por ejemplo la
inflamación de las articulaciones, que incluye artritis, artritis
reumatoide y otras alteraciones artríticas tales como la
espondilitis reumatoide, la artritis de la gota, artritis
traumática, artritis rubela, artritis soriásica y osteoartritis.
Adicionalmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la
sinovitis aguda, la diabetes autoinmune, encéfalomielitis
autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica,
enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, asma, soriasis
restenosis, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino y
división celular del melanoma en la metástasis.
Una realización especial de los métodos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del
asma.
Otra realización especial de los métodos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la
inflamación de las articulaciones.
Otra realización especial de los métodos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la
enfermedad de inflamación del intestino.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una alteración que puede
mejorarse por la administración de un inhibidor de la interacción
del ligando VCAM-1 a su receptor de integrina
VLA-4(\alpha4\beta1), por ejemplo las
condiciones que se han descrito anteriormente. Dicho tratamiento
comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva
del compuesto de la invención o una composición que contiene un
compuesto de la invención. "Cantidad efectiva" significa que
describe una cantidad del compuesto de la presente invención
efectiva como inhibidor de la interación del ligando
VCAM-1 a su receptor de integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1), y así produce el deseado
efecto terapéutico.
Las referencias aquí mencionadas para el
tratamiento deben entenderse que incluyen la terapia profiláctica
así como el tratamiento de las alteraciones establecidas.
La presente invención incluye también dentro de
su alcance las composiciones farmacéuticas que comprende al menos
uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable o excipiente.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por cualquier medio adecuado. En la práctica los
compuestos de la presente invención pueden generalmente
administrarse parenteralmente, por vía tópica, rectal, oral o por
inhalación, especialmente por vía oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden prepararse según los métodos acostumbrados, usando uno o más
adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos
estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos. Las
composiciones pueden presentarse en la forma de comprimidos,
píldoras, gránulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones,
soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o
más compuestos elegidos del grupo que comprende edulcorantes,
saborizantes, colorantes, o estabilizantes para obtener
preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo
y el contenido de la sustancia activa en el vehículo son
determinados generalmente de acuerdo con la solubilidad y las
propiedades químicas del compuesto activo, el modo de administración
particular, las limitaciones que se observan en la práctica
farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes como lactosa, citrato
sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y compuestos
disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos
silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato
de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco pueden usarse para la
preparación de los comprimidos. Para preparar una cápsula es
ventajoso emplear lactosa y glicoles polietilénicos de alto peso
molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas éstas pueden contener
agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Pueden
usarse también diluyentes tales como sucrosa, etanol, glicol
polietilénico, glicolpropilénico, glicerol y cloroformo o mezcla de
los mismos.
Para la administración parenteral se usan las
emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la
invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de
nuez molida o aceite de oliva, o soluciones orgánicas acuosas tales
como agua y glicol propilénico, ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las
sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de
los productos según la invención son especialmente útiles para la
administración por vía intramuscular o inyección subcutánea. Las
soluciones acuosas, que también comprenden las soluciones de las
sales en agua destilada pura, pueden usarse para la administración
intravenosa con la condición de que su pH sea adecuadamente
ajustado, que se tamponen apropiadamente y originen soluciones
isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y
que sean esterilizadas por calor, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica, pueden usarse,
geles (basados en agua o alcohol), cremas o ungüentos que contienen
los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención
pueden también incorporarse en un gel o una base de matrix para la
aplicación en un parche, que debería permitir una liberación
controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para la administración por inhalación los
compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un
vehículo adecuado para su uso en un nebulizador o una suspensión o
solución de aerosol, o pueden absorberse o adsorberse en un vehículo
sólido apropiado para el uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para la administración
rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos
conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las
composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario
que constituya una proporción tal que se obtenga una dosis
adecuada. Obviamente, varias formas de dosis unitarias pueden ser
administradas a casi el mismo tiempo. La dosis empleada será
determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado,
la vía de administración y la duración del tratamiento, y del estado
del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de alrededor
de 0,001 a alrededor de 50, preferiblemente de alrededor de 0,001 a
alrededor de 5 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de
alrededor de 0,01 a alrededor de 100, preferiblemente 0,1 a 70, más
especialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día para la
administración oral, y de alrededor de 0,001 a alrededor de 10,
preferiblemente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por día para la
administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se
determinarán de acuerdo con los factores diferenciales del sujeto
que se va a tratar, tales como edad, peso, estado general de salud y
otras características tales que pueden influir en la eficacia del
producto medicinal.
Los compuestos según la invención pueden ser
administrados tan frecuentemente como sea necesario para obtener el
efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder
rápidamente a una mayor o menor dosis y pueden encontrar dosis de
mantenimiento mucho más pequeñas adecuadas. Para otros pacientes,
puede ser necesario tener tratamientos mucho más largos al ritmo de
1 a 4 dosis por día, según los requerimientos fisiológicos de cada
paciente. Generalmente, el producto activo puede ser administrado
oralmente de 1 a 4 veces por día. Desde luego, para algunos
pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por
día.
Los compuestos de la invención puede prepararse
por la aplicación de métodos conocidos, lo que significa los métodos
usados hasta aquí o descritos en la literatura, por ejemplo aquellos
descritos por R.C.Larock en Comprehensive Organic transformations,
VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas de ahora en adelante
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo hidroxilo, amino, imino, tio o grupos carboxilos, cuando
estos se desean en el producto final, para evitar su participación
indeseada en las reacciones. Pueden usarse los grupos protectores
convencionales según la practica habitual, por ejemplo véase
T.W.Greene y P.G.M.Wuts en "Protective Groups in Organic
Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se
definieron anteriormente, e Y es un grupo carboxilo pueden
prepararse por la hidrólisis de los ésteres de la fórmula (I) en
donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son
como se definieron anteriormente y en donde Y es un grupo
-CO_{2}R^{20} (en el que R^{20} es alquilo,
alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis puede convenientemente
llevarse a cabo por hidrólisis alcalina usando una base, tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, o un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico, en
presencia de una mezcla de disolventes orgánico/acuosos, usando
disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o
metanol, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente a
alrededor de temperatura de reflujo. La hidrólisis de los ésteres
puede también llevarse acabo por hidrólisis ácida usando un ácido
inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla
de disolventes orgánicos inertes/acuosos, usando disolventes
orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura
desde alrededor de 50ºC a alrededor de 80ºC.
Como otro ejemplo, compuestos de la fórmula (I)
en donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son
como se definieron anteriormente, e Y es un grupo carboxilo pueden
prepararse por la eliminación catalizada por ácido del grupo
tercbutilo de los ésteres tercbutilo de la formula (I) en donde
R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se
definieron anteriormente e Y es un grupo CO_{2}R^{20} (en el que
R^{20} es terc-butilo), usando las condiciones de
reacción éstandar, por ejemplo con ácido trifluoroacético a una
temperatura de alrededor de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo compuestos de la fórmula (I) en
donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son
como se definieron anteriormente e Y es un grupo carboxilo pueden
ser preparados por hidrogenación de los compuestos de fórmula (I) en
donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son
como se definieron anteriormente e Y es un grupo
-CO_{2}R^{20}(en el que R^{20} es bencilo). La reacción
puede llevarse a cabo en la presencia de formiato amónico y un
catalizador de metal adecuado, por ejemplo paladio, soportado sobre
un vehículo inerte como carbón, preferiblemente en un disolvente tal
como metanol o etanol y a una temperatura de alrededor de la
temperatura de reflujo. La reacción puede alternativamente llevarse
a cabo en presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo
platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte
tal como carbón, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o
etanol.
En un procedimiento A los compuestos de la
fórmula (I), que contienen un enlace amídico pueden prepararse por
la unión de un ácido (o un haluro de ácido) con una amina para dar
un enlace amídico empleando los procedimientos de acoplamiento
estándar de los péptidos como se describen de aquí en adelante.
Como un ejemplo del procedimiento A, los
compuestos de la fórmula (I) en donde R^{1}, Ar^{1}, A^{1},
A^{2}, y A^{3} son como se definieron anteriormente, L^{1} es
-R^{12}-R^{13}- (en
donde R^{12} es como se definió anteriormente y R^{13} es
-C(=O)-NR^{11}) e Y es un grupo
-CO_{2}R^{20} (en el que R^{20} es como se definió
anteriormente) puede ser preparados por la reacción de los
compuestos de la fórmula (II):
en donde R^{11}, R^{20},
Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se definieron
anteriormente con los compuestos de la fórmula
(III):
(III)R^{1}-R^{12}-C(=O)-X^{4}
en donde R^{1} y R^{12} son
como se definieron anteriormente, y X^{4} es un grupo hidroxilo o
un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro. Cuando X^{4} es
un grupo hidroxilo la reacción puede llevarse a cabo usando los
procedimientos de acoplamiento estándar de péptidos por ejemplo
acoplamiento en presencia de
benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato y trietilamina (o diisopropiletilamina) y
dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano (o dimetilformamida),a
temperatura ambiente. Cuando X^{4} es un átomo de halógeno la
reacción de acilación puede llevarse a cabo con la ayuda de una
base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como
tetrahidrofurano y a temperatura alrededor de la temperatura
ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento A, compuestos
de la fórmula (I) en donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1} son como se
definieron anteriormente, Y es un grupo carboxilo y uno de A^{1},
A^{2} y A^{3} es NR^{2} (en el que R^{2} es
-C(=O)-R^{8}) mientras que los otros representan
C(R^{3})(R^{4}) pueden prepararse por reacción de los
compuestos de la fórmula (IV):
en donde R^{1}, L^{1} y
Ar^{1} son como se definieron anteriormente, Y es un grupo
carboxilo y uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} es NH y los otros
representan C(R^{3})(R^{4}) con los compuestos de la
fórmula
(V):
(V)R^{8}-C(=O)-X^{5}
en donde R^{8} es como se definió
anteriormente y X^{5} es un halógeno, preferiblemente un átomo de
cloro. La reacción de acilación puede ser convenientemente llevada a
cabo usando condiciones estándares de reacción por ejemplo las
descritas
anteriormente.
