DE69934238T2 - Azabicyclo-verbindungen welche die inhibition der zell adhesion modulieren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Azabicyclo-Verbindungen, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie ihre pharmazeutische Verwendung für die Behandlung von Krankheitszuständen, die durch die Hemmung der Zelladhäsion moduliert werden können.
  • Bei der Zelladhäsion handelt es sich um einen Vorgang, mittels dessen sich Zellen miteinander vergesellschaften, zu einem bestimmten Ziel wandern oder sich innerhalb der extrazellulären Matrix lokalisieren. Viele der Interaktionen zwischen den Zellen untereinander und zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix werden von Proteinliganden (z.B. Fibronectin, VCAM-1 und Vitronectin) und ihren Integrinrezeptoren [z.B. a5β1 (VLA-5), a4β1 (VLA-4) und aVβ3] vermittelt. In jüngeren Untersuchungen wurde gezeigt, daß diese Interaktionen bei vielen physiologischen Zuständen (z.B. Embryonalentwicklung und Wundheilung) und pathologischen Zuständen (z.B. Tumorzelleninvasion und -metastase, Entzündung, Arteriosklerose und Autoimmunkrankheit) eine wichtige Rolle spielen.
  • Als Liganden für Integrinrezeptoren dienen verschiedenste Proteine. Im allgemeinen können die Proteine, die von den Integrinen erkannt werden, einer der drei folgenden Klassen zugeteilt werden: extrazelluläre Matrixproteine, Plasmaproteine und Zelloberflächenproteine. Extrazelluläre Matrixproteine wie Kollagen-Fibronectin, Fibrinogen, Laminin, Thrombospondin und Vitronectin binden an eine Vielzahl von Integrinen. Viele der adhäsiven Proteine zirkulieren auch im Plasma und binden an aktivierte Blutkörperchen. Zu weiteren Bestandteilen im Plasma, die Liganden für Integrine darstellen, zählen Fibrinogen und Faktor X. Zellgebundenes Complement C3bi und verschiedene Transmembranproteine wie das Ig-artige Zelladhäsionsmolekül (ICAM-1,2,3) sowie vaskuläre Zelladhäsionsmoleküle (VCAM-1), die zur Ig-Oberfamilie zählen, dienen ebenfalls als Zelloberflächenliganden für gewisse Integrine.
  • Bei den Integrinen handelt es sich um heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die aus zwei Untereinheiten, die α und β genannt werden, bestehen. Es existieren mindestens fünfzehn unterschiedliche a-Untereinheiten (a1–a9, a-L, a-M, a-X, a-IIb, a-V und a-E) und mindestens sieben unterschiedliche β-Untereinheiten (β1–β7). Die Integrinfamilie kann auf Grundlage der β-Untereinheiten, die mit einer oder mehreren a-Untereinheiten assoziiert sein können, in Klassen unterteilt werden. Die am weitesten verbreiteten Integrine gehören zur β1-Klasse und sind auch als „very late"-Antigene (VLA) bekannt. Die zweite Integrinklasse sind leukocytenspezifische Rezeptoren und bestehen aus einer von drei a-Untereinheiten (a-L, a-M oder a-X), die mit dem β2-Protein einen Komplex bilden. Die Cytoadhäsine a-IIbβ3 und a-Vβ3 stellen die dritte Integrinklasse dar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie Mittel, die die Interaktion des Liganden VCAM-1 mit seinem Integrinrezeptor a4β1 (VLA-4), der an zahlreichen Hämatopoiesezellen und etablierten Zellinien, darunter Vorstufen der Hämotopoiese, peripheren und cytotoxischen T-Lymphocyten, B-Lymphocyten, Monocyten, Thymocyten und Eosinophilen exprimiert wird, modulieren.
  • Das Integrin a4β1 vermittelt sowohl Interaktionen zwischen Zellen untereinander als auch zwischen Zelle und Matrix. Zellen, die a4β1 exprimieren, binden an die carboxyterminale Zellbindungsdomäne (CS-1) des extrazellulären Matrixproteins Fibronectin, an das cytokininduzierbare Endothelzellenoberflächenprotein VCAM-1 sowie aneinander, um die homologe Aggregation zu fördern. Die Expression von VCAM-1 durch die Endothelzellen wird durch endzündungsfördernde Cyctokine wie INF-γ, TNF-a, IL-1β und IL-4 hinauf reguliert.
  • Die Regulation der von a4β1 vermittelten Zelladhäsion ist für zahlreiche physiologische Vorgänge wichtig, darunter die Proliferation der T-Zellen, die Positionierung von B-Zellen an Keimzentren und die Adhäsion von aktivierten T-Zellen und Eosinophilen an Endothelzellen. Eine Bestätigung für die Rolle, die die VLA-4/VCAM-1-Interaktion bei verschiedenen Krankheitsvorgängen wie die Melanom-Zellteilung bei der Metastasierung, die T-Zellen-Infiltration der Schleimbeutelmembranen bei der rheumatoiden Arthritis, Autoimmundiabetes, Collitis und Eindringen von Leukozyten in die Blut-Hirn-Schranke bei der experimentellen Autoimmunenzephalomyolitis, Arteriosklerose, peripheren Gefäßerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung und multipler Sklerose spielt, wurde dadurch erbracht, daß die Rolle des CS-1 (der variablen Region von Fibronectin, an die a4β1 über die Sequenz Leu-Asp-Val bindet) und der für VLA-4 oder VCAM-1 spezifischen Antikörper in verschiedenen experimentellen in-vitro- und in-vivo-Entzündungsmodellen erforscht hat. So suprimiert zum Beispiel in einem experimentellen Streptococcus-Zellwand-induzierten Arthritismodell bei der Ratte die intravenöse Verabreichung von CS-1 bei der Initiation der Arthritis sowohl eine akute als auch eine chronische Entzündung (S. M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, Seiten 655–662). In dem Oxazalon-sensibilisierten Entzündungsmodell (Kontakthypersensibilitätsreaktion) bei der Maus hemmte die intravenöse Verabreichung von für Anti-a4 spezifischen monoklonalen Antikörpern signifikant die efferente Reaktion (50–60%ige Verringerung der Ohranschwellreaktion) (P. L. Chisholm et al., J. Immunol., 1993, 23, Seiten 682–688). Bei einem Modell für die allergische Bronchokonstriktion beim Schaf blockierte HP1/2, ein monoklonaler Antikörper gegen a4, der intravenös oder mittels Aerosol verabreicht wurde, die Spätreaktion und die Entwicklung von übermäßiger Ansprechbarkeit der Atemwege (W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest., 1994, 1994, 93 Seiten 776–787).
  • Bicyclo-Glycinderivate der 7-Aminodesacetoxyzephalosporansäure wurden für die Verwendung als oral adsorbierbare Antibiotika untersucht (S. J. Kukolja et al., J. Med. Chem., 1985, 28, Seiten 1896–1903). Antikarzinomzusammensetzungen mit Rezeptorspezifität sowie Aktivität bei der Simulierung der Bildung des Enzyms Transglykaminase als Marker für die Antikarzinomaktivität sind in WO 98/07 716 beschrieben. Die Zusammensetzungen umfassen gewisse Heterocarotinoidstrukturen, die teilweise über das annelierte Grundgerüst mit der Trans-Retinsäure verwandt sind. Indol- und Indolinderivate werden in EP 0 042 298 für die Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus, hyperlipoproteinämische Arteriosklerose-Zustände und damit in Zusammenhang stehenden Störungen beschrieben. Von Tetrahydro-6-chinolinessigsäurederivaten wurde gezeigt, daß sie eine Antirheumawirkung und eine suprimierende Wirkung auf den Knochenabbau ausüben (Kohno, Yasushi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, Seiten 1519–1524).
  • Es wurde nun eine neue Gruppe von Azabicyclo-Verbindungen gefunden, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, insbesondere die Fähigkeit, die Interaktion von VCAM-1 und Fibronektin mit dem Integrin VLA-4 (a4β1) zu regulieren.
  • Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Verbindung also Azabicyclo-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00050001
    in der
    R1
    • (i) R3-Z3-;
    • (ii) R3-L2-R4-Z3-;
    • (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; oder
    • (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeutet;
    R3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkylalkinyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet;
    R4 eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette bedeutet;
    R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeutet;
    R7 und R7a jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten;
    R8 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet;
    R9 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl oder durch Aryl substituiertes Alkyl, eine saure funktionelle Gruppe, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 bedeutet;
    R10 Wasserstoff, R3 oder durch Alkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio oder -NY4Y5 substituiertes Alkyl bedeutet;
    R11 und R13 jeweils unabhängig aus der Reihe Wasserstoff oder einer Gruppe bestehend aus Aminosäureseitenketten, einer sauren funktionellen Gruppe, R3, -C(=O)-R3 oder -C(=O)-NY4Y5, oder Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe oder durch R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, stammt;
    oder R10 und R11 oder R10 und R12 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden;
    R12 C1-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch R3 substituiert ist, bedeutet;
    R14 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet;
    A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen aus der Reihe Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Imino, Oxo, Thioxo oder Alkyl, das durch -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 oder -C (=O) -NY1Y2 substituiert ist, substituiert ist;
    Ar1 Arylen oder Heteroaryldiyl bedeutet;
    L1
    • (i) eine direkte Bindung;
    • (ii) eine Alkenylen-, Alkylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylenbrücke, die jeweils gegebenenfalls durch (a) eine saure funktionelle Gruppe, Cyano, Oxo, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, oder durch (b) Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe oder durch S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist;
    • (iii) eine -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke;
    • (iv) eine -Z2-R12-Brücke;
    • (v) eine -C(=O)-CH2-C(=O)-Brücke
    • (vi) eine -R12-Z2-R12-Brücke;
    • (vii) eine -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke; oder
    • (viii) eine -L5-L6-L7-Brücke bedeutet;
    L2 eine -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet;
    L3 eine Heteroaryldiyl-, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet;
    L4 eine direkte Bindung, eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette bedeutet;
    L5 und L7 jeweils unabhängig eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette bedeuten;
    L6 eine Cycloalkylen- oder Heterocycloalkylenbrücke bedeutet;
    Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder die Gruppe -NY1Y2 ein cyclisches Amin bedeuten kann;
    Y4 und Y5 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder Alkyl, das durch Alkoxy, Aryl, Cyano, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -NY1Y2, oder eine oder mehrere -CO2R8- oder -C(=O)-NY1Y2-Gruppen substituiert ist, bedeuten; oder die Gruppe -NY4Y5 ein 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriges cyclisches Acetalderivat davon), R10 substituiert sein kann; (ii) noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S, SO2 oder NY6 enthalten kann; und (iii) auch gegebenenfalls mit weiteren Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkylringen fusioniert sein kann und so ein zweikerniges oder dreikerniges Ringsystem bilden kann;
    Y6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 oder -SO2R14 bedeutet;
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
    Z1 C(R7)(R7a), C(=O) oder CH (OH) bedeutet;
    Z2 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5 oder C(=O) bedeutet;
    Z3 C(=O) bedeutet;
    m eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
    n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
    p Null oder eine ganze Zahl 1 bis 4 bedeutet; und
    Y Carboxy bedeutet;
    sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs, jedoch unter Ausschluß von Verbindungen, in denen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenylen-, Alkinylen- oder Cycloalkenylenrests gebunden ist, sowie unter Ausschluß von N-Acetylindolin-5-glycin;
    und wobei die saure funktionelle Gruppe aus der Reihe Carboxy, Hydroxy, Mercapto und Imidazol stammt.
  • In der vorliegenden Beschreibung sollen der Begriff „erfindungsgemäße Verbindungen" und äquivalente Ausdrücke Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben umfassen, wobei dieser Begriff die Ester-Prodrugs, die geschützten Derivate von Verbindungen der Formel (I), die eine oder mehrere saure funktionelle Gruppen und/oder Aminosäureseitengruppen enthalten, die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate, z.B. Hydrate, beinhaltet, soweit dies aus dem Zusammenhang möglich ist. Analog soll die Bezugnahme auf Zwischenprodukte, unabhängig davon, ob sie selbst beansprucht werden, ihre Salze und Solvate umfassen, sofern der Zusammenhang dies gestattet. Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden, sofern es der Zusammenhang gestattet, manchmal im Text gewisse Fälle genannt, diese Fälle dienen jedoch nur der Veranschaulichung und sollen, falls es der Zusammenhang gestattet, andere Fälle nicht ausschließen.
  • Im obigen Zusammenhang sowie in der gesamten Beschreibung der Erfindung sollen unter den folgenden Begriffen, falls nicht anders erwähnt, die folgenden Bedeutungen verstanden werden:
    „Patient" beinhaltet sowohl den Menschen als auch andere Säugetiere.
    "Saures Bioisoster" bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeit zu einer Carboxygruppe aufweist, insofern als sie zu im wesentlichen ähnlichen biologischen Eigenschaften führt (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, Seite 283 „Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, Seiten 576–579 „Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, Seiten 34–38 „Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, Seiten 105–109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Zu geeigneten sauren Bioisosteren zählen zum Beispiel: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl.
    „Saure funktionelle Gruppe" bedeutet eine Gruppe, die einen sauren Wasserstoff enthält. Die „geschützten Derivate" sind solche, bei denen das saure Wasserstoffatom durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt wurde. Bezüglich geeigneter Schutzgruppen siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Zu sauren funktionellen Gruppen zählen zum Beispiel Carboxy (und saure Bioisostere), Hydroxy, Mercapto und Imidazol. Zu geschützten Derivaten zählen zum Beispiel Ester von Carboxygruppen (d.h. -CO2R14), Ether von Hydroxygruppen (d.h. -OR14), Thioether von Mercaptogruppen (d.h. -SR14) und N-Benzylderivate von Imidazolen.
    „Acyl" bedeutet eine H-CO- oder Alkyl-CO-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie beschrieben ist.
    „Acylamino" ist eine Acyl-NH-Gruppe, in der Acyl wie definiert ist.
    „Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die geradkettig oder verzweigt sein kann und ungefähr 2 bis ungefähr 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome in der Kette auf; stärker bevorzugt ungefähr 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatome in der Kette. „Verzweigtkettig" bedeutet hier sowie im gesamten Text, daß eine oder mehrere Niederalkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine geradkettige Kette, im vorliegenden Fall eine geradkettige Alkenylkette, gebunden sind. „Niederalkenyl" bedeutet ungefähr 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Zu den Alkenylgruppen zählen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl.
    „Alkenylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer geradkettigen oder verzweigten Alkenylgruppe ableitet, wobei die Alkenylgruppe wie beschrieben ist. Zu den Alkenylresten zählen zum Beispiel Vinylen und Propylen.
    „Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie beschrieben ist. Zu den Alkoxygruppen zählen zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy.
    „Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie beschrieben ist. Zu den Alkoxycarbonylgruppen zählen zum Beispiel Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
    Falls nicht anders angegeben, bedeutet „Alkyl" eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und ungefähr 1 bis ungefähr 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Besondere Alkylgruppen weisen 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome auf. „Niederalkyl" als Gruppe oder Teil einer Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylgruppe bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und ungefähr 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Zu den Alkylgruppen zählen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl.
    „Alkylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylgruppe ableitet, wobei die Alkylgruppe wie beschrieben ist. Zu den Alkylenresten zählen zum Beispiel Methylen, Ethylen und Trimethylen.
    „Alkylendioxy" bedeutet eine -O-Alkyl-O-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Zu den Alkylendioxygruppen zählen zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy.
    „Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind solche, bei denen es sich bei der Alkylgruppe um C1-4-Alkyl handelt.
    „Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-SO2-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind solche, bei denen es sich bei der Alkylgruppe um C1-4-Alkyl handelt.
    „Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Alkyl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, bei der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind solche, bei denen es sich bei der Alkylgruppe um C1-4-Alkyl handelt.
    „Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Zu den Alkylthiogruppen zählen zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio.
    „Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und die geradkettig oder verzweigt sein kann und ungefähr 2 bis ungefähr 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkinylgruppen weisen 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome in der Kette auf; stärker bevorzugt ungefähr 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatome in der Kette auf. Zu den Alkinylgruppen zählen zum Beispiel Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, i-Butinyl, 3-Methylbut-2-inyl und n-Pentinyl.
    „Alkinylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer C2-6-Alkinylgruppe ableitet. Zu den Alkinylenresten zählen zum Beispiel Ethinylen und Propinylen.
    „Aminosäureseitenketten" bedeutet den Substituenten, der bei den a-Aminosäuren zwischen der Amino- und der Carboxygruppe am Kohlenstoff steht. Bezüglich Beispielen für „geschützte Derivate" von Aminosäureseitenketten siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
    „Aroyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie beschrieben ist. Zu den Arylgruppen zählen zum Beispiel Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl.
    „Aroylamino" ist eine Aroyl-NH-Gruppe, wobei Aroyl wie oben definiert ist.
    „Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet folgendes: (i) einen einkernigen oder mehrkernigen aromatischen carbocyclischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Naphthyl oder Phenyl, oder (ii) einen teilweise gesättigten mehrkernigen aromatischen carbocyclischen Rest, in dem eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe so miteinander fusioniert sind, daß sie eine cyclische Struktur bilden, wie einen Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylring. Arylgruppen können durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein, wobei „Arylgruppensubstituent" folgendes beinhaltet: Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6-Alkylen-Z4- {wobei Z4 O, NR6 oder S(O)n ist}, Alkyl-C(=O)-Y1N-, Alkyl-SO2-Y1N- oder Alkyl, das gegebenenfalls durch Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y1Y2N- substituiert ist;
    „Arylalkenyl" bedeutet eine Arylalkenylgruppe, wobei das Aryl und das Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkenyle enthalten einen Niederalkenylrest. Zu den Arylalkenylgruppen zählen zum Styryl und Phenylallyl.
    „Arylalkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe, wobei der Aryl- und der Alkylrest wie oben beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkylgruppen enthalten einen C1-4-Alkylrest. Zu den Arylalkylgruppen zählen zum Beispiel Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalenmethyl.
    „Arylalkyloxy" bedeutet eine Arylalkyl-O-Gruppe, wobei die Arylalkylgruppe wie oben beschrieben ist. Zu den Arylalkyloxygruppen zählen zum Beispiel Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalenmethoxy.
    „Arylalkyloxycarbonyl" bedeutet eine Arylalkyl-O-CO-Gruppe, wobei die Arylalkylgruppe wie oben beschrieben ist. Ein Beispiel für eine Arylalkyloxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
    „Arylalkylthio" bedeutet eine Arylalkyl-S-Gruppe, wobei die Arylalkylgruppe wie oben beschrieben ist. Ein Beispiel für eine Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
    „Arylalkinyl" bedeutet eine Arylalkinylgruppe, wobei das Aryl und Alkinyl wie oben beschrieben sind. Zu den Arylalkinylgruppen zählen zum Beispiel Phenylethinyl und 3-Phenylbut-2-inyl.
    „Arylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einer Arylgruppe ableitet. Zu den Arylengruppen zählen zum Beispiel Phenylen, Naphthylen und Indanylen. Ist Ar1 Arylen, so kann dieses insbesondere Phenylen darstellen.
    „Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist. Zu den Aryloxygruppen zählen zum Beispiel Phenoxy und Naphthoxy.
    „Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C(=O)-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist. Zu den Aryloxycarbonylgruppen zählen zum Beispiel Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl.
    „Arylsulfinyl" bedeutet eine Aryl-SO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist.
    „Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-SO2-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist.
    „Arylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Aryl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist.
    „Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie oben beschrieben ist. Zu den Arylthiogruppen zählen zum Beispiel Phenylthio und Naphthylthio.
    „Azaheteroaryl" bedeutet einen aromatischen carbocyclischen Rest mit ungefähr 5 bis ungefähr 10 Ringgliedern, wobei eines der Ringglieder Stickstoff bedeutet und die anderen Ringglieder aus der Gruppe Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff stammen. Zu den Azaheteroarylgruppen zählen zum Beispiel Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Imidazolyl und Benzimidazolyl.
    „Azaheteroaryldiyl" bedeutet einen zweikernigen Rest, der sich von einer Heteroarylgruppe ableitet.
    „Cyclisches Amin" bedeutet ein 3- bis 8-gliedriges einkerniges Cycloalkylringsystem, wobei eines der Ringkohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt ist und das (i) gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom aus der Reihe O, S oder NY3 (wobei Y3 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl ist) enthält sowie (ii) mit einem zusätzlichen Aryl- oder Heteroaryl fusioniert sein kann so daß sie ein zweikerniges Ringsystem bilden. Zu den cyclischen Aminen zählen zum Beispiel Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Indolin und Pyrindolin.
    „Cycloalkenyl" bedeutet ein nichtaromatisches einkerniges oder mehrkerniges Ringsystem, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und ungefähr 3 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatome aufweist. Zu den einkernigen Cycloalkenylringen zählen zum Beispiel Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
    „Cycloalkenylalkyl", bedeutet eine Cycloalkenylalkylgruppe, wobei der Cycloalkenyl- und der Alkylrest wie oben beschrieben sind. Zu den Cycloalkenylalkylgruppen zählen zum Beispiel Cyclopentenylmethyl, Cyclohexenylmethyl oder Cycloheptenylmethyl.
    „Cycloalkenylen" bedeutet einen zweikernigen Rest, der sich von einem ungesättigten einkernigen Kohlenwasserstoff mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen dadurch ableitet, daß man von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen des Rings jeweils ein Wasserstoffatom entfernt. Zu den Cycloalkenylenresten zählen zum Beispiel Cyclopentenylen und Cyclohexenylen.
