ES2276530T3 - Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular. - Google Patents

Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular. Download PDF

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Jean-Dominique Rhone-Poulenc Rorer R.D. Bourzat
Alain Rhone-Poulenc Rorer Rech. Dev. COMMERCON
Bruno Jacques Christophe Rhone-Poulenc FILOCHE
Neil Victor Rhone-Poulenc Rorer Limited HARRIS
Clive Rhone-Poulenc Rorer Limited McCARTHY
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 representa (i) R3-Z3-; (ii) R3-L2-R4-Z3-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; o (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R3 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R4 representa una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R6 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada uno de R7 y R7a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R8 representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5 o -NY4Y5; R10 representa hidrógeno, R3 o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY4Y5; cada uno de R11 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R3, -C(=O)-R3 o -C(=O)-NY4Y5, o alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3; -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H o -C(=O)-NY4Y5; o R10 y R11 o R10 y R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R12 representa alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con R3; R14 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; A1 representa una unión alquileno C1-C2 de cadena lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o alquilo sustituido con -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 o -C(=O)-NY1Y2; Ar1 representa arileno o heteroarildiilo.

Description

Azabiciclos que modulan la inhibición de la adherencia celular.
Esta invención se refiere a azabiciclos, su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad que se pueden modular mediante la inhibición de la adherencia celular.
La adherencia celular es un proceso mediante el cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana específica o se localizan en la matriz extracelular. Muchas de las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular están mediadas por ligandos proteináceos (por ejemplo, fibronectina, VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de integrina (por ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5), \alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3]. Recientes estudios han demostrado que estas interacciones desempeñan una función importante en muchos estados patológicos fisiológicos (por ejemplo, desarrollo embrionario y cicatrización de heridas) (por ejemplo, invasión de células tumorales y metástasis, inflamación, aterosclerosis y enfermedades autoinmunes).
Una amplia gama de proteínas sirven como ligandos para receptores de integrinas. En general, las proteínas reconocidas por integrinas se clasifican en una de tres clases: proteínas de matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Las proteínas de matriz extracelular tales como colágeno, fibronectina, fibrinógeno, laminina, trombospondina y vitronectina se unen a una serie de integrinas. Muchas de las proteínas adherentes también circulan en el plasma y se unen a glóbulos rojos activados. Otros componentes del plasma que son ligandos para integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El complemento de unión celular C3bi y varias proteínas transmembrana, tales como la molécula de adherencia celular tipo Ig (ICAM-1,2,3) y molécula de adherencia a células vasculares (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia Ig, también sirven como ligandos de la superficie celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores de la superficie celular heterodímeros que consisten en dos subunidades denominadas \alpha y \beta. Existen al menos quince subunidades \alpha diferentes (\alpha1 - \alpha9, \alpha-L, \alpha-M, \alpha-X, \alpha-IIb, \alpha-V y \alpha-E) y al menos siete subunidades \beta diferentes (\beta1 - \beta7). La familia de integrinas se puede subdividir en clases en base a las subunidades \beta, que se pueden asociar con una o más subunidades \alpha. Las integrinas distribuidas de forma más extensa pertenecen a la clase \beta1, también conocidas como antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase de integrinas son receptores específicos de leucocitos y consisten en una de tres subunidades \alpha (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X) complejadas con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-IIb\beta3 y \alpha-V\beta3, constituyen la tercera clase de integrinas.
La presente invención se refiere principalmente a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en numerosas células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas, incluyendo precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media tanto las interacciones célula-célula como célula-matriz. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión celular del extremo carboxilo terminal (CS-1) de la proteína fibronectina de la matriz extracelular, a la proteína de la superficie celular endotelial inducible por citoquinas VCAM-1 y a otras promoviendo la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por células endoteliales está regulada hacia niveles superiores por citoquinas proinflamatorias tales como INF-\gamma, TNA-\alpha, IL-1\beta e IL-4.
La regulación de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo proliferación de linfocitos T, localización de linfocitos B en centros germinales y adherencia de linfocitos T activados y eosinófilos en células endoteliales. La evidencia para la implicación de la interacción VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos de enfermedad tales como división celular de melanoma en metástasis, infiltración de linfocitos T de membranas sinoviales en artritis reumatoide, diabetes autoinmune, colitis y penetración leucocitaria de la barrera hematoencefálica en encefalomielitis autoinmune experimental, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple, se ha acumulado investigando la función del péptido CS-1 (la región variable de fibronectina a la que se une \alpha4\beta1 a través de la secuencia Leu-Asp-Val) y anticuerpos específicos para VLA-4 o VCAM-1 en diversos modelos experimentales in vitro o in vivo de inflamación. Por ejemplo, en un modelo experimental de artritis en ratas inducida en la pared celular por estreptococos, la administración intravenosa de CS-1 en el inicio de la artritis suprime tanto la inflamación aguda como la crónica (S.M. Wahl et al., J. Clin, Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En el modelo de inflamación sensibilizado por oxazolona (respuesta de hipersensibilidad por contacto) en ratones, la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos frente a \alpha4 inhibió (reducción del 50-60% en la respuesta inflamatoria del oído) la respuesta eferente (P.L. Chisholm, et al., J. Immunol., 1993, 23, páginas 682-688). En un modelo bovino de broncoconstricción alérgica, HP1/2 y anticuerpo monoclonal frente a \alpha4 administrados por vía intravenosa o mediante aerosol, bloquearon la respuesta tardía y el desarrollo de hipersensibilidad en las vías respiratorias (W.M. Abrahan, et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, páginas 776-787).
Los derivados de glicina bicíclicos del ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico se han estudiado para usar como antibióticos adsorbibles por vía oral (S.J. Kukolja et al., J. Med. Chem., 1985, 28, páginas 1986-1903). En el documento WO 9807716 se describen composiciones anticancerígenas, que tienen especificidad por receptor así como actividad en la formación estimulante de la enzima transglutaminasa como marcador para la actividad anticancerígena. Las composiciones comprenden ciertas estructuras heteroarotinoides relacionadas parcialmente con ácido trans-retinoico a través de la estructura de anillo condensado básica. En el documento EP 0042298 se describen derivados de indol para usar en el tratamiento de diabetes mellitus, estados de hiperlipoproteinemia de la aterosclerosis y de trastornos asociados. Se han mostrado derivados del ácido tetrahidro-6-quinolinacético por tener actividad antirreumática y efecto supresor sobre la destrucción ósea (Kohno, Yasushi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, páginas 1519-1524).
Los autores de la presente invención han encontrado un nuevo grupo de azabiciclos que tienen propiedades farmacéuticas valiosas, en particular, la capacidad de regular la interacción de VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
Así, en un aspecto, la presente invención se refiere a azabiciclos de fórmula general (I):
1
en la que:
R^{1} representa
(i)
R^{3}-Z^{3}-;
(ii)
R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
(iii)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-; o
(iv)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada uno de R^{7} y R^{7a} representa independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{9} representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S(O)_{m}R^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} representa hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R^{3}, -C(=O)-R^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con R^{3}, -NY^{4}Y^{5}, -NH-C(=O)-R^{3}; -C(=O)-R^{4}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{1}-NH_{2}, -C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o -C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} representa alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con R^{3};
R^{14} representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
A^{1} representa una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2}, -CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
Ar^{1} representa arileno o heteroarildiilo;
L^{1} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(O)_{m}R^{9}, R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -C(=O)-OR^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con S(O)_{m}R^{9}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
(iii)
una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
(iv)
una unión -Z^{2}-R^{12}-;
(v)
una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
(vi)
una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-;
(vii)
una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-; o
(viii)
una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-;
L^{2} representa una unión -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-, -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa una unión, -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-, -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} representa un enlace directo, una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno;
cada uno de L^{5} y L^{7} representa independientemente un enlace directo o una cadena alquileno;
L^{6} representa una unión cicloalquileno o heterocicloalquileno;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Y^{4} e Y^{5} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más grupos -CO_{2}R^{8} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o
el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina cíclica de 5 a 7 miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales cíclicos de 5, 6 ó 7 miembros), R^{10}; (ii) puede también contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{6}; y (iii) puede también estar condensado con otros anillos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{14}, -C(=O)-OR^{14} o -SO_{2}R^{14};
Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{1} es C(R^{7})(R^{7a}), C(=O) o CH(OH);
Z^{2} es O, S(O)_{n}, NR^{5}, SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O);
Z^{3} es C(=O);
m es un número entero 1 ó 2; n es cero o un número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero de 1 a 4; e
Y es carboxi;
y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster, pero excluyendo los compuestos en los que un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre esté unido directamente a un enlace múltiple carbono - carbono de un resto alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno, y excluyendo N-acetilindolin-5-glicina;
y en la que dicho grupo funcional ácido se selecciona del grupo consistente en carboxilo, hidroxilo, mercapto e imidazol.
En la presente memoria descriptiva, el término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, se pretende que incluyan compuestos de fórmula general (I) como la descrita antes en la presente, cuya expresión incluye los profármacos éster, derivados protegidos de compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más grupos funcionales ácido y/o cadenas laterales aminoácido, las sales y solvatos, por ejemplo hidratos, farmacéuticamente aceptables, en los que el contexto así lo permita. De forma similar, la referencia a intermedios, estén o no por si mismos reivindicados, se pretende que incluyan sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por motivos de claridad, cuando el contexto así lo permita se indican con frecuencia en el texto ejemplos particulares, aunque estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos en los que el contexto así lo permita.
Tal y como se usa antes y a lo largo de toda la descripción de la invención, los siguientes términos, a no ser que se indique de otro modo, se sobreentiende que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Bioisóstero ácido" se refiere a un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas muy similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21 página 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, páginas 576 - 579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tonghao, 1995, página 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, páginas 105 - 109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Ejemplos de bioisósteros adecuados incluyen: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)CH_{2}SH, -C(=O)NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Grupo funcional ácido" se refiere a un grupo con un hidrógeno ácido en el mismo. Los "derivados protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido se ha reemplazado por un grupo protector adecuado. Para grupos protectores adecuados véase T. W. Greene and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Grupos funcionales ácidos ejemplo incluyen carboxilo (y bioisósteros ácidos), hidroxi, mercapto e imidazol. Derivados protegidos ejemplo incluyen ésteres de grupos carboxilo (es decir, -CO_{2}R^{14}), éteres de grupos hidroxilo (es decir, -OR^{14}), tioéteres de grupos mercapto (es decir, -SR^{14}) y derivados N-bencilo de imidazoles.
"Acilo" se refiere a un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria.
"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que acilo es como se define en la presente memoria.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado", tal y como se usa en la presente memoria y a través de todo el texto, se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal; aquí una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Grupos alquenilo ejemplo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alquenileno" se refiere a un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquenilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe en la presente memoria. Radicales alquenileno ejemplo incluyen vinileno y propileno.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Grupos alcoxi ejemplo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Grupos alcoxicarbonilo ejemplo incluyen metoxi y etoxicarbonilo.
"Alquilo" se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como un grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, (alquil inferior)tio, (alquil inferior)sulfinilo o (alquil inferior)sulfonilo se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquileno" se refiere a un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Radicales alquileno ejemplo incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxi" se refiere a un grupo -O-alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilendioxi ejemplo incluyen metilendioxi y etilendioxi.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquilsulfonilcarbamoilo" se refiere a un grupo alquil-SO_{2}-NH(C=O)- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquiltio ejemplo incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo ejemplo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo.
"Alquinileno" se refiere a un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}. Radicales alquinileno ejemplo incluyen etinileno y propinileno.
"Cadenas laterales de aminoácidos" se refiere al sustituyente encontrado en el carbono entre los grupos amino y carboxilo en \alpha-aminoácidos. Pueden encontrarse ejemplos de "derivados protegidos" de cadenas laterales de aminoácidos en T. W. Greene and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons,
1991.
"Aroilo" se refiere a un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se describe en la presente memoria. Grupos aroilo ejemplo incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que aroilo es como se ha definido antes.
"Arilo" como un grupo o parte de un grupo representa: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados entre sí formando una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo que pueden ser iguales o distintos, en los que el "sustituyente de grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2}-C_{6}-Z^{4}- {en el que Z^{4} es O, NR^{6} o S(O)_{n}}, alquilC(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-.
"Arilalquenilo" se refiere a un grupo aril-alquenil- en el que el arilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Grupos arilalquenilo ejemplos incluyen estirilo y fenilalquilo.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que los restos arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1}-C_{4}. Grupos arilalquilo ejemplo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
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"Arilalquiloxi" se refiere a un grupo arilalquil-O- en el que los grupos arilalquilo son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquiloxi ejemplo incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxicarbonilo" se refiere a un grupo arilalquil-O-CO- en el que los grupos arilalquilo son como se han descrito anteriormente. Un grupo arilalquiloxicarbonilo ejemplo es benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" se refiere a un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilalquiltio ejemplo es benciltio.
"Arilalquinilo" se refiere a un grupo aril-alquinil- en el que el arilo y alquinilo son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquinilo ejemplo incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.
"Arileno" se refiere a un radical bivalente derivado de un grupo arilo. Grupos arileno ejemplo incluyen naftileno e indanileno. Cuando Ar^{1} es arileno, éste puede representar de forma particular fenileno.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente. Grupos ariloxi ejemplo incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos ariloxicarbonilo ejemplo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilcarbamoilo" se refiere a un grupo aril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Ariltio" se refiere a un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos ariltio ejemplo incluyen feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarilo" se refiere a un resto carbocíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros de anillo en el que uno de los miembros de anillo es nitrógeno y los otros miembros de anillo se eligen de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupos azaheteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo y bencimidazolilo.
"Azaheteroarildiilo" se refiere a un radical bivalente derivado de un grupo heteroarilo.
"Amina cíclica" se refiere a un sistema de anillo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros en el que uno de los átomos de carbono de anillo está reemplazado por nitrógeno y el cual (i) puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NY^{3} (en el que Y^{3} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede estar condensado con otro anillo arilo o heteroarilo adicional formando un sistema de anillo bicíclico. Aminas cíclicas ejemplo incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina y pirindolina.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquenilo monocíclicos ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
"Cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenil-alquilo en el que los restos cicloalquenilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Grupos cicloalquenilalquilo ejemplo incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.
"Cicloalquenileno" se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico insaturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplo incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo. Anillos cicloalquilo monocíclicos ejemplo incluyen anillos cicloalquilo C_{3}-C_{8} tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquil-alquenilo en el que los restos cicloalquilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Grupos cicloalquilalquenilo monocíclicos ejemplo incluyen ciclopentilvinileno y ciclohexilvinileno.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquil-alquil- en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Grupos cicloalquilalquilo monocíclicos ejemplo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a un grupo cicloalquil-alquinil- en el que los restos cicloalquilo y alquinilo son como se han definido anteriormente. Grupos cicloalquilalquinilo monocíclicos ejemplo incluyen ciclopropiletinilo, ciclopentiletinilo y ciclohexiletinilo.
"Cicloalquileno" se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplo incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.