Los ésteres de la fórmula (I) en donde R^{1},
L^{1}, y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, Y es un
grupo -CO_{2}R^{20} (en el que R^{2} es
-C(=O)-R^{8}) mientras que los otros
representan C(R^{3})(R^{4}) pueden ser similarmente
preparados por reacción de los compuestos de la fórmula (IV) en
donde R^{1}, L^{1} y Ar^{1} son como se definieron
anteriormente, Y es un grupo -CO_{2}R^{20} (en el
que R^{20} es como se definió anteriormente) y uno de A^{1},
A^{2} y A^{3} es NH mientras los otros representan
C(R^{3})(R^{4}) con los compuestos de la fórmula (V) en
donde R^{8} es como se definió anteriormente y X^{5} es un grupo
hidroxilo o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, usando
condiciones estándar de reacción por ejemplo aquellas descritas
anteriormente.
Según una característica adicional de la presente
invención, los compuestos de la invención pueden prepararse por
conversión interna de otros compuestos de la invención.
Por ejemplo los compuestos de la fórmula (I) en
donde R^{1}, L^{1}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son
como se definieron anteriormente, e Y es
-C(=O)-NHOH, pueden prepararse por la reacción de
los compuestos de la fórmula (I) en donde R^{1}, L^{1},
Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se definieron
anteriormente, e Y es un grupo carboxilo, con hidroxilamina usando
procedimiento de acoplamiento estándar de péptidos tales como
tratamiento con carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida,
en la presencia de trietilamina, en un disolvente inerte tal como
diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura de alrededor de
temperatura ambiente. El acoplamiento puede llevarse a cabo usando
1-hidroxibenzotriazol y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en diclorometano a temperatura ambiente. La preparación puede
llevarse a cabo usando una hidroxilamina O-protegida
tal como O-(trimetilsilil)hidroxilamina,
O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina,
o O-(tetrahidropyranil)hidroxilamina seguida por tratamiento
con ácido.
Como otro ejemplo del proceso de conversión
interna, los compuestos de la invención que contienen un grupo
heterocíclico en donde el heteroátomo es un átomo de nitrógeno
pueden ser oxidados a sus correspondiente N-óxidos. La oxidación
puede llevarse a cabo convenientemente por medio de la reacción con
una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo
ácido acético, preferiblemente a o por encima de la temperatura
ambiente, por ejemplo a una temperatura de alrededor de
60-90ºC. Alternativamente, la oxidación puede
llevarse a cabo por reacción con un perácido, por ejemplo ácido
peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un
disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano, a una
temperatura desde alrededor de temperatura ambiente a temperatura de
reflujo, preferiblemente a temperatura elevada. La oxidación puede
alternativamente llevarse a cabo por reacción con peróxido de
hidrógeno en presencia de tungtenato sódico a temperaturas entre
temperatura ambiente y alrededor de 60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros
asimétricos pueden independientemente estar en la configuración R o
S. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que ciertos
compuestos de la invención pueden también exhibir isomería
geométrica. Debe entenderse que la presente invención incluye los
isómeros geométricos individuales y los estereoisómeros y mezcla de
los mismos, que incluye las mezclas racémicas, de los compuestos de
la fórmula (I) anteriormente indicados. Tales isómeros pueden
separarse de sus mezclas, por la aplicación o adaptación de métodos
conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de
recristalización, o son preparados separadamente a partir del
isómero apropiado de sus productos intermedios. Como un ejemplo los
compuestos de la fórmula (I) en donde Y es un grupo carboxilo pueden
acoplarse con sultama de alcanfor, seguido de la separación de los
diastereoisómeros y después regeneración de los isómeros
individuales de los compuestos de la fórmula (I) por tratamiento con
solución de hidróxido sódico acuoso, en metanol, a una temperatura
de alrededor de temperatura ambiente.
Según otra característica de la invención, las
sales ácidas de los compuestos de esta invención pueden prepararse
por reacción de la base libre con el ácido apropiado, por aplicación
o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición
de ácido de los compuestos de esta invención pueden prepararse
disolviendo la base libre en agua o en solución de alcoholnacuosa o
en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y
aislando la sal por evaporación de la solución, o por reacción de la
base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en este caso la sal
se separa directamente o puede ser obtenida por concentración de la
solución.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de esta invención pueden regenerarse de las sales por la aplicación
o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos
originales de la invención pueden regenerarse de sus sales de
adición de ácido por tratamiento con una base alcalina, por ejemplo
solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de
amoniaco.
Los compuestos de esta invención pueden
regenerarse de sus sales de adición básicas por la aplicación o
adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuesto
originales de la invención pueden regenerarse de sus sales de
adición básicas por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido
clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse convenientemente, o formarse durante el proceso de la
invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los
compuestos de la presente invención pueden prepararse
convenientemente por recristalización de una mezcla de disolvente
orgánico acuoso, usando disolventes orgánicos tales como dioxano,
tetrahidrofurano o metanol.
Según otra característica de la invención, las
sales de adición básicas de los compuestos de esta invención pueden
prepararse por reacción del ácido libre con la base apropiada, por
la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las
sales de adición básicas de los compuestos de esta invención pueden
prepararse o disolviendo el ácido libre en agua o en solución
alcohólica acuosa o en otros disolventes adecuados que contienen la
base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o
por reacción del ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por
concentración de la solución.
Los productos de partida y los productos
intermedios pueden prepararse por la aplicación o adaptación de
métodos conocidos, por ejemplo los métodos como se describen en los
ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Los compuestos de la fórmula (II) en donde
R^{20}, Ar^{1}, A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se
definieron anteriormente y R^{11} es hidrógeno, pueden prepararse
por reducción de los correspondientes compuestos nitro de la fórmula
(I):
en donde R^{20}, Ar^{1},
A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se definieron anteriormente. La
reducción puede llevarse a cabo convenientemente utilizando métodos
conocidos estándar para la reducción de los compuestos nitro
aromáticos a las correspondientes aminas aromáticas, por ejemplo (i)
por tratamiento con cloruro de estaño en un disolvente inerte, tal
como acetato de etilo o dimetilformamida, a una temperatura de
alrededor de 70ºC, (ii) por tratamiento con estaño en presencia de
ácido clorhídrico en etanol a una temperatura de alrededor de la
temperatura de reflujo o (iii) hidrogenación en la presencia de
paladio sobre
carbón.
Los compuestos de la fórmula (1) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representa NR^{2} [en el que R^{2}
es-C(=O)-R^{8}] y los otros
representan C(R^{3})(R^{4}), pueden ser preparados por la
reacción de los compuestos de la fórmula (I) en donde R^{20} y
Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de A^{1},
A^{2} y A^{3} representa NH y los otros representan
C(R^{3})(R^{4}), con los compuestos de la fórmula
(2):
(2)R^{8}-C(=O)-X^{6}
en donde R^{8} es como se definió
anteriormente y X^{6} es un grupo hidroxilo o un halógeno,
preferiblemente un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo
por medio de los acoplamientos estándar de péptidos o los
procedimientos de acilación por ejemplo aquellos descritos
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representa NR^{2} [en el que R^{2}
es-C(=O)-R^{8a}] y los otros
representan C(R^{3})(R^{4}), pueden prepararse por
reacción de compuestos de la fórmula (I) en donde R^{20} y
Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de A^{1},
A^{2} y A^{3} representa NH y los otros representan
C(R^{3})(R^{4}), con compuestos de la fórmula (3):
(3)R^{8a}-O-C(=O)-Cl
en donde R^{8a} es como se ha
definido anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo por
técnicas estándar de acilación por ejemplo las descritas
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (1) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representa NR^{2} [en el que R^{2} es
R^{8b}] y los otros representan C(R^{3})(R^{4}), pueden
prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representa NH y los otros representan
C(R^{3})(R^{4}), con compuestos de la fórmula (4):
(4)R^{8b}-X^{7}
en donde R^{8b} es como se
definió anteriormente y X^{7} es un grupo hidroxilo o un halógeno,
preferiblemente un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo
por los procedimientos de alquilación estándar por ejemplo aquellos
descritos
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A_{1}, A_{2} y A_{3} representa NH y los otros representan
C(R_{3})(R_{4}), pueden prepararse por reacción de los
compuestos de fórmula (I) en donde R^{20} y Ar^{1} son como se
definieron anteriormente, uno de A_{1}, A_{2} y A_{3}
representa
N-C(=O)-O-CH=CH_{2}
y los otros representan C(R^{3})(R^{4}), con un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte, tal
como dioxano y una temperatura alrededor de temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno de
A^{1}, A^{2} y A^{3} representa
N-C(=O)-O-CH=CH_{2}
y los otros representan C(R^{3})(R^{4}), pueden
prepararse por la reacción de los compuestos de la fórmula (I) en
donde R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, uno
de A^{1}, A^{2} y A^{3} representa
N-CH_{2}Ph y los otros representan
C(R^{3})(R^{4}), con cloroformato de vinilo a temperatura
de reflujo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, A^{1} y
A^{3} representan CH_{2}, A^{2} representa
N-CH_{2}Ph pueden prepararse por reacción de los
compuestos de la fórmula (5):
(5)O_{2}N-Ar^{1}-CH=CH-CO_{2}R^{20}
en donde R^{20} y Ar^{1} son
como de definieron anteriormente, con
N-(butoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
en la presencia de ácido trifluoroácetico y a una temperatura
alrededor de temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{20} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, A^{2} y
A^{3} representan CH_{2} y A^{1} representa
N-C(=O)-R^{8}, pueden ser
preparados por reacción de los compuestos de la fórmula (6):
(6)O_{2}N-Ar^{1}-CH=N-CH_{2}SiMe_{3}
en donde Ar^{1} es como se
definió anteriormente, con un éster de acrilato de fórmula
(7):
(7)CH_{2}=CH-CO_{2}R^{20}
en donde R^{20} es como se
definió anteriormente, y un cloruro de ácido de fórmula (2) en donde
R^{8} y X^{6} son como se definieron anteriormente, en un
disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de
alrededor de la temperatura de
reflujo.
Los compuestos de la fórmula (6) en donde
Ar^{1} es como se definió anteriormente, pueden prepararse por la
aplicación o adaptación de los métodos de K. Achiwa et al,
Chem.Pharm.Bull., 1983, 31, página 3939.
Los compuestos de la fórmula (IV) en donde
R^{1}, L^{1} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, Y
es un grupo carboxilo y uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} es NH
mientras que los otros representan C(R^{3})(R^{4}) pueden
prepararse por hidrogenación del compuesto de fórmula (I) en donde
R^{1}, L^{1} y Ar^{1} son como se definieron anteriormente, Y
es un grupo carboxilo y uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} es
NCH_{2}Ph mientras que los otros representan
C(R^{3})(R^{4}). La hidrogenación puede llevarse a cabo
convenientemente en presencia de hidróxido de paladio en ácido
acético a presión y a una temperatura de alrededor de temperatura
ambiente.