    „Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigtes einkerniges oder zweikerniges Ringsystem mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Oxo substituiert ist. Zu den einkernigen Cycloalkylringen zählen zum Beispiel C3-8-Cycloalkylringe, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    „Cycloalkylalkenyl" bedeutet eine Cycloalkylalkenylgruppe, wobei der Cycloalkyl- und Alkenylrest wie oben beschrieben sind. Zu den einkernigen Cycloalkylalkenylgruppen zählen zum Beispiel Cyclopentylvinylen und Cyclohexylvinylen.
    „Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkyl- und Alkylrest wie oben beschrieben sind. Zu den einkernigen Cycloalkylalkylgruppen zählen zum Beispiel Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cycloheptylmethyl.
    „Cycloalkylalkinyl" bedeutet eine Cycloalkylalkinylgruppe, wobei der Cycloalkyl- und Alkinylrest wie oben beschrieben sind. Zu den einkernigen Cycloalkylalkinylgruppen zählen zum Beispiel Cyclopropylethinyl, Cyclopentylethinyl und Cyclohexylethinyl.
    „Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einem gesättigten einkernigen Kohlenwasserstoff mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen dadurch ableitet, daß man von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen am Ring jeweils ein Wasserstoffatom entfernt. Zu den Cycloalkenylenresten zählen zum Beispiel Cyclopentylen und Cyclohexylen.
    „Halogeno" oder „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Fluor oder Chlor sind bevorzugt.
    „Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-C(=O)-Gruppe, wobei die Heteroarylgruppe wie beschrieben ist. Zu diesen Gruppen zählt zum Beispiel Pyridylcarbonyl.
    „Heteroaroylamino" bedeutet eine Heteroaroyl-NH-Gruppe, wobei die Heteroarylrest wie oben beschrieben ist.
    „Heteroaryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet: (i) einen aromatischen einkernigen oder mehrkernigen organischen Rest mit ungefähr 5 bis ungefähr 10 Ringgliedern, in dem eines oder mehrere der Ringglieder (ein) Element(e), bei dem/denen es sich nicht um Kohlenstoff handelt, ist/sind, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Isoxazolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Chinazolinyl-, Chinolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und Triazolylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Arylgruppensubstituenten wie oben definiert substituiert sind); (ii) einen teilweise gesättigten mehrkernigen heterocarbocyclischen Rest, in den eine heteroaryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe so miteinander fusioniert sind, daß sie eine ringförmige Struktur bilden (zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Pyrindanylgruppen). Enthält R1 oder L1 eine Heteroarylgruppe, so kann diese insbesondere eine „Azaheteroaryl"-Gruppe darstellen.
    „Heteroarylalkenyl" bedeutet eine Heteroarylalkenylgruppe, wobei der Heteroaryl- und der Alkenylrest wie oben beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkenylgruppen enthalten einen Niederalkenylrest. Zu den Heteroarylalkenylgruppen zählen zum Beispiel Pyridylethenyl und Pyridylallyl.
    „Heteroarylalkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylgruppe, wobei der Heteroaryl- und der Alkylrest wie oben beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkylgruppen enthalten einen C1-4-Alkylrest. Zu den Heteroarylalkylgruppen zählt zum Beispiel Pyridylmethyl.
    „Heteroarylalkyloxy" bedeutet eine Heteroarylalkyl-O-Gruppe, wobei die Heteroarylalkylgruppen wie oben beschrieben ist. Zu den Heteroaryloxygruppen zählt zum Beispiel Pyridylmethoxy.
    „Heteroarylalkinyl" bedeutet eine Heteroarylalkinylgruppe, wobei der Heteroaryl- und der Alkinylrest wie oben beschrieben sind. Zu den Heteroarylalkenylgruppen zählen zum Beispiel Pyridylethinyl und 3-Pyridylbut-2-inyl.
    „Heteroaryldiyl" bedeutet einen zweikernigen Rest, der sich von einem aromatischen einkernigen oder mehrkernigen organischen Rest mit ungefähr 5 bis ungefähr 10 Ringgliedern ableitet, in dem eines oder mehrere der Ringglieder (ein) Element(e), bei dem/denen es sich nicht um Kohlenstoff handelt, ist/sind, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bedeutet Ar1 eine Heteroaryldiylgruppe, so kann diese insbesondere eine „Azaheteroaryldiylgruppe"-gruppe darstellen.
    „Heteroaryloxy" bedeutet eine Heteroaryl-O-Gruppe, wobei die Heteroarylgruppe wie oben beschrieben ist. Zu den Heteroaryloxygruppen zählt zum Beispiel Pyridyloxy.
    „Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, wobei die Heteroarylgruppe wie oben beschrieben ist.
    „Heterocycloalkyl" bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe mit ungefähr 3 bis 7 Ringgliedern, die eines oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, S bzw. NY3 enthält; (ii) einen teilweise gesättigten mehrkernigen heterocarbocyclischen Rest, in dem eine Aryl-(oder Heteroarylring-)gruppe und eine Heterocycloalkylgruppe so miteinander fusioniert sein, daß sie eine ringförmige Struktur bilden (zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Chromanyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Indolinyl- und Pyrindolinylgruppen).
    „Heterocycloalkylalkyl" bedeutet eine Heterocycloalkylalkylgruppe, wobei der Heterocycloalkyl- und der Alkylrest wie oben beschrieben sind.
    „Heterocycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einem gesättigten einkernigen Kohlenwasserstoff mit ungefähr 5 bis ungefähr 7 Atomen ableitet und der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, S bzw. NY3 enthält. Solch ein Rest kann dadurch durch Oxo substituiert sein, daß man ein Wasserstoffatom von jeweils einem von zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen des Rings entfernt oder wenn NY3' NH ist, dadurch, daß man ein Wasserstoffatom von einem Kohlenstoffatom des Rings und ein Wasserstoffatom vom NH entfernt, oder wenn der Ring zwei NY3-Heteroatome enthält und NY3 dadurch NH ist, daß man von beiden Stickstoffatomen ein Wasserstoffatom entfernt. Ist L1 eine Heterocycloalkylengruppe, so kann diese insbesondere einen von Pyrrolidin abgeleiteten zweikernigen Rest, insbesondere 3,4-Pyrrolidindiyl bedeuten.
    „Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo metabolisch (z.B. durch Hydrolyse) in eine Verbindung der Formel (I), darunter auch ihre N-Oxide, umgewandelt werden kann. So kann zum Beispiel ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Hydroxygruppe enthält, in vivo hydrolytisch in das Stammolekül umwandelbar sein. Es kann jedoch auch ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, in vivo hydrolytisch in das Stammolekül umwandelbar sein.
  • Geeignete Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, sind zum Beispiel Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylenbis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, di-p-Toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzensulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
  • Geeignete Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, sind zum Beispiel diejenigen, die von F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, Seite 379 beschrieben wurden.
  • Zu geeigneten Estern von Verbindungen der Formel (I), die sowohl eine Carboxygruppe als auch eine Hydroxygruppe innerhalb des -L1-Y-Rests enthalten, zählen Lactone, die durch Wasserabspaltung zwischen den Carboxy- und den Hydroxygruppen gebildet werden. Zu den Lactonen zählen zum Beispiel Caprolactone und Butyrolactone.
  • Eine besonders nützliche Klasse von Estern von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, kann von Säureresten aus der Reihe der von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, Seiten 2503–2507 beschriebenen Reste gebildet werden und beinhaltet substituierte (Aminomethyl)benzoate, zum Beispiel Dialkylaminomethylbenzoate, in denen zwei Alkylgruppen durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, zum Beispiel ein alkyliertes Stickstoffatom, verbunden und/oder unterbrochen sein können, insbesondere (Morpholinomethyl)benzoate, z.B. 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate und (4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, z.B. 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate.
  • Enthält die erfindungsgemäße Verbindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster, so können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine praktischere Anwendungsform; in der Praxis bedeutet die Verwendung der Salzform implizit die Verwendung der freien Säureform. Zu den Basen, die für die Herstellung der Basenadditionssalze verwendet werden können, zählen vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Säure pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, also Salze, deren Kationen in pharmazeutischen Dosen der Salze für den Patienten nicht toxisch sind, so daß die positiven Hemmeigenschaften, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die auf die Kationen zurückzuführen sind, zunichte gemacht werden. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen, darunter auch denjenigen, die von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen abstammen, zählen innerhalb des Erfindungsumfangs diejenigen, die sich von den folgenden Basen ableiten: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methyl-glucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, tris(Hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch, und solche Verbindungen eignen sich in Form der freien Base oder in Form eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  • Säureadditionssalze sind eine bequemere Anwendungsform; in der Praxis bedeutet die Verwendung der Salzform impliziert die Verwendung der freien Basenform. Zu den Säuren, die verwendet werden können, um die Säureadditionssalze herzustellen, zählen vorzugsweise diejenigen, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, also Salze, deren Anionen in pharmazeutischen Dosen der Salze für den Patienten nicht toxisch sind, so daß die positiven Hemmeigenschaften, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die auf die Kationen zurückzuführen sind, zunichte gemacht werden. Obwohl pharmazeutisch annehmbaren Salze, dieser basischen Verbindungen bevorzugt werden, eignen sich alle Säureadditionssalze als Ausgangsmaterial für die freie Basenform, auch dann, wenn das jeweilige Salz selbst nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, zum Beispiel dann, wenn das Salz nur für Reinigungs- und Identifikationszwecke gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt für die Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes auf dem Weg des Ionenaustauschs hergestellt wird. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen innerhalb des Erfindungsumfangs zählen diejenigen, die sich von Mineralsäuren und organischen Säuren ableiten, dazu zählen die Hydrohalogenide, zum Beispiel Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylenbis-b-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, di-p-Toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzensulfonate, p-Toluensulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
  • Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich nicht nur selbst als Wirkstoffe, sondern eignen sich auch für die Reinigung der Verbindungen, zum Beispiel durch Nutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Ausgangsverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien, wobei Techniken, mit denen der Fachmann wohlvertraut ist, verwendet werden.
  • Bezüglich der Formel (I) oben sind die folgenden Gruppierungen besonders und bevorzugt:
    R1 kann insbesondere eine Gruppe R3-Z3- bedeuten, in der Z3 C(=O) bedeutet, und R3 wie oben definiert ist, insbesondere (i) Aryl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl [zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Aryloxy, Cyano, Halogen (z.B. Chlor oder Fluor), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Niederalkyl (z.B. Methyl), Nitro und Perfluor-Niederalkyl (z.B. Trifluormethyl)], (ii) Heteroaryl wie Isochinolinyl, Isoxazolyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl und Triazolyl, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten wie oben beschrieben substituiert sind [zu bevorzugten Substituenten zählen Alkyl-C(=O)-, Aryl, Cyano, Halogen (z.B. Chlor oder Fluor), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkylsulfonyl, Niederalkylthio, Nitro und Perfluor-Niederalkyl (z.B. Trifluormethyl)], oder (iii) Arylalkyl, in dem die Arylgruppe gegebenenfalls durch einen oder vorzugsweise zwei Arylgruppensubstituenten substituiert ist (zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Halogen, Hydroxy und Methoxy). R1 kann insbesondere eine Gruppe R3-C(=O)- bedeuten, in der R3 ein substituiertes Aryl aus der Reihe 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Phenoxyphenyl, oder ein Heteroaryl aus der Reihe Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Phenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,7-Dimethylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl, 2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl, 4-Trifluormethylpyrimidin-5-yl, 4-Hydroxybenzyl, 3-Chlor-4-hydroxybenzyl, 3-fluor-4-hydroxybenzyl und 4-Hydroxy-3-methoxybenzyl bedeutet.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeuten, in der Z3 C(=O) bedeutet; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine geradkettige C1-4-Alkylenkette, wie Methylen oder Ethylen, vorzugsweise Methylen, bedeutet; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie ein gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, stärker bevorzugt ein 3-substituiertes p-Phenylen, in dem der Substituent in bezug auf die R3-L3-Gruppe in ortho-Stellung vorliegt (zu bevorzugt optionalen Substituenten zählen Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl), oder Ar1 ein Heteroaryldiyl, wie Azaheteroaryldiyl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise ein p-Pyridindiyl), wobei zu optionalen Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, zählen, stärker bevorzugt ein Pyridin-2,5-diyl, in dem die R3-L3-Gruppe neben dem Pyridylstickstoffatom steht, und die in 4- oder 6-Stellung durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet; L3 eine -NH-C(=O)-NH-Bindung bedeutet; und R3 wie oben definiert ist, und vorzugsweise eine Arylgruppe (wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder ein Heteroaryl (wie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl) ist, vorzugsweise 2- oder 3-Methyl- (oder Methoxy)phenyl, stärker bevorzugt 2-Methylphenyl, oder 3-Methyl-2-pyridyl.
  • R1 kann insbesondere auch eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeuten, in der: Z3 C(=O); L4 eine geradkettig oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine geradkettige C1-4-Alkylenkette wie Methylen oder Ethylen, vorzugsweise Methylen, bedeutet; Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes 8- bis 10-gliedriges zweikerniges System
    Figure 00250001
    bedeutet, in dem der Ring
    Figure 00250002
    einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, vorzugsweise ein 5-gliedrigen Heteroarylring, bedeutet, (ii) der Ring
    Figure 00260001
    einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring oder einen gegebenenfalls substituiertes Benzolring, vorzugsweise einen Benzolring, bedeutet, (iii) und die beiden Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten" wie oben definiert substituiert sind, und (iv) die beiden Ringe über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Brücke verbunden sind, und
    Figure 00260002
    vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzoxazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl bedeutet, wobei jeder [insbesondere Ring
    Figure 00260003
    gegebenenfalls durch einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten" wie oben definiert substituiert ist [wobei zu besonderen Arylgruppensubstituenten zum Beispiel Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Amino, Halogen, Hydroxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl zählen]; L3 NR5, insbesondere NH, bedeutet; und R3 wie oben definiert ist und insbesondere Aryl, wie ein 2-substituiertes Phenyl, bedeutet [zu besonderen Arylgruppensubstituenten zählen zum Beispiel Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Halogen (z.B. Fluor oder Chlor) und Y1Y2N- (z.B. Dimethylamino) zählen], vorzugsweise 2-Methylphenyl.
  • R1 kann auch insbesondere eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeuten, in der: Z3 C(=O); L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine geradkettige C1-4-Alkylenkette wie Methylen oder Ethylen, vorzugsweise Methylen, bedeutet; Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenylen, wie gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, stärker bevorzugt ein 3-substituiertes p-Phenylen, in dem der Substituent in ortho-Stellung in bezug auf die R3-L3-Gruppen vorliegt, bedeutet (zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Chlor, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl), oder Ar1 ein Heteroaryldiyl wie Azaheteroaryldiyl (gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise p-Pyridindiyl) bedeutet, wobei zu bevorzugten optionalen Substituenten C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, zählen, stärker bevorzugt ein Pyridin-2,5-diyl, in dem die R3-L3-Gruppe neben dem Pyridylstickstoffatom steht und die in 4- oder 6-Stellung durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist; L3 -C(=O)-NH- bedeutet und R3 Heterocycloalkyl, insbesondere ein zweikerniges Amin mit 9–10 Atomen, ganz besonders Indolinyl, bedeutet.
  • R2 kann insbesondere Wasserstoff bedeuten.
  • R2 kann insbesondere auch Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeuten.
  • R2 kann insbesondere auch Niederalkoxy (z.B. Methoxy) bedeuten.
  • A1 kann insbesondere eine unsubstituierte geradkettige C1-2-Alkylenbrücke, d.h. Methylen oder Ethylen, bedeuten.
  • Z1 kann insbesondere C(R7)(R7a) bedeuten, insbesondere wobei sowohl R7 als auch R7a Wasserstoff sind.
  • L1 kann insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, ganz besonders ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder Propylen, vorzugsweise gegebenenfalls ein substituiertes Ethylen, bedeuten. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00280001
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R5)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5] substituiert ist, bedeutet und ist stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00280002
    insbesondere
    Figure 00280003
    [wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00280004
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15a Niederalkyl bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)-(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet], und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00280005
    ganz besonders
    Figure 00280006
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9, bedeutet] bedeutet.
  • L1 kann insbesondere auch eine unsubstituierte Alkenylenbrücke, insbesondere Vinylen, bedeuten.
  • L1 kann auch insbesondere eine -Z2-R12-Brücke, wie -O-CH2-, -S(O)n-CH2-, -S(O)n-CH2-CH2- oder insbesondere -NH-CH2- bedeuten.
  • L1 kann auch insbesondere eine -L5-L6-L7-Brücke bedeuten, in der (i) sowohl L5 als auch L7 beide eine direkte Bindung bedeuten und L6 Heterocycloalkylen, wie Pyrrolidindiyl, insbesondere 3,4-Pyrrolidindiyl, oder Cycloalkylen, wie Cyclopentyl bedeutet, (ii) L5 Alkylen wie Methylen, L6 Cycloalkylen, wie Cyclopentyl, und L7 eine direkte Bindung bedeutet, oder (iii) L5 eine direkte Bindung bedeutet, L6 Cycloalkylen, wie Cyclopentyl bedeutet, und L7 Alkylen, wie Methylen, bedeutet.
  • Dies ist so zu verstehen, daß alle entsprechenden Kombinationen der im vorliegenden Text genannten besonderen und bevorzugten Gruppierungen von der Verbindung umfaßt sind.
  • Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ix):
  • Figure 00290001
  • In der:
    R1 eine Gruppe aus der Reihe:
    • ii) R3-;
    • (ii) R3-L2-R4-;
    • (iii) R3-L3-Ar1-L4-;
    • (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-;
    bedeutet
    [wobei:
    R3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkylalkinyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet;
    L2 eine -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet;
    L3 eine Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen-, -NR5-C(=Z) -NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet;
    L4 eine direkte Bindung, eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette oder eine -L5-NR5-Brücke bedeutet;
    L5 eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette bedeutet;
    R4 eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette bedeutet;
    R5 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    Ar1 Phenylen oder Heteroaryldiyl bedeutet; und
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
    jedoch unter Ausschluß von Verbindungen, in denen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenylen- oder Alkinylenrests gebunden ist];
    R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet;
    A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen aus der Reihe Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Imino, Oxo, Thioxo oder Alkyl, das durch -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 oder -C(=O)-NY1Y2 [wobei: R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeutet; und Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder die Gruppe -NY1Y2 eine Heterocycloalkylgruppe bilden kann] substituiert ist, substituiert ist;
    Z1 C(R7)R7a) oder C(=O) bedeutet {wobei R7 und R7a jeweils unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten};
    L1
    • (i) eine direkte Bindung;
    • (ii) eine Alkenylen-, Alkylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylenbrücke, die jeweils gegebenenfalls durch (a) eine saure funktionelle Gruppe (oder ein entsprechendes geschütztes Derivat), R3, -C(=O)-R3, -N(O)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 oder durch (b) Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe (oder ein entsprechendes geschütztes Derivat) oder durch -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist;
    • (iii) eine -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke;
    • (iv) eine -Z2-R12-Brücke;
    • (v) eine -C(=O)-CH2-C(=O)-Brücke
    • (vi) eine -R12-Z2-R12-Brücke;
    • (vii) eine -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke;
    {wobei
    R8 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet;
    R9 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl oder durch Aryl substituiertes Alkyl, eine saure funktionelle Gruppe (oder ein entsprechendes geschütztes Derivat), Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 bedeutet;
    R10 Wasserstoff, R3 oder durch Alkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio oder -NY4Y5 substituiertes Alkyl bedeutet;
    R11 und R13 jeweils unabhängig aus der Reihe Wasserstoff oder einer Gruppe bestehend aus Aminosäureseitenketten und entsprechenden geschützten Derivaten einer sauren funktionellen Gruppe (oder ein entsprechendes geschütztes Derivat), R3, -C(=O)-R3 oder -C(=O)-NY4Y5, oder Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe (oder ein entsprechendes geschütztes Derivat) oder durch R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, stammt;
    oder R10 und R11 oder R10 und R12 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden;
    R12 C1-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch R3 substituiert ist, bedeutet;
    Y4 und Y5 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder Alkyl, das durch Alkoxy, Aryl, Cyano, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -NY1Y2, oder eine oder mehrere -CO2R7- oder -C(=O)-NY1Y2-Gruppen substituiert ist, bedeuten; oder die Gruppe -NY4Y5 ein 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriges cyclisches Acetalderivat davon), R10 substituiert sein kann; (ii) noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S, SO2 oder NY6 [wobei Y6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 oder -SO2R14 (wobei R14 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet) bedeutet], enthalten kann; und (iii) auch gegebenenfalls mit weiteren Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkylringen fusioniert sein kann und so ein zweikerniges oder dreikerniges Ringsystem bilden kann;
    Z2 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(O)NR5 oder C(=O) bedeutet;
    p Null oder eine ganze Zahl 1 bis 4 bedeutet}; und
    Y Carboxy bedeutet;
    sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00340001
    in denen R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y und Z1 wie oben definiert sind sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen R3 eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie ein 2-substituiertes Phenyl, insbesondere 2-Methylphenyl, bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen R3 eine Heteroarylgruppe, besonders ein gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, wie gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, insbesondere 3-Methyl-2-pyridyl, bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen, insbesondere ein gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, ganz besonders ein gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bedeutet, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel (Ia), in denen Ar1 ein 3-substituiertes p-Phenylen, in dem der Substituent in ortho-Stellung zu der R3-NH-C(=O)-NH-Gruppe steht, substituiert ist, sind besonders bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen Ar1 ein Heteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, insbesondere ein p-Pyridindiyl, ganz besonders ein Pyridin-2,5-diyl bedeutet, worin die R3-NH-C(=O)-NH-Gruppe neben dem Pyridylstickstoffatom stand und das in 4- oder 6-Stellungs substituiert ist, sind ebenfalls bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet, ganz besonders eine geradkettige C1-4-Alkylenkette wie Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen, bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen A1 Methylen bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen A1 Ethylen bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen Z1 CH2 bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), in denen L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, besonders gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder gegebenenfalls substituiertes Propylen, insbesondere Ethylen, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist, sind bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00360001
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5) substituiert ist] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00360002
    insbesondere
    Figure 00360003
    [wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00360004
    [wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15a Niederalkyl bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)-(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00360005
    besonders
    Figure 00360006
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet].