"Halo" o "halógeno" se refiere fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro o cloro.
"Heteroaroilo" se refiere a un grupo heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos ejemplo incluyen piridilcarbonilo.
"Heteroaroilamino" se refiere a un grupo heteroaril-NH- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo representa: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de tales grupos incluyen grupos bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo como se ha definido antes); (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados formando una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos pirindanilo). Cuando R^{1} o L^{1} contienen un grupo heteroarilo este puede representar particularmente un grupo "azaheteroarilo".
"Heteroarilalquenilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquenil- en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquilo inferior. Grupos heteroarilalquenilo ejemplo incluyen piridiletenilo y piridilalilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil- en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1}-C_{4}. Grupos heteroarilalquilo ejemplo incluyen piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" se refiere a un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos heteroarilalquiloxi ejemplo incluyen piridilmetoxi.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquinil- en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se han descrito anteriormente. Grupos heteroarilalquenilo ejemplo incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroarildiilo" se refiere a un radical bivalente derivado de un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando Ar^{1} es un grupo heteroarildiilo este puede representar particularmente un grupo "azaheteroarildiilo".
"Heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- en el que el anillo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos heteroariloxi ejemplo incluyen piridiloxi.
"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" se refiere a un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 miembros de anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3}; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo están condensados formando una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquil- en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente.
"Heterocicloalquileno" se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3}. Tal radical puede estar sustituido por oxo, eliminando sendos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes del anillo, o cuando NY^{3} es NH por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo y un átomo de hidrógeno del NH, o donde el anillo contiene dos heteroátomos NY^{3} y NY^{3} es NH por eliminación de un átomo de hidrógeno de ambos átomos de nitrógeno. Cuando L^{1} es un grupo heterocicloalquileno este puede representar particularmente un radical bivalente derivado de pirrolidina, en especial 3,4-pirrolidindiilo.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en la molécula principal. De forma alternativa, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contenga un grupo carboxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula principal.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxilo son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxilo son, por ejemplo, los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen tanto un grupo carboxilo como un grupo hidroxilo en el resto -L^{1}-Y, incluyen lactonas, formadas por la pérdida de agua entre dichos grupos carboxilo e hidroxilo. Ejemplos de lactonas incluyen caprolactonas y butirolactonas.
Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, pueden estar formados a partir de restos ácidos seleccionados de los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507 e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolinometil)benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(morfolinometil)benzoatos y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo carboxilo o un bioisóstero suficientemente ácido, se pueden formar sales de adición de bases y son sencillamente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal supone intrínsecamente el uso de la forma ácido libre. Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de bases incluyen, con preferencia, las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos en la base libre no se ven limitados por los efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen aquellas derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención, incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos y tales compuestos son útiles en la forma de la base libre o en la forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Sales de adición de ácidos son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal supone intrínsecamente el uso de la forma base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferiblemente los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos intrínsecos en la base libre no se ven limitados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición son útiles como fuentes de la forma base libre incluso si la sal particular, per se, se desea solo como producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solo a efectos de purificación e identificación, o cuando se usa como intermedio para preparar una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico. Sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos e incluyen hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Además de ser útiles por si mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, aprovechando las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos principales, subproductos y/o materiales de partida por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Con referencia a la fórmula (I) anterior, las siguientes son combinaciones de grupos particulares y preferidas:
R^{1} puede representar particularmente R^{3}-Z^{3}- en el que Z^{3} es C(=O) y R^{3} es como se ha definido antes, en especial (i) arilo, tal como fenilo opcionalmente sustituido [sustituyentes opcionales preferidos incluyen ariloxi, ciano, halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi), alquilo inferior (por ejemplo metilo), nitro y perfluoro(alquilo inferior) (por ejemplo trifluorometilo)], (ii) heteroarilo, tal como isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, o preferiblemente dos sustituyentes de grupo arilo (sustituyentes preferidos opcionales incluyen halo, hidroxi y metoxi). R^{1} puede representar particularmente un grupo R^{3}-C(=O)-, en el que R^{3} es un arilo sustituido seleccionado de 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 2-fenoxifenilo o un heteroarilo seleccionado de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 4-hidroxibencilo, 3-cloro-4-hidroxibencilo, 3-fluoro-4-hidroxibencilo y 4-hidroxi-3-metoxibencilo.
R^{1} puede representar también particularmente un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más particularmente una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno, preferiblemente metileno; Ar^{1} es un fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, con preferencia p-fenileno opcionalmente sustituido, más preferiblemente un 3-fenileno 3-sustituido en el que el sustituyente es orto al grupo R^{3}-L^{3}-, (sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo), o Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal, como azaheteroarildiilo (por ejemplo, piridindiilo opcionalmente sustituido, con preferencia un p-piridindiilo), en el que los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi, más preferiblemente un piridin-2,5-diilo, en el que el grupo R^{3}-L^{3}- es adyacente al átomo de nitrógeno de piridilo y que está sustituido en la posición 4 ó 6 con un grupo metilo o metoxi; L^{3} representa una unión -NH-C(=O)-NH-; y R^{3} es como se ha definido antes, en particular un grupo arilo (tal como un fenilo opcionalmente sustituido) o un heteroarilo (tal como piridilo opcionalmente sustituido) y es preferiblemente 2- o 3-metil(o metoxi)fenilo, más preferiblemente 2-metilfenilo o 3-metil-2-piridilo.
R^{1} puede representar también particularmente un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más particularmente una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno, preferiblemente metileno; Ar^{1} es un sistema bicíclico de 8 a 10 miembros 200 en el que (i) el anillo 201 es un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con preferencia un anillo heteroarilo de 5 miembros, (ii) el anillo 202 es un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo benceno opcionalmente sustituido, con preferencia un anillo benceno, (iii) cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se ha definido antes, (iv) los dos anillos están unidos entre sí por una unión carbono-carbono o una unión carbono-nitrógeno, y 200 es preferiblemente benzoxazolilo opcionalmente sustituido o bencimidazolilo opcionalmente sustituido, cada uno [más particularmente el anillo 202] opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se han definido antes [ejemplos de sustituyentes de grupo arilo particulares incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), amino, halógeno, hidroxi, (alquil inferior)tio, (alquil inferior)sulfinilo, (alquil inferior)sulfonilo, nitro o trifluorometilo]; L^{3} representa NR^{5}, en especial NH; y R^{3} es como se ha definido antes, en particular arilo, tal como un fenilo 2-sustituido, [ejemplos de sustituyentes de grupo arilo particulares incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), halo (por ejemplo, fluoro o cloro) y Y^{1}Y^{2}N- (por ejemplo, dimetilamino], y es preferiblemente 2-metilfenilo.
R^{1} puede representar también particularmente un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más particularmente una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno, preferiblemente metileno; Ar^{1} es un fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, con preferencia p-fenileno opcionalmente sustituido, más preferiblemente un p-fenileno 3-sustituido, en el que el sustituyente es orto al grupo R^{3}-L^{3}- (sustituyentes opcionales preferidos incluyen cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo), o Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como azaheteroarildiilo (por ejemplo, piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un p-piridindiilo), en el que los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi, más preferiblemente un piridin-2,5-diilo, en el que el grupo R^{3}-L^{3}- es adyacente al átomo de nitrógeno de piridilo, y que está sustituido en la posición 4 ó 6 con un grupo metilo o metoxi;
L^{3} representa -C(=O)-NH-, y R^{3} es heterocicloalquilo, más particularmente una amina bicíclica que contiene 9 a 10 átomos, en especial indolinilo.
R^{2} puede representar particularmente hidrógeno.
R^{2} puede representar también alquilo inferior (por ejemplo, metilo).
R^{2} puede representar también particularmente alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi).
A^{1} puede representar particularmente una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no sustituida, es decir, metileno o etileno.
Z^{1} puede representar particularmente C(R^{7})(R^{7a}), en especial cuando R^{7} y R^{7a} son ambos hidrógeno.
L^{1} puede representar particularmente una unión alquileno opcionalmente sustituido, en especial etileno o propileno opcionalmente sustituido, con preferencia etileno opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} y -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo 203 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 204 en particular 205 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización preferida, L^{1} es un grupo 206 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 207 en particular 208 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
L^{1} puede también representar en particular una unión alquenileno no sustituida, en especial vinileno.
L^{1} puede representar en particular una unión -Z^{2}-R^{12}-, tal como -O-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-CH_{2}-, o en especial -NH-CH_{2}-.
L^{1} puede también representar en particular una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-, en la que (i) L^{5} y L^{7} son ambos un enlace directo y L^{6} es heterocicloalquileno, tal como pirrolidindiilo, en especial 3,4-pirrolidindiilo o cicloalquileno, tal como ciclopentilo, (ii) L^{5} es alquileno, tal como metileno, L^{6} es cicloalquileno, tal como ciclopentilo y L^{7} es un enlace directo, o (iii) L^{5} es un enlace directo, L^{6} es cicloalquileno tal como ciclopentilo y L^{7} es alquileno, tal como metileno.
Se sobreentiende que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de las combinaciones de grupos particulares y preferidos citados en la presente memoria.
\newpage
Un grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ix):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa un grupo seleccionado de:
(i)
R^{3}-;
(ii)
R^{3}-L^{2}-R^{4}-;
(iii)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-;
(iv)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-;
[en la que:
R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
L^{2} representa una unión -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O),, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)-, -S(O)_{2}- -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa un heteroarildiilo, heterocicloalquileno, o una unión -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -SO-, -S(O)_{2}-, -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} es un enlace directo, una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno, o una unión -L^{5}-NR^{5}-;
L^{5} es un enlace directo o una cadena alquileno;
R^{4} es una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1} es fenileno o heteroarildiilo; y
Z representa un átomo de oxígeno o azufre;
pero excluyendo compuestos en los que el átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está unido directamente a un enlace múltiple carbono-carbono de un resto alquenileno o alquinileno];
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
A^{1} representa una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente sustituida con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2}, -CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2} [en la que: R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar un grupo heterocicloalquilo];
Z^{1} representa C(R^{7})(R^{7a}) o C(=O) {en el que R^{7} y R^{7a} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior};
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L^{1} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido), R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido) o con -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
(iii)
una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
(iv)
una unión -Z^{2}-R^{12}-;
(v)
una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
(vi)
una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-; o
(vii)
una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
{en las que
R^{8} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{9} es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido), cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} es hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas laterales aminoacídicas y derivados correspondientes protegidos, un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido), o con R^{3}, -NY^{4}Y^{5}, -NH-C(=O)-R^{3}, -C(=O)-R^{4}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{1}-NH_{2}, -C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o -C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} es alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con R^{3};
Y^{4} e Y^{5} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina cíclica de 5 a 7 miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales cíclicos de 5, 6 ó 7 miembros), R^{10}; (ii) puede también contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{6} [en el que Y^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{14}, -C(=O)-OR^{14} o -SO_{2}R^{14} (en los que R^{14} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo)]; y (iii) puede también estar condensado con otros anillos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Z es O, S(O)_{n}, NR^{5}, SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O); y
p es cero o un número entero de 1 a 4}; y
Y es carboxi;
y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ia):
3
en la que R^{2}, R^{3}, A^{1}, Ar^{1}, L^{1}, L^{4}, Y y Z^{1} son como se han definido anteriormente, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3} representa un grupo arilo, en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, en especial 2-metilfenilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3} representa un grupo heteroarilo, en particular un piridilo opcionalmente sustituido, tal como 2-piridilo opcionalmente sustituido, en especial 3-metil-2-piridilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que Ar^{1} representa fenileno opcionalmente sustituido, en especial m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, más especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido. Se prefieren de forma particular los compuestos de fórmula (Ia) en la que Ar^{1} representa p-fenileno 3-sustituido, en el que el sustituyente es orto al grupo R^{3}-NH-C(=O)-NH-. Sustituyentes particularmente preferidos incluyen halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia) en la que Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como piridindiilo opcionalmente sustituido, en particular un p-piridindiilo, más particularmente un piridin-2,5-diilo, en el que el grupo R^{3}-NH-C(=O)-NH- es adyacente al átomo de nitrógeno piridilo, y que están sustituidos en la posición 4 ó 6. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más particularmente una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno, en especial metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que A^{1} representa metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que Z^{2} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que Z^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo 209 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 210 en particular 211 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización preferida, L^{1} es un grupo 212 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa alquilo inferior, o donde R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 213 en particular 214 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ia) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es un fenilo 2-sustituido [en especial 2-metil(o metoxi)fenilo; A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno y 3-metilsufonil-p-fenileno) o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en especial 4 (ó 6)-metil (o metoxi)-p-piridin-2,5-diilo]; L^{1} es un grupo 215 en particular 216 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}; L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial metileno; Y representa carboxilo; y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ia) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es un fenilo 2-sustituido [en especial 2-metil (o metoxi)fenilo; A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno y 3-metilsufonil-p-fenileno) o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en especial 4 (ó 6)-metil (o metoxi)-p-piridin-2,5-diilo]; L^{1} es un grupo 217 en particular 218 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}]; L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial metileno; Y representa carboxilo; y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib):
4
en la que R^{2}, R^{3}, A^{1}, L^{2}, Y y Z^{1} son como se han definido anteriormente, X es NR^{5} u O, Z^{4} representa un enlace directo, NR^{5} O u S(O)_{n} (donde R^{5} y n son como se han definido anteriormente) y R es hidrógeno o un sustituyente de grupo arilo, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{3} representa arilo, en especial fenilo 2-sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (por ejemplo metilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), halo (por ejemplo, fluoro o cloro) e Y^{1}Y^{2}N- (por ejemplo, dimetilamino). R^{3} representa en especial orto-tolilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que Z^{4} representa NH.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R representa hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro), alquilo inferior (por ejemplo metilo o etilo) o alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo 219 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 2200 en particular 221 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización preferida, L^{1} es un grupo 222 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 223 en particular 224 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
El grupo 5 puede estar unido preferiblemente en la posición 6 del anillo o en la posición 5 ó 6 del anillo cuando X es NR^{5} y R^{5} es alquilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o metoxi; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 225 en particular un grupo 226 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}; L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial metileno; X es O; Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 6 está unido en la posición 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o metoxi; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 227 en particular 228 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}]; L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial metileno; X es O; Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 7 está unido en la posición 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 230 en particular un grupo 229 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o NY^{4}Y^{5}]; L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial metileno; X es NR^{5} (en especial NH); Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 8 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 231 en particular 232 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}]; L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial metileno; X es NR^{5} (en especial NH); Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 9 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ic):
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en la que Ar^{1}, L^{4}, A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que Ar^{1} representa un fenileno opcionalmente sustituido, en especial m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, más especialmente p-fenileno opcionalmente sustituido. Se prefieren de forma particular los compuestos de fórmula (Ic) en la que Ar^{1} representa p-fenileno 3 sustituido, en la que el sustituyente es orto al grupo 11 Sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ic) en la que Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como piridindiilo opcionalmente sustituido, en particular p-piridindiilo, más particularmente un piridin-2,5-diilo, en la que el grupo 12 es adyacente al átomo de nitrógeno de piridilo y que está sustituido en la posición 4 ó 6. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo 233 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 234 en particular 235 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización preferida, L^{1} es un grupo 236 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 237 en particular 238 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ic) en la que:- R^{2} es hidrógeno; A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno y 3-metilsulfonil-p-fenileno) o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en especial 4 (ó 6)-metil (o metoxi)-p-piridin-2,5-diilo]; L^{1} es un grupo 239 en particular un grupo 2400 en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]; L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada (en especial metileno); Y es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ic) en la que:- R^{2} es hidrógeno; A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial 3-cloro-p-fenileno, 3-metil-p-fenileno, 3-metoxi-p-fenileno, 3-metiltio-p-fenileno, 3-metilsulfinil-p-fenileno y 3-metilsulfonil-p-fenileno) o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en especial 4 (ó 6)-metil (o metoxi)-p-piridin-2,5-diilo]; L^{1} es un grupo 241 en particular 242 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}]; L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada (en especial metileno); Y es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de formula (Id):
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en la que R^{3}, A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que R^{3} representa arilo, en especial fenilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen ariloxi, halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi), alquilo inferior (por ejemplo metilo), nitro y perfluoralquilo inferior (por ejemplo, trifluorometilo). R^{3} representa especialmente 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianometilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y 2-fenoxifenilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que R^{3} representa heteroarilo, en especial isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo arilo. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquil-C(=O)-, arilo, ciano, halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi), alquilo inferior (por ejemplo, metilo), (alquil inferior)sulfonilo, (alquil inferior)tio, nitro y perfluoralquilo inferior (por ejemplo trifluorometilo). R^{3} representa especialmente quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo y 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Id) en la que R^{3} representa arilalquilo. R^{3} representa en especial bencilo opcionalmente sustituido, en particular 4-hidroxibencilo, 3-cloro-4-hidroxibencilo, 3-fluoro-4-hidroxibencilo y 4-hidroxi-3-metoxibencilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo metilo), arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo 243 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 244 en particular 245 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización preferida, L^{1} es un grupo 246 [en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más preferiblemente un grupo 247 en particular 248 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Id) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido (en especial 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorofenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y 2-fenoxifenilo), heteroarilo (en especial quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo y 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo) o bencilo opcionalmente sustituido (en especial 4-hidroxibencilo, 3-cloro-4-hidroxibencilo, 3-fluoro-4-hidroxibencilo y 4-hidroxi-3-metoxibencilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 249 en particular un grupo 250 en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]; Y es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Id) en la que:- R^{2} es hidrógeno; R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido (en especial 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorofenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y 2-fenoxifenilo), heteroarilo (en especial quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, bencilo opcionalmente sustituido (en especial 4-hidroxibencilo, 3-cloro-4-hidroxibencilo, 3-fluoro-4-hidroxibencilo y 4-hidroxi-3-metoxibencilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo 251 en particular 252 en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9};Y es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa hidrógeno.