Los intermedios de las fórmulas (II), (IV) y (1)
son compuestos nuevos y, como tales, ellos y sus procedimientos aquí
descritos para su preparación constituyen características
adicionales de la presente invención.
Los intermedios de la fórmula (IV) pueden también
regular la interacción de VCAM-1 y fibronectina con
la integrina VLA-4.
La presente invención está adicionalmente
ejemplarizada pero no esta limitada por los siguientes ejemplos
ilustrativos y ejemplos de referencia.
Los espectros1HRMN a 600 MHz se obtuvieron en un
Bruker DMX 600. Los espectros 1HRMN de 500 MHz se obtuvieron en un
Bruker DRX 500. Los espectros 1HRMN de 400 MHz se obtuvieron en un
Bruker DRX 400. Los espectros de 1HRMN de 300 MHz se obtuvieron en
un Bruker AC 300. Los espectros 1HRMN de 250 MHz se obtuvieron en un
Bruker 250 AC. b = señal ancha, bd = doblete ancho, bs = singlete
ancho, bt = triplete ancho, d = doblete, dd = doble doblete, m =
multiplete, s = singlete, t = triplete, 2bs = dos singletes anchos,
2d = dos dobletes, 2m = dos multipletes, 2s = dos singletes.
Los espectros de masas de ionización química de
desorción MS (DCI), fueron obtenidos en un espectrómetro Finnigan
SSQ 7000 usando amoniaco como gas de reacción.
Los espectros de masas de impacto electrónico, MS
(EI), se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70
ev.
Los espectros de masas de bombardeo atómico
rápido, MS(FAB), se obtuvieron en un espectrómetro AutoSpec
micromass.
Los espectros de masas de ión líquido secundario
MS (LSIMS), se obtuvieron en un espectrómetro AutoSpec VG usando una
mezcla de glicerol-tioglicerol 50/50 como
matriz.
Una solución de éster etílico del ácido
1-acetil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(1,62 g, Ejemplo de Referencia 1) en etanol anhidro (60 ml) se trató
gota a gota con una solución de hidróxido sódico (48 ml, 0,1M).
Después de agitar 15 horas a 23ºC la mezcla se evaporó (40ºC y 2,7
kPa). El residuo se diluyó con agua destilada (200 ml), después se
enfrió a 5ºC y después el pH de la mezcla se ajustó a 2 por la
adición gota a gota de ácido clorhídrico (1N) que resulta en la
precipitación de un sólido blanco. Después de agitar a 23ºC durante
15 horas la mezcla se filtró. El sólido blanco se secó a presión
reducida (2,7 kPa) y a continuación se trituró con éter para
proporcionar el compuesto del título, p.f. 242ºC.
^{1}H-RMN [600 MHz, (CD_{3})_{2}SO]:
\delta 1,95 y 1,98 (2s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,10 a 3,95 (m, 6H);
3,58 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,85 (bd, J = 8Hz, 1H); 6,95 (t, J = 7,5
Hz, 1H); 7,02 (bs, 1H); 7,13(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,17 (d, J =
7,5 Hz, 1H); 7,25 y 7,28 (2d, J = 8 Hz, 2H); 7,50 a 7,60 (m, 2H);
7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,48 (s, 1H);
8,59 (s, 1H). MS [FAB (alcohol meta-nitrobencílico)]
545 [M+H]^{+}.
Una solución agitada de éster etílico del ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(5 g, Ejemplo de Referencia 7) en etanol (60 ml) a 23ºC se trató
gota a gota con una solución de hidróxido sódico (16 ml, 1N).
Después de agitar 24 horas la mezcla se evaporó (40ºC y 2,7 kPa) y
el residuo se trató con agua (300 ml). La mezcla se enfrió a 10ºC,
después se trató con ácido clorhídrico (25 ml, 1N) y después se dejó
reposar a 23ºC durante 20 horas. El precipitado blanco resultante se
filtró, después se secó a presión reducida (40ºC y 2,7 kPa) durante
45 minutos y después se recristalizó de etanol acuoso (40 ml) dando
el compuesto del título (3,25 g) como un polvo cristalino
blanco, p.f. 248ºC. CCF: R_{F} = 45/78 (en gel de sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano y metanol, 90:10).
^{1}H-RMN [500 MHz, (CD_{3})_{2}SO a
373ºK]: \delta 2,29 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,50 a 3,65 (m, 2H);
3,61 (s, 2H); 3,76 (m, 1H); 3,85 a 4,00 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 6,88
(d, J = 8Hz, 1H); 6,99 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,03 (bs, 1H); 7,14 (t, J
= 7,5Hz, 1H); 7,18 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H);
7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 4H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J =
8Hz, 1H); 8,10 (bs, 1H); 8,26 (bs, 1H); 9,64 (bs, 1H); 11,50 a 12,30
(b, 1H). MS [FAB (alcohol meta-nitrobencílico)]: 607
[M+H]^{+}.
A una solución agitada del éster etílico de
1-(3-etoxicarbonil-propionil)-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(0,3 g, Ejemplo de Referencia 10) en etanol (3 ml) se trató gota a
gota con una solución acuosa de hidróxido sódico acuoso (1N, 1,8 ml
y después de 20 horas, 0,9 ml más). Después de agitar a 20ºC durante
2 horas más la mezcla se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El residuo se
trató con agua (50 ml), después se enfrió a 5ºC y el pH de la mezcla
se ajustó a 2 mediante la adición gota a gota de ácido clohídrico
(10 ml, 1N). La solución acuosa se trituró con acetato de etilo (50
ml), proporcionando el compuesto del título (130 mg) como un
sólido blanco, p.f. 184ºC. CCF: R_{F} = 0,5 (en gel de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol, 50:50).
^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO a
413ºK]: \delta 2,31 (s, 3H); 2,50 a 2,60 (m, 4H); 3,20 (m, 1H);
3,46 (m, 1H); 3,55 a 3,70 (m, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,85 a 4,00 (m,
2H); 3,90 (s, 3H); 6,90 (bd, J = 8Hz, 1H); 7,01 (t, J = 7,5Hz, 1H);
7,04 (bs, 1H); 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 7,5Hz, 1H);
7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,66 (d, J =
7,5Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8Hz, 1H); 8,01 (bs, 1H); 8,10 (bs, 1H);
9,36 (bs, 1H). MS:[FAB (glicerol + triglicerol)]: 603
[M+H]^{+}.
Una solución agitada del éster etílico del ácido
1-benzoil-2-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(0,33 g, Ejemplo de Referencia 13) en una mezcla de etanol (4 ml) y
acetonitrilo (40 ml), a 20ºC se trató gota a gota con una solución
acuosa de hidróxido sódico (0,15 ml, 10N). Después de agitar 6 días
la mezcla se filtró y el sólido marrón claro insoluble se trituró
dos veces con acetonitrilo (5 ml), después dos veces con
diclorometano (2,5 ml) y después se secó. El sólido se disolvió en
agua (30 ml), y filtró. El filtrado se enfrió a 5ºC y el pH de la
mezcla se ajustó a 2 mediante la adición gota a gota de ácido
clorhídrico (1,2 ml, 1N). El precipitado blanco resultante se filtró
y se lavó tres veces con agua (5 ml), después dos veces con éter
diisopropílico (10 ml) y después se secó a presión reducida (40ºC y
2,7 kPa) para proporcionar el compuesto del título (0,134 g)
como un polvo blanquecino, p.f. 155ºC (con descomposición).
^{1}HRMN [500 MHz, (CD_{3})_{2}SO a 383ºK]: \delta
2,15 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,96 (m, 1H); 3,59 (s, 2H); 3,75 (m,
2H); 3,89 (s, 3H); 5,32 (m, 1H); 6,87 (bd, J = 8Hz, 1H); 6,98 (t, J
= 7,5 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 1,5Hz, 1H); 7,10 a 7,25 (m, 4H); 7,30 a
7,45 (m, 5H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 8Hz, 1H); 7,99
(d, J = 8Hz,1H); 8,15 (bs, 1H); 8,21(bs, 1H); 9,55 (bs, 1H).
MS (ES): 629 [M+Na]^{+}.
Una solución agitada del éster etílico del ácido
1-benzyl-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(2,95 g, Ejemplo de Referencia 16) en una mezcla de acetonitrilo
(150 ml) y etanol (125 ml), a 50ºC se trató despacio con una
solución acuosa de hidróxido sódico (0,46 ml, 30%). Después de
agitar 8 horas a temperatura ambiente y agitar después suavemente
durante una semana, la mezcla se filtró. El sólido se lavó con
diclorometano (30 ml), después se secó a presión reducida (2,7 kPa)
y después se trató con agua (200 ml). La mezcla se aciduló por
adición de ácido clorhídrico (3,5 ml, 1M), después se dejó estar a
temperatura ambiente durante 15 horas, después se trató con acetato
de etilo (400 ml) y después se filtró para proporcionar el
compuesto del título (1,16 g) como un polvo blanco, p.f.
255ºC. ^{1}H-RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO]: \delta 2,27 (s, 3H); 2,45 a 2,60 (m,
1H); 2,80 a 3,00(m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,57 (s, 2H); 3,58 y
3,68 (2d, J = 14 Hz, 2H); 3,90 (s, 3H), 6,85 (bd, J = 8 Hz, 1H);
6,95 (bt, J = 7 Hz, 1H); 7,02 (bs, 1H); 7,05 a 7,20 (m, 2H); 7,20 a
7,30 (m, 3H); 7,30 a 7,40 (m, 4H); 7,52 (bd, J = 8 Hz, 2H); 7,82
(bd, J = 8Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8Hz,1H); 8,48 (bs, 1H);
8,59(bs, 1H); 10,07 (bs, 1H). MS (LSIMS): 593
[M+Na]^{+}.
Una solución agitada del éster etílico del ácido
1-acetil-2-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(2,2 g, Ejemplo de Referencia 18) en etanol (100 ml), se trató gota
a gota con una solución acuosa de hidróxido sódico (5,7 ml, 1M).
Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente la mezcla se
evaporó a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trató con
agua (300 ml) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (50 ml). El
pH de la fase acuosa se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico
(6,5 ml, 1M). El sólido blanco que resulta se centrifugó (3000 rpm
durante 5 minutos) después se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (1,56 g) como un sólido
blanco, p.f. 204ºC. ^{1}H-RMN [250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO]: \delta 1,60 a 2,20 (banda muy ancha,
3H); 2,13 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,72
(m, 2H); 3,91 (s, 3H); 5,19 (bs, 1H); 6,88 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H);
6,97 (dt, J = 7,5 y 1Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2Hz, 1H); 7,10 a 7,25 (m,
4H);7,57 (muy ancha, J = 7,5 Hz, 2H); 7,72 (bd, J = 7,5 Hz, 1H);
8,01 (d, J = 8Hz,1H); 8,29 (bs, 1H); 8,32(bs, 1H); 9,76 (bs,
1H). MS (ES): 567 [M+Na]^{+}.
Una solución de
N-{4-[1-benzoil-4-(10,
10-dimetil-3,3-dioxo-3^{2}
6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0.1,5]decano-4-carbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetamida
(0,187 g, Ejemplo de Referencia 21, diastereoisómero B) en una
mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (4 ml), a 23ºC, se trató
con una solución acuosa de hidróxido sódico (0,4 ml, 1M). Después de
agitar durante 24 horas a 23ºC, la mezcla de reacción se concentró
para eliminar los disolventes orgánicos. La solución acuosa
remanente se lavó dos veces con acetato de etilo (25 ml) después se
enfrió a 5ºC y se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml).
Después de agitar a 23ºC durante 3 horas el precipitado blanco se
filtró y se sometió a cromatografía de fase reversa [3 inyecciones
sucesivas de 0,5 ml de la solución madre preparada a partir de 150
mg de la muestra bruta y 1,6 ml de acetonitrilo filtrado a través de
un filtro de 200 \mu; Columna UP3 ODB.10M, Uptisfere,
C-18, 3 \mu ODB, 10 mm 1D x 100 mm L (Interchim,
Montluçon, Francia); condiciones de elución de gradiente usando
mezclas de acetonitrilo y agua, 0-10 minutos 93:3,
11-20 minutos subir a 57:43, próximos 15 minutos;
57:43; velocidad de flujo 3 ml/minuto; detección UV a 254 nm]. Las
fracciones que contienen el compuesto con R_{F}17/53
(RP-CCF C18 Merck, # 1.15685, Darmstadt, Alemania,
acetonitrilo : agua, 50:50, v/v) fueron reunidas y concentradas a
presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar el compuesto del
título (53 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO],
una mezcla de rotámeros a temperatura ambiente] : \delta 2,26 (s,
3H); 3,20 a 3,40 (m, 1H); 3,45 a 3,60 (m, 2H); 3,57 y 3,59 (2s,
todos de 2H); 3,72 (m, 2H); 3,89 y 3,90 (2 s, todos de 3H); 3,90 a
4,05 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,95 (bt, J = 7,5 Hz, 1H); 7,01 y 7,03
(2 bs, todos de 1H); 7,10 a 7,20 (m, 2H); 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H);
7,30 (bd, J = 8 Hz, 1H); 7,40 a 7,60 (m, 7H); 7,80 (d, J = 8 Hz,
1H); 8,00 a 8,10 (m, 1H); 8,48 (bs, 1H); 8,59 (bs, 1H); 10,08 y
10,11 (2 bs, todos de 1H); 12,40 a 12,80 (s muy ancho, 1H). MS
(LSIMS): 607 [M +H]^{+}.
[\alpha]^{D}-41,1 (c = 0,51,
dimetilsulfóxido).
Una solución del ácido
1-bencil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(0,4 g, Ejemplo 5) en ácido acético (10 ml) fue hidrogenadao a 30
bar a 20ºC en presencia de dihidróxido de paladio (0.4 g) durante 20
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de
celita y el filtro se lavó con ácido acético. Los filtrados
combinados más los lavados se evaporaron y el aceite residual
naranja se agitó con acetato de etilo (50 ml) durante 20 horas y
después se filtro para proporcionar el compuesto del tílulo
(0,21 g) como un polvo blanco, p.f. 218ºC.
^{1}H-RMN [500 MHz, (CD_{3})_{2}SO con
unas gotas de CD_{3}COOD, a 383ºK]: \delta 1,89 (banda ancha,
1H); 2,26 (s, 3H); 3,16 (banda muy ancha, 2H); 3,50 a 3,70 (banda
muy ancha, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,86 (bd,
\hbox{J
=} 8Hz, 1H); 6,95 (bt, J = 7,5 Hz, 1H); 7,01 (bs, 1H); 7,05 a
7,20 (m, 2H); 7,27 (bd, J = 8 Hz, 2H); 7,56 (bd, J = 8Hz, 2H); 7,72
(bd, J = 8 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 8Hz, 1H). MS (LSIMS) : 503
[M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia
1
Una solución agitada del ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(1,63 g, preparada como se describe en el ejemplo 52B de la
publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 96/22966) en
tetrahidrofurano anhidro (80 ml), a 23ºC y en atmósfera de argon, se
trató con benzotriazol1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (2,3 g). Después de agitar 1 hora la mezcla se
trató con el éster etílico del ácido
1-acetil-4-(4-amino-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(1,43 g, Ejemplo de Referencia 2) después con trietilamina (2,92 ml)
y dimetilaminopiridina (0,1 g). La mezcla resultante se agitó a 23ºC
durante 20 horas más y después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El
residuo se trató con acetato de etilo (200 ml) y la solución
resultante se lavó dos veces con agua (100 ml), después con solución
saturada de cloruro sódico (100 ml),después con agua, después se
secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó a presión reducida
(40ºC, 2,7 kPa). El residuo blanco merengue se trituró con éter
dietílico (50 ml) durante 20 horas y el material insoluble se
cromatografió sobre gel de sílice (500 g,
0,045-0,020 mm tamaño de partícula, 60 mm de
diámetro interno columna de acero inoxidable) eluyendo a 100 ml por
minuto con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5, v/v)
proporcionando el compuesto del tílulo (1,62 g) como un
sólido espumoso blanco. CCF: R_{F} = 50/74 [sobre sílice fluyendo
con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5, v/v)].
^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO]:
\delta 1,00 a 1,15 (m, 3H); 1,96 y 1,99 (2s, 3H); 2,26 (s, 3H);
3,15 a 3,70 y 3,80 a 4,00 (2m, 6H); 3,58 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,02
(m, 2H); 6,86 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H); 6,95 (bt, J = 7,5 Hz, 1H);
7,02 (d, J = 1,5 Hz,1H); 7,10 a 7,20 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,56 (m,
2H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,48 (s, 1H);
8,95 (s, 1H); 10,12 y 10,13 (2s, 1H). MS [DCI (gas reactivo,
amoniaco)] 573
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia
2
A una solución agitada del éster etílico del
ácido
1-acetil-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(1,82 g, Ejemplo de Referencia 3) en acetato de etilo (69 ml) se
trató con cloruro de estaño (6,7 g) en porciones, después la mezcla
se calentó a 70ºC. Después de 8 horas, la mezcla se enfrió a 25ºC y
después se trató con agua-hielo (300 ml). El pH de
la mezcla se ajustó a 9 por medio de la adición de una solución
acuosa de bicarbonato (5%) recientemente preparada, produciendo una
suspensión blanca que se filtró a través de un filtro de celita. El
filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico después se evaporaron (40ºC y 2,7 kPa)
proporcionando el compuesto del título (1,58 g) como un
aceite naranja que se usó sin purificación posterior. CCF:R_{F} =
54/85 [sobre placas de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (90:10, v/v)]. ^{1}H-RMN
[400 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 1,00 a 1,15 (m, 3H);
1,95 y 1,97 (2s, 3H); 3,05 a 3,95 (m, 6H); 4,02 (m, 2H); 4,97 y 4,99
(2bs, 2H); 6,52 (m, 2H); 6,94 y 6,98 (2d, J = 8,5 Hz, 2H). MS [EI]:
276
[M]^{+}.
[M]^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
A una solución agitada del éster etílico del
ácido
4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(2 g, Ejemplo de Referencia 4) en diclorometano seco (40 ml) se
trató con trietilamina (1,21 ml) a 23ºC. Después de agitar durante 5
minutos la mezcla se trató gota a gota con una solución de cloruro
de acetilo (0,62 ml) en diclorometano (3 ml) y después de agitar
durante dos horas más la mezcla se trató con trietilamina (1 ml). La
agitación se continuó durante 15 minutos más y después la mezcla de
reacción se trató con agua (100 ml). La fase orgánica se separó
después se lavó con ácido clorhídrico (50 ml, 1N), después con agua
(50 ml), después se secó sobre sulfato magnésico y después se
evaporó (40ºC y 2,7 kPa) proporcionando el compuesto del
título (1,82 g) como un aceite marrón. CCF: R_{F} = 65/80
[sobre placas de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol (90/10, v/v)]. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,05 a 1,25 (m, 3H); 2,08 y 2,10 (2s, 3H);
3,24 (m, 1H); 3,45 a 4,20 (m, 5H); 4,10 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 8,20
(m, 2H), MS (EI): 306 [M]^{+}.
Ejemplo de referencia
4
Una solución agitada del éster
3-etílico 1-vinílico del ácido
4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
(6 g, Ejemplo de Referencia 5) en dioxano (30 ml) a 25ºC se trató
gota a gota con ácido clorhídrico (15 ml, 4N). Después de agitar
durante 2 horas la mezcla se trató con una parte alícuota más de
ácido clorhídrico (15 ml, 4N) y la agitación se continuó a 25ºC
durante 2 horas más. La mezcla de reacción se evaporó (40ºC y 2,7
kPa) y el residuo se calentó a temperatura de reflujo con etanol
(30 ml) durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente después se evaporó y el residuo se trituró con éter
dietílico (100 ml) durante 20 horas proporcionando el compuesto
del título (4,3 g) como un sólido blanco. CCF:R_{F} = 25/70
[sobre placas de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol, (90:10,v/v)].^{1}H-RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO]: \delta 1,09(t, J = 7 Hz, 3H);
3,25 a 3,85 (3m, 6H); 4,05 (m, 2H) 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,24
(d, J = 8,5 Hz, 2H); 9,90 (b, 2H). MS
(EI):264[M]^{+}.