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 ein 2-substituiertes Phenyl [insbesondere 2-Methyl(bzw. Methoxy)phenyl] bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen (insbesondere 3-Chlor-p-phenylen, 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen) oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4- (oder 6-) Methyl (oder Methoxy)-p-pyridin-2,5-diyl] bedeutet; L1 eine
    Figure 00370001
    besonders eine
    Figure 00370002
    in der R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Methylen, bedeutet; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 ein 2-substituiertes Phenyl [insbesondere 2-Methyl-(oder Methoxy-)phenyl] bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen (insbesondere 3-Chlor-p-phenylen, 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen) oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4- (oder 6-) Methyl (oder Methoxy)-p-pyridin-2,5-diyl] bedeutet; L1 eine
    Figure 00370003
    besonders
    Figure 00370004
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet]; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere Methylen, bedeutet; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00380001
    in der R2, R3, A1, L2, Y und Z1 wie oben definiert sind, X NR5 oder O bedeutet, Z4 eine direkte Bindung, NR5, oder S(O)n bedeutet (wobei R5 und n wie oben definiert sind) und R Wasserstoff oder einen Arylgruppensubstituenten bedeutet, sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen R3 Aryl, insbesondere 2-substituiertes Phenyl, bedeutet, sind bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Halogen (z.B. Fluor oder Chlor) und Y1Y2N- (z.B. Dimethylamino). R3 bedeutet insbesondere ortho-Tolyl.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen Z4 NH bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen R Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor), Niederalkyl (z.B. Methyl oder Ethyl) oder Niederalkoxy (z.B. Methoxy) bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet, ganz besonders eine geradkettige C1-4-Alkylenkette wie Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen, bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen A1 Methylen bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen A1 Ethylen bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen Z1 CH2 bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ib), in denen L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, besonders gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder gegebenenfalls substituiertes Propylen, insbesondere Ethylen, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist, sind bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00390001
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R5)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00400001
    insbesondere
    Figure 00400002
    [wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00400003
    [wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15a Niederalkyl bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)-(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00400004
    besonders
    Figure 00400005
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8) -SO2-R9 bedeutet].
  • Die Gruppe
    Figure 00400006
    kann vorzugsweise in 6-Stellung des Rings oder in 5- oder 6-Stellung des Rings, wenn X NR5 und R5 Niederalkyl bedeuten, gebunden sein.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), in denen: R Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Aryl (insbesondere ortho-Tolyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00400007
    besonders eine
    Figure 00410001
    wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 und substituiert ist, bedeutet; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, insbesondere Methylen, bedeutet; X O bedeutet; Y Carboxy bedeutet; Z1 CH2 bedeutet; Z4 NH bedeutet; und die Gruppe
    Figure 00410002
    in 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), in denen: R Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Aryl (insbesondere ortho-Tolyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00410003
    besonders eine
    Figure 00410004
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet]; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, insbesondere Methylen, bedeutet; X O bedeutet; Y Carboxy bedeutet; Z1 CH2 bedeutet; Z4 NH bedeutet; und die Gruppe
    Figure 00410005
    in 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Aryl (insbesondere ortho-Tolyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00420001
    besonders eine
    Figure 00420002
    wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C=O-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, insbesondere Methylen, bedeutet; X NR5 (insbesondere NH) bedeutet; Y Carboxy bedeutet; Z1 CH2 bedeutet; Z4 NH bedeutet; und die Gruppe
    Figure 00420003
    in 5- oder 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Aryl (insbesondere ortho-Tolyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00420004
    besonders eine
    Figure 00420005
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8) -SO2-R9 bedeutet]; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen), bedeutet; X NR5 (insbesondere NH) bedeutet; Y Carboxy bedeutet; Z1 CH2 bedeutet; Z4 NH bedeutet; und die Gruppe
    Figure 00430001
    in 5- oder 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ic):
    Figure 00430002
    in der Ar1, L4, A1, R2, L1, Y und Z1 wie oben definiert sind, sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenylen, insbesondere gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen, ganz besonders gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen, bedeutet, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel (Ic), in denen Ar1 3-substituiertes p-Phenylen, in dem der Substituent in ortho-Stellung bezüglich der
    Figure 00430003
    vorliegt, sind besonders bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen Ar1 ein Heteroaryldiyl, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, insbesondere p-Pyridindiyl, ganz besonders ein Pyridin-2,5-diyl, bedeutet, worin die
    Figure 00440001
    neben dem Pyridylstickstoffatom liegt und das in 4- oder 6-Stellung substituiert ist, sind ebenfalls bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette, ganz besonders Methylen, bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen A1 Methylen bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen A1 Ethylen bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen Z1 CH2 bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ic), in denen L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, besonders gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder gegebenenfalls substituiertes Propylen, insbesondere Ethylen, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist, sind bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00450001
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5) substituiert ist] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00450002
    insbesondere
    Figure 00450003
    [wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00450004
    [wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15a Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00450005
    besonders
    Figure 00450006
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet].
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ic), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeuten; Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen (insbesondere 3-Chlor-p-phenylen, 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen) oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4 (oder 6)-Methyl (oder Methoxy)-p-pyridin-2,5-diyl] bedeutet; L1 eine
    Figure 00460001
    besonders eine
    Figure 00460002
    Gruppe, in der R15 Wasserstoff, Methyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) bedeutet; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ic), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeuten; Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen (insbesondere 3-Chlor-p-phenylen, 3-Methyl-p-phenylen, 3-Methoxy-p-phenylen, 3-Methylthio-p-phenylen, 3-Methylsulfinyl-p-phenylen und 3-Methylsulfonyl-p-phenylen) oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl [insbesondere 4 (oder 6)-Methyl (oder Methoxy)-p-pyridin-2,5-diyl] bedeutet; L1 eine
    Figure 00460003
    besonders eine
    Figure 00460004
    [in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9, oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet]; L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) bedeutet; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Id):
    Figure 00470001
    in denen R3, A1, R2, L1, Y und Z1 wie oben definiert sind, sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen R3 Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, bedeutet, sind bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Aryloxy, Cyano, Halogen (z.B. Chlor oder Fluor), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Niederalkyl (z.B. Methyl), Nitro und Perfluor-Niederalkyl (z.B. Trifluormethyl). R3 bedeutet insbesondere 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl und 2-Phenoxyphenyl.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen R3 Heteroaryl, insbesondere Isochinolinyl, Isoxazolyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl und Triazolyl, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert sind, sind bevorzugt. Zu bevorzugten optionalen Substituenten zählen Alkyl-C(=O)-, Aryl, Cyano, Halogen (z.B. Chlor oder Fluor), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkylsulfonyl, Niederalkylthio, Nitro und Perfluor-Niederalkyl (z.B. Trifluormethyl). R3 bedeutet insbesondere Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Phenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, 2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl und 4-Trifluormethylpyrimidin-5-yl.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen R3 Arylalkyl bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt. R3 bedeutet insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl, besonders 4-Hydroxybenzyl, 3-Chlor-4-hydroxybenzyl, 3-Fluor-4-hydroxybenzyl und 4-Hydroxy-3-methoxybenzyl.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen A1 Methylen bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen A1 Ethylen bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen Z1 CH2 bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Id), in denen L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, besonders gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder gegebenenfalls substituiertes Propylen, insbesondere Ethylen, das gegebenenfalls durch Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R5)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist, sind bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00490001
    [in der R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5) substituiert ist] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00490002
    insbesondere
    Figure 00490003
    [wobei R15 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet L1 eine Gruppe
    Figure 00490004
    [wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet und R15a Niederalkyl bedeutet, oder wobei R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)-(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet] und stärker bevorzugt eine Gruppe
    Figure 00490005
    besonders
    Figure 00490006
    [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet].
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Id) in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-Methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl und 2-Phenoxyphenyl), Heteroaryl (insbesondere Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Phenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,7-Dimethylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl, 2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl und 4-Trifluormethylpyrimidin-5-yl) oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl (insbesondere 4-Hydroxybenzyl, 3-Chlor-4-hydroxybenzyl, 3-Fluor-4-hydroxybenzyl und 4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00500001
    besonders eine
    Figure 00500002
    in der R15 Wasserstoff, Methyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet]; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Id), in denen: R2 Wasserstoff bedeutet; R3 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl und 2-Phenoxyphenyl), Heteroaryl (insbesondere Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl (insbesondere 4-Hydroxybenzyl, 3-Chlor-4-hydroxybenzyl, 3-Fluor-4-hydroxybenzyl und 4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) bedeutet; A1 Methylen oder Ethylen bedeutet; L1 eine
    Figure 00510001
    besonders
    Figure 00510002
    [in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet]; Y Carboxy bedeutet; und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl) bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl) bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -N(R5)-C(=O)-R9, insbesondere wo R5 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, und R9 Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl), Heteroaryl (z.B. Pyridyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl oder Pyrazolopyrimidinyl, das jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert ist), Alkyl, das durch Alkoxy (z.B. -CH2-O-CH2-CH2-OCH3) substituiert ist, Alkyl, das durch Carboxy (z. B. -CH2-CH2-CO2H und -CH2-CH2-CH2-CO2H) substituiert ist oder Alkyl, das durch -NY4Y5 (z.B. Aminomethyl und Morpholin-1-ylmethyl) substituiert ist, bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -N(R8)-C(=O)-OR9, insbesondere wo R8 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, und R9 Niederalkyl (z.B. Ethyl) oder Alkyl, das durch Aryl (z.B. Benzyl) substituiert ist, bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -N(R8)-SO2-R9, insbesondere wo R8 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, und R9 Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl [z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl (insbesondere Dimethylaminonaphth-1-yl)], Heteroaryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Pyridyl oder gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl) bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -NY4Y5 bedeutet, insbesondere wo Y4 und Y5 Wasserstoff bedeuten, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -NY4Y5 bedeutet, insbesondere wo Y4 Wasserstoff bedeutet, und Y5 oder Niederalkyl (z.B. Propyl) oder Alkyl, das durch Aryl substituiert ist (z.B. -CH2-Ph oder -CH2-CH2-Ph), sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 -NY4Y5 bedeutet, insbesondere wo Y4 und Y5 Alkyl bedeuten, das durch Aryl substituiert ist (z.B. -CH2-Ph oder -CH(CH3)-Ph), sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Alkyl, das durch Carboxy, insbesondere Niederalkyl, das durch Carboxy substituiert ist (z.B. Carboxymethyl), substituiert ist, bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Alkyl, das durch -OH, insbesondere Niederalkyl, das durch -OH substituiert ist (z.B. Hydroxymethyl) substituiert ist, bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Alkyl, das durch -OR3, insbesondere Alkyl, das durch -OR3 substituiert ist (z.B. Methoxymethyl) bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15 Alkyl bedeutet, das durch -C(=O)-NY4Y5, insbesondere Niederalkyl, das durch -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist (z.B.
    Figure 00530001
    oder
    Figure 00530002
    bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) sind diejenigen, in denen R15
    Figure 00530003
    Figure 00540001
    (worin R Wasserstoff oder einen Arylgruppensubstituenten bedeutet), -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH, -CH2-CO2H oder -CH2-OMe bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15a -N(R8)-C(=O)-R9 bedeutet, insbesondere wo R8 Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, und R9 Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl), Heteroaryl (z.B. Pyridyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl oder Pyrazolopyrimidinyl, das jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert ist), Alkyl, das durch Alkoxy substituiert ist (z.B. -CH2-O-CH2-CH2-OCH3), Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist (z.B. -CH2-CH2-CO2H und -CH2-CH2-CH2-CO2H) oder Alkyl, das durch -NY4Y5 substituiert ist (z.B. Aminomethyl und Morpholin-1-yl-methyl) bedeutet, sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15a -N(R5)-C(=O)-R9 bedeutet, wobei R9 substituiertes Phenyl aus der Reihe 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl oder 2-Phenoxyphenyl bedeutet, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) und (Id), in denen R15a -N(R8)-C(=O)-R9 bedeutet, wo R9 ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl aus der Reihe Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Phenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,7-Dimethylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl, 2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl und 4-Trifluormethylpyrimidin-5-yl, sind ebenfalls besonders bevorzugt.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen stammen aus der Reihe der Verbindungen, die dadurch gebildet werden, daß man das Acyl-Kohlenstoffatom (C*) von einem der in Tabelle 1 gezeigten Fragmente (A1 bis A34) mit dem Stickstoffatom (N*) von einem der in Tabelle 2 gezeigten Azabicyclo-Fragmente (B1 bis B6) verbindet und das Kohlenstoffatom (C*) des Phenylrings in einem der in Tabelle 2 gezeigten Azabicyclofragmente (B1 bis B6) mit dem Kohlenstoffatom (C*) von einem der in Tabelle 3 angegebenen sauren Fragmente (C1 bis C59) verbindet.
  • TABELLE 1
    Figure 00570001
  • TABELLE 1 Fortsetzung
    Figure 00580001
  • TABELLE 1 Fortsetzung
    Figure 00590001
  • TABELLE 2
    Figure 00590002
  • TABELLE 3
    Figure 00600001
  • TABELLE 3 Fortsetzung
    Figure 00610001
  • TABELLE 3 Fortsetzung
    Figure 00620001
  • TABELLE 3 Fortsetzung
    Figure 00630001
  • TABELLE 3 Fortsetzung
    Figure 00640001
  • TABELLE 3 Fortsetzung
    Figure 00650001
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    Figure 00650002
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • So ist zum Beispiel die in der obigen Aufzählung als A1-B1-C1 angeführte Verbindung das Produkt der Kombination der Gruppe A1 in Tabelle 1 und B1 in Tabelle 2 und C1 in Tabelle 3, nämlich
  • Figure 01370001
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-[2-methylphenyl]ureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure;
    3-''(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)buttersäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)buttersäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandisäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandisäure;
    4-[2-Carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethylcarbamoyl]buttersäure;
    N-[2-Carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamidsäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-[(5-methylisoxazol-3-Kohlenstoff)amino]propionsäure;
    2-(2-Chlor-6-methylbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionsäure;
    2-(2,6-Dichlorbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionsäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionsäure;
    3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentansäure;
    sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Produgs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen nützliche pharmakologische Wirkungen auf und werden dementsprechend in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet und für die Behandlung von Patienten, die an gewissen krankhaften Störungen leiden, verwendet. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, für die Therapie bereit.
  • Verbindungen, die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, blockieren gemäß Tests, die in der Literatur beschrieben wurden sowie in den in-vitro- und in-vivo-Methoden unten beschrieben sind, die Interaktion des Liganden VCAM-1 mit seinem Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1) wobei man der Meinung ist, daß diese Tests der pharmakologischen Wirksamkeit beim Menschen und bei anderen Säugetieren korrelieren. Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, für die Behandlung eines Patienten, der an Krankheiten leidet bzw. von Krankheiten betroffen ist, die durch die Verabreichung eines Hemmers der α4β1-vermittelten Zelladhäsion gelindert werden können, bereit. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Beispiel für die Behandlung von Endzündungskrankheiten, zum Beispiel Gelenkentzündung, darunter Arthritis, rheumatoide Arthritis und sonstige Arthritiszustände wie rheumatoide Spondylitis, Arthritis bei Gicht, traumatischen Zuständen, Röteln und Schuppenflechte sowie Osteoarthritis. Außerdem können sich die Verbindungen für die Behandlung von akuter Schleimbeutelentzündung, Autoimmundiabetes, Autoimmun-Encephalomyelitis, Colitis, Artherosklerose, peripherer Gefäßerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Multipler Sklerose, Asthma, Psoriasis-restenose, Myocarditis, entzündlicher Darmerkrankung und Melanomzellteilung bei der Metastasierung eignen.
  • Eine besondere Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Asthma.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Gelenkentzündung.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren für die Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereitgestellt, der an Krankheiten leidet bzw. von Krankheiten betroffen ist, die durch die Verabreichung eines Hemmers der Interaktion des Liganden VCAM-1 mit seinem Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1) gelindert werden können, zum Beispiel wie oben beschriebene Krankheitszustände, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, an den Patienten beinhaltet. „Wirksame Menge" soll solch eine Menge an erfindungsgemäßer Verbindung beschreiben, die für die Hemmung der Interaktion des Liganden VCAM-1 an seinen Integrinrezeptor VLA-4 (α4β1) wirksam ist und so den gewünschten therapeutischen Effekt hervorruft.
  • Wird im vorliegenden Zusammenhang auf Behandlung verwiesen, so soll dies nicht nur die prophylaktische Therapie, sondern auch die Behandlung von etablierten Krankheitszuständen beinhalten.
  • Außerdem umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Grundstoff umfassen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auf eine beliebige geeignete Art und Weise verabreicht werden. In der Praxis können erfindungsgemäße Verbindungen allgemein parenteral, topisch, rektal, oral oder auf dem Inhalationsweg, insbesondere auf dem oralen Verabreichungsweg, verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei man einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Excipientien verwendet. Zu den Hilfsstoffen zählen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wäßrige Medien und die verschiedenen nichttoxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können die Darreichungsform von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren oder Sirupen aufweisen und können ein oder mehrere Mittel aus der Reihe Süßmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe oder Stabilisatoren umfassen, um pharmazeutisch annehmbare Präparate zu erhalten. Die Wahl des Excipientien und der Wirkstoffgehalt in dem Grundstoff werden im allgemeinen entsprechend der Löslichkeit und der chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, dem jeweiligen Verabreichungsweg und den in der pharmazeutischen Praxis zu genügenden Vorschriften bestimmt. So können zum Beispiel für die Herstellung von Tabletten Excipientien wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel wie Stärke, Alginsäuren und gewisse komplexe Silicate mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talg kombiniert werden. Für die Herstellung einer Kapsel werden vorteilhaft Lactose und hochmolekulare Polyethylenglycole verwendet. Werden wäßrige Suspensionen verwendet, so können diese Emulgatoren oder Suspendiermittel enthalten. Es können auch Streckmittel/Verdünnungsmittel wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder deren Mischungen verwendet werden.
  • Für die parenterale Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in Pflanzenöl, zum Beispiel Sesamöl, Erdnußöl oder Olivenöl, oder in wäßrig-organischen Lösungen wie Wasser und Propylenglycol, injizierbaren organischen Estern wie Ethyloleat sowie sterile wäßrige Lösungen der pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte eignen sich ganz besonders für die Verabreichung mittels intramuskulärer oder subkutaner Injektion. Die wäßrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können unter der Voraussetzung, daß ihr pH-Wert geeignet eingestellt ist, daß sie sorgfältig gepuffert sind und daß sie mit ausreichend Glucose oder Natriumchlorid isotonisiert wurden und daß sie durch Erhitzen, Bestrahlen oder Mikrofiltration sterilisiert wurden, für die intravenöse Verabreichung verwendet werden.
  • Für die topische Verabreichung können Gele (Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes oder Salben, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, verwendet werden. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch in einer Gel- oder Matrixgrundlage für die Patch-Applikation eingearbeitet werden, was eine kontrollierte Freisetzung der Verbindung durch die Transdermalschranke ermöglichen würde.
  • Für die Verabreichung auf dem Inhalationsweg können erfindungsgemäße Verbindungen in einem geeigneten Träger für ein Vernebelungsgerät oder ein Suspensions- oder Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden oder auf einen geeigneten festen Träger für ein Trockenpulver-Inhalationsgerät absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Zu festen Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung zählen Zäpfchen, die nach bekannten Verfahren formuliert werden und die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
  • Der Prozentsatz an Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei er solch einen Anteil ausmachen muß, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Natürlich können mehrere Einzeldosisformen ungefähr zum gleichen Zeitpunkt verabreicht werden. Die verwendete Dosis wird vom Arzt bestimmt und hängt von der erwünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen reichen die Dosen im allgemeinen von ungefähr 0,001 bis ungefähr 50, vorzugsweise ungefähr 0,001 bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag auf dem Inhalationsweg, von ungefähr 0,01 bis ungefähr 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag auf dem oralen Verabreichungsweg und ungefähr 0,001 bis ungefähr 10, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag auf dem intravenösen Verabreichungsweg, in jedem Fall werden die Dosen in Abhängigkeit von den für den zu behandelnden Patienten entscheidenden Faktoren, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand sowie sonstigen Eigenschaften, die die Wirksamkeit des Arzneiprodukts beeinflussen können, bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so oft wie erforderlich verabreicht werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Manche Patienten können rasch auf eine höhere oder niedrigere Dosis ansprechen und können mit wesentlich schwächeren Erhaltungsdosen das Auslangen finden. Bei anderen Patienten wiederum kann es erforderlich sein, Langzeitbehandlungen mit 1 bis 4 Dosen pro Tag durchzuführen, je nach den physiologischen Erfordernissen des einzelnen Patienten. Im allgemeinen kann die Aktivsubstanz oral 1 bis 4mal pro Tag verabreicht werden. Natürlich kann es bei manchen Patienten erforderlich sein, nicht mehr als ein oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch Anwendung von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren hergestellt werden, worunter man Verfahren versteht, die für diesen Zweck verwendet oder in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel diejenigen, die bei R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989 beschrieben sind.
  • Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen kann es erforderlich sein, reaktionsfähige funktionelle Gruppen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, die in dem Endprodukt erwünscht sind, zu schützen, um ihre ungewollte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Es können traditionelle Schutzgruppen verwendet werden, wie dies in der Praxis üblich ist, siehe zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind und Y Carboxy bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Ester der Formel (I), in denen R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind, und Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl bedeutet) ist, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse mit einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, in Gegenwart einer Mischung aus wäßrigem und organischem Lösungsmittel bei einer Temperatur, von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflußtemperatur durchgeführt werden, wobei man organische Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol verwendet. Die Esterhydrolyse kann auch durch saure Hydrolyse, wobei man eine anorganische Säure wie Salzsäure in Gegenwart einer Mischung aus wäßrigem und inertem organischem Lösungsmittel verwendet, bei einer Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 80°C erfolgen, wobei man organische Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind und Y Carboxy bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man die tert.-Butylgruppe von tert.-Butylestern der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind und Y eine -CO2R16-Gruppe bedeutet (wobei R16 tert.-Butyl bedeutet), säurekatalysiert unter Standardreaktionsbedingungen, zum Beispiel durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur, entfernt.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind, und Y Carboxy bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind und Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 Arylmethyl, z.B. Benzyl bedeutet), hydriert. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ammoniumformeat und einem geeigneten, auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgerten Metallkatalysator, z.B. Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur von ungefähr Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines gegebenenfalls auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgerten geeigneten Metallkatalysator, z.B. Platin oder Palladium, durchgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. Diese Reaktion eignet sich am besten für diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen L1 keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthält.
  • Bei einem Verfahren A können Verbindungen der Formel (I) mit einer Amidbindung dadurch hergestellt werden, daß man eine Säure (oder ein Säurehalogenid) mit einem Amin unter Bildung einer Amidbindung nach Standard-Peptidkopplungsverfahren, wie sie im folgenden beschrieben werden, koppelt.
  • Als Beispiel für ein Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), in denen R2, A1, L1, Y und Z1 wie oben definiert sind, und R1 eine Gruppe aus der Reihe R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- oder R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [wobei R3, R4, L2, L3, L4 und Ar1 wie oben definiert sind, und Z3 C(=O) bedeutet] bedeutet, folgendermaßen hergestellt werden:
    • (i) Behandeln von Brom-Wang-Harz (4-brommethylphenoxyliertes Styrol/Divinylbenzol-Copolymer) mit einer Säure der Formel (II), in der A1, Z1, R2, und L1 wie oben definiert sind, und R17 eine geeignete Iminoschutzgruppe, wie 9H-Fluoren-9-ylmethoxylcarbonyl bedeutet in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Diisopropylethylamin und Cäsiumjodid, wodurch man Harz A erhält:
      Figure 01460001
      worin
      Figure 01460002
      das polymere Grundgerüst bedeutet, das mit 1% bis 2% Divinylbenzol vernetztes Polystyrol enthält;
    • (ii) Behandeln von Harz A mit Piperidin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur, wodurch man Harz B erhält:
      Figure 01470001
      worin A1, Z1, R2, L1
      Figure 01470002
      wie oben definiert sind;
    • (iii) Umsetzen von Harz B mit Verbindungen der Formel (III), in denen R18 R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- oder R3-L3-Ar1-L2-R4- (worin R3, R4, L2, L3, Ar1 und L4 wie oben definiert sind) bedeutet, und X1 eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, wodurch man Harz C erhält, worin R2, R18, A1, Z1, L1 und
      Figure 01470003
      wie oben definiert sind [bedeutet X1 eine Hydroxygruppe, so kann die Reaktion mittels Standardverfahren der Peptidkopplung durchgeführt werden, zum Beispiel dadurch, daß man die Kopplung bei Raumtemperatur in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und Triethylamin (oder Diisopropylethylamin) in Tetrahydrofuran (oder Dimethylformamid) durchführt. Bedeutet X1 ein Halogenatom, so kann die Acylierung mit Hilfe einer Base wie Pyridin, vorzugsweise in einem Lösungmsittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden;
      Figure 01480001
    • (iv) Behandlung von Harz C mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel für Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2, A1, Y und Z1 wie oben definiert sind, und L1 eine -N(R8)-C(=O)-R9-Gruppe (in der R8 und R9 wie oben definiert sind) enthält, dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2, A1, Y und Z1 wie oben definiert sind, und L1 eine -NH(R8)-Gruppe (in der R8 wie oben definiert ist) enthält, mit Säuren (oder Säurechloriden) der Formel R9-C(=O)-X1, in der R9 und X1 wie oben definiert sind, unter Verwendung von Standard- Kopplungsbedingungen, wie zum Beispiel denjenigen, die zuvor beschrieben wurden, umsetzt.
  • Ester der Formel (I), in denen R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet und L1 eine -N(R8)-C(=O)-R9-Gruppe (in der R8 und R9 wie oben definiert sind) enthält, können auf ähnliche Art und Weise aus den entsprechenden Estern der Formel (I), wobei L1 eine -NHR8-Gruppe (in der R8 wie oben definiert ist) enthält, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R9-C(=O)-X1, in der R9 und X1 wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Ester der Formel (I), in der R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind, R1 eine Gruppe aus der Reihe R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- oder R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [in der R3, R4, L2, L3, L4 und Ar1 wie oben definiert sind, und Z3 C(=O) bedeutet] bedeutet und Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (III), in der R18 R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- oder R3-L3-Ar1-L2-R4- (in der R3, R4, L2, L3, Ar1 und L4 wie oben definiert sind) bedeutet und X1 eine Hydroxygruppe, ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, mit einem Amin der Formel (IV):
    Figure 01490001
    in der R2, A1, L1, Z1 und R16 wie oben definiert sind, unter Standard-Kopplungsbedingungen, wie sie zum Beispiel oben beschrieben wurden, umsetzt.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet und L1 eine -N(R8)-SO2-R9-Gruppe (in der R8 und R9 wie oben definiert sind) enthält, können auf ähnliche Art und Weise aus den entsprechenden Estern der Formel (I), in der L1 eine -NHR8-Gruppe (in der R8 wie oben definiert ist) hergestellt werden, und zwar dadurch, daß man sie mit Sulfonylchloriden der Formel R9-SO2Cl, in der R9 wie oben definiert ist, umsetzt.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 eine -NHR8-Gruppe (in der R8 Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet), können auf ähnliche Art und Weise dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Derivate der Formel (I), in denen L1 eine -NH2-Gruppe enthält, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid (oder Arylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylhalogenid) umsetzt.
  • Ester der Formel (I), in denen R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 eine -N(R8)-C(=O)-OR9-Gruppe (in der R8 und R9 wie oben definiert sind) bedeutet, können auf ähnliche Art und Weise dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Derivate der Formel (I), in denen L1 eine -NHR8-Gruppe (in der R8 wie oben definiert ist), hergestellt werden, und zwar dadurch, daß man sie mit Verbindungen der Formel R9O-C(=O)-X3, wobei R9 und X3 wie oben definiert sind, umsetzt.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1
    Figure 01500001
    (oder
    Figure 01510001
    bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Derivate der Formel (I), in der L1
    Figure 01510002
    bedeutet, hydriert. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ameisensäure und einem geeigneten Metallkatalysator, z.B. auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgertes Palladium bei einer Temperatur von ungefähr 60°C durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. gegebenenfalls auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgertem Platin oder Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 eine
    Figure 01510003
    Brücke bedeutet, können auch aus der racemischen Mischung nach üblichem Umkristallisieren eines geeigneten Salzes (z.B. Umkristallisieren des Tartratsalzes) oder durch Anwendung von üblichen enzymatischen Trennverfahren (wie sie zum Beispiel bei Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601–1610 beschrieben sind) erhalten werden.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 eine
    Figure 01520001
    Brücke bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man einen Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 eine -CH=CH-Brücke bedeutet, mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur umsetzt und anschließend mit dem Anion, das sich von Dibenzylamin oder (S)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin durch Behandeln mit Butyllithium ableitet, bei einer Temperatur von ungefähr –78°C.
  • Ester der Formel (I), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, und L1 ein Alkenylen, Alkinylen oder Cycloalkenylen, in dem die aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung direkt an den Phenylrest in Formel (I) gebunden ist, enthält, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (IX):
    Figure 01520002
    in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, und X4 ein Halogenatom, bzw. ein Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (X): R19-CO2R16 (X)in der R16 wie oben definiert ist und R19 Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkenyl bedeutet, koppelt. Bedeutet X4 ein Brom- oder Jodatom, so kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Palladiumacetat, einem Triarylphosphin, wie Tri-o-tolylphosphin, und einem tertiären Amin wie Tributylamin bei einer Temperatur von bis zu ungefähr 110°C durchgeführt werden. Diese Reaktion eignet sich insbesondere für die Herstellung von Estern der Formel (I), in der L1 Vinylen bedeutet. Bedeutet X4 ein Chloratom, so kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Natriumjodid, Nickelbromid, Palladium(0)bis(dibenzylidenacetone), einem Triarylphosphin, wie Tri-o-tolylphosphin und einem tertiären Amin, wie Tributylamin bei einer Temperatur von bis ungefähr 110°C ausgeführt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch gegenseitiges Umwandeln von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ineinander hergestellt werden.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), die Sulfoxidbrücken enthalten, durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, die -S-Brücken enthalten, hergestellt werden. Die Oxidation kann z.B. zweckmäßig durch Umsetzen mit einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur, oder auch mittels Natriumhydrogenperoxomonosulfat in einem Medium wie wäßrigem Methanol, das auf ungefähr pH 5 gepuffert ist, bei Temperaturen zwischen ungefähr 0°C und Raumtemperatur durchgeführt werden. Das letztgenannte Verfahren wird für Verbindungen, die eine säureunbeständige Gruppe enthalten, bevorzugt.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), die Sulfonbrücken enthalten, durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, die -S-Brücken oder Sulfoxidbrücken enthalten, hergestellt werden. Die Oxidation kann z.B. zweckmäßig durch Umsetzen mit einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, Z1 und Y wie oben definiert sind, und L1 gegebenenfalls substituiertes Alkylen bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der L1 das entsprechende gegebenenfalls substituierte Alkenylen bedeutet, hydriert. Die Hydrierung kann mit Wasserstoff (gegebenenfalls unter Druck) in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. gegebenenfalls auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgerten Platin oder Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind, und L1 eine Alkylenbrücke, die durch -CONY4Y5 substituiert ist, bedeutet und Y Carboxy bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Z1 wie oben definiert sind, L1 eine Alkylenbrücke, die durch -CO2H substituiert ist und Y Carboxy bedeutet, mit einem Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt und anschließend mit einem Amin HNY4Y5 behandelt.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Y wie oben definiert sind, und Z1 C(=O) bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Y wie oben definiert sind, und Z1 CH2 bedeutet, oxidiert. Die Oxidation kann z.B. zweckmäßig durch Umsetzen mit Kaliumpermanganat durchgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Y wie oben definiert sind, und Z1 CH(OH) bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, A1, L1 und Y wie oben definiert sind, und Z1 C(=O) bedeutet, reduziert. Die Reduktion kann z.B. zweckmäßig durch Umsetzen mit Natriumborhydrid in wäßrigem Ethanol bei einer Temperatur um Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Als weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung können erfindungsgemäße Verbindungen, die eine heterocyclische Gruppe, in der das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, enthalten, zu ihren entsprechenden N-Oxiden oxidiert werden. Die Oxidation kann zweckmäßig mittels Umsetzen mit einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei oder oberhalb Raumtemperatur, zum Beispiel bei einer Temperatur von ungefähr 60–90°C, durchgeführt werden. Die Oxidation kann jedoch auch durch Umsetzen mit einer Persäure, zum Beispiel Peressigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Die Oxidation kann jedoch auch durch Umsetzen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr 60°C durchgeführt werden.
  • Es ist klar, daß erfindungsgemäße Verbindungen Asymmetriezentren enthalten können. Diese Asymmetriezentren können unabhängig entweder in R- oder S-Konfiguration vorliegen. Dem Fachmann ist klar, daß gewisse erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrische Isomerie aufweisen können. Die vorliegende Erfindung soll die einzelnen geometrischen Isomere und Stereoisomere sowie deren Mischungen, darunter auch racemische Mischungen, von Verbindungen der Formel (I) oben beinhalten. Solche Isomere können aus ihren Mischungen durch Anwendung von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren, zum Beispiel Chromatographietechniken und Umkristallisationstechniken getrennt oder separat aus den entsprechenden Isomeren ihrer Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man die freie Base mit der entsprechenden Säure umsetzt, und zwar durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren. So können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man entweder die freie Base in Wasser oder einer wäßrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmittel, die die entsprechende Säure enthalten, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder dadurch, daß man die freie Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei das Salz direkt ausfällt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren aus den Salzen regeneriert werden. So können zum Beispiel Ausgangsverbindungen der Erfindung aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer Base, z.B. Natronlauge oder wäßriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können aus ihren Basenadditionssalzen durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren regeneriert werden. So können zum Beispiel Ausgangsverbindungen der Erfindung aus ihren Basenadditionssalzen durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, regeneriert werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zweckmäßig als Solvate (z.B. Hydrate) hergestellt bzw. während des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildet werden. Hydrate von erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig durch Umkristallisieren aus einer wäßrigen/organischen Lösungsmittelmischung unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man die freie Säure mit der entsprechenden Base umsetzt, und zwar durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren. So können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man entweder die freie Säure in Wasser oder einer wäßrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmittel, die die entsprechende Base enthalten, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder dadurch, daß man die freie Säure und Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei das Salz direkt ausfällt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
  • Die Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an bekannte Verfahren, zum Beispiel Verfahren, wie sie in den Bezugsbeispielen beschrieben sind oder ihre naheliegenden chemischen Äquivalente, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in der R18 R3-L3-Ar1-L4-Gruppe (in der R3, R4, L2, L3, L4 und Ar1 wie oben definiert sind) bedeutet, können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an Verfahren, die in der Beschreibung der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/22 966 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Säuren der Formel (III), in der R18 R3-L3-Ar1-L4- (in der R3 und L4 wie oben definiert sind, L3 NH bedeutet, Ar1
    Figure 01580001
    bedeutet (wobei R wie oben definiert ist) und X1 eine Hydroxygruppe bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I):
    Figure 01580002
    in der R und L4 wie oben definiert sind, R16 Niederalkyl bedeutet und X O bedeutet, mit Isocyanoaten der Formel R3-N=C=O (in der R3 wie oben definiert ist) in Ethanol bei Raumtemperatur umsetzt und anschließend mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid in Ethanol bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflußtemperatur umsetzt und anschließend unter Standardbedingungen, zum Beispiel wie oben beschrieben, hydrolysiert.
  • Säuren der Formel (III), in der R18 R3-L3-Ar1-L4- (in der R3 und L4 wie oben definiert sind), Ar1
    Figure 01580003
    bedeutet (wobei R wie oben definiert ist) und L3 NH und X1 eine Hydroxygruppe bedeutet, können auf ähnliche Art und Weise aus Verbindungen der Formel (I), in der R, L4 und R16 wie oben definiert sind, X NH bedeutet, hergestellt werden.
  • Säurechloride der Formel (III), in der R18 wie oben definiert ist und X1 ein Chloratom bedeutet, können aus den entsprechenden Säuren der Formel (II), in der R18 wie oben definiert ist und X1 Hydroxy bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man Standardverfahren für die Umwandlung von Säuren in Säurechloride anwendet, zum Beispiel durch Umsetzen mit Oxalylchlorid.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2 und R16 wie oben definiert sind, Z1 CH2 bedeutet, L1 wie oben definiert ist (außer, wenn L1 eine nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält) und A1 eine Ethylenbrücke bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Chininanaloge der Formel (2):
    Figure 01590001
    in der R2 und R16 wie oben definiert sind und L1 wie unmittelbar oben definiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators hydriert. Die Reduktion kann bequem bei einem Druck von 50 bar Wasserstoff in Gegenwart von 5% Rhodium im Kohlenstoffpulver als Katalysator, in Salzsäure sowie bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind, und L1 Alkylen bedeutet, können durch elektrochemische Kopplung zwischen einer Verbindung der Formel (3):
    Figure 01600001
    in der R2 wie oben definiert ist, und X5 Jod oder vorzugsweise Brom bedeutet, und einem Alkensäureester der Formel (X), in der R16 wie oben definiert ist und R20 Alkenyl bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines Nickelsalzkatalysators, wie Nickelbromidtrihydrat, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumjodid und 1,2-Dibrommethan, in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung von inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid und Pyridin sowie bei einer Temperatur von ungefähr 60°C hergestellt werden. Diese Reaktion eignet sich ganz besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in der L1 Ethylen bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind und L1 eine durch -CH2OR3 (z.B. -CH2OCH3) substituierte Alkylenbrücke bedeutet, können aus Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind und L1 eine Alkenylenbrücke, bei der die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch eine Methylgruppe substituiert ist, mit den folgenden Standardreaktionen hergestellt werden: (i) Allyl-Bromierung mit N-Bromsuccinimid; (ii) Verdrängen des Allyl-Broms mit OR3 durch Umsetzen mit einem Alkalimetallsalz der Formel R3O–M+ (z.B. Natriummethanolat); (iii) Hydrierung.
  • Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind, und L1 Alkenylen, Alkinylen oder Cycloalkenylen, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen direkt an den Phenylrest in Formel (I) gebunden sind, bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (3), in der R2 wie oben definiert ist und X5 ein Jodatom, oder vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (X), in der R16 und R19 wie oben definiert sind, unter standardmäßigen Heck-Kopplungsreaktionsbedingungen, zum Beispiel Umsetzen in Gegenwart von Palladiumacetat, Triphenylphosphin und Tributylamin bei einer Temperatur von bis zu ungefähr 120°C, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind und L1 eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryldiylbrücke bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (3), in der R2 wie oben definiert ist, und X5 Jod oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (4): Br-L1-CO2R16 (4)in der R16 wie oben definiert ist, und L1 eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryldiylbrücke bedeutet, in Gegenwart eines komplexen Metallkatalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) unter Standardreaktionsbedingungen, wie sie zum Beispiel bei Trecourt et al., Tetrahedron, 51 (1995) 43, Seiten 11743–11750 beschrieben sind, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IV) oder (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind, und L1
    Figure 01610001
    bedeutet, können nach den standardmäßigen Methoden für die Herstellung von α-Aminosäuren, zum Beispiel denjenigen, die Organic Syntheses Based On Name Reactions und Unnamed Reactions, A. Hassner und C. Stumer, Pergamon, Seiten 275 und 374 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), in der R2 und R16 wie oben definiert sind, und L1 eine
    Figure 01620001
    können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (5):
    Figure 01620002
    in der R2 wie oben definiert ist und X6 ein Brom- oder Chloratom, dessen Anion aus der Reaktion von (2R)-(–)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin mit Butyllithium stammenden Anion nach dem von D. L. Boger und D. Yohannes, J. Org. Chem. (JOCEAH); 1990, 55 für die Herstellung von Verbindung 31 auf Seite 6010 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16, A1 und Z1 wie oben definiert sind und L1
    Figure 01620003
    bedeuten, können auf ähnliche Art und Weise aus Verbindungen der Formel (6):
    Figure 01620004
    hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (6), in der R2, A1, X6 wie oben definiert sind und Z1 CH2 bedeutet, können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an Methoden, wie sie in der US-Patentanmeldung Nr. 4 156 734 beschrieben sind, hergestellt werden; so ist z.B. die Herstellung des N-geschützten Dihydroindols 1-Benzoyl-5-chlormethyl-2,3-dihydro-1H-indol aus 1-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol (Beilstein, 20, 257) als Beispiel 23A beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16 und L1 wie oben definiert sind, Z1 CH2 bedeutet, A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet und L1 eine Alkenylen-, Alkinylen- oder Cycloalkenylengruppe, in der die aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung direkt an den Phenylrest in Formel (IV) gebunden ist, enthält, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (7):
    Figure 01630001
    in der R2 wie oben definiert ist, A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet, X7 ein Halogenatom, vorzugsweise Brom- oder Jodatom, bedeutet und Z1 CH2 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (X), in der R16 wie oben definiert ist und R19 Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkenyl bedeutet, koppelt. Die Kreuzkopplung kann zweckmäßig in Gegenwart von Palladiumacetat und tris(o-Tolyl)phosphin unter Standard-Kopplungsbedingungen wie sie oben beschrieben wurden, durchgeführt werden. In dieser Reaktion ist eine geeignete Schutzgruppe für die NH- z.B. eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16 und L1 wie oben definiert sind, Z1 CH2 bedeutet und A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet und eine Alkylen- oder Cycloalkenylengruppe enthält, kann dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in der L1 eine Alkenylen-, Alkinylen- oder Cycloalkenylengruppe enthält, nach standardmäßigen Hydrierverfahren, wie sie zum Beispiel oben beschrieben wurden, hydriert.
  • Verbindungen der Formel (7), in der R2 Wasserstoff bedeutet, A1 Ethylen bedeutet, Z1 CH2 bedeutet und X6 ein Jodatom, das in 6-Stellung des Tetrahydrochinolinrings gebunden ist, bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin mit Jodmonochlorid in Essigsäure bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur jodiert.