También se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo).
También se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido).
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo (por ejemplo piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, tiazolilo o pirazolopirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de arilo), alquilo sustituido con alcoxi (por ejemplo -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}), alquilo sustituido con carboxi (por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo etilo) o alquilo sustituido con arilo (por ejemplo bencilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo), arilo [por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido (en especial dimetilaminonaft-1-ilo)], heteroarilo (por ejemplo piridilo opcionalmente sustituido o imidazolilo opcionalmente sustituido).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} e Y^{5} representan hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} es hidrógeno e Y^{5} es o alquilo inferior (por ejemplo propilo) o alquilo sustituido con arilo (por ejemplo -CH_{2}-Ph o -CH_{2}-CH_{2}-Ph).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} e Y^{5} representan alquilo sustituido con arilo (por ejemplo -CH_{2}-Ph o -CH(CH_{3})-Ph).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo sustituido con carboxilo, en especial alquilo inferior sustituido con carboxilo (por ejemplo carboximetilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo sustituido con -OR^{3}, en especial alquilo inferior sustituido con -OR^{3} (por ejemplo metoximetilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo sustituido con -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, en especial alquilo sustituido con -C(=O)-NY^{4}Y^{5} (por ejemplo 14 1400 
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Compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) particularmente preferidos son aquellos en las que R^{15} es
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220 (en la que R es hidrógeno o un sustituyente de grupo arilo), -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CO_{2}H o -CH_{2}-OMe.
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en especial en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo (por ejemplo piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, tiazolilo o pirazolopirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de arilo), alquilo sustituido con alcoxi (por ejemplo -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}), alquilo sustituido con carboxi (por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
Se prefieren de forma particular los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{9} es fenilo sustituido seleccionado de 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o 2-fenoxifenilo.
Se prefieren de forma particular los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{9} es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo y 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
Compuestos particulares de la invención se seleccionan de los compuestos formados uniendo el átomo de carbono de acilo (C*) de uno de los fragmentos (A1 a A34) mostrado en la Tabla 1 con el átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos azabicíclicos (B1 a B6) mostrados en la Tabla 2, y uniendo el átomo de carbono (C*) del anillo fenilo en uno de los fragmentos azabicíclicos (B1 a B6) mostrados en la Tabla 2 con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos ácidos (C1 a C59) representados en la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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Compuestos particulares de la invención son:
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y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Así, por ejemplo, en la lista anterior el compuesto representado como A1-B1-C1 es el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2 y C1 en la Tabla 3, a saber
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Compuestos preferidos de la invención son:
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]ureido)-fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico;
ácido 4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarba-
moil]-butírico;
ácido N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-
carbonil)-amino]-propiónico;
ácido 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico;
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Los compuestos de la invención presentan actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. La presente invención proporciona así, de acuerdo con otro aspecto, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapia.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) de acuerdo con ensayos descritos en la bibliografía y los procedimientos descritos in vitro e in vivo siguientes. Así, en otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible de padecer, estados patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un inhibidor de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otros estados patológicos artríticos tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica y osteoartritis. Además, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, asma, psoriasis, reestenosis, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino y melanoma y división celular en metástasis.
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Una realización especial de los procedimientos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra realización especial de los procedimientos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de inflamación de las articulaciones.
Otra realización especial de los procedimientos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece, o es susceptible de padecer, estados patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un inhibidor de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), por ejemplo, estados patológicos como los descritos en la presente memoria, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" se usará para describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz en la inhibición de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), y así producir el efecto terapéutico deseado.
Se sobreentiende que las referencias en la presente memoria al tratamiento incluyen el tratamiento profiláctico, así como el tratamiento de estados patológicos ya establecidos.
La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma general por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, en especial por vía oral.
Las composiciones conforme a la invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos habituales, usando uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, pastillas, granulados, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo consistente en edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan por lo general de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las consideraciones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso el uso de lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión.
También se pueden usar diluyentes como sacarosa, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos.
Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos conforme a la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden usar para administración intravenosa con la condición de que su pH esté debidamente ajustado, que se tamponen de forma correcta y que se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y que se esterilicen por calor, irradiación o microfiltración.
Para administración tópica, se pueden usar geles (a base de agua o alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden incorporan también en una base de gel o matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para usar en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden adsorberse o absorberse en un vehículo sólido adecuado para usar en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con procedimientos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Naturalmente, se pueden administrar al mismo tiempo varias formas de dosis unitaria. La dosis empleada se determinará por el médico y dependerá del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis varían por lo general de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, con preferencia de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día mediante inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, con preferencia 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, con preferencia 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con factores característicos al sujeto a tratar, tales como la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del compuesto farmacéutico.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar con la frecuencia que sea necesaria con el fin de obtener el efecto farmacéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis menor o mayor y pueden encontrarse dosis de mantenimiento mucho más débiles adecuadas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a razón de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con las necesidades fisiológicas de cada paciente particular. Por lo general, el producto activo se puede administrar por vía oral de 1 a 4 veces por día. Naturalmente, para algunos pacientes, será necesario prescribir no más de una o dosis por día.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, los cuales se refieren a procedimientos usados hasta ahora en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en los que Y es carboxi, se pueden preparar por hidrólisis de ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria e Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis se puede llevar a cabo convencionalmente por hidrólisis alcalina usando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico, en presencia de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo. La hidrólisis de los ésteres también se puede llevar a cabo por hidrólisis ácida usando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico inerte, usando disolventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
Como otro ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en la que Y es carboxi, por retirada del grupo terc-butilo catalizada por ácido de ésteres terc-butílicos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es terc-butilo), usando condiciones de reacción convencionales, por ejemplo, reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en la que Y es carboxi, por hidrogenación de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es arilmetilo, por ejemplo bencilo). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formiato amónico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, paladio, soportado sobre un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente como metanol o etanol y a una temperatura de aproximadamente temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo de forma alternativa en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente como metanol o etanol. Esta reacción es la más adecuada para compuestos de fórmula (I) en la que L^{1} no contiene enlaces múltiples carbono-carbono.
En un procedimiento A, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) que contienen un enlace amida por acoplamiento de un ácido (o un haluro de ácido) con una amina para dar un enlace amida usando procedimientos convencionales de acoplamiento de péptidos como se describe aquí a continuación.
Como ejemplo del procedimiento A, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y R^{1} es un grupo seleccionado de R^{3}-Z^{3}, R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}, R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}- o R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}- [en los que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{3} es C(=O):
(i)
tratando una resina de Bromo-Wang (copolímero de estireno 4-bromometilfenoxilado /divinilbenceno) con un ácido de fórmula (II) en la que A^{1}, Z^{1}, R^{2} y L^{1} son como se han definido aquí antes y R^{17} es un grupo protector de imino adecuado, tal como 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo, en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina y yoduro de cesio, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para dar la Resina A:
100
en la que 1000 representa el núcleo polimérico que comprende poliestireno reticulado con 1% a 2% de divinilbenceno:
(ii)
tratamiento de la Resina A con piperidina en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a aproximadamente a temperatura ambiente para dar la Resina B:
101
en la que A^{1}, Z^{1}, R^{1}, L^{1} y 1010 son como se han definido antes en la presente memoria;
(iii)
Reacción de la Resina B con compuestos de fórmula (III) en la que R^{18} es R^{3}, R^{3}-L^{2}-R^{4}-, R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}- o R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}- (en la que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, Ar^{1} y L^{4} son como se han definido antes en la presente memoria) y X^{1} es un grupo hidroxi o un halógeno, con preferencia cloro, para dar la Resina C en la que R^{2}, R^{18}, A^{1}, Z^{1}, L^{1} y 1011 son como se han definido antes en la presente memoria [Cuando X^{1} es un grupo hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo usando procedimientos convencionales de acoplamiento de péptidos por ejemplo acoplando en presencia de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida) a temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con ayuda de una base tal como piridina, preferiblemente en un disolvente como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente];
102
(iv)
tratamiento de la Resina C con ácido trifluoracético en un disolvente inerte tal como diclorometano y aproximadamente a temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento A, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, Y y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y L^{1} contiene un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente memoria) por reacción de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} Y y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y L^{1} contiene un grupo -NH(R^{8}) (en el que R^{8} es como se define antes en la presente memoria) con ácidos (o cloruros de ácido de fórmula R^{9}-C(=O)-X^{1}, en la que R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente memoria, usando condiciones convencionales de acoplamiento, por ejemplo, las descritas antes en la presente memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente memoria) a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es como se define antes en la presente memoria) mediante reacción con un compuesto de fórmula R^{9}-C(=O)-X^{1}, en la que R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente memoria.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria, R^{1} es un grupo seleccionado de R^{3}-Z^{3}, R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}, R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}- o R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}- [en los que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{3} es C(=O)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se ha definido antes en la presente memoria), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) en la que R^{18} es R^{3}-, R^{3}-L^{2}-R^{4}-, R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}- o R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}- (en el que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, Ar^{1} y L^{4} son como se han descrito antes en la presente memoria) y X^{1} es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, con una amina de fórmula (IV):
103
en la que R^{2}, A^{1}, L^{1}, Z^{1} y R^{16} son como se han descrito antes en la presente memoria, usando condiciones convencionales de acoplamiento, por ejemplo, las descritas antes en la presente memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se ha definido antes en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se han definido antes en la presente memoria) a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es como se ha definido antes en la presente memoria) por reacción con cloruros de sulfonilo de fórmula R^{9}-SO_{2}Cl en la que R^{9} es como se ha definido antes en la presente memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se ha definido antes en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo) por alquilación de los derivados correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} contiene un grupo -NH_{2}, con el haluro de alquilo (o arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo) apropiado.
De igual forma se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente memoria) a partir de los derivados correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es como se define antes en la presente memoria) mediante reacción con compuestos de fórmula R^{9}O-C(=O)-X^{3}, en la que R^{9} y X^{3} son como se definen antes en la presente memoria.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es 253 254 por hidrogenación de los derivados correspondientes de fórmula (I), en la que L^{1} es 104 La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ácido fórmico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo paladio, soportado en un soporte inerte tal como carbón, a una temperatura de aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente tal como metanol o etanol.
También se pueden obtener ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión 255 a partir de la mezcla racémica después de una recristalización convencional de una sal adecuada (por ejemplo, recristalización de la sal tartrato), o por la aplicación de procedimientos de resolución enzimática convencionales (por ejemplo, los descritos por Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610).
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Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión 105 haciendo reaccionar un éster de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión -CH=CH-, con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, y la posterior reacción con el anión derivado de tratar dibencilamina, o (S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina, con butil litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} contiene un alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno en el que el enlace múltiple carbono-carbono está unido directamente al resto fenol en la fórmula (I), mediante acoplamiento de compuestos de fórmula (IX):
106
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria y X^{4} es un átomo de halógeno, con preferencia bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (X):
(X)R^{19}-CO_{2}R^{16}
en la que R^{16} es como se define antes en la presente memoria y R^{19} es alquenilo, alquinilo o cicloalquenilo. Cuando X^{4} es un átomo de bromo o yodo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de acetato de paladio, una triarilfosfina, tal como tri-o-tolilfosfina, y una amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta aproximadamente 110ºC. Esta reacción es particularmente adecuada para la preparación de ésteres de fórmula (I) en la que L^{1} es vinileno. Cuando X^{4} es un átomo de cloro, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de yoduro sódico, bromuro de níquel, bis(dibencilidenacetona) paladio (0), una triarilfosfina, tal como tri-o-tolilfosfina y una amina terciaria tal como tributilamina, a una temperatura de hasta aproximadamente 110ºC.