Ejemplo de referencia
5
Una solución agitada del éster etílico del ácido
1-bencil-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(9,56 g, Ejemplo de Referencia 6) en 1,2 dicloroetano (25 ml) a 25ºC
y en atmósfera de argon, se trató gota a gota con vinil
cloroformiato (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 20 horas después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El residuo se
sometió a cromatografía rápida (flash) sobre sílice (tamaño de
partícula 0,045-0,020 mm) eluyendo con una mezcla
de ciclohexano y acetato de etilo (50:50, v/v) proporcionando el
compuesto del título (8,38 g) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN [500 MHz, (CD_{3})_{2}SO]:
\delta 1,07(m, 3H); 3,35 a 3,70 y 3,70 a 4,00 (2m, 6H);
4,03 (m, 2H); 4,54 y 4,56 (2d,
\hbox{J =} 6Hz, 1H); 4,79
y 4,85 (2d, J = 14 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 14 y 6 Hz,1H); 7,69 (d, J
= 8Hz, 2H); 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H). MS
(EI):334[M]^{+}.
Ejemplo de referencia
6
Una solución agitada de
4-nitroetilcinamato (10 g) en diclorometano (200
ml), a 23ºC, se trató con
N-(butoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(10 g, preparada como se describió en Tetrahedron Letters, 1996,
37(43), páginas 7.743-7.744) seguido
inmediatamente por tratamiento con ácido trifluoroacético (0,25 ml).
Después de agitar a 25ºC durante 20 horas se añadió una cantidad
adicional de ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la agitación se
continuó durante 20 horas más. La mezcla de reacción resultante se
enfrió a 5ºC, después se trató con carbonato sódico (5 g) y después
se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida (40ºC y 2,7
kPa) y después se trató con etanol anhídro (250 ml) seguido de ácido
oxálico (4,1 g). La mezcla se trituró durante 10 minutos después se
dejó a 25ºC durante 20 horas. El sólido resultante blanco cristalino
se filtró después se lavó dos veces con etanol (10 ml), se secó, se
trató con agua (600 ml). El pH de la mezcla se ajustó a
6-7 por adición de bicarbonato potásico (10 g)
durante 30 minutos después se extrajo con acetato de etilo (400 ml).
El extracto orgánico se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó
(40ºC y 2,7 kPa) proporcionando el compuesto del título (9,36
g) como un aceite naranja^{1}H-RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO): \delta 1,14(t, J = 7 Hz, 3H);
2,63 (m, 1H); 2,85 (m, 1H) 2,99 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 3,66 (sistema
AB, J = 13 Hz, 2H); 3,65 a 3,80 (m, 1H) 4,07 (m, 2H) 7,20 a 7,40 (m,
5H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS (EI):
354[M]^{+}.
Ejemplo de referencia
7
Una solución agitada de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(5,1 g), en tetrahidrofurano anhidro (140 ml), a 23ºC y en atmósfera
de argon, se trató con
benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (8,61 g). Después de agitar durante una hora la
mezcla se trató con el éster etílico del ácido
1-benzoil-4-(4-amino-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(5,48 g, Ejemplo de Referencia 8) después con trietilamina (9,1 ml),
dimetilaminopirimidina (0,2 g) y dimetilformamida (5 ml). La mezcla
resultante se agitó a 23ºC durante 2 días después se evaporó (40ºC y
2,7 kPa). El residuo se trató con acetatato de etilo (300 ml) y la
solución resultante se lavó dos veces con agua (200 ml), dos veces
con ácido clorhídrico (200 ml, 1N), después con solución acuosa de
bicarbonato sódico dos veces (200 ml, 10%), con solución saturada de
cloruro sódico (100 ml), con agua (100 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó (40ºC, 2,7 kPa). El residuo blanco merengue
resultante se trituró con dietil éter (50 ml) durante 20 horas
produciendo el compuesto del título (9,6 g) como un polvo
blanco, p.f. 130ºC.^{1}H-RMN [500 MHz,
(CD_{3})_{2}SO] a 383ºK]: \delta 1,15 (t, J = 7 Hz,
3H); 2,30 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,50 a 3,70 (m, 2H); 3,62 (s, 2H);
3,77 (m, 1H); 3,85 a 4,00 (m, 2H); 3,91(s, 3H); 4,10 (q, J =
7 Hz, 2H); 6,89 (bd, J = 8 Hz, 1H); 6,95 a 7,05 (m,1H); 7,04 (d, J =
2Hz, 1H); 7,15 (t, J = 8Hz, 1H); 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (d,
J = 8 Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,54 (m, 4 H); 7,69 (d, J = 8 Hz,1H);
8,01 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,56 (s, 1H). MS
[DCI(gas reactivo, amoniaco)]: 635 [M +H]^{+}.
Ejemplo de referencia
8
Una solución agitada de éster etílico del ácido
1-benzoil-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(10 g, Ejemplo de Referencia 9) en una mezcla de acetato de tilo
(324 ml) y etanol (78 ml), a 24ºC, se trató trozo a trozo con
cloruro de estaño (30,65 g) y después se calentó a 80ºC durante 4
horas. Después de enfriar a 24ºC se trató la mezcla con agua (400
ml), después con una solución acuosa de bicarbonato sódico (125 ml,
5%) y después se filtró a través de un filtro de celita lavándolo
dos veces con acetato de etilo (300 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron (40ºC
y 2,7 kPa). El residuo se trituró con dietil éter (100 ml)
proporcionando el compuesto del título (5,48 g) como un polvo
blanco. ^{1}H-RMN [250 mHz,
(CD_{3})_{2}SO a 373ºK]: \delta 1,14(t, J = 7
Hz, 3H); 3,24 (m, 1H); 3,40 a 3,60 (m, 2H); 3,73 (dd, J = 11 y 8,5
Hz); 3,80 a 4,00 (m, 2H); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,58 (d, J = 8 Hz;
2H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,40 a 7,60 (m, 5H); MS
(EI):338[M]^{+}.
Ejemplo de referencia
9
Una solución agitada de éster etílico de ácido
4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(7,5 g, Ejemplo de Referencia 4) en cloruro de metileno (100 ml), a
23ºC, se trató con trietilamina (5,8 ml). Después de agitar durante
15 minutos la mezcla se trató gota a gota con una solución de
cloruro de benzoilo [preparada en un reactor aparte por tratamiento
de una solución agitada de ácido benzoico (5 g) en cloruro de
metileno (15 ml), a 23ºC con cloruro de oxalilo (5 ml) y después de
agitada durante 2 horas evaporada la mezcla de reacción] en cloruro
de metileno (3,5 ml). La mezcla resultante marrón oscura se agitó
durante 1,5 horas a 23ºC y después se filtró. El filtrado fue
sucesivamente lavado con agua (100 ml), después dos veces con ácido
clorhídrico (100 ml, 1N), con solución saturada de cloruro sódico
(100 ml) y con agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico y
después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa) proporcionando el compuesto
del título (10 g) como un aceite viscoso.
^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO a
383ºK] \delta 1,13 (t,
\hbox{J =} 7 Hz, 3H); 3,49 (m,
1H); 3,65 (m, 1H) 3,75 a 3,90 (m, 2H); 3,90 a 4,20 (m, 2H); 4,09 (m,
2H); 7,40 a 7,65 (m, 5H) 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 8,5
Hz, 2H); MS [DCI (gas reactivo,
amoniaco)]:369[M+H]^{+},
386[M+NH_{4}]^{+}.
Ejemplo de referencia
10
Una solución agitada de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(0,189 g, preparada como se describió en el ejemplo 52B de la
publicación de la solicitud de patente internacional Nº. WO
96/22966) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), a 20ºC y en atmósfera
de argon, se trató con
benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (0,318 g). Después de 20 minutos la mezcla se
trató con el éster etílico del ácido
4-(4-amino-fenil)-1-(3-etoxicarbonil-propionil)-pirrolidina-3-crboxílico
(5,48 g, Ejemplo de Referencia 11) después con trietilamina (0,34
ml) y dimetilaminopiridina (0,007 g). La mezcla resultante se agitó
a 20ºC durante 20 horas después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El
residuo se trató con acetatato de etilo (50 ml) y la solución
resultante se lavó con agua (50 ml), después con ácido cítrico (50
ml, 1N), después con solución de bicarbonato sódico dos veces (50
ml, 10%), con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), con agua
(50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó (40ºC,
2,7kPa).proporcionando el compuesto del título (0,3 g) como un polvo
blanquecino. CCF: R_{F} = 33/66 [sobre placas de sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano y metanol (90:10, v/v)].
^{1}H-RMN [250 MHz, (CD_{3})_{2}SO a
373ºK] \delta 1,13(t, J = 7 Hz, 3H); 1,21 (t, J = 7 Hz,
3H); 2,29 (s, 3 H); 2,55 (bs, 4H); 3,20 a 3,75 (b, 4H); 3,60 (s,
2H); 3,80 a 4,10 (b, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,09 (m, 4H); 6,87 (dd, J =
8,5 y 2 Hz, 1H); 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H);
de 7,10 a 7,25 (m, 2H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 8,5
Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,28 (bs,
1H); 8,31 (bs, 1H); 9,74 (bs, 1H). MS (ES) : 681 [M +
Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
11
Una solución del éster etílico del ácido
1-(3-etoxicarbonil-propionil)-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(0,33 g, ejemplo de referencia 12) en ácido acético (5 ml) y paladio
sobre carbono al 10% (0,1 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1
bar) durante 20 horas después se filtró a través de un filtro de
celita. El filtrado se evaporó (40ºC, 2,7 kPa) proporcionando el
compuesto del tíltulo (0,218 g) como un aceite. MS [DCI (gas
reactivo, amoniaco)]: 363[M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia
12
Una mezcla agitada del éster etílico del ácido
4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(0,3 g, Ejemplo de Referencia 4) y trietilamina (0,42 ml) en
diclorometano (6 ml), a 20ºC, se trató gota a gota con cloruro de
etilsuccinilo (0,18 g). Después de agitar durante 20 horas la
solución se lavó dos veces con agua (50 ml), después dos veces con
solución saturada de cloruro sódico (50 ml), después con agua (50
ml), se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó (40ºC y
2,7 kPa) proporcionando el compuesto del título (0,3 g) como
un aceite marrón claro. CCF:
\hbox{R _{F} =} 51/81
[sobre placas de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol (90 : 10, v/v)]. MS [ DCI (gas reactivo, amoniaco)]:
393[M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia
13
Una solución agitada de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(1,35 g, preparada como se describió en el ejemplo 52B de la
publicación de la solicitud de patente internacional Nº. WO
96/22966) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml), a 20ºC y en atmósfera
de argon, se trató con
benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (2,04 g). Después de agitar durante 10 minutos la
mezcla se trató con el éster metílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-1-benzoil-pirrolidina-3-carboxílico
(1,5 g, Ejemplo de Referencia 14) después con trietilamina (1,77 ml)
y dimetilaminopiridina (0,051 g). La mezcla resultante se agitó a
20ºC durante 60 horas y después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). La
mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 60 horas, después se
evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El residuo se disolvió en acetatato de
etilo (150 ml) y la solución se lavó con agua (100 ml), después con
solución acuosa de bicarbonato potásico (100 ml, 10%), con agua (50
ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida
(40ºC, 2,7kPa). El residuo se sometió a cromatografía rápida en
sílice (200 g, tamaño de partícula 0,045-0,020 mm)
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (30:70,
v/v) para proporcionar el compuesto del título (0,33 g) como
un polvo blanquecino. MS [DCI (gas reactivo, amoniaco)]: 621 [M +
H]^{+}.