  • 2,3-Dihydro-4(1H)chinolone der Formel (7), in der R2 Wasserstoff bedeutet, A1 Ethylen bedeutet, Z1 C(=O) bedeutet und X6 ein Halogenatom, das in 6-Stellung des Tetrahydrochinolinrings gebunden ist, bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man nach dem Verfahren der bzw. in Anlehnung an die Fries-Säure-katalysierte Umlagerung von 1-Arylazetidin-2-onen gemäß S. Kano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1098, 10, Seiten 2105–2111 vorgeht.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16, L1 und A1 wie oben definiert sind, und Z1 CH2 bedeutet, L1 eine
    Figure 01640001
    bedeutet können dadurch hergestellt werden, daß man einen Ester der Formel (I), in der R1, R2 und A1 wie oben definiert sind Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet, Z1 CH2 bedeutet und L1 eine -CH=CH-Brücke bedeutet, mit Dimethylmalonat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats wie Natriummethanolat in Methanol bei einer Temperatur von ungefähr Rückflußtemperatur umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16 und A1 wie oben definiert sind und Z1 CH2 bedeutet und der Rest -L2-Y
    Figure 01650001
    bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (8), in der R2 und A1 wie oben definiert sind und X6 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, bedeutet, mit 5,6-Dihydropyran-2-on in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von ungefähr 95°C in einem geschlossenen Reaktor umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R2, R16, L1 und A1 wie oben definiert sind und Z1 CH2 bedeutet und L1 eine -N(R8)-C(=O)-R9-Gruppe (in der R8 und R9 wie oben definiert sind) enthält, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in der L1 eine -NHR8-Gruppe (in der R8 wie oben definiert ist) enthält, dadurch hergestellt werden, daß man sie mit einer Verbindung der Formel R9-C(=O)-X1, in der R9 und X1 wie oben definiert sind mittels Standardverfahren der Peptidkopplung, zum Beispiel wie oben beschrieben, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet und L1
    Figure 01650002
    bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Derivate der Formel (IV), in der L1
    Figure 01650003
    Figure 01660001
    bedeutet, hydriert. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ameisensäure und einem geeigneten Metallkatalysator, z.B. auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgertem Palladium, bei einer Temperatur von ungefähr 60°C durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. gegebenenfalls auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff geträgertem Platin oder Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) und L1 eine
    Figure 01660002
    bedeutet, können auch aus der racemischen Mischung mittels standardmäßiger Umkristallisation eines geeigneten Salzes (zum Beispiel Umkristallisation des Tartratsalzes) oder durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an standardmäßige enzymatische Spaltungsverfahren (wie sie zum Beispiel bei Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601–1610 beschrieben sind) erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist), und L1 eine
    Figure 01660003
    Brücke bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (IV), in der R1, R2, A1 und Z1 wie oben definiert sind, Y eine -CO2R16-Gruppe (in der R16 wie oben definiert ist) bedeutet und L1 eine -CH=CH-Brücke bedeutet, mit einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur umsetzt und anschließend mit dem durch Behandlung von Dibenzylamin oder (S)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin mit Butyllithium erhaltenen Anion bei einer Temperatur von ungefähr –78°C umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IX), in der R1, R2 und X4 wie oben beschrieben sind, A1 Methylen bedeutet und Z1 C(=O) bedeutet, können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an Methoden, wie sie von Bourlot, A. S. et al., Synthesis, 1994, 4, 411–416 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX), in der R1, R2 und X4 wie oben beschrieben sind, A1 Ethylen und Z1 C(=O) bedeutet, können durch Anwenden von bzw. in Anlehnung an Methoden, wie sie in der US-Patentanmeldung Nr. 4 421 918 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formeln (IV), (IX) und (2) sind neue Verbindungen und als solche stellen sie und die im vorliegenden Text beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden veranschaulichenden Beispiele und Vergleichsbeispiele beispielhaft veranschaulicht, jedoch nicht eingeschränkt.
  • In den Kernresonanzspektren (NMR) werden die chemischen Verschiebungen in ppm im Vergleich zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Abkürzungen bedeuten: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett.
  • Die Massenpektren (MS) für Beispiel 4(b) und für die Vergleichsbeispiele wurden (falls nicht anders angegeben) an einem mit Elektrospray-Quelle ausgestatteten Plattform II Massenspektrometer von Micromass und einem HP1100-Flüssigkeitschromatographen aufgezeichnet; man verwendete eine Mischung von Acetonitril und Wasser (1:1 v/v) als mobile Phase, eine Durchflußgeschwindigkeit von 0,3 ml/Min., ein Einspritzvolumen von 20 μl, eine Laufzeit von 2,0 Min., einen Meßbereich von 150–850 Dalton positiv/negativ, eine Meßzeit von 2,0 Sekunden, eine ESI-Spannung von 3,5 kV und eine ESI-Druck von 20 n/m2 Stickstoff.
  • Die Massenspektren [MS (ES+)] für die Beispiele 1–12 wurden mit einem LCT-Massenspektrometer von Micromass ("Orthogonal Accelaration Time of Flight" Masspektrometer) aufgenommen, wobei die „Z-Flow Atmospheric pressure"-Ionisierungsquelle im (ES+)-Modus (positiv ion elektrospray mode) arbeitete und wobei das Massenspektrometer an einen HP1100-Flüssigkeitschromatographen angeschlossen war. Man arbeitete unter den folgenden Bedingungen: 3-Mikrometer-C18-HPLC-Säule Typ Luna (30 mm × 4,6 mm), die unter Gradientenelutionsbedingungen mit einer Mischung aus Acetonitril und Wasser als mobilem Phasengradienten betrieben wurde: 0,00 Minuten, 95% Wasser:5% Acetonitril; 0,50 Minuten, 95% Wasser:5% Acetonitril; 4,50 Minuten, 5% Wasser:95% Acetonitril; 5,00 Minuten, 5% Wasser:95% Acetonitril; 5,50 Minuten, 95% Wasser:5% Acetonitril; Durchflußgeschwindigkeit 2 ml/Minute, wobei bei ungefähr 200 ml/Minute an das Massenspektrometer gesplittet wurde; Einspritzvolumen 10–40 ml; in-line Dioden-Array-Detektion (220–450 nm), in-line ELS-Detektion (ELS = evaporative light scattering), ELS-Temperatur 50°C, 8–1,8 ml/Minute; Quellentemperatur 150°C.
  • BEISPIEL 1
  • 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-[2-methylphenyl]ureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-3-(1-{[3-methoxy-4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propanoat (0,24 g, Referenzbeispiel 1) in wasserfreiem Ethanol (4 ml) wurde bei 20°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (33 mg) in destilliertem Wasser (1 ml) versetzt. Nachdem der Ansatz 3 Stunden lang bei 20°C gerührt wurde, wurde unter verringertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (35 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Diethylether (20 ml) gewaschen, dann durch Versetzen mit Salzsäure (0,8 ml, 1 N) angesäuert und dann zweimal mit Essigester (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Der erhaltene weiße schaumige Feststoff (191 mg) wurde an Silikagelplatten (4 Platten, 20 × 20 cm, Dicke = 0,5 mm) chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9:1 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (148 mg) als weißen schaumigen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): δ 1,81 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); von 2,45 bis 2,70 (m, 4H); 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,60–7,50 (m, 8H); 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,60 (s, 1H). MS (Electron Impact, aufgenommen mit einem SSQ-7000-Spektralphotometer von Finnigan bei 70 eV) 501 (M+).
  • BEISPIEL 2
    • (a) (R/S)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl] acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)Buttersäure Eine Lösung von Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)Butyrat [2,8 g, Referenzbeispiel 4(a)] in Methanol (ungefähr 150 ml) wurde mit wäßriger Natronlauge (15 ml, 1 M) behandelt. Der Ansatz wurde 3 Stunden lang auf ungefähr 50°C erwärmt und dann mit einem weiteren Aliquot wäßriger Natronlauge (7,5 ml) behandelt. Nach weiteren 2–3 Stunden bei 50°C war die Reaktion gemäß DC-Analyse vollständig. Der Großteil des Methanols wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Salzsäure (ungefähr 200 ml, 1 M) verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde ungefähr 30 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wurde anschließend abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (2,3 g) als sehr helloranges Pulver erhielt. LC-MS: RT = 3,84 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 502 (MH+), 524 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-{1-[(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}butyrat [Referenzbeispiel 4(k)] verwendet und bei Raumtemperatur hydrolysiert, so erhält man (R/S)-3-{1-[(2-o-Tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}buttersäure als weißen Feststoff. [Elementaranalyse: C, 71,11; H, 6,55; N, 8,66%. Berechnet für C30H31N3O4·0,5H2O: C, 71,15; H, 6,32; N, 8,30%). MS (ES+) 498 (MH+).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2 (a) vor, nur daß man eine Suspension von Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat [Referenzbeispiel 4(p)] in technischem vergälltem Alkohol verwendet und bei 80°C 45 Minuten lang umsetzt, so erhält man (R/S)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptansäure als weißen Feststoff. LC-MS (unter Verwendung von 0,1 v/v Ameisensäure in Acetonitril zum Ersetzen des Acetonitrils für die Gradientenelution): RT = 4,31 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 544 (MH+), 566 (MNa+).
    • (d) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]heptanoat [Referenzbeispiel 4(q)] in technischem vergälltem Alkohol verwendet und bei 80°C 45 Minuten lang umsetzt, so erhält man (R/S)-3-[-({4-[(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]heptansäure als weißes Pulver. LC-MS (unter Verwendung von 0,1 v/v Ameisensäure in Acetonitril zum Ersetzen des Acetonitrils für die Gradientenelution): RT = 4,47 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 556 (MH+), 578 (MNa+).
    • (e) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat [Referenzbeispiel 4(r)] verwendet und bei Raumtemperatur refluxiert, so erhält man (R/S)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentansäure als hellbeigen Feststoff. LC-MS: RT = 3,01 Minuten; MS (ES+) 538 (MNa+).
    • (f) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man eine Suspension von Ethyl-(R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]pentanoat [Referenzbeispiel 4(s)] in technischem vergälltem Alkohol verwendet und bei 80°C 45 Minuten lang umsetzt, so erhält man (R/S)-3-[-({4-[(2,3-Dihydroindol-1-Kohlenstoff)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]pentansäure als weißes Pulver. LC-MS (unter Verwendung von 0,1 v/v Ameisensäure in Acetonitril zum Ersetzen des Acetonitrils für die Gradientenelution): RT = 4,17 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 528 (MH+), 550 (MNa+).
    • (g) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat [Referenzbeispiel 4(s)] verwendet und bei Raumtemperatur eine Stunde refluxiert, so erhält man (R/S)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionsäure als weißlichen Feststoff. LC-MS: RT = 3,17 Minuten; MS (ES+) 564 (MH+), 586 (MNa+).
    • (h) Geht man ähnlich wie in Beispiel 2(a) vor, nur daß man eine Suspension von (R/S)-Ethyl-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-3-phenylpropionat [Referenzbeispiel 4(u)] in technischem vergälltem Alkohol verwendet und bei 80°C 90 Minuten lang umsetzt, so erhält man (R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-3-phenylpropionsäure als weißliches Pulver. LC-MS (unter Verwendung von 0,1 v/v Ameisensäure in Acetonitril zum Ersetzen des Acetonitrils für die Gradientenelution): RT = 4,27 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 576 (MH+), 598 (MNa+).
  • BEISPIEL 3
    • (a) (R/S)-3-(1-{[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)buttersäure Eine Mischung aus Ethyl-(R/S)-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat [0,55 g, Referenzbeispiel 4(b)], wäßriger Natronlauge (5,5 ml, 1 M), Methanol (5,5 ml) und Tetrahydrofuran (11 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf eine kleine Menge eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der Ansatz wurde durch Versetzen mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,41 g) als weißes Pulver erhielt. LC-MS: RT = 3,77 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 472 (MH+), 494 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 3(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 4(e)] verwendet, so erhält man (R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)buttersäure als weißes Pulver. LC-MS: RT = 3,89 Minuten (100% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 516 (MH+) 538 (MNa+).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 3(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 4(f)] verwendet, so erhält man (R/S)-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)buttersäure als weißen Feststoff. LC-MS: RT = 2,92 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 508 (MNa+).
    • (d) Geht man ähnlich wie in Beispiel 3(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}butyrat [Referenzbeispiel 4(g)] verwendet, so erhält man (R/S)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}buttersäure als farblosen Schaum. LC-MS: RT = 3,01 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 484 (MH+), 506 (MNa+).
  • BEISPIEL 4
    • (a) 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandisäure Eine Suspension von Dimethyl-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandioat (270 mg, Referenzbeispiel 4(c)) in Ethanol (10 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von Natriumhydroxid (190 mg) in Wasser (2 ml) behandelt und der Ansatz wurde 3 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und anschließend vorsichtig durch Zugabe von Salzsäure (3 M) unter Eiskühlung auf pH 1 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, dann getrocknet und dann aus Essigester umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (60 mg) als weißen kristallinen Feststoff erhielt. LC-MS: RT = 2,44 Minuten (100% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 568 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 4(a) vor, nur daß man Dimethyl-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandioat [Referenzbeispiel 4(d)] verwendet, so erhält man 3-(1-{[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandisäure als weißen Feststoff. MS (ES–) 514 (M–).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 4(a) vor, nur daß man Dimethyl-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandioat [Referenzbeispiel 4(h)] verwendet und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:9 v/v) eluiert wurde, so erhält man 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandisäure als weißen Schaum. LC-MS: RT = 2,40 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 582 (MNa+).
    • (d) Geht man ähnlich wie in Beispiel 4(a) vor, nur daß man Methyl-(R)-4-[2-methoxycarbonyl-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethylcarbamoyl]butyrat [Referenzbeispiel 4(i)] verwendet und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:9 v/v) eluiert wurde, so erhält man (R)-4-[2-Carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethylcarbamoyl]buttersäure als weißes Pulver. LC-MS: RT = 2,43 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 653 (MNa+).
    • (e) Geht man ähnlich wie in Beispiel 4(a) vor, nur daß man Methyl(R)-N-[2-methoxykohlenstoff-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamat [Referenzbeispiel 4(j)] verwendet und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:9 v/v) eluiert wurde, so erhält man (R)-N-[2-carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamatsäure als farblosen Gummi. LC-MS: RT = 2,44 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 639 (MNa+).
  • BEISPIEL 5
  • (R/S)-1-(4-{2-Oxo-2-[6-(2-oxotetrahydropyran-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl}phenyl)-3-o-tolylharnstoff
  • Eine Lösung von {4-(3-o-Tolylureido)phenyl}essigsäure (310 mg) und Diisopropylethylamin (310 mg) in Dimethyl formamid (5 ml) wurde der Reihe nach mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (450 mg) und dann mit (R/S)-4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)tetrahydropyran-2-on [250 mg, Referenzbeispiel 5(c)] behandelt. Nachdem die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde sie zwischen Essigester (100 ml) und verdünnter Salzsäure (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silikagel durchgeführt, wobei mit Essigester eluiert wurde, wodurch man einen gelben Gummi erhielt. Dieser wurde im Minimumvolumen von Ethanol gelöst und die Lösung wurde dann mit Ether behandelt, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt, der dann abfiltriert und getrocknet wurde, was die Titelverbindung (80 mg) als einen gelben Feststoff ergab. LC-MS: RT = 3,74 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 520 (MNa+).
  • BEISPIEL 6
  • (R)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-[(5-methylisoxazol-3-carbonyl)amino]propionsäure
  • Methyl-(R)-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-[(5-methylisoxazol-3-carbonyl)amino]propionat [310 mg, Referenzbeispiel 17] wurde in einer Mischung von Trifluoressigsäure und Dichlormethan (1:3 v/v) gelöst und die klare Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der beim Eindampfen dieser Lösung erhaltene Rückstand wurde zu einer Mischung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure (280 mg), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (340 mg) und Diisopropylethylamin (1 ml) in Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Es wurde auf eine kleine Menge eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man 580 mg eines orangefarbenen Öls erhielt. Durch Reinigen mittels Flash-Chromatographie, wobei mit 1:1 Essigester und Dichlormethan eluiert wurde, erhielt man einen orangefarbenen Schaum. Dieses Produkt wurde in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 1,0 M Natronlauge behandelt. Nach zweistündigem Refluxieren wurde auf eine kleine Menge eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhielt man ein gummiartiges Produkt, das in Essigesterlösung extrahiert wurde. Diese Lösung wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (110 mg) als hellgelben Schaum erhielt. LC-MS: RT = 2,94 Minuten (100% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 648 (MNa+).
  • BEISPIEL 7
    • (a) (S)-2-(2-Chlor-6-methylbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionsäure Eine Mischung von Methyl-(S)-2-amino-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionat (200 mg, Referenzbeispiel 18), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (200 mg) und 2-Chlor-6-methylbenzoesäure (90 mg) in Dimethylformamid wurde mit Diisopropylethylamin (150 mg) behandelt und die klare Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der Ansatz wurde zwischen Essigester (50 ml) und verdünnter Salzsäure (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie an Silika mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (1:9 v/v) geprüft und ergab zwei sehr nahe beieinanderliegende Flecken mit ungefähr gleicher Intensität. Mit dem Produkt wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (1:9 v/v) eluierte; der Großteil der Fraktionen enthielt Mischflecken, jedoch erhielt man getrennte Fraktionen, die jeweils die reinen Bestandteile enthielten. Ließ man jeden reinen Bestandteil über eine Stunde lang in Lösung stehen, so verwandelte sich jeder in eine identische Mischung der beiden Bestandteile zurück, was nahelegt, daß die beiden Flecken stabile Rotamere darstellten. Dementsprechend wurden alle Fraktionen, die jeweils einen bzw. beide Flecken enthielten, vereinigt und zu einem farblosen Öl (160 mg) eingedampft. Diese Substanz wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxidlösung (4 ml, 1 M) behandelt. Nachdem der Ansatz 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde zu einer kleinen Menge eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhielt man einen weißen Niederschlag, der abfiltriert wurde, mit Wasser gewaschen wurde und anschließend getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (105 mg) als weißen Feststoff erhielt. LC-MS: (zeigte das Vorliegen einer Mischung von zwei stabilen Rotameren): Rotamer 1, RT = 2,79 Minuten (57% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 567, 569 (MNa+) Rotamer 2, RT = 3,96 Minuten (43% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 567, 569 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 7(a) vor, nur daß man Tetrahydropyran-4-carbonsäure verwendet, so erhält man (S)-3-[1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-2-[(tetrahydropyran-4-carbonyl)amino]propionsäure als weißes Pulver. LC-MS: (zeigte das Vorliegen einer Mischung von zwei stabilen Rotameren) Rotamer 1, RT = 2,47 Minuten (52% Gesamtfläche gemäß ELSD) MS (ES+) 527 und 529 (MNa+) Rotamer 2, RT = 2,66 Minuten (48% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 527 und 529 (MNa+).
  • BEISPIEL 8
  • (S)-2-(2,6-Dichlorbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionsäure
  • Eine Lösung von Methyl-(S)-2-amino-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionat (180 mg, Referenzbeispiel 18) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (150 mg) und dann mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (130 mg) behandelt. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde sie zwischen Essigester (50 ml) und verdünnter Salzsäure (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (1:9 v/v) eluiert wurde, wodurch man ein farbloses Öl (160 mg) erhielt. Diese Substanz wurde mit Methanol (10 ml) und dann mit Lithiumhydroxidlösung (4 ml, 1 M) behandelt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend auf eine kleine Menge eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (120 mg) als weißen Feststoff erhielt. LC-MS (zeigte das Vorliegen einer Mischung von zwei stabilen Rotameren): Rotamer 1, RT = 2,79 Minuten (48% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 587, 599 (MNa+); Rotamer 2, RT = 3,74 Minuten (10 Gesamtfläche gemäß ELS), MS (ES+) 587, 589 (MNa+); Rotamer 3, RT = 3,96 Minuten (46% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 587, 599 (MNa+)
  • BEISPIEL 9
  • (R/S)-3-[1-({4-[(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]buttersäure
  • Schritt 1. Brom-Wang-Harz (1 g, Sollbeladung 1 mmol/g, Novabiochem) wurde in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und der Reihe nach mit einer Lösung von (R/S)-6-(2-Carboxy-1-methylethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester (880 mg, Referenzbeispiel 28) in Dimethylformamid (5 ml), Diisopropylethylamin (0,35 ml) und Cäsiumjodid (270 mg) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter gelegentlichem Schütteln stehen gelassen. Das Harz wurde ablaufen gelassen und dann (i) fünfmal mit Dimethylformamid, (ii) dreimal mit Wasser, (iii) dreimal mit Dimethylformamid, (iv) dreimal mit Methanol, (v) viermal mit Dichlormethan und (vi) zweimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet.
  • Schritt 2. Das Harz aus Schritt 1 wurde dann in einer Mischung von Piperidin und Dimethylformamid (20 ml, 1:4 v/v) suspendiert und die Mischung wurde ungefähr zwei Stunden lang bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln aufbewahrt. Das Harz wurde ablaufen gelassen und dann (i) fünfmal mit Dimethylformamid, (ii) dreimal mit Methanol, (iii) viermal mit Dimethylformamid und (vi) zweimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet.
  • Schritt 3. Das Harz aus Schritt 2 wurde dann in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und der Reihe nach mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (570 mg), {4-[(2,3-Dihydro indol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}essigsäure (490 mg) und Diisopropylethylamin (0,52 ml) behandelt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln stehen gelassen. Das Harz wurde ablaufen gelassen und dann (i) fünfmal mit Dimethylformamid, (ii) dreimal mit Methanol, (iii) viermal mit Dimethylformamid und (vi) zweimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet.