Se pueden preparar compuestos de la invención por interconversión de otros compuestos de la invención.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) que contienen uniones sulfóxido mediante la oxidación de los correspondientes compuestos que contienen uniones -S-. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, con preferencia en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, con preferencia a o próximo a la temperatura ambiente, o como alternativa por medio de hidrógeno peroxomonosulfato potásico en un medio tal como metanol acuoso, tamponado a aproximadamente pH 5, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a temperatura ambiente. Este último procedimiento se prefiere para compuestos que contienen un grupo lábil a ácidos.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) que contienen uniones sulfona mediante la oxidación de compuestos correspondientes que contienen uniones -S- o sulfóxido. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, con preferencia en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, con preferencia a o próximo a la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, Z^{1} e Y son como se han definido antes en la presente memoria y L^{1} es alquileno opcionalmente sustituido, mediante hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} es el alquileno opcionalmente sustituido correspondiente. La hidrogenación se puede llevar a cabo usando hidrógeno (opcionalmente a presión) en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente soportados en un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente tal como metanol o etanol, y aproximadamente a temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, L^{1} es una unión alquileno sustituida con -CONY^{4}Y^{5} e Y es carboxilo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria, L^{1} es una unión alquileno sustituida con -CO_{2}H e Y es carboxilo, con un anhídrido, tal como anhídrido trifluoracético, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, seguida por tratamiento con un amino HNY^{4}Y^{5}.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria y Z^{1} es C(=O) por oxidación de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} e Y son como se definen antes en la presente memoria, y Z^{1} es CH_{2}. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por reacción con permanganato potásico.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido antes en la presente memoria y Z^{1} es CH(OH) por reducción de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} e Y son como se definen antes en la presente memoria, y Z^{1} es C(=O). Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo convenientemente por reacción con borohidruro sódico en etanol acuoso a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, se pueden oxidar a sus N-óxidos correspondientes compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico en el que el heteroátomo es un átomo de nitrógeno. La oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, con preferencia a o por encima de temperatura ambiente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Como alternativa, la oxidación se puede llevar a cabo por reacción con un perácido, por ejemplo, ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente a la de reflujo, con preferencia a temperatura elevada. La oxidación se puede llevar a cabo de otra forma mediante reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de wolframato sódico a temperaturas de temperatura ambiente a aproximadamente
60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en configuración R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden presentar también isomería geométrica. Se sobreentiende que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) anteriores. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se pueden preparar por separado a partir de isómeros apropiados de sus intermedios.
De acuerdo con otra característica de la invención, se pueden preparar sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención bien disolviendo la base libre en agua o solución de alcohol acuosa u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales por la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.
Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Se pueden preparar convenientemente compuestos de la presente invención o formarse durante el procedimiento de la invención como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente por recristalización en una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con otra característica de la invención, se pueden preparar sales de adición de bases de los compuestos de esta invención por reacción del ácido libre con la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención se pueden preparar bien disolviendo el ácido libre en agua o solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución.
Los materiales de partida y los intermedios se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos evidentes.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (III) en la que R^{18} es un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4} (en el que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1} son como se definen antes en la presente memoria) mediante la aplicación o adaptación de procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 96/22966.
Se pueden preparar ácidos de fórmula (III) en la que R^{18} es un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4} (en el que R^{3} y L^{4} son como se definen antes, L^{3} es NH, Ar^{1} es 1070 (en la que R es como se define antes en la presente memoria) y X^{1} es un grupo hidroxi, mediante reacción de compuestos de fórmula (1):
107
en la que R y L^{4} son como se definen antes en la presente memoria, R^{16} es alquilo inferior y X es O, con isocianatos de fórmula R^{3}-N=C=O (en la que R^{3} es como se define antes en la presente memoria) en etanol y a temperatura ambiente, seguido por la reacción con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida en etanol y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo, y la posterior hidrólisis usando condiciones convencionales, por ejemplo, las descritas antes en la presente memoria.
Se pueden preparar de igual modo ácidos de fórmula (III) en la que R^{18} es un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4} (en el que R^{3} y L^{4} son como se definen antes en la presente memoria, Ar^{1} es 108 (en el que R es como se define antes en la presente memoria), L^{3} es NH y X^{1} es hidroxilo, a partir de compuestos de fórmula (1) en la que R, L^{4} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y X es NH.
Se pueden preparar cloruros de ácido de formula (III) en la que R^{18} es como se define antes en la presente memoria y X^{1} es un átomo de cloro a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (II) en la que R^{18} es como se define antes en la presente memoria y X^{1} es hidroxilo, mediante la aplicación de procedimientos convencionales para la conversión de ácidos a cloruros de ácido por ejemplo, por reacción con cloruro de oxalilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria, Z^{1} es CH_{2}, L^{1} es como se define antes en la presente memoria (salvo cuando L^{1} contiene un enlace múltiple carbono-carbono no aromático) y A^{1} es una unión aldehído, por hidrogenación de los análogos de quinolona correspondientes de fórmula (2):
109
en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es como se acaba de definir inmediatamente antes, en presencia de un catalizador de metal adecuado. La reducción se puede llevar a cabo convenientemente a una presión de 5000 kPa de hidrógeno, en presencia de rodio al 5% en carbón vegetal en polvo como catalizador, en ácido clorhídrico, y aproximadamente a temperatura ambiente.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en la que R^{2} y R^{16} son como se han definido antes en la presente memoria y L^{1} es alquileno, por una reacción de acoplamiento electroquímico entre un compuesto de fórmula (3):
110
en la que R^{2} es como se define antes en la presente memoria y X^{5} es yodo, o preferiblemente bromo, y un éster alquenoico de fórmula (X) en la que R^{16} es como se define antes en la presente memoria y R^{20} es alquenilo. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de catalizador de sal de níquel, tal como bromuro de níquel trihidratado, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio y 1,2-dibromoetano, en un disolvente inerte, o una mezcla de disolventes inertes, tal como dimetilformamida y piridina, y a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Esta reacción es particularmente adecuada para la preparación de compuestos de fórmula (1) en la que L^{1} es etileno.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es una unión alquileno sustituida con -CH_{2}OR^{3} (por ejemplo -CH_{2}OCH_{3}) a partir de compuestos de fórmula (2), en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es una unión alquenileno, en la que el doble enlace carbono-carbono está sustituido con un grupo metilo, usando los siguientes procedimientos convencionales de reacción:- (i) bromación alílica con N-bromosuccinimida; (ii) desplazamiento del bromo alílico con OR^{3} por reacción con una sal de metal alcalino de fórmula R^{3}O^{-}M^{+} (por ejemplo metóxido sódico); (iii) hidrogenación.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2) en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno, en los que el enlace múltiple carbono-carbono está unido directamente al resto fenilo en la fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (3) en la que R^{2} es como se define antes en la presente memoria y X^{5} es un átomo de yodo, o preferiblemente bromo, con un compuesto de formula (X) en la que R^{16} y R^{19} son como se definen antes en la presente memoria usando condiciones convencionales de acoplamiento de Heck, por ejemplo, reacción en presencia de acetato de paladio, trifenilfosfina y tributilamina a una temperatura de hasta aproximadamente 120ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es un arileno opcionalmente sustituido o una unión heteroarildiilo opcionalmente sustituida, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (3) en la que R^{2} es como se define antes en la presente memoria y X^{5} es yodo o bromo con un compuesto de fórmula (4):
(4)Br-L^{1}-CO_{2}R^{16}
en la que R^{16} es como se define antes en la presente memoria y L^{1} es arileno opcionalmente sustituido o una unión heteroarildiilo opcionalmente sustituido en presencia de un catalizador metálico complejo tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), usando condiciones convencionales de reacción, por ejemplo, las descritas por Trecourt et al., Tetrahedron, 51 (1995) 43, páginas 11743-11750.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) o (2) en las que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es 256 por metodología convencional para la preparación de \alpha-aminoácidos, por ejemplo, la descrita en Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner and C. Stumer, Pergamon, páginas 275 y 374.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2) en la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es 257 por reacción de compuestos de fórmula (5):
111
en la que R^{2} es como se define antes en la presente memoria y X^{6} es un átomo de bromo o cloro con el anión derivado de la reacción de (2R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina con butil litio de acuerdo con el procedimiento descrito por D. L. Boger and D. Yohannes, J. Org. Chem., [JOCEAH], 1990, 55, para la preparación del compuesto 31 en la página 6010.
Se pueden preparar de igual modo compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es 258 a partir de compuestos de fórmula (6):
112
Se pueden preparar compuestos de fórmula (6) en la que R^{2}, A^{1}, X^{6} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2} mediante la aplicación o adaptación de metodologías descritas en la solicitud de patente de Estados Unidos nº 4156734, por ejemplo, como Ejemplo 23A se describe la preparación del dihidroindol N-protegido 1-benzoil-5-clorometil-2,3-dihidro-1H-indol a partir de 1-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol (Beilstein, 20, 257).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16} y L^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Z^{1} es CH_{2}, A^{1} es una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal y L^{1} contiene un grupo alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno en el que el enlace múltiple carbono-carbono alifático está unido directamente al resto fenilo en la fórmula (IV), por acoplamiento de compuestos de fórmula (7):
113
en la que R^{2} es como se define antes en la presente memoria, A^{1} es una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal, X^{7} es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo y Z^{1} es CH_{2} con un compuesto de fórmula (X) en la que X^{16} es como se define antes en la presente memoria y R^{19} es alquenilo, alquinilo o cicloalquenilo. La reacción de acoplamiento cruzado se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de acetato de paladio y tri(o-tolil)fosfina usando condiciones convencionales de acoplamiento tales como las descritas antes en la presente memoria. En esta reacción, un grupo protector adecuado para el grupo NH es por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16} y L^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Z^{1} es CH_{2}, A^{1} es una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal y L^{1} contiene un grupo alquenileno o cicloalquenileno por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (IV) en la que L^{1} contiene un grupo alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno usando procedimientos convencionales de hidrogenación, por ejemplo, los descritos antes en la presente memoria.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (7) en la que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es etileno, Z^{1} es CH_{2} y X^{6} es un átomo de yodo unido en la posición 6 del anillo de tetrahidroquinolina por yodación de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con monocloruro de yodo en ácido acético a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
Se pueden preparar 2,3-dihidro-4(1H)-quinolonas de fórmula (7) en la que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es etileno, Z^{1} es C(=O) y X^{6} es un átomo de halógeno unido en la posición 6 del anillo tetrahidroquinolina mediante la aplicación o adaptación de la transposición catalizada por ácido tipo Fries de 1-arilazetidin-2-onas descrita por S. Kano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 1098, 10 páginas 2105-2111.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16}, L^{1} y A^{1} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2}, y L^{1} es una unión 259 haciendo reaccionar un éster de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2} y A^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria), Z^{1} es CH_{2}, y L^{1} es una unión -CH=CH-, con malonato de dimetilo, en presencia de un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, en metanol y a una temperatura de aproximadamente temperatura de reflujo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16} y A^{1} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2}, y el resto -L^{2}-Y es 114, acoplando compuestos de fórmula (8) en la que R^{2} y A^{1} son como se definen antes en la presente memoria y X^{6} es un átomo de halógeno, con preferencia bromo o yodo, con 5,6-dihidropiran-2-ona en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y trietilamina en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 95ºC en un recipiente herméticamente cerrado.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16}, L^{1} y A^{1} son como se definen antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2} y L^{1} contiene un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente memoria) a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IV) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es como se define antes en la presente memoria) por reacción con un compuesto de fórmula R^{9}-C(=O)-X^{1} en la que R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente memoria, usando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales por ejemplo, los descritos antes en la presente memoria.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es 260 por hidrogenación de los derivados correspondientes de fórmula (IV), en la que L^{1} es 115 La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ácido fórmico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo paladio, soportado en un soporte inerte tal como carbón, a una temperatura de aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente tal como metanol o etanol.
También se pueden obtener compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión 261 a partir de la mezcla racémica después de una recristalización convencional de una sal adecuada (por ejemplo, recristalización de la sal tartrato), o por la aplicación de procedimientos de resolución enzimática convencionales (por ejemplo, los descritos por Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión 116 haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1} es una unión -CH=CH-, con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, y la posterior reacción con el anión derivado de tratar dibencilamina, o (S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina, con butil litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) en la que R^{1}, R^{2} y X^{4} son como se describen antes en la presente memoria, A^{1} es metileno y Z^{1} es C(=O), mediante la aplicación o adaptación de procedimientos descritos por Bourlot, A. S. et al., Synthesis, 1994, 4, 441-416.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) en la que R^{1}, R^{2} y X^{4} son como se describen antes en la presente memoria, A^{1} es etileno y Z^{1} es C(=O), mediante la aplicación o adaptación de procedimientos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos nº US4421918.
Los intermedios de fórmulas (IV), (IX) y (2) son compuestos nuevos y, como tales, éstos y los procedimientos descritos en la presente para su preparación constituyen características adicionales de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica con más detalle, aunque sin quedar limitada a los mismos, por los siguientes ejemplos ilustrativos y ejemplos de referencia.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) los desplazamientos químicos están expresados en ppm con respeto al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete.
Los espectros de masas (MS) para el Ejemplo 4(b) y para los Ejemplos de referencia (a no ser que se indique de otro modo) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass Platform II acoplado a una fuente de electronebulización y un cromatógrafo líquido HP1100; usando una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, v/v) como fase móvil, un caudal de 0,3 ml/minuto, un volumen de inyección de 20 \mul, un tiempo de ejecución de 2,0 minutos, un intervalo de exploración de 150 - 850 Daltons Positivo/Negativo, un tiempo de exploración de 2,0 segundos, una tensión ESI de 3,5 Kv, una presión ESI de 20 n/m^{2} de nitrógeno.
Los espectros de masas [(MS/ES^{+})] para los ejemplos 1-12 se registraron en un Espectrómetro de masas Micromass LCT (Espectrómetro de Masas de Tiempo de Vuelo de Aceleración Ortogonal) con la fuente de ionización a presión atmosférica de Flujo Z funcionando en modo de electronebulización de ion positivo (ES^{+}), conectado a un cromatógrafo líquido HP1100. Las condiciones usadas fueron las siguientes: columna HPLC Luna C18 de 3 micrómetros (30 mm x 4,6 mm) funcionando en condiciones de gradiente de elución con una mezcla de acetonitrilo y agua como gradiente de fase móvil: 0,00 minutos, 95% de agua:5% de acetonitrilo; 0,50 minutos, 95% de agua:5% de acetonitrilo; 4,50 minutos, 5% de agua:95% de acetonitrilo; 5,00 minutos, 5% de agua:95% de acetonitrilo; 5,50 minutos 95% de agua:5% de acetonitrilo; caudal 2 ml/minuto con aproximadamente 200 ml/minuto de separación al Espectrómetro de masas; volumen de inyección 10 - 40 ml; en detección de Diode Array en línea (220-450 nm), en Evaporative Light Scattering
(ELS) en línea, detección ELS - temperatura 50ºC, Ganancia 8-1,8 ml/minuto: temperatura de la fuente 150ºC.