Ejemplo de referencia
14
Una solución agitada del éster metílico del ácido
1-benzoil-2-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(8,3 g, Ejemplo de Referencia 15) en una mezcla de etanol (150 ml) y
ácido clorhídrico (117 ml, 3N), a temperatura de reflujo, se trató
con inyecciones de estaño (8,3 g). Después de 1 hora la mezcla se
enfrió a 20ºC, después se trató con agua (300 ml) y después se
ajustó el pH de la mezcla a 8 por adición de bicarbonato potásico
(10 g). La mezcla se trituró con acetato de etilo (300 ml) y se
filtró a través de un filtro de celita. La fase acuosa del filtrado
se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (300 ml). Los
estractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y
se evaporaron (40ºC y 2,7 kPa).El residuo se sometió a cromatografía
sobre sílice (500 g, tamaño de partícula 0,020-0,045
mm) usando un diámetro interno de columna de 60 mm y eluyendo con
una mezcla de diclorometano y metanol (98:2, v/v) a 120 ml/minuto
proporcionando los compuestos del título (2,64 g) en una
proporción 1/3 del éster metílico a 2/3 del éster etílico como se
determinó por espectroscopia de RMN. ^{1}H-RMN
[300 MHz, (CD_{3})_{2}SO a 383ºK]: \delta 1,04 (t, J =
7 Hz, 2H); 2,00 a 2,45 (m, 2H); 3,39 (s, 1H); 3,40 a 4,00 (m, todo
3H); 3,80 a 4,00 (m, 1,3H); 4,64 (b, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,51 (m,
2H); 6,75 (m, 2H); 7,20 a 7,45 (m, 5H). MS (EI): 338
[M]^{+}(éster etílico); 324 [M]^{+}(éster
metílico).
Ejemplo de referencia
15
Una solución agitada de
(4-nitro-benciliden)-trimetilsilanilmetil-amina
(22 g, preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull.
31(11) páginas 3.939, 1.893) en tetrahidrofurano (440 ml), a
45ºC, se trató gota a gota en 1,5 horas con una mezcla de cloruro de
benzoilo (10,1 ml) y acrilato de metilo (9,3 ml) en tetrahidrofurano
(500 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a 45ºC la mezcla se
dejó enfriar a 20ºC, después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El residuo
se disolvió en acetato de etilo (800 ml) y la solución se lavó con
agua y ácido clorhídrico (500 ml, 1N), después con solución acuosa
de hidróxido sódico (500 ml, 1N), con agua (500 ml), se secó sobre
sulfato magnésico y después se evaporó (40ºC y 2,7 kPa). El residuo
se sometió a cromatografía sobre sílice (500 g, tamaño de partícula
0,020-0,045 mm) usando una columna de 60 mm de
diámetro interno y eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato
de etilo (80:20, v/v) a 100 ml/minuto proporcionando el compuesto
del título (8,33 g) como un polvo amarillento.
^{1}H-RMN [500 MHz, (CD_{3})_{2}SO a
373ºK] \delta 2,19 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 3,34 (s, 3H); 3,70 (m,
2H); 4,03 (m, 1H); 5,52 (m, 1H); 7,35 a 7,50 (m, 7H); 8,12 (d, J =
8,5 Hz, 2H); MS (EI): 354 [M]^{+}.
Ejemplo de referencia
16
Una solución agitada del éster etílico del ácido
1-bencil-4-(4-amino-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(2,27 g, Ejemplo de Referencia 17), ácido
3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-ácetico
(2,20 g) y
benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (3,09 g) se trataron con una mezcla de
trietilamina (3,58 ml) y 4-dimetil aminopiridina
(85,5 mg), en tetrahidrofurano (20 ml). Después de agitar durante la
noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (200 ml) y después se
lavó con solución de bicarbonato de sodio (200 ml, 10%). La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró a
presión reducida (2,7 kPa) El residuo se sometió a cromatografía
sobre sílice (500 g, 20-45 \mum) eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70:30, v/v). Las
fracciones que contenian el compuesto con R_{F} = 80/124 (placa de
cromatografía en capa fina ref #05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd,
Alemania, 70 : 30, ciclohexano:acetato de etilo, v/v) fueron
reunidas y concentradas a presión reducida (2,7 kPa), para
proporcionar el compuesto del título (2,95 g) como un polvo
blanquecino.
Ejemplo de referencia
17
Una mezcla del éster etílico del ácido
1-bencil-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(15 g, Ejemplo de Referencia 6), estaño (25,12 g), ácido
clorhídrico (230 ml, 3M) y etanol (230 ml) se calentaron a reflujo
durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente el pH de
la mezcla se ajustó a 9 por adición de carbonato sódico sólido. La
mezcla se diluyó con agua para dar un volumen final de 1.000 ml y
después se filtró a través de un filtro de celita. El filtrado claro
se extrajo dos veces con acetato de etilo (1.000 ml). Los extractos
combinados secaron sobre sulfato magnésico y después se evaporaron.
El residuo bruto se sometió a cromatografía en una columna Prochrom
LC60, un lecho de sílice de 40 cm de 20-40 \mum,
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70:30,
v/v) a un flujo de 100 cm^{3}/minuto. Las fracciones que contenían
el compuesto de R_{F} 60/171 (placa de cromatografía en capa fina
ref. # 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania,
ciclohexano:acetato de etilo 70:30, v/v) fueron reunidas y
concentradas a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar el
compuesto del título (7,22 g) como un aceite amarillento.
Ejemplo de referencia
18
Una solución agitada del ácido
3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(1,73 g, preparado como se describe en el ejemplo 52B de la
publicación de la solicitud de patente internacional Nº. WO
96/22966) en tetrahidrofurano (60 ml) se trató con
benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (2,7 g), se trató con
4-dimetilaminopiridina (73 mg), después con
trietilamina (3,1 ml) y después con el éster metílico del ácido
1-acetil-2-(4-amino-fenil)-pirrolidino-3-carboxílico
(1,7 g, Ejemplo de Referencia 19). Después de agitar durante la
noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con
agua (100 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo
(100 ml). Los extractos orgánicos secaron sobre sulfato magnésico y
después se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía rápida
sobre sílice (20-45 \mum) eluyendo con una mezcla
de diclorometano y metanol (95:5, v/v). Las fracciones que contenian
el compuesto con R_{F} = 32/144 (placa de cromatografía en capa
fina ref #05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania, eluyente
diclorometano:metanol, 95 : 5, v/v) fueron reunidas y concentradas a
sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para proporcionar el
compuesto del título (2,2 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de referencia
19
Una mezcla agitada del éster etílico del ácido
1-acetil-2-(4-nitro-fenil)-3-pirrolidina
carboxílico (3 g, Ejemplo de Referencia 20) y paladio al 10% sobre
carbón en etanol (150 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante
4 horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de un
filtro de celita. El filtro se lavó con etanol (50 ml) y los
filtrados combinados más los lavados se evaporaron. El residuo se
sometió a cromatografía rápida sobre sílice (330 g,
20-45 \mum, 0,6 bar) eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (95:5, v/v). Las fracciones que contenian el
compuesto con R_{F} = 16/63 (placa de cromatografía en capa fina
ref #05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania, eluyente
diclorometano:metanol, 95 : 5, v/v) fueron reunidas y concentradas a
presión reducida (2,7 kPa), para proporcionar el compuesto del
título (1,71 g).
Ejemplo de referencia
20
Una solución agitada de
(4-nitro-benciliden)-trimetilsilanilmetil-amina
(3,2 g,) en tetrahidrofurano (120 ml), a 40ºC, se trató con una
solución de cloruro de acetilo (1 ml) y acrilato de etilo (1,6 ml)
en tetrahidrofurano (60 ml). Después de agitar a 40ºC durante 20
horas la mezcla se evaporó. El aceite residual se trató con acetato
de etilo (300 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se agitó después
durante 20 horas. La fase orgánica se lavó con agua dos veces (100
ml), se secó y después se concentró a presión reducida (2,7 kPa). El
residuo se sometió a cromatografía rápida sobre sílice (700,
20-45 \mum, 0,6 bar) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (90:10, v/v) para proporcionar el
compuesto del título (3,04 g) R_{F} = 37/162, placa de
cromatografía en capa fina ref # 05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd,
Alemania
Ejemplo de referencia
21
Una solución del compuesto racémico ácido
1-benzoil-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico
(2 g, Ejemplo de Referencia 22) en dimetilformamida (10 ml), a 23ºC,
se trató con una solución de sultama de alcanfor (0,709 g) en
dimetilformamida (10 ml), después con
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (1,3 g), después con trietilamina (10 ml) y
después con 4-dimetilaminopiridina (50 mg). Después
de agitar a 23ºC durante 20 horas la mezcla de reacción se diluyó
con agua (500 ml) y esta mezcla se aciduló por adición de ácido
clorhídrico (10M). El precipitado resultante se filtró y después se
secó a presión reducida (2,7 kPa) proporcionando 2 g del producto
bruto. Una porción (0,5 g) de este producto se disolvió en una
mezcla de diclorometano (2,5 ml) y alcohol
2-propanol (50 \mul) se sometió a cromatografía
usando un módulo de columna preparativa de sílice Dynamax
60-A, 8 \mu, 21,4 ID x 250 mm L, Ref #
83-121-C ensamblada con el módulo
Guard preparativo de sílice Dynamax 60 A, 8 \mu, 21,4 ID x 50 mm
L, Ref # 83-121-G, (Rainin
Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA
01888-4026) y eluyendo con una mezcla de
diclorometano y alcohol 2-propanol (96 : 4, v/v) con
una velocidad de flujo de 10 ml/minuto y una detección UV a 254 nm;
mientras que otras dos porciones (0,1 g) fueron sometidas a
condiciones cromatográficas similares pero eluyendo con una mezcla
de diclorometano alcohol 2-propanol (98 : 2, v/v) a
10 ml/minuto de 0 a 40 minutos y después eluyendo con una mezcla de
diclorometano y alcohol 2-propanol (96 : 4, v/v)
desde 55 a 90 minutos para
dar:
dar:
- (i)
- N-{4-[1-Benzoil-4-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3l 6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0.1,5]decano-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetamida (diastereoisómero A),
- (0,19 g). HPLC : R_{T} = 7,13 minutos (un módulo de columna analítica de sílice Dynamax 60-A, 8 \mu, 4,6 x 250 mm, Ref # 83-101-C ensamblada con el módulo Guard analítico de sílice Dynamax 60 A, 8 \mu, 4,6 x 50 mm, Ref # 83-101-G, (Rainin Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA 01888-4026); eluyendo con una mezcla de diclorometano y alcohol 2-propanol (96 : 4, v/v); velocidad de flujo 0,5 ml/minuto; detección UV a 254 nm).^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO a 383ºK] \delta 0,96 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,70 a 2,05 (m, 5H); 2,29 s, 3H); 3,55 a 3,65 (m, 3H); 3,61 (s, 2H); 3,74 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 3,75 a 3,95 (m, 3H); 3,91 (s, 3H), 4,00 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 6,89 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H); 7,00 (bt, J = 8 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,10 a 7,25 (m, 2H); 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,40 a 7,60 (m, 7H); 7,70 (bd, J = 8 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,17 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 9,57 (bs, 1H). MS(LSIMS) : 804 [M + H]^{+}.