  • Schritt 4. Das Harz von Schritt 3 wurde mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (ungefähr 10 ml, 1:1 v/v) behandelt und die Mischung wurde ungefähr 1 Stunde lang unter gelegentlichem Schütteln bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Harz wurde ablaufen gelassen und dann mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und (ungefähr 1 ml, 1:1 v/v) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und das verbleibende braune Öl wurde mit verdünnter Natronlauge behandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ether und dann mit Dichlormethan gewaschen und dann durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (120 mg) als cremefarbenen Feststoff erhielt. LC-MS: RT = 3,16 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 550 (MNa+).
  • BEISPIEL 10
  • (S)-2-Acetylamino-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure
  • Eine Lösung von Methyl-(S)-2-acetylamino-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (220 mg, Referenzbeispiel 4(l)) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (50 mg) in Wasser (1 ml) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (5 ml) behandelt, und dann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure (unter Eiskühlung) auf pH 1–2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde dreimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (21 mg) als weißes Pulver erhielt. LC-MS: RT = 2,77 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 581 (MNa+).
  • BEISPIEL 11
  • (R/S)-3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)buttersäure, Natronsalz
  • Eine Lösung von (R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)buttersäure (2,1 g) in Methanol (ungefähr 150 ml) wurde mit genau einem Äquivalent 0,1 M Natriumlauge behandelt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (ungefähr 120 ml) verdünnt und lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde mit Ether verrieben und das Unlösliche wurde anschließend mit Ether und dann mit Pentan gewaschen und dann getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,9 g) als weißliches freifließendes Pulver erhielt. MS (ES+) 525 (MH+). (Elementaranalyse: gefunden: C, 60,01; H, 6,13; N, 7,28; H2O, 8,25%. Berechnet für C29H30N3NaO5·0,3H2O: C, 60,25; H, 6,20; N, 7,27; H2O, 9,3%).
  • BEISPIEL 12
    • (a) (S)-2-(2,6-Dichlorbenzoylamino)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochino lin-6-yl}propionsäure Methyl-(S)-2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}propionat [200 mg, Referenzbeispiel 4(m)] wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde 15 Min. lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (260 mg) und dann mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (140 mg) behandelt. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde auf eine kleine Menge eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester (50 ml) und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (15:85 v/v) eluiert wurde. Der erhaltene farblose Gummi wurde mit Methanol (10 ml) und dann mit Lithiumhydroxidlösung (2 ml, 1 M) behandelt. Nachdem die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde auf eine kleine Menge eingeengt, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und die Mischung wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (90 mg) als weißes Pulver erhielt. LC-MS: RT = 2,97 Minuten (100% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 657 und 659 (MH+) 679 und 681 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 12(a) vor, nur daß man Methyl-(S)-3-[1-(2-chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-2-(N-boc-amino)propionat (Referenzbeispiel 4(n)) und 2-Chlor-6-methylbenzoylchlorid verwendet, so erhält man (S)-3-[1-(2-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]- 2-(2-chlor-6-methylbenzoylamino)propionsäure als weißes Pulver. LC-MS: RT = 2,76 Minuten (100 Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 533 und 535 (MNa+).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 12(a) vor, nur daß man Methyl(S)-3-{1-[(4-acetoxy-3-chlorphenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}-2-(N-boc-amino)propionat (Referenzbeispiel 4(o)) und 2-Chlor-6-methylbenzoylchlorid verwendet, so erhält man (S)-3-{1-[(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}-2-(2-chlor-6-methylbenzoylamino)propionsäure. LC-MS: RT = 2,67 Minuten (100% Gesamtfläche gemäß ELS); MS (ES+) 563 und 565 (MNa+).
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Ethyl-3-[1-(2-{3-methoxy-4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-[3-(2-methylphenyl)ureido]phenylessigsäure (0,232 g, Herstellung gemäß Beispiel 52b der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/22 966) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Rühren bei 20°C unter Argonatmosphäre mit gepulvertem Molekularsieb 4 Å (2 g) Ethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)propanoat (0,115 g, Referenzbeispiel 2) Triethylamin (0,275 ml), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,223 g) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) behandelt. Nachdem der Ansatz 1 Stunde lang bei 20°C gerührt wurde, wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt und der Rückstand wurde mit Essigester (25 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (5 ml) und dann mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Mit dem erhaltenen weißen schaumigen Feststoff (0,457 g) wurde eine Flash-Chromatographie an Silika (0,040–0,063 mm) durchgeführt, wobei man mit einer Mischung von Cyclohexan und Essigester (250 ml, 9:1 dann 500 ml, 7:3 dann 1000 ml, 4:6; v/v) eluierte, wodurch man die Titelverbindung (0,244 g) als weißen schaumigen Feststoff erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • Ethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)propanoat
  • Eine Mischung von Ethyl-3-(6-chinolinyl)propanoat (0,3 g, Referenzbeispiel 3) in Salzsäure (3 ml, 0,1 N) und 5% Rhodium in Kohlepulver (33 mg) wurde unter Rühren in einen Edelstahl-Druckreaktor mit einem Volumen von 22 cm3 unter einem Wasserstoffdruck von 50 bar hydriert. Nachdem 4 Stunden lang bei 25°C gerührt wurde, wurde mit einer weiteren 30-mg-Portion 5% Rhodium in Kohlepulver (33 mg) versetzt und es wurde 1 Stunde lang bei 25°C bei einem Druck von 50 bar weiter hydriert. Der Ansatz wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und das Filterkissen wurde mit Salzsäure (3 ml, 0,1 N) und dann mit Essigester (25 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und die wäßrige Phase wurde von der organischen Phase abdekantiert. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigester (25 ml) extrahiert und mit der oben genannten organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei 40°C unter verringertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (0,121 g) als braunes Öl erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • Ethyl-3-(6-chinolinyl)propanoat
  • Die unten beschriebene elektrochemische Apparatur wurde der Reihe nach mit Dimethylformamid (45 ml), Pyridin (5 ml), Tetrabutylammoniumbromid (250 mg), Tetrabutylammoniumjodid (18,8 mg) und 1,2-Dibromethan (0,15 ml) beaufschlagt. Die Lösung wurde dadurch von Sauerstoff befreit, daß man ungefähr 10 Minuten lang Argon durch die Lösung perlen ließ. Nach einer 30minütigen Vorelektrolyse mit einem Gleichstrom von 125 mA wurde die Mischung unter Rühren mit Nickelbromidtrihydrat (341 mg), 6-Bromchinolin (2,6 g) und Ethylacrylat (3,12 g) behandelt. Es wurde so lang weiter gerührt, bis alles vollständig gelöst war. Der Ansatz wurde auf 60°C erhitzt und dann wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 60°C mit einem Gleichstrom von 250 mA elektrolysiert. Nach 3 Stunden und dem Durchgang von 2810 Coulomb (d.h. 2,33 Faraday pro mol 6-Bromchinolin) wurde die Elektrolyse gestoppt. Die Elektrolyselösung und die Dimethylformamid-Waschflüssigkeiten (20 ml) der elektrochemischen Apparatur und der Elektroden wurde mit Wasser (250 ml) behandelt und dann dreimal mit Heptan (70 ml); Essigester (50 ml) und Diethylether (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter verringertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Mit dem verbleibenden gelben Öl (2,78 g) wurde eine Drucksäulenchromatografie an Silika durchgeführt [Säule mißt 40 mm im Durchmesser und enthält 100 g Silika-60-Merck (0,040–0,063 mm)], wobei mit einer Mischung aus Cyclohexan, Ethylacetat und 2-Propanol (90:8:2 dann 85/12/3; v/v/v) unter leichtem Argondruck (ungefähr 30 kPa) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (1,92 g) als gelbliches Öl erhielt.
  • Die elektrochemische Apparatur besteht aus folgendem: einem zylindrischen Körper (Volumen 50 ml), der den Ansatz enthält und in dem eine Weicheisenstange (die konsumierbare Anode) mit einem Durchmesser von 10 mm sowie ein zylindrisches Mittelschaumgitter (Durchmesser 30 mm, Höhe 42,5 mm, Oberflächenverbinden ungefähr 40 ml), das konzentrisch um die Anode angeordnet ist, eintaucht; einem Glasdeckel, der mit 5 mit Gewinde versehenen Auslässen versehen ist; einem mittig angeordneten Auslaß für den elektrischen Kontakt der Anode; vier peripheren Auslässen für den elektrischen Kontakt der Kathode, Thermometer, Schlauchmaterial für die Argonzufuhr sowie Kühlmittel mit Wasser. Die zwei Teile des Elektrolysegeräts werden mittels einer glatt geschliffenen Fläche mit einem inneren Durchmesser von 60 mm, die den Verschluß gewährleistet, verbunden. Der Ansatz wird dadurch unter Inertatmosphäre gehalten, daß man kontinuierlich Argon durch die Elektrolyselösung perlen läßt. Die Elektroden sind mit einer stabilisierten Stromquelle bzw. einem Intentiostat verbunden. Außerdem ist in dem Anodenstromkreis ein Stromintegrator in Reihe geschaltet. Der Ansatz wird mit einem Teflon®-beschichteten Magnetrührstäbchen gerührt. Der Körper der elektrochemischen Apparatur kann für die Reaktion in ein Ölbad mit der erforderlichen Temperatur eingetaucht werden.
  • REFERENZBEISPIEL 4
    • (a) Ethyl(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat Eine Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure (2,9 g) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (3,7 g) in Dimethylformamid (ungefähr 40 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (10 ml) und ungefähr 30 Sekunden später mit einer Lösung von (R/S)-Ethyl-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat [ungefähr 2,5 g, Referenzbeispiel 5(a)] in Dimethylformamid (ungefähr 10 ml) behandelt. Die erhaltene klare dunkelbraune Lösung wurde ungefähr 1 Stunde lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann auf eine kleine Menge eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem als Rückstand erhaltenen braunen Gummi wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (3:2 bis 3:1 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (2,8 g) als hellgelben amorphen Schaum erhielt. MS (ES+) 552 (MNa+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure mit (R/S)-Ethyl-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat koppelt, so erhielt man Ethyl (R/S)-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat als weißlichen Feststoff. MS (ES+) 500 (MH+), 522 (MNa+). MS (ES–) 498 (M–).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit Dimethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)pentandioat (Referenzbeispiel 9) koppelt, so erhielt man Dimethyl-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandioat als weißlichen Schaum. MS (ES+) 574 (MH+), 596 (MNa+).
    • (d) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure mit Dimethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)pentandioat (Referenzbeispiel 9) koppelt, so erhielt man Dimethyl-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandioat als weißen Schaum. MS (ES+) 566 (MNa+). MS (ES–) 542 (M–).
    • (e) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit Ethyl-(R/S)- 3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 5(b)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat als gelben Gummi. MS (ES+) 544 (MH+), 566 (MNa+). MS (ES–) 542 (M–).
    • (f) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 5(b)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat.
    • (g) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man (2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 5(b)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}butyrat.
    • (h) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandioat [Referenzbeispiel 9(b)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (3:1 v/v) eluiert, so erhielt man Dimethyl-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandioat als weißlichen Schaum. MS (ES+) 588 (MH+), 610 (MNa+). MS (ES–) 586 (M–).
    • (i) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit Methyl-(R)-4-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-2-methoxycarbonylethylcarbamoyl]butyrat [Referenzbeispiel 13(a)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:19 v/v) eluiert, so erhielt man Methyl-(R)-4-[2-methoxycarbonyl-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethylcarbamoyl]butyrat als hellorangefarbenen Schaum. MS (ES+) 659 (MH+), 681 (MNa+). MS (ES–) 658 (M–).
    • (j) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit (R)-N-[2-Methoxykohlenstoff-1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamat [Referenzbeispiel 13(b)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:19 v/v) eluiert, so erhielt man Methyl-(R)-N-[2-methoxycarbonyl-1-(1-([3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamat als hellorangefarbenen Schaum. MS (ES+) 667 (MNa+).
    • (k) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat [Referenzbeispiel 5(b)] mit (1-Boc-2-o-Tolylamino-1H-benzimidazol-5-yl)essigsäure (Referenzbeispiel 22) koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Cyclohexan (3:7 v/v) eluiert, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-{1-[(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}buttersäure.
    • (l) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure mit (S)-Methyl-2-acetylamino-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat [Referenzbeispiel 19(b)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:19 v/v) eluiert, so erhielt man Methyl-(S)-2-acetylamino-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat als weißlichen Schaum. MS (ES+) 573 (MH+), MS (ES–) 572 (M–).
    • (m) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man (2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure mit (S)-Methyl-2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (Referenzbeispiel 19) koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (1:9 v/v) eluiert, so erhielt man (S)-Methyl-2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}propionat als farblosen Gummi.
    • (n) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 2-Chlorbenzoesäure mit Methyl(S)-2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (Referenzbeispiel 19) koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (15:85 v/v) eluiert, so erhielt man Methyl-(S)-3-[1-(2-chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-2-(N-boc-amino)propionat als farbloses Öl.
    • (o) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man (4-Acetoxy-3-chlorphenyl)essigsäure mit Methyl-(S)-2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (Referenzbeispiel 19) koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (15:85 v/v) eluiert, so erhielt man (S)-Methyl-3-{1-[(4-acetoxy-3-chlorphenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}-2-(N-boc-amino)propionat als farbloses Öl.
    • (p) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat [Referenzbeispiel 24(a)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Pentan (11:9 v/v) eluiert, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat als Schaum.
    • (q) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 4-[(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat [Referenzbeispiel 24(a)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]heptanoat als weißen Feststoff. MS (ES+) 606 (MNa+).
    • (r) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat [Referenzbeispiel 24(b)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (99:1 v/v) eluiert, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat als Glas.
    • (s) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 4-[(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat [Referenzbeispiel 24(b)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl]pentanoat als weißen Feststoff. MS (ES+) 578 (MNa+).
    • (t) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat [Referenzbeispiel 24(c)] koppelt und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei man mit einer Mischung aus Pentan und Essigester (1:1 v/v) eluiert, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat als Schaum.
    • (u) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man 4-[(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenylessigsäure mit Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat [Referenzbeispiel 24(c)] koppelt, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-[-({4-[(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)amino]-3-methoxyphenyl}acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-3-phenylpropionat als weißen Feststoff. MS (ES+) 626 (MNa+).
  • REFERENZBEISPIEL 5
    • (a) Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat Eine Lösung von (R/S)-Ethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat (3,1 g, Referenzbeispiel 6) in Dichlormethan (30 ml) wird unter Kühlung im Eisbad mit Trifluoressigsäure (30 ml) behandelt. Nach ungefähr 30 Minuten wird der Ansatz eingeengt und Spuren von Trifluoressigsäure wurden durch (zweimaliges) Vertreiben mit Toluol entfernt, wodurch man die Titelverbindung als dunklen viskosen Gummi erhielt, der ohne weitere Aufreinigung sofort eingesetzt wurde.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat (Referenzbeispiel 11) verwendet, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 4(a) vor, nur daß man (R/S)-4-(1-Boc-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)tetrahydropyran-2-on (Referenzbeispiel 16) verwendet und die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt, so erhielt man (R/S)-4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)tetrahydropyran-2-on als braunen Feststoff.
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • (R/S)-Ethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyrat
  • Eine Mischung aus Ethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)crotonat (11,4 g, Referenzbeispiel 7) und Ammoniumformiat (ungefähr 30 g) in Ethanol (ungefähr 200 ml) wurde im Ölbad auf 60°C erwärmt. Man gab Palladium auf Kohle (ungefähr 10%ige, ungefähr 1 g) auf einmal unter einer Stickstoffdecke zu, wobei der Ansatz beinahe sofort aufzubrausen begann. Die Mischung wurde ungefähr 1 Stunde lang bei ungefähr 60°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (11,1 g) als farbloses bewegliches Öl erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 7
    • (a) Ethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)crotonat Eine Mischung aus 1-Boc-S-bromindolin (15,0 g, Referenzbeispiel 8), Ethylcrotonat (8,6 g), Palladiumacetat (480 mg), Tris(o-tolyl)phosphin (1,6 g) und Triethylamin (10 ml) in Dimethylformamid (60 ml) wurde ungefähr 4 Stunden lang in einem geschlossenen Reaktor bei ungefähr 100°C unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die dunkle Masse auf Salzsäure (ungefähr 1 l, 1 M) gegossen und das Produkt in Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem als Rückstand verbleibenden hellgelben Öl wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei man zum Entfernen von schnell laufenden Verunreinigungen zuerst mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (5:95 v/v) und dann mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (1:9 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (11,4 g) als farbloses bewegliches Öl erhielt.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 7(a) vor, nur daß man Methylacrylat verwendet und die Reaktion bei 80°C durchführt, so erhielt man Methyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acrylat als hellgelben Feststoff. MS (ES+) 629 (2MNa+).
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 7(a) vor, nur daß man 1-Boc-6-jod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Referenzbeispiel 12) verwendet, so erhielt man Ethyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)crotonat als hellgelben Feststoff.
    • (d) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 7(a) vor, nur daß man 1-Boc-6-jod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Referenzbeispiel 12) und Methylacrylat verwendet und die Reaktion bei 80°C durchführt, so erhielt man Methyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylat als hellgelbes Pulver.
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • 1-Boc-5-bromindolin
  • 5-Bromindolin (10 g) wurde auf einmal bei 30–40°C zu geschmolzenem Boc-Anhydrid (11,6 g) gegeben. Der Ansatz brauste sofort auf und bildete anschließend einen festen Kuchen der mit Pentan verrieben wurde, wodurch man die Titelverbindung (15 g) als weißes Pulver erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 9
    • (a) Dimethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)pentandioat Eine Mischung aus Dimethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-methoxycarbonylpentandioat [530 mg, Referenzbeispiel 10(a)] und konzentrierter Salzsäure (20 ml) wurde über Nacht am Rückfluß gerührt und dann eingeengt. Der als Rückstand verbliebene klare Schaum (370 mg) wurde mit Methanol (20 ml) und dann mit konzentrierter Schwefelsäure (10 Tropfen) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Schicht und Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silikagel durchgeführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (1:1 v/v) eluierte, wodurch man die Titelverbindung (150 mg) als klares Öl erhielt. MS (ES+) 278 (MH+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 9(a) vor, nur daß man Ethyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-2-ethoxycarbonylpentandioat [Referenzbeispiel 10(b)] verwendete, so erhielt man Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandioat als farbloses Öl. MS (ES+) 292 (MH+), 314 (MNa+).
  • REFERENZBEISPIEL 10
    • (a) Dimethyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-methoxycarbonylpentandioat Eine Lösung von Natrium (156 mg) in Methanol (15 ml) wurde unter Rühren mit Dimethylmalonat (0,8 ml) behandelt und der Ansatz wurde nach 15minütigem Rühren mit einer Lösung von Methyl-3-(1-boc-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acrylat [1,0 g, Referenzbeispiel 7(b)] in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser (2 ml) behandelt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit frischem Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Schicht und Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (15:85 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (530 mg) als klares Öl erhielt. MS (ES+) 458 (MNa+). MS (ES–) 434 (M–).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 10(a) vor, nur daß man Methyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylat [Referenzbeispiel 7(d)] verwendet, so erhielt man Ethyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-2-ethoxycarbonylpentandioat. MS (ES+) 514 (MNa+). MS (ES–) 490 (M–).
  • REFERENZBEISPIEL 11
    • (a) Ethyl-(R/S)-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)butyrat Eine Mischung aus Ethyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)crotonat [9 g, Referenzbeispiel 7(c)] und 5% Palladium auf Kohle (2,5 g) in Ethanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über nach hydriert. Der verbrauchte Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (9,1 g) als farbloses Öl erhielt.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 11(a) vor, nur daß man E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-hept-2-enoat [Referenzbeispiel 26(a)] verwendete und bei einem Wasserstoffgasdruck von 2 bar 4,5 Stunden lang hydrierte, erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat als weißen Feststoff.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 11(a) vor, nur daß man E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pent-2-enoat [Referenzbeispiel 26(b)] verwendete und bei einem Wasserstoffgasdruck von 2 bar 100 Minuten lang hydrierte, erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat als weißen Feststoff.
    • (d) Geht man ähnlich wie in Beispiel 11(a) vor, nur daß man E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)cinnamat [Referenzbeispiel 26(c)] verwendete und bei einem Wasserstoffgasdruck von 2 bar 120 Minuten lang hydrierte, erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat als weißen Feststoff.
  • REFERENZBEISPIEL 12
  • 1-Boc-6-jod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung von Jodmonochlorid (16,2 g) in Essigsäure (30 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (12,6 ml) in Essigsäure (125 ml) gegeben. Nachdem noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die dunkle Mischung auf Wasser (ungefähr 500 ml) gegossen und der Ansatz wurde durch vorsichtiges Zugeben von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit tert.-Butylmethylether extrahiert und dieser Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Der als Rückstand verbleibende braune Gummi (22 g) wurde mit Boc-Anhydrid (44 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gerührt und dann eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Heptan erhielt man die Titelverbindung (15 g) als hellgelbes Pulver.