Ejemplo 1 Ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico
Se trató gota a gota con una solución de hidróxido de litio monohidratado (33 mg) en agua destilada (1 ml) una solución de 3-(1-{[3-metoxi-4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-propanoato de etilo (0,24 g, Ejemplo de Referencia 1) en etanol anhidro (4 ml), a 20ºC. Después de agitar durante 3 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo se trató con agua destilada (35 ml) y la solución resultante se lavó dos veces con éter dietílico (20 ml), luego se acidificó hasta pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico (0,8 ml, 1N) y a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron dos veces con agua (5 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso blanco resultante (191 mg) se sometió a cromatografía sobre placas de gel de sílice (4 placas, 20 x 20 cm, espesor=0,5 mm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (148 mg) como un sólido espumoso blanco. RMN de ^{1}H (300 Mhz,
(CD_{3})_{2}SO): \delta 1,81 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); de 2,45-2,70 (m, 4H), 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,60-7,50 (m, 8H); 7,82 (d, J=8 Hz, 1H); 8,05 (d, J=8 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,60 (s, 1H). MS (Impacto Electrónico registrado en un espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70 eV) 501 (M^{+}).
Ejemplo 2 (a) Ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico
Se trató con solución acuosa de hidróxido sódico (15 ml, 1M) una solución de (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato de etilo [2,8 g, Ejemplo de Referencia 4(a)] en metanol (aproximadamente 150 ml). La mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC durante 3 horas, luego se trató con una alícuota adicional de solución acuosa de hidróxido sódico (7,5 ml). Después de otras 2-3 horas a 50ºC el análisis por TLC indicó la finalización de la reacción. Se eliminó por evaporación la mayor parte del metanol y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico (aproximadamente 200 ml, 1M). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del epígrafe (2,3 g) como un
polvo naranja muy claro. LC-MS: R_{T} =3,84 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 502 (MH^{+}), 524 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo (Ejemplo de Referencia 4(k)] y llevando a cabo la hidrólisis a temperatura ambiente se preparó ácido (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico como un sólido blanco. [Análisis elemental: C, 71,11; H, 6,55; N, 8,66%. Calculado para C_{30}H_{31}N_{3}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 71,15; H, 6,32; N, 8,30%]. MS (ES^{+}) 498 (MH^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando una suspensión de (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(p)] en alcohol metilado industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos se preparó ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoico como un sólido blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para la elución con gradiente): R_{T} =4,31 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 544 (MH^{+}), 566 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(q)] en alcohol metilado industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos se preparó ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoico como un polvo blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para la elución con gradiente): R_{T} =4,47 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 556 (MH^{+}), 578 (MNa^{+}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(r)] y llevando a cabo la reacción a temperatura de reflujo durante 1 hora se preparó ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico como un sólido beige claro. LC-MS: R_{T} =3,01 minutos; MS (ES^{+}) 538 (MNa^{+}).
(f) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(s)] en alcohol metilado industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos se preparó ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoico como un polvo blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para la elución con gradiente): R_{T} =4,17 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 528 (MH^{+}), 550 (MNa^{+}).
(g) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(s)] y llevando a cabo la reacción a temperatura de reflujo durante 1 hora se preparó ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico como un sólido blanquecino. LC-MS: R_{T} =3,17 minutos; MS (ES^{+}) 564 (MH^{+}), 586 (MNa^{+}).
(h) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 2(a) pero usando R/S 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propionato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(u)] en alcohol metilado industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 90 minutos se preparó ácido (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propiónico como un polvo blanquecino. LC-MS (usando 0,1 v/v de ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para la elución con gradiente): R_{T} =4,27 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 576 (MH^{+}), 598 (MNa^{+}).
Ejemplo 3 (a) Ácido (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato de etilo [0,55 g, Ejemplo de Referencia 4(b)], solución acuosa de hidróxido sódico (5,5 ml, 1M), metanol (5,5 ml) y tetrahidrofurano (11 ml) y luego se evaporó para reducir el volumen. El residuo se diluyó con agua y la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del epígrafe (0,41 g) como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =3,77 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 472 (MH^{+}), 494 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 3(a) pero usando (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(e)] se preparó ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =3,89 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 516 (MH^{+}), 538 (MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 3(a) pero usando (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(f)] se preparó ácido (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico como un sólido blanco. LC-MS: R_{T} =2,92 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 508 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 3(a) pero usando (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 4(g)] se preparó ácido (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico como una espuma incolora. LC-MS: R_{T} =3,01 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 484 (MH^{+}), 506 (MNa^{+}).
Ejemplo 4 (a) Ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico
Se trató una suspensión agitada de 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo [270 mg, Ejemplo de Referencia 4(c)] en etanol (10 ml) con una solución de hidróxido sódico (190 mg) en agua (2 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua (10 ml) y luego se acidificó cuidadosamente hasta pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (3M) con enfriamiento con hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración, luego se secó y luego se recristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (60 mg) como un sólido cristalino blanco. LC-MS: R_{T} =2,44 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 568 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 4(a) pero usando 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo [Ejemplo de Referencia 4(d)] se preparó ácido 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico como un sólido blanco. MS (ES^{-}) 514 (M^{-}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 4(a) pero usando 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo [Ejemplo de Referencia 4(h)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico como una espuma blanca. LC-MS: R_{T} =2,40 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 582 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 4(a) pero usando (R) 4-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirato de metilo [Ejemplo de Referencia 4(i)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido (R) 4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butírico como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,43 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 653 (MNa^{+}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 4(a) pero usando (R) N-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato de metilo [Ejemplo de Referencia 40)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido (R) N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico como una goma incolora. LC-MS: R_{T} =2,44 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 639 (MNa^{+}).
Ejemplo 5 (R/S) 1-(4-{2-oxo-2-[-(2-oxo-Tetrahidro-piran-4-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il ]-etil}-fenil)-3-o-tolil-urea
Se trató de forma sucesiva con hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (450 mg), luego (R/S) 4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona [250 mg, Ejemplo de Referencia 5(c)] una solución de ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil}-acético (310 mg) y diisopropiletilamina (310 mg) en dimetilformamida (5 ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico diluido (100 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo dando una goma amarilla. Esta se disolvió en el volumen mínimo de etanol y la solución se trató entonces con éter, proporcionando un sólido amarillo, que se recogió por filtración y se secó dando el compuesto del epígrafe (80 mg) como un sólido amarillo. LC-MS: R_{T} =3,74 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 520 (MNa^{+}).
Ejemplo 6 Ácido (R) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico
Se disolvió (R) 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo [310 mg, Ejemplo de Referencia 17] en una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:3, v/v) y la solución transparente se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo obtenido al evaporar esta solución se añadió a una mezcla de ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (280 mg), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (340 mg) y diisopropiletilamina (1 ml) en dimetilformamida (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se dejó reposar durante una noche. La mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución de carbonato sódico, se secó y se evaporó dando 580 mg de un aceite naranja. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo y diclorometano 1:1 dio una espuma naranja. Este producto se disolvió en metanol (20 ml) y la solución se trató con solución 1,0 M de hidróxido sódico. Después de mantener a reflujo durante 2 horas, la mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se diluyó con agua. La acidificación con ácido clorhídrico diluido dio un producto gomoso que se extrajo en solución de acetato de etilo. Esta solución se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (110 mg)
como una espuma amarillo claro. LC-MS: R_{T} =2,94 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 648 (MNa^{+}).
Ejemplo 7 (a) Ácido (S) 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-propiónico
Se trató con diisopropiletilamina (150 mg) una mezcla de (S) 2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-propionato de metilo (200 mg, Ejemplo de Referencia 18), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (200 mg) y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (90 mg) en dimetilformamida y la solución transparente se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido (50 ml). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se examinó por Cromatografía en Capa Fina en sílice usando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) y mostró dos bandas muy cercanas, de intensidad aproximadamente igual. El producto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v): la mayor parte de las fracciones contenían bandas mixtas, pero se obtuvieron fracciones separadas que contenían cada una componentes puros. Dejando en reposo en solución durante más de aproximadamente una hora, cada componente puro revertió a una mezcla idéntica de dos componentes, sugiriendo que las dos bandas representan rotámeros estables. Por consiguiente, todas las fracciones que contienen una cualquiera o ambas bandas se combinaron y evaporaron dando un aceite incoloro (160 mg). Este material se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con solución de hidróxido de litio (4 ml, 1M). Después de reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La acidificación con ácido clorhídrico diluido proporcionó un precipitado blanco, que se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del epígrafe (105 mg) como un sólido blanco. LC-MS: (indicó una mezcla de dos rotámeros estables): rotámero 1, R_{T} =2,79 minutos (área total de 57% por ELS), MS (ES^{+}) 567, 569 (MNa^{+}); rotámero 2, R_{T} =3,96 minutos (área total de 43% por ELS), MS (ES^{+}) 567, 569 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 7(a) pero usando ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico se preparó ácido (S) 3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-[tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-propiónico como un polvo blanco. LC-MS: (indicó una mezcla de dos rotámeros estables): rotámero 1, R_{T} =2,47 minutos (área total de 52% por ELSD), MS (ES^{+}) 527 y 529 (MNa^{+}); rotámero 2, R_{T} =2,66 minutos (área total de 48% por ELS), MS (ES^{+}) 527 y 529 (MNa^{+}).
Ejemplo 8 Ácido (S) 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-propiónico
Se trató una solución de (S) 2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-propionato de metilo (180 mg, Ejemplo de Referencia 18) en diclorometano (10 ml) con diisopropiletilamina (150 mg) y luego con cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (130 mg). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido (50 ml). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) dando un aceite incoloro (160 mg). Este material se trató con metanol (10 ml) y luego con solución de hidróxido de litio (4 ml, 1M). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La solución se acidificó mediante adición de ácido clorhídrico diluido. El precipitado blanco resultante se filtró y luego se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del epígrafe (120 mg) como un sólido blanco. LC-MS (indicó una mezcla de rotámeros estables): rotámero 1, R_{T} =2,79 minutos (área total de 48% por ELS), MS (ES^{+}) 587, 599 (MNa^{+}); rotámero 2, R_{T} =3,74 minutos (área total de 10% por ELS), MS (ES^{+}) 587, 589 (MNa^{+}); rotámero 3, R_{T} =3,96 minutos (área total de 46% por ELS), MS (ES^{+}) 587, 599 (MNa^{+}).
Ejemplo 9 Ácido (R/S) 3-[1-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-butírico
Etapa 1
Se suspendió resina de Bromo-Wang (1 g, carga nominal de 1 mmol/g, Novabiochem) en dimetilformamida (15 ml) y se trató sucesivamente con una solución de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (R/S) 6-(2-carboxi-1-metil-etil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (880 mg, Ejemplo de Referencia 28) en dimetilformamida (5 ml), diisopropiletilamina (0,35 ml) y yoduro de cesio (270 mg). Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional durante la noche. La resina se drenó y luego se lavó (i) cinco veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con agua, (iii) tres veces con dimetilformamida, (iv) tres veces con metanol, (v) cuatro veces con diclorometano y, (vi) dos veces con éter y luego se secó.
Etapa 2
Se suspendió la resina de la Etapa 1 en una mezcla de piperidina y dimetilformamida (20 ml, 1:4, v/v) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional durante aproximadamente 2 horas. La resina se drenó y luego se lavó (i) cinco veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con metanol, (iii) cuatro veces con dimetilformamida, y (vi) dos veces con éter, y luego se secó.
Etapa 3
Se suspendió entonces la resina de la Etapa 2 en dimetilformamida (15 ml) y se trató sucesivamente con hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (570 mg), ácido {4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acético (490 mg) y diisopropiletilamina (0,52 ml) y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional durante la noche. La resina se lavó drenada y luego se lavó (i) cinco veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con metanol, (iii) cuatro veces con dimetilformamida, y (vi) dos veces con éter, y luego se secó.
Etapa 4
Se trató la resina de la Etapa 3 con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (aproximadamente 10 ml, 1:1, v/v) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con agitación ocasional durante aproximadamente 1 hora. La resina se drenó y luego se lavó con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (aproximadamente 1 ml, 1:1, v/v). Los filtrados reunidos se evaporaron y el aceite marrón residual se trató con solución diluida de hidróxido sódico. La solución acuosa resultante se lavó con éter, luego con diclorometano y luego se acidificó mediante adición de ácido clorhídrico. El producto precipitado se extrajo cuatro veces con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron y evaporaron. El residuo se trituró con éter dando el compuesto del epígrafe (120 mg) como un sólido crema. LC-MS: R_{T} =3,16 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 550 (MNa^{+}).
Ejemplo 10 Ácido (S) 2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico
Se trató una solución de (S) 2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [220 mg, Ejemplo de Referencia 4(1)] en dioxano (3 ml) con una solución de hidróxido de litio hidratado (50 mg) en agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se trató con agua (5 ml), luego se acidificó hasta pH 1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido (con enfriamiento con hielo). El precipitado resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron con agua, luego con salmuera, luego se secaron y luego se evaporaron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (21 mg) como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,77 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 581 (MNa^{+}).
Ejemplo 11 Sal sódica del ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico
Se trató una solución de ácido (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico (2,1 g) en metanol (aproximadamente 150 ml) exactamente con un equivalente de solución de hidróxido sódico 0,1M. Se eliminó el metanol por evaporación y el residuo se diluyó con agua (aproximadamente 120 ml) y se liofilizó. El liofilizado se trituró con éter y el material insoluble se lavó seguidamente con éter, luego con pentano y luego se secó dando el compuesto del epígrafe (1,9 g) como un polvo fluido blanquecino. MS (ES^{+}) 525 (MH^{+}). [Análisis elemental: Encontrado: C, 60,01; H, 6,13; N, 7,28; H_{2}O, 8,25%. Calculado para C_{29}H_{30}N_{3}NaO_{5}\cdot0,3H_{2}O: C, 60,25; H, 6,20; N, 7,27; H_{2}O, 9,3%].
Ejemplo 12 (a) Ácido (S) 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-propiónico
Se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) (S) 2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-propionato de metilo [200 mg, Ejemplo de Referencia 4(m)] y la solución resultante se dejó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con diisopropiletilamina (260 mg) y luego con cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (140 mg). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (15:85. v/v). La goma incolora resultante se trató con metanol (10 ml) y luego con solución de hidróxido de litio (2 ml, 1M). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se evaporó para reducir el volumen, el residuo se trató con agua (10 ml) y la mezcla se acidificó mediante adición de ácido clorhídrico diluido. El precipitado blanco resultante se filtró, luego se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del epígrafe (90 mg) como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,97 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 657 y 659 (MH^{+}), 679 y 681 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 12(a) pero usando (S) 3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo [Ejemplo de Referencia 4(n)] y cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoilo se preparó ácido (S) 3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,76 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 533 y 535 (MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo 12(a) pero usando (S) 3-{1-[(4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo [Ejemplo de Referencia 4(o)] y cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoilo se preparó ácido (S) 3-{1-[(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico. LC-MS: R_{T} =2,67 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 563 y 565 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia 1
3-[1-(2-{3-Metoxi-4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de etilo
Se trató una solución agitada de ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético (0,232 g, preparado como se describe en el Ejemplo 52B de la solicitud de patente internacional número de publicación WO 96/22966) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), en atmósfera de argon y a 20ºC con tamices moleculares 4Å (2 g), 3-(1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)propanoato de etilo (0,115 g, Ejemplo de Referencia 2), trietilamina (0,275 ml), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,223 g) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg). Después de agitar a 20ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC y el residuo se trató con acetato de etilo (25 ml). La solución obtenida se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml), luego con agua (5 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso blanco resultante (0,457 g) se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0,040-0,063 mm) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (250 ml, 9:1, luego 500 ml, 7:3, luego 1000 ml, 4:6; v/v) dando el compuesto del epígrafe (0,244 g) como un sólido espumoso blanco.