- (ii)
- N-{4-[1-benzoil-4-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3l 6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0.1,5]decano-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]acetamida (diastereoisómero B),
- (0,187 g). HPLC: R_{T} = 8,32 minutos. ^{1}H-RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO a 383ºK] \delta 0,77 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,27 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,65 a 2,00 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 3,50 a 3,95 (m, 7H); 3,60 (s, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,95 a 4,05 (m, 2H); 6,87 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H); 6,99 (bt, J = 8 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,10 a 7,25 (m, 2H); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,40 a 7,60 (m, 7H); 7,69 (bd, J = 8 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,18 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 9,58 (bs, 1H). MS(LSIMS) : 804 [M + H]^{+}.
Se cultivan las células RAMOS (una línea celular
pre-B de ECACC, Porton Down, Reino Unido) en medio
de cultivo RPMI (Gibco, Reino Unido) suplementado con suero fetal de
ternera al 5% (FCS, Gibco, Reino Unido). Antes de la prueba se
suspenden las células a una concentración de 0,5x10^{6} células/ml
de RPMI y se marcan con 400 \muCi/100 ml de
[^{3}H]-metionina (Amersham, Reino Unido) durante
18 horas a 37ºC.
Se revistieron placas de Cytostar (Amersham,
Reino Unido) con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de
VCAM-1 humano soluble (R&D Systems Ltd, Reino
Unido), o tejido humano de fibronectina (Sigma, Reino Unido), 28,8
\mug/ml. A los pocillos de control de la unión no específica se
les añadió 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato. A
continuación se dejaron secar las placas en un incubador a 25ºC
durante la noche. Al día siguiente se bloquearon las placas con
tampón de Pucks, (Gibco, Reino Unido), 200 \mul/pocillo,
suplementado con BSA al 1% (Sigma, Reino Unido). Se dejaron las
placas a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. A
continuación se eliminó el tampón de bloqueo y se secaron las placas
invertiéndolas y suavemente escurriéndolas sobre una servilleta de
papel. Se añadió dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks
suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor
de integrina, Sigma, Reino Unido), 50 \mul/pocillo y BSA al 0,2%
(Sigma, Reino Unido) a los pocillos apropiados de control de unión y
unión no específica de la placa. A los pocillos de ensayo se les
añadió 50 \mul/pocillo de los compuestos de prueba a las
concentraciones adecuadas diluidos con dimetil sulfóxido al 3,6% en
tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al
0,2%.
Se suspendieron células metabólicamente marcadas
en tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso y BSA como
anteriormente a 4 x 10^{6} células/ml. Se añadieron 50
\mul/pocillo de células al 3,6% en dimetilsulfóxido en tampón de
Pucks y suplementos a todos los pocillos de la placa.
Se utiliza el mismo procedimiento para placas
recubiertas con VCAM-1 o fibronectina y se
determinan los datos de la inhibición de los compuestos a la unión
de las células a ambos sustratos.
Las placas que contienen células en pocillos de
control o de ensayo de compuestos se incuban en la oscuridad a
temperatura ambiente durante 1 hora.
A continuación se cuentan las placas en un
contador de centelleo de Wallac Microbeta (Wallac, Reino Unido) y
los datos registrados se procesan por el programa Excel de Microsoft
(Microsoft, US). Se expresaron los datos como el IC_{50}, o sea la
concentración de inhibidor a la que se produce un 50% de unión con
el control. Se determina el porcentaje de unión por medio de la
ecuación:
\{[(C_{TB}-C_{NS})-(C_{I}-C_{NS})]
/ (C_{TB}-C_{NS})\}X \ 100 = % \ de \
unión
donde C_{TB} representa los
resultados de las cuentas unidas a los pocillos recubiertos de
fibronectina (o VCAM-1) sin inhibidor, C_{NS} son
las cuentas de los pocillos sin sustrato y C_{I} son las cuentas
de los pocillos que contienen un inhibidor de la ahesión
celular.
Los datos de los compuestos de la invención se
expresan como el IC_{50} de la inhibición de la adhesión celular a
fibronectina y VCAM-1. Compuestos particulares de la
invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y
VCAM-1 con IC_{50} en el intervalo de 100
micromolar a 1 nanomolar. Compuestos preferidos de la invención
inhiben la adhesión celular a la fibronectina y
vcam-1 con IC_{50} en el intervalo de 10 nanomolar
a 1 nanomolar.
Se sensibilizaron ratas (Brown Norway, Harland
Olac, Reino Unido) en los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100
\mug por vía intraperitoneal [i.p.], Sigma, Reino Unido)
administrado con hidróxido de aluminio como adyuvante (100 mg, i.p.,
Sigma, Reino Unido) en solución salina (1 ml, i.p.).
En adición ratones (C57) se sensibilizaron en los
días 0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) administrados con
adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en solución salina
(0,2 ml, i.p.).
Las ratas son enfrentadas cualquier día entre los
días 28-38, mientras que los ratones son enfrentados
en un día cualquiera entre los días 20-30.
Los animales son enfrentados por exposición
durante 30 minutos (las ratas) o 1 hora (los ratones) a un aerosol
de ovoalbúmina (10 g/l) generada por un nebulizador ultrasónico
(deVilbiss Ultraneb, Estados Unidos) y pasado a una habitación de
exposición.
Los animales se trataron como se requirió antes o
después del enfrentamiento con el antígeno. Los compuestos solubles
en agua de esta invención pueden prepararse en agua (para
administración oral, dosis p.o,) o solución salina (para
administración intratraqueal, dosis i.t.). Los compuestos no
solubles se preparan como suspensiones moliendo y sonicando el
sólido en metilcelulosa al 0,5%/0,2% de polisorbato 80 en agua (para
dosificación p.o., ambos de Merck UK Lmtd., UK) o solución salina
(para dosificación i.t.). Los volúmenes de las dosis son: para ratas
1 ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones 10 ml/kg, p.o. o 1
ml/kg, i.t.
La acumulación de células en los pulmones se mide
a las 24 horas después del enfrentamiento (ratas) o
48-72 horas después del enfrentamiento (ratones).
Los animales se eutanizan con pentobarbitona sódica (200 mg/kg,
i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea es inmediatamente
canulada. Las células se recuperan de las vías respiratorias por
lavado broncoalveolar (BAL) y de los tejidos titulares por
disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, Reino Unido) como se
indica a continuación.
Se hace BAL lavando las vías respiratorias con
dos alícuotas (10 ml/kg cada una) de medio RPMI 1640 (Gibco, Reino
Unido) que contiene 10% de suero fetal de ternera (FCS, Serotec
Ltd., Reino Unido). Las alícuotas de BAL son reunidas y el contaje
de las células hecho como se indica a continuación.
Inmediatamente después de BAL, los vasos de los
pulmones se lavan con RPMI 1640/FCS para eliminar la sangre
almacenada de las células. Los lóbulos de los pulmones se sacan y
cortan en piezas de 0,5 mm. Las muestras (ratas: 400 mg; ratones 150
mg) de tejido homogéneo de pulmón se incuban en RPMI 1640 / FCS con
colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, después 60 U/ml durante 1 hora,
37ºC) para disgregar las células del tejido. Las células recuperadas
se lavan en RPMI 1640 / FCS.
Las cuentas del total de leucocitos recuperados
del lumen de las vías respiratorias y del tejido pulmonar se hacen
con un contador de células automatizado (Cobas Argos, US). Las
cuentas diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células
mononucleares se hacen por microscopía de luz de las preparaciones
citocentrifugadas teñidas con colorante
Wright-Giemza (Sigma, Reino Unido). Las células T se
cuentan por citometría de flujo (EPICS XL., Coulter Electronics,
Estados Unidos) usando anticuerpos marcados de fluoróforo frente a
CD2 (un marcador universal de células T usado para cuantificar el
número total de células T), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de las
células T activadas). Todos los anticuerpos fueron suministrados por
SeroteC Ltd., Reino Unido).
Los datos de la célula se expresaron como la
media del número de células en las no enfrentadas, enfrentadas y
tratadas con el vehículo, y los grupos enfrentados y tratados del
compuesto, incluyendo el error estándar de la media. El análisis
estadístico de la diferencia entre los grupos tratados fue evaluado
usando el análisis de varianza de una vía de la prueba de
Mann-Whitney. Donde p<0,05 no existió
significación estadística.