  • REFERENZBEISPIEL 13
    • (a) Methyl-(R)-4-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-2-methoxycarbonylethylcarbamoyl]butyrat Eine Lösung von Methyl-(R)-3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (1,7 g, Referenzbeispiel 14) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Rühren mit Glutarsäureanhydrid behandelt. Nachdem die Mischung 4 Stunden lang gerührt wurde, wurde sie zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (20 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von festem Natriumbicarbonat (10 mg) wurde die Mischung zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit frischem Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Schicht und Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei man mit Essigester eluierte, wodurch man die Titelverbindung (1,6 g) als gelbes Öl erhielt. MS (ES+) 363 (MH+), 385 (MNa+), MS (ES–) 361 (MH–).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 13(a) vor, nur daß man Bernsteinsäureanhydrid verwendete, erhielt man (R)-N-[2-Methoxycarbonyl-1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamat als farbloses Öl. MS (ES+) 371 (MNa+).
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • (R)-Methyl-3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat
  • Eine Lösung von Methyl-3-{R}-[benzyl({S}-1-phenylethyl)amino]-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (6,5 g, Referenzbeispiel 15) in Ethanol (100 ml) wurde mit 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (1,0 g), Essigsäure (3,6 ml) und Wasser (10 ml) behandelt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Der verbrauchte Katalysator wurde durch Filtrieren über Celite entfernt und das Filtrat wurde auf eine geringe Menge eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und diese Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und die Schichten trennten sich. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit frischem Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei man mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:9 v/v) eluierte, wodurch man die Titelverbindung (1,7 g) als klares Öl erhielt, das beim Stehenlassen langsam auskristallisierte. MS (ES+) 335 (MH+), 357 (MNa+), 669 (2MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 15
  • Methyl-3-{R}-[benzyl({S}-1-phenylethyl)amino]-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat
  • Eine Lösung von (S)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (2,6 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), die auf –70°C gekühlt wurde, wurde über 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium in Hexanen (5 ml, 2,5 M) behandelt, wodurch man eine rote Lösung erhielt. Nachdem noch 40 Minuten lang bei –70°C gerührt wurde, wurde die Mischung über ungefähr 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Methyl-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylat [2,0 g, Referenzbeispiel 7(d)] in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Man rührte noch 20 Minuten bei niedriger Temperatur und dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde zwischen Ether und Wasser verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Benzin (anfänglich 1:9 und dann 15:85 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als zähes farbloses Öl erhielt; 1,5 g.
  • REFERENZBEISPIEL 16
  • (R/S)-4-(1-Boc-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)tetrahydropyran-2-on
  • Eine Mischung aus 1-Boc-6-Jod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,0 g, Referenzbeispiel 12), 5,6-Dihydropyran-2-on (1,1 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Triethylamin (2,2 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei ungefähr 95°C in einem geschlossenen Reaktor gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und (2:3 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als braunes Öl erhielt; 1,2 g.
  • REFERENZBEISPIEL 17
  • Methyl-(R)-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-[(5-methylisoxazol-3-carbonyl)amino]propionat
  • Eine Lösung von 5-Methylisoxazol-3-carboxylsäure (65 mg) in Dimethylformamid (30 ml) wurde der Reihe nach mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (190 mg), Diisopropylethylamin (1 ml) und Methyl-(R)-3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat (200 mg, Referenzbeispiel 14) behandelt. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde sie auf eine kleine Menge eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als orangefarbenen Gummi erhielt; 310 mg.
  • REFERENZBEISPIEL 18
  • Methyl-(S)-2-amino-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]propionat
  • Eine Lösung von Methyl-(S)-2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat [500 mg, Referenzbeispiel 19(a)} in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde der Reihe nach mit Triethylamin (360 mg) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (380 mg) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt und dann zwischen Essigester (100 ml) und verdünnter Salzsäure (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und die klare Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (200 mg) als farbloses Öl erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 19
    • (a) (S)-Methyl-2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat Eine Lösung von Methyl(S)-2-(N-boc-amino)-3-chinolin-6-ylpropionat [3,8 g, Referenzbeispiel 20(a)] in Ethanol (100 ml) wurde bei 60°C mit Ammoniumformiat (10 g) und 10% Palladium auf Kohle (500 mg) behandelt. Nachdem bei 60°C gerührt wurde, wurde mit weiterem Ammoniumformiat (ungefähr 5 g) und Palladium auf Kohle (ungefähr 250 mg) versetzt, und dieser Vorgang wurde in Abständen von jeweils 30 Minuten noch zwei Stunden lang wiederholt; dann war die Reaktion gemäß DC-Analyse vollständig. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert, um den verbrauchten Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (200 ml) und Natriumbicarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (3,8 g) als farbloses Öl erhielt, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 19(a) vor, nur daß man Methyl-(S)-2-(acetylamino)-3-chinolin-6-ylpropionat [Referenzbeispiel 20(b)] verwendet und das die Reaktion 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird, so erhielt man Methyl(S)-2-acetylamino-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionat als farbloses Öl. MS (ES+) 277 (MH+), 299 (MNa+).
  • REFERENZBEISPIEL 20
    • (a) Methyl-(S)-2-(N-boc-amino)-3-chinolin-6-ylpropionat Eine Mischung aus Methyl-(S)-2-amino-3-chinolin-6-ylpropionat (3,0 g, Referenzbeispiel 21) und Boc-Anhydrid (3,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, wodurch man die Titelverbindung (3,8 g) als weißes Pulver erhielt.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 20(a) vor, nur daß man Essigsäureanhydrid verwendet, so erhielt man Methyl-(S)-2-(acetylamino)-3-chinolin-6-ylpropionat als farbloses Öl, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte. MS (ES+) 273 (MH+), MS (ES–) 271 (M–).
  • REFERENZBEISPIEL 21
  • Methyl-(S)-2-amino-3-chinolin-6-ylpropionat
  • Eine Lösung von Butyllithium in Hexanen (13,4 ml, 2,5 M) wurde bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von (R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin (5,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gegeben. Nachdem 10 Minuten lang bei –78°C gerührt wurde, wurde diese Lösung mit einer Lösung von 6-(Chlormethyl)chinolin [5,0 g, Herstellung gemäß Mahiou, Belaid; Gleicher, Gerald Jay, J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4466–4469) in Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt. Die entstandene dunkelorangefarbene Mischung wurde 2 Stunden lang bei –78°C gerührt. Der kalte Ansatz wurde auf eine Mischung aus Essigester (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei man mit einer Mischung aus Essigester und Dichlormethan (1:1 v/v) eluierte, wodurch man ein farbloses Öl (6 g) erhielt. Diese Substanz wurde mit Salzsäure (250 ml, 0,25 M) behandelt, und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) behandelt und die Lösung wurde durch Versetzen mit konzentriertem Ammoniak (50 ml) basisch gestellt. Diese Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei zur Entfernung von schnell laufenden Verunreinigungen mit einer Mischung aus Essigester und dann mit einer Mischung aus Methanol und Essigester (1:1 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (3,0 g) als farblosen Gummi erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 22
  • (1-Boc-2-o-tolylamino-1H-benzimidazol-5-yl)essigsäure
  • Ethyl-(R/S)-(2-o-tolylamino-1H-benzimidazol-5-yl)acetat (1,6 g, Referenzbeispiel 23) wurde in Ethanol (30 ml) suspendiert und mit Natriumhydroxidlösung (5 ml, 1 M) behandelt. Nachdem 2 Stunden lang bei 40°C gerührt wurde, wurde die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen verdünnter Essigsäure (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt, der entstandene weiße Niederschlag (650 mg) wurde in Acetonitril (30 ml) gelöst und die Lösung wurde dann mit Boc-Anhydrid (580 mg) und Dimethylaminopyridin (10 mg) behandelt. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und verdünnter Essigsäure verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Ether behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (500 mg) als weißes Pulver erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 23
  • Ethyl-(R/S)-(2-o-tolylamino-1H-benzimidazol-5-yl)acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-(3,4-diaminophenyl)acetat (4,1 g) in Ethanol (50 ml) und mit o-Tolylisothiocyanat (3,1 g) behandelt. Nachdem der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde die klare Lösung eingeengt, wodurch man einen gelben Gummi erhielt, der mit Ethanol (70 ml) behandelt wurde. Die entstandene Lösung wurde mit Diisopropylcarbodiimid (5,3 g) behandelt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 55°C gerührt und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei zuerst mit Ether und dann mit einer Mischung aus Methanol und Ether (1:9 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (4,1 g) als hellgelben Gummi erhielt.
  • REFERENZBEISPIEL 24
    • (a) Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat Eine Lösung von (R/S)-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)heptansäurehydrochlorid [4,13 g, Referenzbeispiel 25(a)] in absolutem Ethanol (100 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (1,4 ml) enthielt, wurde 6 Stunden lang gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde auf eine kleine Menge eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigester (200 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden weiter mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt, wobei mit einer Mischung aus Pentan und Essigester (2:1 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (2,88 g) als hellgelbes Öl erhielt.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 24(a) vor, nur daß man (R/S)-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)pentansäurehydrochlorid [Referenzbeispiel 25(b)] verwendet, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat als hellgelbes Öl.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 24(a) vor, nur daß man (R/S)-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionsäurehydrochlorid [Referenzbeispiel 25(c)] verwendet, so erhielt man Ethyl-(R/S)-3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat als hellorangefarbenes Öl.
  • REFERENZBEISPIEL 25
    • (a) (R/S)-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)heptansäurehydrochlorid Eine Suspension von Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)heptanoat [3,95 g, Referenzbeispiel 11(b)] in wäßriger Salzsäure (120 ml, 6 M) wurde 7 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol behandelt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft (wurde noch zweimal wiederholt). Durch schlußendliches Trocknen im Exikator erhielt man die Titelverbindung (4,13 g) als orangebraunes Öl. LC-MS: RT = 3,36 Minuten; M (ES+) 248 (MH+).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Beispiel 25(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanoat [Referenzbeispiel 11(c)] verwendete, so erhielt man (R/S)-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)pentansäurehydrochlorid als braunes Öl.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Beispiel 25(a) vor, nur daß man Ethyl-(R/S)-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionat [Referenzbeispiel 11(d)] verwendete, so erhielt man R/S-3-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionsäurehydrochlorid als braunen Feststoff.
  • REFERENZBEISPIEL 26
    • (a) E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)hept-2-enoat Natriumhydrid (1,09 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre im Eisbad gekühlt und im Verlauf von 3 Minuten mit Triethylphosphonacetat (4,75 ml) versetzt. Nach 45 Minuten wurde im Verlauf von 50 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1-Acetyl-5-pentanoyl-2,3-dihydro-1H-indol [5,33 g, Referenzbeispiel 27(a)] in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann 20 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre im Dampfbad erhitzt. In einem anderen Kolben wurde Natriumhydrid (1,09 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre im Eisbad gekühlt, es wurde im Verlauf von 3 Minuten mit Triethylphosphonacetat (4,75 ml) versetzt, und die Mischung wurde 70 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wurde mit einer Hohlnadel zu dem im Eisbad gekühlten Hauptansatz gegeben. Der Ansatz wurde dann 43 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, dann auf die Hälfte eingeengt und dann zwischen Essigester und 0,33 M wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem orangebraunen Öl eingeengt, mit dem eine Flash-Chromatographie an Silika durchgeführt wurde, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Pentan (1:1 v/v) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (4,3 g).
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 26(a) vor, nur daß man 1-Acetyl-5-propanoyl-2,3-dihydro-1H-indol [Referenzbeispiel 27(b)] verwendete, so erhielt man E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pent-2-enoat als cremefarbenen Feststoff.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 26(a) vor, nur daß man 1-Acetyl-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol [Referenzbeispiel 27(c)] verwendete, so erhielt man E- und Z-Ethyl-3-(1-acetyl-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)cinnamat als gelben Feststoff.
  • REFERENZBEISPIEL 27
    • (a) 1-Acetyl-5-pentanoyl-2,3-dihydro-1H-indol Pentanoylchlorid (10,8 g) wurde unter händischem Rühren tropfenweise zu einer Mischung aus wasserfreiem Aluminiumchlorid (28,2 g) und 1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol (10 g) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1 M wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (10,3 g) als dunklen Gummi erhielt.
    • (b) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 27(a) vor, nur daß man Propionylchlorid verwendet und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführte, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Pentan (3:2 v/v) eluiert wurde, so erhielt man 1-Acetyl-5-propanoyl-2,3-dihydro-1H-indol als cremeorangefarbenen Feststoff.
    • (c) Geht man ähnlich wie in Referenzbeispiel 27(a) vor, nur daß man Benzoylchlorid verwendet und mit dem Produkt eine Flash-Chromatographie an Silika durchführt, wobei mit einer Mischung aus Essigester und Pentan (3:2 v/v) eluiert wurde, so erhielt man 1-Acetyl-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol als cremefarbenen Feststoff.
  • REFERENZBEISPIEL 28
  • (R/S)-6-(2-Carboxy-1-methylethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carboxylsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Eine Suspension von (R/S)-3-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)buttersäure (2,6 g) und Natriumbicarbonat (2,2 g) in Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) wurde mit 2,5-Dioxopyrrolidin-1-carboxylsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester (4,0 g) behandelt und die entstandene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf eine kleine Menge eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt und der entstandene gummiartige Niederschlag wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran, Essigester und Dichlormethan extrahiert. Diese Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (5,8 g) als hellbraunes Öl erhielt, das sich beim Stehen lassenverfestigte. MS (ES+) 464 (MNa+), MS (ES–) 440 (M–).
  • IN VITRO UND IN VIVO-TESTVERFAHREN
  • 1. Hemmwirkungen von Verbindungen auf die VLA4-abhängige Zelladhäsion an Fibronektin und VCAM
  • 1.1 Metabolische Markierung von RAMOS-Zellen
  • RAMOS-Zellen (eine prä-B-Zellinie von ECACC, Porton Down, UK) werden in RPMI-Kulturmedium (Gibco, Großbritanien) mit einem Zusatz von 5% fötalem Kälberserum (FCS, Gibco, Großbritanien) kultiviert. Vor dem Assay werden die Zellen in einer Konzentration von 0,5 × 106 Zellen/ml RPMI suspendiert und 18 Stunden lang bei 37°C mit 400 μCi/100 ml [3H]-Methionin (Amersham, Großbritannien) markiert.
  • 1.2 Herstellung von 96-Well-Platten für den Adhäsionsassay
  • Cytostar-Platten (Amersham, Großbritannien) wurden entweder mit 3 μg/ml löslichem Human-VCAM-1 (R&D Systems Ltd., Großbritannien) bzw. 28,8 μg/ml Human- Gewebe-Fibronektin (Sigma, Großbritannien) beschichtet, und zwar jeweils in einer Konzentration von 50 μg/Näpfen. Bei den Kontrollnäpfen für die unspezifische Bindung wurde mit 50 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung versetzt. Dann wurden die Platten über Nacht im Inkubator bei 25°C trocknen gelassen. Am nächsten Tag wurden die Platten mit 200 μl/Näpfen Pucks-Puffer (Gibco, Großbritannien) mit einem Zusatz von 1% BSA (Rinderserum Albumin) (Sigma, Großbritannien) blockiert. Die Platten wurden 2 Stunden lang im Dunklen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde der Blockierungspuffer entfernt und die Platten wurden dadurch getrocknet, daß man die Platte umdrehte und auf einem Papiertuch vorsichtig anstippte. Zu den jeweiligen Kontrollnäpfen für den Testbindungsassay und den unspezifischen Bindungsassay wurden 50 μl/Näpfchen 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer mit einem Zusatz von 5 mM Manganchlorid (zur Inaktivierung des Integrinrezeptors; (Sigma, Großbritannien) und 0,2% Rinderserum Albumin (Sigma, Großbritannien) gegeben. In die Testnäpfen wurden 50 μl/Näpfchen der Testverbindungen in den entsprechenden Konzentrationen in Verdünnung in 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer mit einem Zusatz von 5 mM Manganchlorid und 0,2% Rinderserum Albumin gegeben.
  • Metabolisch markierte Zellen wurden in einer Konzentration von 4 × 106-Zellencoder/ml in Pucks-Puffer mit einem Zusatz von Manganchlorid und Rinderserum Albumin wie oben beschrieben suspendiert. Zu allen Näpfchen der Platte wurden 50 μl/Näpfchen Zellen in 3,6% Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer mit Zusätzen gegeben.
  • Dasselbe Verfahren wird für Platten durchgeführt, die entweder mit VCAM-1 oder mit Fibronektin beschichtet sind, und die Werte werden für die verbindungsbedingte Hemmung der Zellbindung an die beiden Substrate bestimmt.
  • 1.3 Durchführung des Assays und Analyse der Daten
  • Die Platten mit den Zellen in den Kontroll- oder Verbindungsprüfnäpfchen werden bei Raumtemperatur 1 Stunde lang im Dunklen inkubiert.
  • Dann werden die Platten auf einem Microbeta-Szintilationszähler von Wallac (Wallac, Großbritannien) ausgezählt und die erhaltenen Daten werden mit Microsoft Excel (Microsoft, USA) verarbeitet. Die Daten wurden als IC50, also derjenigen Hemmstoffkonzentration, bei der 50% der Kontrollbindung stattfindet, ausgedrückt. Die Bindung in Prozent wird mit der Gleichung: {[(CTB – CNS) – (CI – CNS)]/(CTB – CNS)} × 100 = % Bindungbestimmt, wobei CTB die Zählimpulse bei Bindung an mit Fibronektin (bzw. VCAM-1) beschichteten Näpfchen ohne Hemmstoff bedeutet, CNS die Zellimpulse bei Näpfchen ohne Substrat bedeutet und CI die Zählimpulse bei Näpfchen, die einen Zelladhäsionshemmer enthalten, bedeutet.
  • Die Gesamtdaten der Erfindung werden für die IC50-Werte für die Hemmung der Zelladhäsion an sowohl Fibronektin als auch VCAM-1 ausgedrückt. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen hemmen die Zelladhäsion an Fibronektin und VCAM-1 mit IC50-Werten im Bereich von 100 Mikromolar bis 0,1 Nanomolar. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen hemmen die Zelladhäsion an Fibronektin und VCAM-1 mit IC50-Werten im Bereich von 10 Nanomolar bis 0,1 Nanomolar.
  • 2. Hemmung der antigeninduzierten Atemwegsentzündung bei der Maus und der Ratte
  • 2.1 Sensibilisierung der Tiere
  • Ratten (Brown Norway, Harland Olac, Großbritannien) werden am 0., 12. und 21. Tag mit Ovalbumin (100 μg, interperitoneal [i.p.], Sigma, Großbritannien), das mit Aluminiumhydroxid-Adjuvans (100 mg, i.p. Sigma, Großbritanien) in Kochsalzlösung (1 ml, i.p.) verabreicht wird, sensibilisiert.
  • Außerdem werden Mäuse (C57) am 0. und 12. Tag mit Ovalbumin (10 μg, i.p.), das mit Aluminiumhydroxidadjuvans (20 mg, i.p.) in Kochsalzlösung (0,2 ml, i.p.) verabreicht wird, sensibilisiert.
  • 2.2 Provokation mit Antigenen
  • Bei den Ratten findet die Provokation an einem beliebigen Tag zwischen dem 28. und 38. Tag statt und bei den Mäusen an einem beliebigen Tag zwischen dem 20. und 30. Tag.
  • Die Provokation der Tiere findet dadurch statt, daß man die Tiere 30 Minuten lang (Ratten) bzw. 1 Stunde lang (Mäuse) mit einem Ovalbumin-Aerosol (10 g/l) behandelt, das von einem Ultraschall-Vernebelungsgerät (deVilbiss Ultraneb, USA) erzeugt und in einer Behandlungskammer eingeleitet wird.
  • 2.3 Behandlungsvorschrift
  • Die Tiere werden wie erforderlich vor bzw. nach der Provokation mit dem Antigen behandelt. Die wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Wasser (z.B. für die orale Verabreichung, p.o.-Verabreichung) bzw. (Kochsalzlösung für die intratrachiale Verabreichung, i.t.-Verabreichung) hergestellt werden. Nichtlösliche Verbindungen werden durch formalen und Ultraschallbehandlung des Feststoffs in 0,5% Methylzellulose/0,2% Polysorbat 80 in Wasser (für die p.o.-Verabreichung, beide von Merck, UK Ltd., Großbritannien) bzw. Kochsalzlösung (für die i.t.-Verabreichung) hergestellt. Die Dosierungsvolumina betragen für die Ratte 1 ml/kg, p.o., bzw. 0,5 mg/kg, i.t.; für die Maus 10 ml/kg, p.o., bzw. 1 ml/kg, i.t.
  • 2.4 Beurteilung der Atemwegsentzündung
  • Die Anhäufung von Zellen in der Lunge wird 24 Stunden nach der Provokation (bei der Ratte) bzw. 48–72 nach der Provokation (bei der Maus) beurteilt. Die Tiere werden mit Natriumpentobarbiton (200 mg/kg, i.p. Pasteur Merieux, Frankreich) getötet und die Luftröhre wird sofort mit einer Kanüle versehen. Die Zellen werden aus den Lungen der Atemwege durch Bronchoalveolarspülung (BAL) und vom Lungengewebe durch enzymatisches Auflösen des Zellverbands (Collagenase, Sigma, Großbritannien) gewonnen, und zwar folgendermaßen.
  • Die BAL wird dadurch durchgeführt, daß man die Atemwege mit 2 Aliquots (jeweils 10 ml/kg) RPMI 1640-Medium (Gibco, Großbritannien) das 10% fötales Kälberserum (FCS, Serotec Ltd., Großbritannien) spült. Die gewonnenen BAL-Aliquote werden vereinigt und die Zellen werden wie unten beschrieben ausgezählt.