Ejemplo de referencia 2
3-(1,2,3,4-Tetrahidro-6-quinolinil)propanoato de etilo
Se sometió a hidrogenación en un reactor a presión de acero inoxidable de 22 cm^{3} a una presión de 5000 kPa de hidrógeno una mezcla agitada de 3-(6-quinolinil)propanoato de etilo (0,3 g, Ejemplo de Referencia 3) en ácido clorhídrico (3 ml, 0,1N) y rodio al 5% en carbón vegetal en polvo (33 mg). Después de agitar durante 4 horas a 25ºC se añadió otra porción de 30 mg de rodio al 5% en carbón vegetal en polvo (33 mg) y se continuó con la hidrogenación a presión de 5000 kPa a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla filtrante se lavó con ácido clorhídrico (3 ml, 0,1N) y luego con acetato de etilo (25 ml). El filtrado y las aguas de lavado se reunieron y se decantó la fase acuosa de la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml) y se reunió con la fase orgánica anteriormente citada. Las soluciones reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron a presión reducida (2,0 kPa) a 40ºC dando el compuesto del epígrafe (0,121 g) como un aceite marrón.
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Ejemplo de referencia 3
3-(6-Quinolinil)propanoato de etilo
Se introdujeron en el aparato electroquímico descrito más adelante de forma sucesiva, dimetilformamida (45 ml), piridina (5 ml), bromuro de tetrabutilamonio (250 mg), yoduro de tetrabutilamonio (18,8 mg) y 1,2-dibromoetano (0,15 ml). La solución se desoxigenó burbujeando argon a través de la solución durante aproximadamente 10 minutos. Después de llevar a cabo una electrolisis previa, corriente constante de 125 mA durante 30 minutos, se trató la mezcla agitada con bromuro de níquel trihidratado (341 mg), 6-bromoquinolina (2,6 g) y acrilato de etilo (3,12 g). Se continuó agitando hasta completar la disolución. El medio de reacción se calentó hasta 60ºC y luego se llevó a cabo la electrolisis usando una corriente constante de 250 mA mientras se mantenía la temperatura a 60ºC. Después de 3 horas y del paso de 2810 Culombios (es decir 2,33 Faradays por mol de 6-bromoquinolina) se interrumpió la electrolisis. La solución electrolizada más las aguas de lavado de dimetilformamida (20 ml) del aparato electroquímico y los electrodos se trataron con agua (250 ml) y luego se extrajeron tres veces con heptano (70 ml), acetato de etilo (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Los extractos reunidos se evaporaron a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite amarillo residual (2,78 g) se sometió a Cromatografía en columna de presión sobre sílice [columna de 40 mm de diámetro que contenía 100 g de sílice 60 Merck (0,040-0,063 mm)] eluyendo con una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y 2-propanol (90:8:2 luego 85/12/3; v/v/v) en una ligera presión de argon (aproximadamente 30 kPa) dando el compuesto del epígrafe (1,92 g) como un aceite amarillento.
El aparato electroquímico está formado por: un cuerpo cilíndrico (volumen de 50 ml) que contiene el medio de reacción y en el que se introduce una barra de hierro dulce de 10 mm de diámetro (el ánodo consumible) y una rejilla de espuma de níquel cilíndrica (diámetro 30 mm, altura 42,5 mm, superficies conectadas aproximadamente 40 ml) dispuesta concéntricamente alrededor del ánodo; una tapa de vidrio dotada de 5 salidas roscadas; una salida central para el contacto eléctrico del ánodo; cuatro salidas periféricas para el contacto eléctrico del cátodo, termómetro, tubo flexible para la entrada de argon y un agente de enfriamiento con agua. Las dos partes del electrolizador están asociadas por la intermediación de una rejilla plana de 60 mm de diámetro interior que garantiza la desoxidación. El medio de reacción se mantiene en una atmósfera inerte burbujeando continuamente argon a través de la solución electrolizada. Los electrodos están conectados a una fuente de alimentación estabilizada o un Intentiostat. Por otro lado, en el circuito del ánodo, se conecta un integrador de corriente en serie. El medio de reacción se agita por una barra magnética cubierta de Teflon™. El cuerpo del aparato electroquímico se puede sumergir en un baño de aceite a la temperatura requerida para la reacción.
Ejemplo de referencia 4
(a) (R/S) 3-(1-{[3-Metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato de etilo
Se trató una solución de ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (2,9 g) y hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (3,7 g) en dimetilformamida (aproximadamente 40 ml) con diisopropiletilamina (10 ml), seguido, después de aproximadamente 30 segundos por una solución de (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato de etilo [aproximadamente 2,5 g, Ejemplo de Referencia 5(a)] en dimetilformamida (aproximadamente 10 ml). La solución marrón oscura transparente resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora y luego se evaporó para reducir el volumen. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con salmuera, luego se secó y se evaporó. La goma marrón residual se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (3:2 a 3:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (2,8 g) como una espuma amorfa amarillo claro. MS (ES^{+}) 552 (M-Na^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil)-acético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato de etilo se preparó (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato de etilo como un sólido blanquecino. MS (ES^{+}) 500 (MH^{+}), 522 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 498 (M^{-}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con 2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-pentanodioato de dimetilo (Ejemplo de Referencia 9) se preparó 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 574 (MH^{+}), 596 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con 2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-pentanodioato de dimetilo (Ejemplo de Referencia 9) se preparó 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato de dimetilo como una espuma blanca. MS (ES^{+}) 566 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 542 (M^{-}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo como una goma amarilla. MS (ES^{+}) 544 (MH^{+}), 566 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 542 (M^{-}).
(f) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato de etilo.
(g) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético con (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato de etilo.
(h) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo [Ejemplo de Referencia 9(b)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (3:1, v/v) se preparó 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 588 (MH^{+}), 610 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 586
(M^{-}).
(i) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con (R) 4-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6il)-2-metoxicarbonil-etilcarbamoil)-butirato de metilo [Ejemplo de Referencia 13(a)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (R) 4-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirato de metilo como una espuma naranja pálido. MS (ES^{+}) 659 (MH^{+}), 681 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 658 (M^{-}).
(j) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con (R) N-[2-metoxicarbonil-1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato [Ejemplo de Referencia 13(b)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (R) N-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato de metilo como una espuma naranja claro. MS (ES^{+}) 667 (MNa^{+}).
(k) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] con ácido (1-boc-2-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acético (Ejemplo de Referencia 22) y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (3:7, v/v), se preparó ácido (R/S) 3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico.
(l) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético con (S) 2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [Ejemplo de Referencia 19(b)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (S) 2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 573 (MH^{+}), MS (ES^{-}) 572 (M^{-}).
(m) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético con (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) se preparó (S) 2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-propionato de metilo como una goma incolora.
(n) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 2-clorobenzoico con (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (15:85, v/v) se preparó (S) 3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo como un aceite incoloro.
(o) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido (4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acético con (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (15:85, v/v) se preparó (S) 3-{1-[(4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato de metilo como un aceite incoloro.
(p) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 24(a)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (11:9, v/v) se preparó (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo como una espuma.
(q) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo (Ejemplo de Referencia 24(a)] se preparó (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoato de etilo como un sólido blanco. MS (ES^{+}) 606 (MNa^{+}).
(r) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 24(b)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v) se preparó (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo como un vidrio.
(s) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo (Ejemplo de Referencia 24(b)] se preparó (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoato de etilo como un sólido blanco. MS (ES^{+}) 578 (MNa^{+}).
(t) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Ejemplo de Referencia 24(c)] y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (1:1, v/v) se preparó (R/S) 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo como una espuma.
(u) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero acoplando ácido 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético con (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Ejemplo de Referencia 24(c)] se preparó (R/S) 3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propionato de etilo como un sólido blanquecino. MS (ES^{+}) 626 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia 5
(a) (R/S) 3-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)butirato de etilo
Se trató una solución de (R/S) 3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato de etilo (3,1 g, Ejemplo de Referencia 6) en diclorometano (30 ml), enfriada en un baño de hielo, con ácido trifluoroacético (30 ml). Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y se eliminaron las cantidades minoritarias de ácido trifluoroacético con ayuda de tolueno (dos veces), dando el compuesto del epígrafe como una goma viscosa oscura, que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero usando (R/S) 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo (Ejemplo de Referencia 11) se preparó (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero usando (R/S) 4-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona (Ejemplo de Referencia 16) y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente se preparó (R/S) 4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona como un sólido marrón.
Ejemplo de referencia 6
(R/S) 3-(1-boc-2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)butirato de etilo
Se calentó en un baño de aceite hasta 60ºC una mezcla de 3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)crotonato de etilo (11,4 g, Ejemplo de Referencia 7) y formiato amónico (aproximadamente 30 g) en etanol (aproximadamente 200 ml). Se añadió paladio sobre carbón (10%, aproximadamente 1 g) en una porción en una capa de nitrógeno - la efervescencia comenzó casi inmediatamente. La mezcla se agitó a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente una hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, luego se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (11,1 g) como un aceite móvil incoloro.
Ejemplo de referencia 7
(a) 3-(1-boc-2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)crotonato de etilo
Se agitó en un recipiente herméticamente cerrado en atmósfera de argon a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 4 horas una mezcla de 1-boc-5-bromoindolina (15,0 g, Ejemplo de Referencia 8), crotonato de etilo (8,6 g), acetato de paladio (480 mg), tris(o-tolil)fosfina (1,6 g) y trietilamina (10 ml) en dimetilformamida (60 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la masa oscura sobre ácido clorhídrico (aproximadamente 1 l, 1M) y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con salmuera, luego se secaron y se evaporaron. El aceite amarillo claro residual se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo inicialmente con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (5:95, v/v) para eliminar las impurezas que salen antes, luego eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (1:9, v/v) dando el compuesto del epígrafe (11,4 g) como un aceite móvil incoloro.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 7(a) pero usando acrilato de metilo y llevando a cabo la reacción a 80ºC se preparó 3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato de metilo como un sólido amarillo claro. MS (ES^{+}) 629 (2MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 7(a) pero usando 1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Ejemplo de Referencia 12) se preparó 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)crotonato de etilo como un sólido amarillo claro.
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 7(a) pero usando 1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Ejemplo de Referencia 12) y acrilato de metilo y llevando a cabo la reacción a 80ºC se preparó 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo como un polvo amarillo claro.
Ejemplo de referencia 8
1-boc-5-Bromoindolina
Se añadió 5-bromoindolina (10 g) en una porción a Boc-anhídrido molido (11,6 g) a 30-40ºC. La efervescencia inmediata estuvo seguida por la formación de una torta sólida que se trituró con pentano dando el compuesto del epígrafe (15 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de referencia 9
(a) 2-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-pentanodioato de dimetilo
Se agitó a temperatura de reflujo y luego se evaporó una mezcla de 3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-metoxicarbonil-pentanodioato de dimetilo [530 mg, Ejemplo de Referencia 10(a)] y ácido clorhídrico concentrado. La espuma transparente residual (370 mg) se trató con metanol (20 ml), luego con ácido sulfúrico concentrado (10 gotas). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2 horas y luego se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica y los extractos reunidos se lavaron con salmuera, luego se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (1:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (150 mg) como un aceite transparente. MS (ES^{+}) 278 (MH^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 9(a) pero usando 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-2-etoxicarbonil-pentanodioato de etilo [Ejemplo de Referencia 10(b)] se preparó 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato de dimetilo como un aceite incoloro. MS (ES^{+}) 292 (MH^{+}), 314 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia 10
(a) 3-(1-boc-2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-2-metoxicarbonil-pentanodioato de dimetilo
Se trató una solución agitada de sodio (156 mg) en metanol (15 ml) con malonato de dimetilo (0,8 ml) y después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se trató entonces con una solución de 3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato de etilo [1,0 g, Ejemplo de Referencia 7(b)] en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se trató con agua (2 ml) y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo nuevo. La fase orgánica y los extractos reunidos se lavaron con salmuera, luego se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (15:85, v/v) dando el compuesto del epígrafe (530 mg) como un aceite transparente. MS (ES^{+}) 458 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 434 (M^{-}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 10(a) pero usando 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo [Ejemplo de Referencia 7(d)] se preparó 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-2-etoxicarbonil-pentanodioato de etilo. MS (ES^{+}) 514 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 490 (M^{-}).
Ejemplo de referencia 11
(a) (R/S) 3-(1-boc-1,2,3,4-Tetrahidro-quinolin-6-il)butirato de etilo
Se sometió a hidrogenación a temperatura y presión ambiente durante la noche una mezcla de 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)crotonato de etilo [9 g, Ejemplo de Referencia 7(c)] y paladio al 5% sobre carbón (2,5 g) en etanol (250 ml). El catalizador gastado se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó dando el compuesto del epígrafe (9,1 g) como un aceite incoloro.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 11(a) pero usando E y Z 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-hept-2-enoato de etilo [Ejemplo de Referencia 26(a)] y llevando a cabo la hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 4,5 horas se preparó (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo como un sólido blanco.
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(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 11(a) pero usando E y Z 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)pent-2-enoato de etilo [Ejemplo de Referencia 26(b)] y llevando a cabo la hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 100 minutos se preparó (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo como un sólido blanco.
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 11(a) pero usando E y Z 3-(1-acetil-2,3-dihidro-111-indol-5-il)-cinamato de etilo [Ejemplo de Referencia 26(c)] y llevando a cabo la hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 120 minutos se preparó (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 12
1-Boc-6-Yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Se añadió una solución de monocloruro de yodo (16,2 g) en ácido acético (30 ml) a una solución agitada de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (12,6 ml) en ácido acético (125 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante otra hora se vertió la mezcla oscura sobre agua (aproximadamente 500 ml) y la mezcla se basificó mediante la adición cuidadosa de carbonato potásico sólido. La fase acuosa se extrajo con éter terc-butil metílico, y este extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato sódico, luego con salmuera, luego se secó y se evaporó. La goma marrón residual (22 g) se trató con boc anhídrido (44 g) en tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche y luego se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y luego se evaporó. La cristalización del residuo en heptano dio el compuesto del epígrafe (15 g) como un polvo amarillo claro.