Claims (49)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan
NR^{2} y los otros representan C(R^{3})(R^{4});
R^{1} representa
R^{5}Z^{1}-Het- o
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-;
R^{2} representa
-C(=O)-R^{8},
-C(=O)-OR^{8a} o R^{8b};
R^{3} y R^{4} representan cada uno hidrógeno
o R^{8};
R^{5} representa un grupo arilo; heteroarilo;
alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido
con R^{9}, -Z^{2}R^{10}, -Z^{3}H,
-C(=O)-R^{10},
-NR^{11}-C(=Z^{3})-R^{11},
-NR^{11}-C(=O)-OR^{10},
-NR^{11}-SO_{2}-R^{10},
-SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -
NY^{1}Y^{2} o
-C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2}; o un grupo
cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente
con, R^{10}, -Z^{2}R^{10}, -Z^{3}H,
-C(=O)-R^{10},
-NR^{11}-C(=Z^{3})-R^{10},
-NR^{11}-C(=O)-OR^{10},
-NR^{11}-SO_{2}-R^{10},
-SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -
NY^{1}Y^{2} o
-C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{7} representa un grupo arilo,
arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una amina cíclica;
R^{8} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, o
alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o el derivado
correspondiente protegido, o con -Z^{3}H,
-Z^{2}R^{10}, C(=O)-NY^{1}Y^{2} o
-NY^{1}Y^{2};
R^{8a} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R^{8b} representa un grupo alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o un alquilo sustituido
con un grupo funcional ácido o el derivado correspondiente
protegido;
R^{9} representa un grupo arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{10} representa un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
R^{11} representa hidrógeno o un grupo alquilo
inferior;
R^{12} es un enlace o una cadena de alquileno,
una cadena de alquenileno o una cadena de alquinileno;
R^{13} es un enlace, un grupo cicloalquileno,
heterocicloalquileno, arildiilo, heteroarildiilo,
-C(=Z^{3})-NR^{11}-,
-NR^{11}-C(=Z^{3})-, -Z^{3}-,
-C(=O)-, -C(=NOR^{11})-,
-NR^{11}-,-NR^{11}-C(=Z^{3})-NR^{11}-,
-SO_{2}-NR^{11}-,
-NR^{11}-SO_{2}-,
-O-C(=O)-, -C(=O)-O-,
-NR^{11}-C(=O)-O-
o
-O-C(=O)-NR^{11}-;
Ar^{1} representa arildiilo o
heteroarildiilo;
Ar^{2} representa arildiilo o
heteroarildiilo;
Het representa un anillo bicíclico de 8 a 10
miembros saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo
arilo;
L^{1} representa un enlace
-R^{12}-R^{13}-;
Y es un grupo carboxilo o un ácido bioisóstero
seleccionado del grupo que consiste en
-C(=O)-NHOH,
-C(=O)-CH_{2}OH,
-C(=O)-CH_{2}SH,
-C(=O)-NH-CN, y grupos sulfo,
fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo,
arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo,
N-metoxicarbamoilo,
3-hidroxi-3-ciclobutene-1,2-diona,
3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo,
3-hidroxiisoxazolilo y
3-hidroxi-1-metilpirazolilo;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno o un grupo alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo
-NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Z^{1} representa NH;
Z^{2} es O o S(O)_{n};
Z^{3} es O o S;
n es cero o un número entero 1 ó 2;
(pero excluyendo los compuestos en los que un
átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está unido directamente a un
enlace múltiple carbono-carbono de un resto
alquenilo o alquinilo);
y sus ésteres profármacos, y sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de dichos compuestos y sus
ésteres profármacos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa
R^{6}N(R^{7})-C(=O)-NH-Ar^{2}-.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{7} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en
el que R^{6} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es un fenilo o un fenilo
orto-sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{7} es un fenilo sustituido en la posición orto del anillo
con un grupo alquilo C_{1-4}.
7. Un compuesto según una de las reivindicaciones
2 a 6, en el que Ar^{2} es un grupo fenileno opcionalmente
sustituido.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que Ar^{2} es un grupo fenileno sustituido con un grupo alquilo
C_{1-4} o grupo alcoxilo
C_{1-4}.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que Ar^{2} es un p-fenileno opcionalmente
sustituido.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que Ar^{2} es un p-fenileno sustituido en la
posición 3 con un grupo alquilo C_{1-4} o alcoxilo
C_{1-4}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa R^{5}Z^{1}-Het-.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que Het es un sistema bicíclico de 8 a 10 miembros,
20 opcionalmente sustituido en donde el anillo
21 es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y el
anillo 22 es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros
o un anillo de benceno, y los dos anillos están unidos por un enlace
carbono-carbono o un enlace
carbono-nitrógeno, Z^{1} representa NH y R^{5}
es un grupo arilo opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que Het es un sistema bicíclico de 9 miembros, 23
opcionalmente sustituido en donde el anillo 24 es un
anillo azaheteroarilo de 5 miembros, el anillo B 25
es un anillo de benceno y los dos anillos están unidos por enlaces
carbono-carbono
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que Het es un resto benzoxazolilo opcionalmente sustituido o un
resto bencimidazoilo opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que Het es un resto benzoxazolilo o un resto bencimidazoilo cada
anillo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con uno o
más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4},
alcoxilo C_{1-4}, amino, halógeno, hidroxilo,
alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, nitro o trifluorometilo.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que L^{1} representa un enlace
-R^{12}-R^{13}- en el
que R^{12} representa una cadena de alquileno
C_{1-4} lineal o ramificada y R^{13} representa
-C(=O)-NH-.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que R^{12} representa un grupo metileno.
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1} representa un grupo
p-fenileno opcionalmente sustituido.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en
el que Ar^{1} representa un grupo p-fenileno no
sustituido.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que uno de A^{1}, A^{2} y
A^{3} representan NR^{2} y los otros representan CH_{2}.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que R^{2} es -C(=O)-R^{8} donde
R^{8} es como se ha definido en la reivindicación 1.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que R^{8} es un grupo alquilo C_{1-4} o
fenilo.
23. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que R^{2} es un grupo aril-alquilo
C_{1-4}.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que R^{2} es un grupo bencilo.
25. Un compuesto según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y representa un grupo
carboxilo.
26. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ia):
en la que A^{1}, A^{2},
A^{3}, R^{12}, Ar^{1}, e Y son como se han definido en
cualquiera de las reivindicaciones relevantes anteriores, R^{15}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxilo
C_{1-4}, X^{1} representa CR^{16}, (donde
R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxilo
C_{1-4}), X^{2} y X^{3} representan
independientemente N o CR^{17} (donde R^{17} es hidrógeno,
amino, halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-4},
alcoxilo C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, nitro o trifluorometilo), y el grupo que
contiene R^{12} está unido en la posición 3 ó 4 del anillo, y sus
ésteres profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos
de los compuestos de fórmula (Ia) y sus ésteres
profármacos.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, en
el que R^{15} es hidrógeno; X^{1} representa CR^{16} (donde
R^{16} es un alquilo C_{1-4}); X^{2}
representa CR^{17} (donde R^{17} es un alcoxilo
C_{1-4}); X^{3} representa CH; R^{12} es un
alquileno C_{1-4} lineal; Ar^{1} es
p-fenileno; Y representa un grupo carboxilo; y el
grupo que contiene R^{12} está unido en la posición 4 del
anillo.
28. Un compuesto según la reivindicación 26 ó 27,
en el que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2} y
los otros representan CH_{2}.
29. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que R^{2} es -C(=O)-R^{8} donde
R^{8} es como se ha definido en la reivindicación 1.
30. Un compuesto según la reivindicación 29, en
el que R^{8} es un grupo alquilo C_{1-4} o
fenilo.
31. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que R^{2} es un grupo aril-alquilo
C_{1-4}.
32. Un compuesto según la reivindicación 31, en
el que R^{2} es un grupo bencilo.
33. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Id):
en la que R^{5}, R^{12},
Ar^{1}, A^{1}, A^{2}, A^{3} e Y son como se han definido en
cualquiera de las reivindicaciones relevantes anteriores, X es NR o
O (donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4}),
R^{19} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o
alcoxilo C_{1-4}, y sus ésteres profármacos y
sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los compuestos de
fórmula (Id) y sus ésteres
profármacos.
34. Un compuesto según la reivindicación 33, en
el que R^{5} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; X es O;
R^{12} es un grupo alquileno C_{1-4}, lineal;
Ar^{1} es p-fenileno; Y representa un grupo
carboxilo; y el grupo que contiene R^{12} está unido por la
posición 6 del anillo de benzoxazol.
35. Un compuesto según la reivindicación 33 ó 34,
en el que uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} representan NR^{2} y
los otros representan CH_{2}.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R^{2} es -C(=O)-R^{8} donde
R^{8} es como se ha definido en la reivindicación 1.
37.Un compuesto según la reivindicación 36, en el
que R^{8} es un grupo alquilo C _{1-4} o
fenilo.
38. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R^{2} es un grupo aril-alquilo
C_{1-4}.
39. Un compuesto según la reivindicación 38, en
el que R^{2} es un grupo bencilo.
40. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o el
N-óxido correspondiente, o su éster profármaco; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su
N-óxido, o su éster profármaco asociado con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
41. Un compuesto según la reivindicación 1 o el
N-óxido correspondiente, o su éster profármaco; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su
N-óxido, o su éster profármaco para uso terapéutico.
42. Un compuesto según la reivindicación 1 o el
N-óxido correspondiente, o su éster profármaco; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su
N-óxido, o su éster profármaco para uso en el tratamiento de un
paciente que sufre de, o está sometido a, trastornos que pueden
mejorarse por la administración de un inhibidor de la adhesión
celular mediada por \alpha4\beta1.
43. Una composición según la reivindicación 40
para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de, o está
sometido a, trastornos que pueden mejorarse por la administración de
un inhibidor de la adhesión celular mediada por
\alpha4\beta1.
44. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 ó 40 respectivamente, para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
45. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 ó 40 respectivamente, para uso en el tratamiento
del asma.
46. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o el N-óxido correspondiente, o su éster
profármaco; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho
compuesto o su N-óxido, o su éster profármaco en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de, o
está sometido a, trastornos que pueden mejorarse por la
administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por
\alpha4\beta1.
47. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o el N-óxido correspondiente, o su éster
profármaco; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho
compuesto o su N-óxido, o su éster profármaco en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del asma.
48. Compuestos intermedios de fórmula (II)
en el que R^{11}, Ar^{1},
A^{1}, A^{2} y A^{3} son como se ha definido en la
reivindicación 1, y R^{20} representa un grupo alquilo, alquenilo
o
arilalquilo,
y de fórmula (1)
en el que Ar^{1}, A^{1},
A^{2} y A^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, y
R^{20} representa un grupo alquilo, alquenilo o
arilalquilo.
49. Compuestos de fórmula (IV)
en los que R^{1}, L^{1} y
Ar^{1} son como se ha definido anteriormente, Y es un grupo
carboxilo y uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} es NH y los otros
representan
C(R^{3})(R^{4}).
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