Ejemplo de referencia 13
(a) (R) 4-[1-(1,2,3,4-Tetrahidro-quinolin-6-il)-2-metoxicarbonil-etilcarbamoil]- butirato de metilo
Se trató con anhídrido glutárico una solución agitada de (R) 3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (1,7 g, Ejemplo de Referencia 14) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en metanol (40 ml) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (20 gotas). Esta solución se agitó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de bicarbonato sódico sólido (10 g) la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo nuevo. La fase orgánica y los extractos reunidos se lavaron con salmuera, luego se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,6 g) como un aceite amarillo. MS (ES^{+}) 363 (MH^{+}), 385 (MNa^{+}) MS (ES^{-}) 361 (MH^{-}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 13(a) pero usando anhídrido succínico se preparó (R) N-[2-metoxicarbonil-1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato como un aceite incoloro. MS (ES^{+}) 371 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia 14
(R) 3-Amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo
Se trató una solución de 3-{R}-[bencil-({S}-1-fenil-etil)-amino]-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (6,5 g, Ejemplo de Referencia 15) en etanol (100 ml) con hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (1,0 g), ácido acético (3,6 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador gastado se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó para reducir el volumen. El residuo se recogió en éter y esta solución se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter nuevo y los extractos reunidos de éter se lavaron con salmuera, luego se secaron y luego se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) dando el compuesto del epígrafe (1,7 g) como un aceite transparente que cristalizó lentamente en reposo. MS (ES^{+}) 335 (MH^{+}), 357 (MNa^{+}), 669 (2MH^{+}).
Ejemplo de referencia 15
3-{R}-[Bencil-({S}-1-fenil-etil)-amino]-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo
Se trató una solución de (S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina (2,6 ml) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), enfriada hasta -70ºC y en nitrógeno, gota a gota con una solución de butil litio en hexanos (5 ml, 2,5M) durante aproximadamente 5 minutos dando una solución roja. Después de agitar a -70ºC durante otros 40 minutos la mezcla se trató gota a gota con una solución de 3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato de metilo [2,0 g, Ejemplo de Referencia 7(d)] en tetrahidrofurano (20 ml) durante aproximadamente 10 minutos. Se continuó agitando a baja temperatura durante otros 20 minutos y luego se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre éter y agua, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, luego se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (inicialmente 1:9 y luego 15:85, v/v) dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro viscoso, 1,5 g.
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Ejemplo de referencia 16
(R/S) 4-(1-boc-1,2,3,4-Tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona
Se agitó a aproximadamente 95ºC en un recipiente herméticamente cerrado en atmósfera de nitrógeno durante la noche una mezcla de 1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,0 g, Ejemplo de Referencia 12), 5,6-dihidro-piran-2-ona (1,1 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y trietilamina (2,2 g) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (2:3, v/v) dando el compuesto del epígrafe como un aceite marrón, 1,2 g.
Ejemplo de referencia 17
(R) 3-(1-boc-1,2,3,4-Tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo
Se trató una solución de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (65 mg) en dimetilformamida (30 ml) sucesivamente con hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (190 mg), diisopropiletilamina (1 ml) y (R) 3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo (200 mg, Ejemplo de Referencia 14). Después de reposo a temperatura ambiente durante la noche la mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución de carbonato sódico, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el compuesto del epígrafe como una goma naranja, 310 mg.
Ejemplo de referencia 18
(S) 2-Amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-propionato de metilo
Se trató una solución de (S) 2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo [500 mg, Ejemplo de Referencia 19(a)] en tetrahidrofurano (20 ml) sucesivamente con trietilamina (360 mg) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (380 mg). La mezcla se agitó a 40ºC durante 2 horas y luego se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico diluido (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución transparente se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (200 mg) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 19
(a) (S) 2-(N-boc-Amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo
Se trató una solución de (S) 2-(N-boc-amino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo [3,8 g, Ejemplo de Referencia 20(a)] en etanol (100 ml) a 60ºC con formiato amónico (10 g) y paladio al 10% sobre carbón (500 mg). Después de agitar a 60ºC se añadieron más formiato amónico (aproximadamente 5 g) y paladio sobre carbón (aproximadamente 250 mg) y esto se repitió a intervalos de 30 minutos durante otras 2 horas, momento en el que el análisis por TLC indicó que se había completado la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite para separar el catalizador gastado y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución de bicarbonato sódico (200 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (3,8 g) como un aceite incoloro que cristalizó lentamente en reposo.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 19(a) pero usando (S) 2-(acetilamino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo [Ejemplo de Referencia 20(b)] y llevando a cabo la reacción a temperatura de reflujo durante 2 horas se preparó (S) 2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato de metilo como un aceite incoloro MS (ES^{+}) 277 (MH^{+}), 299 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia 20
(a) (S) 2-(N-boc-Amino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo
Se agitó a reflujo durante 30 minutos una mezcla de (S) 2-amino-3-quinolin-6-il-propionato de metilo (3,0 g, Ejemplo de Referencia 21) y boc-anhídrido (3,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con pentano dando el compuesto del epígrafe (3,8 g) como un polvo blanco.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 20(a) pero usando anhídrido acético se preparó (S) 2-(acetil-amino)-3-quinolin-6-il-propionato de metilo como un aceite incoloro que cristalizó lentamente en reposo. MS (ES^{+}) 273 (MH^{+}), MS (ES^{-}) 271 (M^{-}).
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Ejemplo de referencia 21
(S) 2-Amino-3-quinolin-6-il-propionato de metilo
Se añadió una solución de butil litio en hexanos (13,4 ml, 2,5M) gota a gota a una solución agitada de (R) 2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina (5,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos se trató esta solución con una solución de 6-(clorometil)quinolina [5,0 g, preparada según el procedimiento descrito por Mahiou, Belaid; Gleicher, Gerald Jay. J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4466-9] en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla naranja oscura resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se vertió sobre una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:1, v/v) dando un aceite incoloro (6 g). Este material se trató con ácido clorhídrico (250 ml, 0,25M) y se dejó la solución resultante reposar a temperatura ambiente durante una hora y luego se evaporó. El residuo se trató con agua (30 ml) y la solución se basificó mediante adición de amoníaco concentrado (50 ml). Esta mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Los extractos reunidos se secaron y luego se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo para eliminar las impurezas que salen antes y luego con una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (3,0 g) como una goma incolora.
Ejemplo de referencia 22
Ácido (1-boc-2-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acético
Se suspendió en etanol (30 ml) (R/S) (2-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acetato de etilo (1,6 g, Ejemplo de Referencia 23) y se trató con solución de hidróxido sódico (5 ml, 1M). Después de agitar a 40ºC durante 2 horas se evaporó la mezcla. El residuo se repartió entre ácido acético diluido (50 ml) y diclorometano (50 ml) y el precipitado blanco resultante (650 mg) se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y la solución se trató entonces con boc-anhídrido (580 mg) y dimetilaminopiridina (10 mg). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido acético diluido. La fase orgánica se secó y luego se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y la solución se trató con éter. El precipitado resultante se recogió por filtración dando el compuesto del epígrafe (500 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo de referencia 23
(R/S) (2-o-Tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acetato de etilo
Se trató una solución de (3,4-diaminofenil)acetato de etilo (4,1 g) en etanol (50 ml) y con o-tolilisotiocianato (3,1 g). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche se evaporó la solución transparente dando una goma amarilla que se trató con etanol (70 ml). La solución resultante se trató con diisopropilcarbodiimida (5,3 g), y la mezcla se agitó a 55ºC durante 4 horas y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice, inicialmente con éter y luego con una mezcla de metanol y éter (1:9, v/v), dando el compuesto del epígrafe (4,1 g) como una goma amarillo claro.
Ejemplo de referencia 24
(a) (R/S) 3-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo
Se agitó durante 6 horas y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente una solución de hidrocloruro del ácido R/S 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoico [4,13 g, Ejemplo de Referencia 25(a)] en etanol absoluto (100 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml). La mezcla se concentró hasta un volumen reducido y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (2:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (2,88 g) como un aceite amarillo pálido.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 24(a) pero usando hidrocloruro del ácido R/S 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico [Ejemplo de Referencia 25(b)] se preparó (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 24(a) pero usando hidrocloruro del ácido R/S 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico [Ejemplo de Referencia 25(c)] se preparó (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo como un aceite naranja claro.
\newpage
Ejemplo de referencia 25
(a) Hidrocloruro del ácido (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoico
Se calentó a 85ºC durante 7 horas una suspensión de (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato de etilo [3,95 g, Ejemplo de Referencia 11(b)] en ácido clorhídrico acuoso (120 ml, 6M). Después de enfriar hasta temperatura ambiente se evaporó la mezcla. El residuo se trató con tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida (se repitió dos veces más). El secado final en un desecador proporcionó el compuesto de epígrafe (4,13 g) como un aceite naranja-marrón. LC-MS: R_{T} =3,36 minutos; M (ES^{+}) 248 (MH^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 25(a) pero usando (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato de etilo [Ejemplo de Referencia 11(c)] se preparó hidrocloruro del ácido (R/S) 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico como un aceite marrón.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 25(a) pero usando (R/S) 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato de etilo [Ejemplo de Referencia 11(d)] se preparó hidrocloruro del ácido R/S 3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico como un sólido marrón.
Ejemplo de referencia 26
(a) E y Z 3-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-hept-2-enoato de etilo
Se suspendió hidruro sódico (1,09 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (156 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno y se añadió fosfonoacetato de trietilo (4,75 ml) durante 3 minutos. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota durante 50 minutos una solución de 1-acetil-5-pentanoil-2,3-dihidro-1H-indol [5,33 g, Ejemplo de Referencia 27(a)] en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar durante 15 minutos se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se calentó en un baño de vapor durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, se suspendió hidruro sódico (1,09 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno, se añadió fosfonoacetato de trietilo (4,75 ml) durante 3 minutos y la mezcla se agitó durante 70 minutos. Esta mezcla se añadió mediante una cánula a la mezcla de reacción principal con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 43 horas, luego se enfrió, luego se concentró hasta la mitad del volumen y luego se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,33 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron dando un aceite naranja-marrón que se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe (4,3 g).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 26(a) pero usando 1-acetil-5-propanoil-2,3-dihidro-1H-indol [Ejemplo de Referencia 27(b)] se preparó E y Z 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pent-2-enoato de etilo como un sólido crema.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 26(a) pero usando 1-acetil-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol (Ejemplo de Referencia 27(c)] se preparó E y Z 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-cinamato de etilo como un sólido amarillo.
Ejemplo de referencia 27
(a) 1-Acetil-5-pentanoil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió cloruro de pentanoilo (10,8 g) gota a gota a una mezcla de cloruro de aluminio anhidro (28,2 g) y 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol (10 g) en 1,2-dicloroetano (100 ml) con agitación mecánica. La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió, luego se vertió en hielo-agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con hidróxido sódico acuoso 1M, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe (10,3 g) como una goma oscura.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 27(a) pero usando cloruro de propionilo y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (3:2, v/v) se preparó 1-acetil-5-propanoil-2,3-dihidro-1H-indol como un sólido crema-naranja.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo de Referencia 27(a) pero usando cloruro de benzoilo y sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (3:2, v/v) se preparó 1-acetil-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol como un sólido crema.
\newpage
Ejemplo de referencia 28
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (R/S) 6-(2-carboxi-1-metil-etil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
Se trató una suspensión de ácido (R/S) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico (2,6 g) y bicarbonato sódico (2,2 g) en acetona (40 ml) y agua (40 ml) con éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 2,5-dioxo-pirrolidin-1-carboxílico (4,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para reducir el volumen. El residuo se trató con ácido clorhídrico diluido y el precipitado gomoso resultante se extrajo en una mezcla de tetrahidrofurano, acetato de etilo y diclorometano. Esta solución se lavó con salmuera, luego se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (5,8 g) como un aceite marrón claro, que solidificó en reposo. MS (ES^{+}) 464 (MNa^{+}), MS (ES^{-}) 440 (M^{-}).
Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre la adherencia celular dependiente de VLA4 a fibronectina y VCAM 1.1 Marcado metabólico de células RAMOS
Se cultivan células RAMOS (una línea de células pre-B de ECACC, Porton Down, UK) en medio de cultivo RPMI (Gibco, UK) suplementado con suero bovino fetal al 5% (FCS, Gibco, UK). Antes del ensayo, las células se suspenden a una concentración de 0,5 x 10^{6} células/ml de RPMI y se marcan con 400 \muCi/100 ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, UK) durante 18 horas a 37ºC.
1.2 Preparación de la placa de 96 pocillos para el ensayo de adherencia
Se revisten placas Cytostar (Amersham, UK) con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de VCAM-1 soluble humana (R&D Systems Ltd, UK) o 28,8 \mug/ml de fibronectina de tejido humano (Sigma, UK). En los pocillos de unión no específica de control se añadieron 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato. Las placas se dejaron secar entonces en un incubador a 25ºC, durante la noche. El día siguiente se bloquearon las placas con 200 \mul/pocillo de tampón de Pucks (Gibco, UK) suplementado con BSA al 1% (Sigma, UK). Las placas se dejaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. El tampón de bloqueo se desechó y las pacas se secaron invirtiendo la placa y cubriendo suavemente un papel con la misma. Se añadieron a los pocillos de ensayo de unión de prueba control y de ensayo de unión no específica apropiados en la placa 50 \mul/pocillo de dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina Sigma, UK) y BSA al 0,2% (Sigma, UK). A los pocillos de prueba se añadieron 50 \mu/pocillo de los compuestos de ensayo en las concentraciones apropiadas diluidos en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al 0,2% BSA.
Las células metabólicamente marcadas se suspendieron a 4 x 10^{6} células/ml en tampón de Pucks que se había suplementado con cloruro de manganeso y BSA como antes. Se añadieron a todos los pocillos de la placa 50 \mul/pocillo de células en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks.
El mismo procedimiento se usa para placas revestidas con VCAM-1 o fibronectina y se determinan los datos para la inhibición por el compuesto de la unión celular a ambos substratos.
1.3 Rendimiento del ensayo y análisis de datos
Las placas que contenían células en los pocillos de ensayo con compuesto o control se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se realiza el recuento de las placas en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, UK) y los datos capturados se procesan en Microsoft Excel (Microsoft, US). Los datos se expresaron como una CI_{50}, a saber, la concentración de inhibidor a la que se produce un 50% de unión del control. La unión porcentual se determina a partir de la siguiente ecuación:
{[(C_{TB} -C_{NS})-(C_{I} -C_{NS})]/(C_{TB} -C_{NS})} x 100=% de unión
en la que C_{TB} son los recuentos unidos a pocillos revestidos de fibronectina (o VCAM-1) sin presencia de inhibidor, C_{NS} son los recuentos presentes en pocillos sin substrato y C_{I} son los recuentos presentes en los pocillos que contienen un inhibidor de adherencia celular.
Los datos de compuestos de esta invención se expresan para CI_{50} para la inhibición de la adherencia celular a fibronectina y VCAM-1. Los compuestos particulares de la invención inhiben la adherencia a fibronectina y VCAM-1 con valores de CI_{50} en el intervalo de 100 micromolar a 0,1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adherencia celular a fibronectina y VCAM-1 con CI_{50} en el intervalo de 10 nanomolar a 0,1 nanomolar.
2. Inhibición de la inflamación de las vías respiratorias inducida por antígeno en el ratón y la rata 2.1 Sensibilización de los animales
Se sensibilizan ratas (Brown Norway, Harland Olac, UK) los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, vía intraperitoneal [i.p], Sigma, UK) administrada con hidróxido de aluminio como adyuvante (100 mg, i.p., Sigma, UK) en solución salina (1 ml, i.p.).
Además, se sensibilizan ratones (C57) los días 0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) administrada con hidróxido de aluminio como adyuvante (20 mg, i.p.) en solución salina (0,2 ml, i.p.).
2.2 Prueba de provocación con antígeno
Se realiza la prueba de provocación de las ratas en un día cualquiera entre los días 28 y 38, mientras que la prueba de provocación de los ratones se realiza en un día cualquiera entre los días 20 y 30.
Los animales se someten a la prueba de provocación exponiéndolos durante 30 minutos (ratas) o 1 hora (ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, US) y que se hace pasar a través de una cámara de exposición.
2.3 Protocolos de tratamiento
Los animales se tratan según se necesite antes o después de la prueba de provocación con antígeno. Los compuestos solubles en agua de esta invención se pueden preparar en agua (para dosificación oral, p.o.) o solución salina (para dosificación intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se preparan como suspensiones moliendo y sometiendo a ultrasonidos el sólido en metilcelulosa al 0,5%/polisorbato 80 al 0,2% en agua (para dosificación p.o., ambos de Merck UK Ltd., UK) o solución salina (para dosificación i.t.). Los volúmenes de dosis son: para ratas 1 ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones 10 ml/kg, p.o. o 1 ml/kg, i.t.
2.4 Valoración de la inflamación de las vías respiratorias
La acumulación celular en el pulmón se valora 24 horas después de la prueba de provocación (ratas) o 48-72 horas después de la prueba de provocación (ratones). Los animales se sacrifican con pentobarbitona sódica (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y se canula inmediatamente la tráquea. Las células se recuperan de las vías respiratorias. Las células se recuperan de la luz de las vías respiratorias por lavado broncoalveolar (BAL) y del tejido pulmonar por disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, UK) como sigue.
El BAL se realiza insuflando en las vías respiratorias 2 alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, UK) que contenía suero bovino fetal al 10% (FCS, Serotec Ltd., UK). Las alícuotas del BAL recuperadas se agrupan y se realiza el recuento celular como se describe a continuación.
Inmediatamente después del BAL, se insufla en la vasculatura pulmonar RPMI 1640/FCS para eliminar los grupos de células sanguíneas. Los lóbulos pulmonares se extirpan y se cortan en fragmentos de 0,5 mm. Se incuban muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo en RPMI 1640 FCS con colagenasa (20 U/ml para 2 horas, luego 60 U/ml para 1 hora, 37ºC) con el fin de disgregar las células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.
Los recuentos de leucocitos totales recuperados de la luz de las vías respiratorias y el tejido pulmonar se realizan con un contador celular automático (Cobas Argos, US). Se realizan recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares por microscopía óptica de preparaciones en citocentrífuga teñidas con colorante Wright-Giemza (Sigma, UK). Los linfocitos T se recuentan por citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, US) usando anticuerpos marcados con fluoróforo frente a CD2 (un marcador de todos los linfocitos T usado para cuantificar la totalidad de los linfocitos T), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de linfocitos T activados). Todos los anticuerpos se suministraron por Serotec Ltd., UK).
2.5 Análisis de datos
Los datos celulares se expresaron como números medios de células en los grupos sin prueba de provocación, con prueba de provocación y tratados con vehículo y con prueba de provocación tratados con compuesto, incluyendo el error típico de las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó usando análisis de variancia de una vía mediante la prueba de Mann-Whitney. Cuando p<0,05 no hubo significación estadística.

Claims (94)

1. Un compuesto de fórmula general (I)
117
en la que:
R^{1} representa
(i)
R^{3}-Z^{3}-;
(ii)
R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
(iii)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-; o
(iv)
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada uno de R^{7} y R^{7a} representa independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{9} representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S(O)_{m}R^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} representa hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R^{3}, -C(=O)-R^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con R^{3}, -NY^{4}Y^{5}, -NH-C(=O)-R^{3}; -C(=O)-R^{4}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{1}-NH_{2}, -C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o -C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} representa alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con R^{3};
R^{14} representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
A^{1} representa una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2}, -CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
Ar^{1} representa arileno o heteroarildiilo;
L^{1} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(O)_{m}R^{9}, R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -C(=O)-OR^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con S(O)_{m}R^{9}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
(iii)
una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
(iv)
una unión -Z^{2}-R^{12}-;
(v)
una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
(vi)
una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-;
(vii)
una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-; o
(viii)
una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-;
L^{2} representa una unión -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-, -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa una unión heteroarildiilo -NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-, -NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-SO_{2}-, -NR^{5}-C(=O)-O-, -O-C(=O)- u -O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} representa un enlace directo, una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno;
cada uno de L^{5} y L^{7} representa un enlace directo o una cadena alquileno;
L^{6} representa una unión cicloalquileno o heterocicloalquileno;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Y^{4} e Y^{5} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más grupos -CO_{2}R^{8} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o
el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina cíclica de 5 a 7 miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales cíclicos de 5, 6 ó 7 miembros), R^{10}; (ii) puede también contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{6}; y (iii) puede también estar condensado con otros anillos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{14}, -C(=O)-OR^{14} o -SO_{2}R^{14};
Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{1} es C(R^{7})(R^{7a}), C(=O) o CH(OH);
Z^{2} es O, S(O)_{n}, NR^{5}, SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O);
Z^{3} es C(=O);
m es un número entero 1 ó 2;
n es cero o un número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero de 1 a 4; e
Y es carboxi; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster, pero excluyendo los compuestos en los que un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre esté unido directamente a un enlace múltiple carbono-carbono de un resto alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno, y excluyendo N-acetilindolin-5-glicina;
en la que,
las referencias a grupos "alquilo" incluyen, a no ser que se indique de otro modo, grupos alquilo sustituidos con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno;
"arilo" como un grupo o parte de un grupo representa: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado en el que un arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos formando una estructura cíclica y, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos arilo sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo que pueden ser iguales o distintos;
grupos "arileno" se refiere a radicales bivalentes derivados de un grupo arilo;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo;
"heteroarilo" como grupo o parte de un grupo representa: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 10 miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono; o (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos formando una estructura cíclica e incluye grupos heteroarilo sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo;
"heteroarildiilo" se refiere a un radical bivalente derivado de un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 10 miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, e incluye grupos heteroarildiilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo;
"azaheteroarildiilo" se refiere a un radical bivalente opcionalmente sustituido derivado de un grupo heteroarilo;
"heterocicloalquilo" se refiere a: (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros de anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3} y que puede estar opcionalmente sustituido con oxo; o (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo están condensados juntos formando una estructura cíclica;
en la que "sustituyente de grupo arilo" incluye acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2}-C_{6}-Z^{4}- {donde Z^{4} es O, NR^{6} o S(O)_{n}}, alquilC(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
y en la que dicho grupo funcional ácido se selecciona del grupo consistente en carboxilo, hidroxi, mercapto e imidazol.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo R^{3}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O) y R^{3} es arilo, heteroarilo o arilalquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos de ariloxi, ciano, halo, alcoxi C_{1}-C_{4,} alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos de alquilcarbonilo, arilo, ciano, halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})tio, nitro o CF_{3}.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos de halo, hidroxi o metoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o 2-fenoxifenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}- en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido o heteroarildiilo, L^{3} es una unión -NH-C(=O)-NH- y R^{3} es arilo o heteroarilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que L^{4} es metileno, Ar^{1} es p-fenileno opcionalmente sustituido y R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Ar^{1} es p-fenileno o p-fenileno sustituido en la posición 3 con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo y R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con alquilo C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es un sistema bicíclico de 8 a 10 miembros 200 opcionalmente sustituido en el que el anillo 201 es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, el anillo 202 es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros o benceno y los dos anillos están unidos entre sí por una unión carbono-carbono o una unión carbono-nitrógeno,
L^{3} representa NH y R^{3} es arilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que L^{4} es metileno y Ar^{1} es benzoxazolilo opcionalmente sustituido o bencimidazolilo opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que Ar^{1} es benzoxazolilo o bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, halógeno, hidroxi, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro o trifluorometilo y R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido o heteroarildiilo, L^{3} es -C(=O)-NH- y R^{3} es heterocicloalquilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que L^{4} es metileno y Ar^{1} es p-fenileno opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que Ar^{1} es p-fenileno o p-fenileno sustituido en la posición 3 con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo y R^{3} es indolinilo.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es hidrógeno.
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A^{1} es una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no sustituido.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que A^{1} es metileno.
19. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que A^{1} es etileno.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z^{1} es CH_{2}, CHOH o C(=O).
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que Z^{1} es CH_{2}.
22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L^{1} es una unión alquileno opcionalmente sustituido.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que L^{1} es etileno o propileno, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} y -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5} (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
24. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que L^{1} es un grupo 262 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} es arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que L^{1} es un grupo 263 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8}, R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación 1).
26. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que L^{1} es un grupo 264 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8}, R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación 1).
27. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que L^{1} es un grupo 265 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{15a} representa alquilo C_{1}-C_{4}, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi o con -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que L^{1} es un grupo 266 en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} (siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación 1).
29. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que L^{1} es un grupo 267 en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} (siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación 1).
30. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un inhibidor de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1.
31. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia):
118
en la que R^{2}, R^{3}, A^{1}, Ar^{1}, L^{1}, L^{4}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier reivindicación relevante anterior, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
32. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ib):
119
en la que R^{2}, R^{3}, A^{1}, L^{2}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier reivindicación relevante anterior, X es NR^{5} u O, Z^{4} representa un enlace directo, NR^{5}, O u S(O)_{n} (donde R^{5} y n son como se definen en cualquier reivindicación relevante anterior) y R es hidrógeno o un sustituyente de grupo arilo, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
33. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ic):
120
en la que Ar^{1}, L^{4}, A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier reivindicación relevante anterior y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
34. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Id):
121
en la que R^{3}, A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier reivindicación relevante anterior, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
35. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con alquilo C_{1}-C_{4}.
36. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31, 33 y 35, en el que Ar^{1} es p-fenileno o p-fenileno sustituido en la posición 3 con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})tio, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo.
37. Un compuesto según la reivindicación 32, en el que R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
38. Un compuesto según la reivindicación 32 o la reivindicación 37, en el que Z^{4} representa NH.
39. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 32, 37 y 38, en el que R representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31, 32, 33 y 35 a 39, en el que L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada.
41. Un compuesto según la reivindicación 40, en el que L^{4} es metileno.
42. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos de ariloxi, ciano, halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}.
43. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{3} es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos de halo, hidroxi o metoxi.
44. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{3} es 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o 2-fenoxifenilo.
45. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 44, en el que A^{1} es una unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no sustituida.
46. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que A^{1} es metileno.
47. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que A^{1} es etileno.
48. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 47, en el que Z^{1} es CH_{2}.
49. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 48, en el que R^{2} es hidrógeno.
50. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 49, en el que L^{1} es una unión alquileno opcionalmente sustituida.
51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que L^{1} es etileno o propileno, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} y -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5} (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
52. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que L^{1} es un grupo 268 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} es arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi o un bioisóstero ácido, o con -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
53. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que L^{1} es un grupo 269 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8}, R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación 1).
54. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que L^{1} es un grupo 270 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8}, R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación 1).
55. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que L^{1} es un grupo 271 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{15a} representa alquilo C_{1}-C_{4}, o en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con carboxi o con -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
56. Un compuesto según la reivindicación 55, en el que L^{1} es un grupo 272 en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} (siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación 1).
57. Un compuesto según la reivindicación 55, en el que L^{1} es un grupo 273 en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} (siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación 1).
58. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.
59. Un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 31, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un fenilo 2-sustituido, A^{1} es metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 274 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}], L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
60. Un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 31, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un fenilo 2-sustituido, A^{1} es metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 275 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}], L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
61. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 32, en el que R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o metoxi, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 276 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -ZR^{3} -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, X es O, Z^{1} es CH_{2}, Z^{4} es NH y el grupo 122 está unido en la posición 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
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62. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 32, en el que R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o metoxi, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo opcionalmente sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 277 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, X es O, Z^{1} es CH_{2} Z^{4} es NH y el grupo 123 está unido en la posición 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
63. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 32, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo opcionalmente sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 278 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, X es NR^{5}, Z^{1} es CH_{2}, Z^{4} es NH y el grupo 124 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
64. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 32, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 279 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, X es NR^{5}, Z^{1} es CH_{2} Z^{4} es NH y el grupo 125 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
65. Un compuesto de fórmula (Ic) según la reivindicación 33, en el que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 280 [en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
66. Un compuesto de fórmula (Ic) según la reivindicación 33, en el que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 281 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}], L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
67. Un compuesto de fórmula (Id) según la reivindicación 34, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o bencilo opcionalmente sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 282 [en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9} o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3} o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}] y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
68. Un compuesto de fórmula (Id) según la reivindicación 34, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o bencilo opcionalmente sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo 283 [en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}] y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
69. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 60, 62, 64, 66 y 68, en el que L^{1} es un grupo 284
70. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 61, 63, 65 y 67, en el que L^{1} es un grupo 285
71. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa hidrógeno.
72. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa alquilo C_{1}-C_{4}.
73. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa fenilo opcionalmente sustituido.
74. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido con alcoxi, alquilo sustituido con carboxi o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5}.
75. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo sustituido con arilo.
76. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo.
77. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que Y^{4} e Y^{5} representan hidrógeno.
78. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que Y^{4} es hidrógeno e Y^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo sustituido con arilo.
79. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que Y^{4} e Y^{5} representan alquilo sustituido con arilo.
80. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con carboxi.
81. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -OH.
82. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -OR^{3}.
83. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -C(=O)-NY^{4}Y^{5}.
84. Un compuesto según la reivindicación 70, en el que R^{15} representa -H, -NH_{2},
126
127
128
129
130
131
132
133
1330 (en la que R es hidrógeno o un sustituyente de grupo arilo), -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CO_{2}H o -CH_{2}-OMe.
85. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido con alcoxi, alquilo sustituido con carboxi o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5}.
86. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de 2-clorofenilo, 5-cloro-2-cianofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o 2-fenoxifenilo.
87. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que R^{15a} representa -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de quinolin-4-ilo, isoquinolin-2-ilo, 2,4-piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo y 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
88. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]ureido)-fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico;
ácido 4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarba-
moil]-butírico;
ácido N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-
carbonil)-amino]-propiónico;
ácido 2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido 2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico;
ácido 3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico;
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
89. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
90. Un compuesto según la reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster para uso en terapia.
91. Un compuesto según la reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible de padecer, estados patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un inhibidor de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1.
92. Una composición según la reivindicación 89, para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible de padecer, estados patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un inhibidor de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1.
93. Un compuesto o composición según la reivindicación 1 u 89, respectivamente, para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
94. Un compuesto o composición según la reivindicación 1 u 89, respectivamente, para uso en el tratamiento de asma.
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