  • Unmittelbar nach der BAL wird das Gefäßsystem der Lunge mit RPMI 1640/FCS gespült, um den Zell-Pool im Blut zu entfernen. Die Lungenlappen werden entfernt und in 0,5 mm große Stücke geschnitten. Proben (bei der Ratte: 400 mg; bei der Maus:150 mg) von homogenem Lungengewebe werden in RPMI 1640/FCS mit Collagenase (2 Stunden mit 20 U/ml, dann 1 Stunde mit 60 U/ml, 37°C) inkubiert, um Zellen aus dem Gewebsverband freizusetzen. Die gewonnen Zellen werden mit RPMI 1640/FCS gewaschen.
  • Die Gesamtleukocyten, die aus dem Lumen der Atemwege und aus dem Lungengewebe gewonnen werden, werden mit einem automatischen Zellzählgerät (Cobas Argos, USA) ausgezählt. Differentialbestimmungen der Eosinophilen, Neutrophilen und der mononukleären Zellen werden lichtmikroskopisch an Zellzentrifugenpräparaten, die mit Wright-Giemza-Färbung (Sigma, Großbritannien) gefärbt wurden, durchgeführt. Die T-Zellen werden mittels Durchflußcytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, USA) bestimmt, wobei fluorophormarkierte Antikörper gegen CD2 (allgemeiner T-Zellen-Marker für die quantitative Bestimmung der Gesamt-T-Zellen), CD4, CD8 und CD25 (Marker für aktivierte T-Zellen) verwendet werden. Alle Antikörper stammen von Serotec Ltd., Großbritannien).
  • 2.5 Datenanalyse
  • Die Zelldaten wurden als mittlere Zellzahlen in Gruppen mit Provokation, ohne Provokation und mit Exzipient behandelten Gruppen und in Gruppen mit Provokation und mit Verbindung behandelten Gruppen ausgedrückt, wobei auch der Standardirrtum des Mittelwerts angeführt wird. Die statistische Analyse des Unterschieds zwischen der Behandlungsgruppen wurde mittels einfacher Varianzanalyse mit dem Mann-Whitney-Test ausgewertet. Bei p < 0,05 lag keine statistische Signifikanz vor.

Claims (94)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 02170001
    in der R1 (i) R3-Z3-; (ii) R3-L2-R4-Z3-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; oder (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeutet; R3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkylalkinyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet; R4 eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette bedeutet; R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet; R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeutet; R7 und R7a jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten; R8 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet; R9 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl oder durch Aryl substituiertes Alkyl, eine saure funktionelle Gruppe, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 bedeutet; R10 Wasserstoff, R3 oder durch Alkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio oder -NY4Y5 substituiertes Alkyl bedeutet; R11 und R13 jeweils unabhängig aus der Reihe Wasserstoff oder einer Gruppe bestehend aus Aminosäureseitenketten, einer sauren funktionellen Gruppe, R3, -C(=O)-R3 oder -C(=O)-NY4Y5, oder Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe oder durch R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H oder -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, stammt; oder R10 und R11 oder R10 und R12 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden; R12 C1-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch R3 substituiert ist, bedeutet; R14 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl bedeutet; A1 eine geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen aus der Reihe Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Imino, Oxo, Thioxo oder Alkyl, das durch -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 oder -C(=O)-NY1Y2 substituiert ist, substituiert ist; Ar1 Arylen oder Heteroaryldiyl bedeutet; L1 (i) eine direkte Bindung; (ii) eine Alkenylen-, Alkylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylenbrücke, die jeweils gegebenenfalls durch (a) eine saure funktionelle Gruppe, Cyano, Oxo, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 oder -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, oder durch (b) Alkyl, das durch eine saure funktionelle Gruppe oder durch S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, substituiert ist; (iii) eine -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke; (iv) eine -Z2-R12-Brücke; (v) eine -C(=O)-CH2-C(=O)-Brücke (vi) eine -R12-Z2-R12-Brücke; (vii) eine -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-Brücke; oder (viii) eine -L5-L6-L7-Brücke bedeutet; L2 eine -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet; L3 eine Heteroaryldiyl-, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- oder -O-C(=O)-NR5-Brücke bedeutet; L4 eine direkte Bindung, eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette bedeutet; L5 und L7 jeweils unabhängig eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette bedeuten; L6 eine Cycloalkylen- oder Heterocycloalkylenbrücke bedeutet; Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder die Gruppe -NY1Y2 ein cyclisches Amin bedeuten kann; Y4 und Y5 unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder Alkyl, das durch Alkoxy, Aryl, Cyano, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -NY1Y2, oder eine oder mehrere -CO2R8- oder -C(=O)-NY1Y2-Gruppen substituiert ist, bedeuten; oder die Gruppe -NY4Y5 ein 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriges cyclisches Acetalderivat davon), R10 substituiert sein kann; (ii) noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S, SO2 oder NY6 enthalten kann; und (iii) auch gegebenenfalls mit weiteren Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkylringen fusioniert sein kann und so ein zweikerniges oder dreikerniges Ringsystem bilden kann; Y6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 oder -SO2R14 bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; Z1 C(R7)(R7a), C(=O) oder CH (OH) bedeutet; Z2 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5 Oder C(=O) bedeutet; Z3 C(=O) bedeutet; m eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; p Null oder eine ganze Zahl 1 bis 4 bedeutet; und Y Carboxy bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs, jedoch unter Ausschluß von Verbindungen, in denen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenylen-, Alkinylen- oder Cycloalkenylenrests gebunden ist, sowie unter Ausschluß von N-Acetylindolin-5-glycin; wobei falls nicht anders erwähnt, Bezugnahmen auf "Alkyl"-Gruppen Alkylgruppen, die durch Alkoxy oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, beinhalten; "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe folgendes bedeutet: (i) einen einkernigen oder mehrkernigen aromatischen carbocyclischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder (ii) einen teilweise gesättigten mehrkernigen aromatischen carbocyclischen Rest, in dem eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe so miteinander fusioniert sind, daß sie eine cyclische Struktur bilden, und, falls nicht anders erwähnt, Arylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppensubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sind, beinhalten; "Arylen"-Gruppen zweikernige Reste bedeuten, die sich von einer Arylgruppe ableiten; "Cycloalkyl" ein gesättigtes einkerniges oder zweikerniges Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Oxo substituiert ist, bedeutet; "Heteroaryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe folgendes bedeutet: (i) einen aromatischen einkernigen oder mehrkernigen organischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, in dem eines oder mehrere der Ringglieder (ein) Element(e), bei dem es sich nicht um Kohlenstoff handelt, ist/sind; oder (ii) einen teilweise gesättigten mehrkernigen heterocarbocyclischen Rest, in dem eine Heteroalkyl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe so miteinander fusioniert sind, daß sie eine ringförmige Struktur bilden, wobei Heteroarylgruppen, die durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert sind, beinhaltet sind; "Heteroaryldiyl" eine zweikernigen Rest bedeutet, der sich von einem aromatischen einkernigen oder mehrkernigen organischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern ableitet, in dem eines oder mehrere der Ringglieder (ein) Element(e), bei dem es sich nicht um Kohlenstoff handelt, ist/sind, wobei Heteroaryldiylgruppen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert sind, beinhaltet sind; "Azaheteroaryldiyl" einen gegebenenfalls substituierten zweikernigen Rest bedeutet, der sich von einer Heteroarylgruppe ableitet; "Heterocycloalkyl" folgendes bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringgliedern, die eines oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, S bzw. NY3 enthält und die gegebenenfalls durch Oxo substituiert sein kann; oder (ii) einen gegebenenfalls substituierten teilweise gesättigten mehrkernigen heterocarbocyclischen Rest, in dem eine Aryl-(oder Heteroarylring-)Gruppe und eine Heterocycloalkylgruppe so miteinander fusioniert sind, daß sie eine ringförmige Struktur bilden; wobei "Arylgruppensubstituent" folgendes beinhaltet: Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6-Alkylen-Z4- {wobei Z4 O, NR6 oder S(O)n ist}, Alkyl-C(=O)-Y1N-, Alkyl-SO2-Y1N- oder Alkyl, das gegebenenfalls durch Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y1Y2N- substituiert ist; und wobei die saure funktionelle Gruppe aus der Gruppe Carboxy, Hydroxy, Mercapto und Imidazol stammt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe R3-Z3- bedeutet, in der Z3 C(=O) bedeutet und R3 Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R3 Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Aryloxy, Cyano, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, Nitro oder CF3 substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R3 Isochinolinyl, Isoxazolyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl und Triazolyl, das jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Alkylcarbonyl, Aryl, Cyano, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Nitro oder CF3 substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, in der R3 Benzyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, in der R3 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl oder 2-Phenoxyphenyl bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeutet, in der Z3 C(=O) bedeutet, L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Heteroaryldiyl bedeutet, L3 eine -NH-C(=O)-NH-Brücke bedeutet und R3 Aryl oder Heteroaryl bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, in der L4 Methylen bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen bedeutet und R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, in der Ar1 p-Phenylen oder p-Phenylen, das in 3-Stellung durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl oder C1-4-Alkylsulfonyl substituiert ist, bedeutet und R3 Phenyl, das in 2-Stellung durch C1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeutet, in der Z3 C(=O) bedeutet, L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet, Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes 8- bis 10-gliedriges zweikerniges System
    Figure 02240001
    bedeutet, in der der Ring
    Figure 02240002
    einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der Ring
    Figure 02240003
    einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder Benzolring bedeutet und die beiden Ringe über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Brücke verbunden sind, L3 NH bedeutet und R3 Aryl bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, in der L4 Methylen bedeutet und Ar1 gegebenenfalls substituiertes Benzoxazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, in der Ar1 Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen aus der Reihe C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, und R3 Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe R3-L3-Ar1-L4-Z3- bedeutet, in der Z3 C(=O) bedeutet, L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Heteroaryldiyl bedeutet, L3 -C(=O)-NH- bedeutet und R3 Heterocycloalkyl bedeutet.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, in der L4 Methylen bedeutet und Ar1 gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, in der Ar1 p-Phenylen oder p-Phenylen, das in 3-Stellung durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl oder C1-4-Alkylsulfonyl substituiert ist, bedeutet und R3 Indolinyl bedeutet.
  16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R2 Wasserstoff bedeutet.
  17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der A1 eine unsubstituierte geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, in der A1 Methylen bedeutet.
  19. Verbindung nach Anspruch 17, in der A1 Ethylen bedeutet.
  20. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Z1 CH2, CHOH oder C(=O) bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, in der Z1 CH2 bedeutet.
  22. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke bedeutet.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, in der L1 Ethylen oder Propylen bedeutet, das jeweils gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, R4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, substituiert ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 22, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02260001
    bedeutet, in der R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R15 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, oder in der R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02270001
    bedeutet, in der R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 (wobei R3, R8, R9, Y4 und Y5 wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  26. Verbindung nach Anspruch 24, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02270002
    bedeutet, in der R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 (wobei R3, R8, R9, Y4 und Y5 wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  27. Verbindung nach Anspruch 22, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02270003
    bedeutet, in der R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R15a C1-4-Alkyl bedeutet, oder in der R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02270004
    bedeutet, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 (wobei R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind) bedeutet.
  29. Verbindung nach Anspruch 27, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02270005
    bedeutet, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 (wobei R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind) bedeutet.
  30. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids, oder eines Ester-Prodrugs davon; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats von solch einer Verbindung oder ihrem N-Oxid oder einem ihrer Ester-Prodrugs bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die durch Verabreichung eines Hemmers der a4ß1-vermittelten Zelladhäsion gelindert werden können.
  31. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ia)
    Figure 02280001
    in der R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y und Z1 gemäß einem der entsprechenden vorhergehenden Ansprüche definiert sind, sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  32. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ib)
    Figure 02280002
    in der R2, R3, A1, L2, Y und Z1 gemäß einem der entsprechenden vorhergehenden Ansprüche definiert sind, X NR5 oder O bedeutet, Z4 eine direkte Bindung, NR5, O oder S(O)n bedeutet (wobei R5 und n gemäß einem der entsprechenden vorhergehenden Ansprüche definiert sind), und R Wasserstoff oder einen Arylgruppensubstituenten bedeutet, sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  33. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ic)
    Figure 02290001
    in der Ar1, L4, A1, R2, L1, Y und Z1 gemäß einem der entsprechenden vorhergehenden Ansprüche definiert sind, sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  34. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Id)
    Figure 02290002
    in der R3, A1, R2, L1, Y und Z1 gemäß einem der entsprechenden vorhergehenden Ansprüche definiert sind, sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  35. Verbindung nach Anspruch 31, in der R3 Phenyl, das in 2-Stellung durch C1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 31, 33 und 35, in der Ar1 p-Phenylen oder p-Phenylen, das in 3-Stellung durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl oder C1-4-Alkylsulfonyl substituiert ist, bedeutet.
  37. Verbindung nach Anspruch 32, in der R3 Phenyl, das in 2-Stellung durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist, bedeutet.
  38. Verbindung nach Anspruch 32 oder Anspruch 37, in der Z4 NH bedeutet.
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 32, 37 und 38, in der R Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeutet.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 31, 32, 33 und 35 bis 39, in der L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, in der L4 Methylen bedeutet.
  42. Verbindung nach Anspruch 34, in der R3 Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Aryloxy, Cyano, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, Nitro oder CF3 substituiert ist, bedeutet.
  43. Verbindung nach Anspruch 34, in der R3 Benzyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, bedeutet.
  44. Verbindung nach Anspruch 34, in der R3 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl oder 2-Phenoxyphenyl bedeutet.
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 44, in der A1 eine unsubstituierte geradkettige C1-2-Alkylenbrücke bedeutet.
  46. Verbindung nach Anspruch 45, in der A1 Methylen bedeutet.
  47. Verbindung nach Anspruch 45, in der A1 Ethylen bedeutet.
  48. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 47, in der Z1 CH2 bedeutet.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 48, in der R2 Wasserstoff bedeutet.
  50. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 49, in der L1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke bedeutet.
  51. Verbindung nach Anspruch 50, in der L1 Ethylen oder Propylen bedeutet, das jeweils gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, substituiert ist.
  52. Verbindung nach Anspruch 50, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02320001
    bedeutet, in der R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R15 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, oder in der R5 Wasserstoff bedeutet und R15 Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, saures Bioisoster, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  53. Verbindung nach Anspruch 52, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02320002
    bedeutet, in der R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 (wobei R3, R8, R9, Y4 und Y5 wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  54. Verbindung nach Anspruch 52, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02320003
    bedeutet, in der R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3 oder -C(=O)-NY4Y5 (wobei R3, R8, R9, Y4 und Y5 wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  55. Verbindung nach Anspruch 50, in der L1 eine Gruppe
    Figure 02320004
    bedeutet, in der R5 Wasserstoff oder C1-4- Alkyl bedeutet und R15a C1-4-Alkyl bedeutet, oder in der R5 Wasserstoff bedeutet und R15a Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 und -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 (wobei R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z und p wie in Anspruch 1 definiert sind) substituiert ist, bedeutet.
  56. Verbindung nach Anspruch 55, in der L1
    Figure 02330001
    bedeutet, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet (wobei R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind).
  57. Verbindung nach Anspruch 55, in der L1
    Figure 02330002
    bedeutet, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet (wobei R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind).
  58. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids, oder eines Ester-Prodrugs davon; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats von solch einer Verbindung oder ihrem N-Oxid oder einem ihrer Ester-Prodrugs bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma.
  59. Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 31, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 ein 2-substituiertes Phenyl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl bedeutet, L1
    Figure 02330003
    bedeutet [wobei R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5 oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5 bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  60. Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 31, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 ein 2-substituiertes Phenyl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl bedeutet, L1 eine
    Figure 02340001
    Gruppe bedeutet [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylenkette bedeutet und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  61. Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 32, in der R Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Aryl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02340002
    Gruppe, bedeutet [wobei R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet, X O bedeutet, Z1 CH2 bedeutet, Z4 NH bedeutet, und die Gruppe
    Figure 02340003
    in 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  62. Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 32, in der R Wasserstoff Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02350001
    -Gruppe bedeutet [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet, X O bedeutet, Z1 CH2 bedeutet, Z4 NH bedeutet, und die Gruppe
    Figure 02350002
    in 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  63. Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 32, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02350003
    bedeutet [wobei R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5 oder -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet, X NR5 bedeutet, Z1 CH2 bedeutet, Z4 NH bedeutet, und die Gruppe
    Figure 02350004
    in 5- oder 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  64. Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 32, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Aryl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02360001
    -Gruppe bedeutet [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet, X NR5 bedeutet, Z1 CH2 bedeutet, Z4 NH bedeutet, und die Gruppe
    Figure 02360002
    in 5- oder 6-Stellung des Rings gebunden ist; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  65. Verbindung der Formel (Ic) nach Anspruch 33, in der R2 Wasserstoff bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl bedeutet, L1 eine
    Figure 02360003
    -Gruppe bedeutet [wobei R15 Wasserstoff, Methyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  66. Verbindung der Formel (Ic) nach Anspruch 33, in der R2 Wasserstoff bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, Ar1 gegebenenfalls substituiertes m- oder p-Phenylen oder gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl bedeutet, L1 eine
    Figure 02370001
    -Gruppe bedeutet [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2-R9 bedeutet], L4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylenkette bedeutet und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  67. Verbindung der Formel (Id) nach Anspruch 34, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02370002
    bedeutet [wobei R Wasserstoff, Methyl, Aryl, Heteroaryl, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 oder -NY4Y5, oder Alkyl, das durch Carboxy, -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet] und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  68. Verbindung der Formel (Id) nach Anspruch 34, in der R2 Wasserstoff bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet, A1 Methylen oder Ethylen bedeutet, L1 eine
    Figure 02370003
    bedeutet [wobei R15a -N(R8)-C(=O)-R9 oder -N(R8)-SO2- R9 bedeutet] und Z1 CH2 bedeutet; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  69. Verbindung nach einem der Ansprüche 60, 62, 64, 66 und 68, wobei L1 eine Gruppe
    Figure 02380001
    bedeutet.
  70. Verbindung nach einem der Ansprüche 61, 63, 65 und 67, wobei L1 eine Gruppe
    Figure 02380002
    bedeutet.
  71. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 Wasserstoff bedeutet.
  72. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 C1-4-Alkyl bedeutet.
  73. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
  74. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -N(R8)-C(=O)-R9 bedeutet, wobei R8 Wasserstoff bedeutet oder C1-4-Alkyl bedeutet, und R9 C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl, das durch Alkoxy substituiert ist, Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist oder Alkyl, das durch -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet.
  75. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -N(R8)-C(=O)-OR9 bedeutet, wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, und R9 C1-4-Alkyl oder Alkyl, das durch Aryl substituiert ist, bedeutet.
  76. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -N(R8)-SO2-R9 bedeutet, wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, und R9 C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl bedeutet.
  77. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -NY4Y5 bedeutet, wobei Y4 und Y5 Wasserstoff bedeuten.
  78. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -NY4Y5 bedeutet, wobei Y4 Wasserstoff bedeutet und Y5 C1-4-Alkyl oder Alkyl, das durch Aryl substituiert ist, bedeutet.
  79. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -NY4Y5 bedeutet, wobei Y4 und Y5 Alkyl, das durch Aryl substituiert ist, bedeuten.
  80. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 C1-4-Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist, bedeutet.
  81. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 C1-4-Alkyl, das durch -OH substituiert ist, bedeutet.
  82. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 C1-4-Alkyl, das durch -OR3 substituiert ist, bedeutet.
  83. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 C1-4-Alkyl, das durch -C(=O)-NY4Y5 substituiert ist, bedeutet.
  84. Verbindung nach Anspruch 70, in der R15 -H, -NH2, -NHCH2CH2CH3,
    Figure 02400001
    (wobei R Wasserstoff oder einen Arylgruppensubstituenten bedeutet), -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH, -CH2-CO2H Oder -CH2-OMe, bedeutet.
  85. Verbindung nach Anspruch 69, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 bedeutet, wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R9 C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl, das durch Alkoxy substituiert ist, Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist oder Alkyl, das durch -NY4Y5 substituiert ist, bedeutet.
  86. Verbindung nach Anspruch 69, in der R15a -N(R8)- C(=O)-R9, wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R9 aus der Reihe 2-Chlorphenyl, 5-Chlor-2-cyanophenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl und 2-Phenoxyphenyl stammt.
  87. Verbindung nach Anspruch 69, in der R15a -N(R8)-C(=O)-R9 bedeutet, wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und R9 aus der Reihe Chinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, 2,4-Pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl, 4-Trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Phenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,7-Dimethylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl, 2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl und 4-Trifluormethylpyrimidin-5-yl stammt.
  88. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-[2-methylphenyl]ureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)buttersäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)buttersäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentandisäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)pentandisäure; 4-[2-Carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethylcarbamoyl]buttersäure; N-[2-Carboxy-1-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl ureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]succinamidsäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-[(5-methylisoxazol-3-carbonyl)amino]propionsäure; 2-(2-Chlor-6-methylbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure; 2-(2,6-Dichlorbenzoylamino)-3-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)propionsäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-phenylpropionsäure; 3-(1-{[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentansäure; sowie die entsprechenden N-Oxide, und ihre Ester-Prodrugs; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Ester-Prodrugs.
  89. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder an einem entsprechenden N-Oxid, oder an einem Ester-Prodrug davon; oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat von solch einer Verbindung oder ihrem N-Oxid oder einem Ester-Prodrug davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Grundstoff enthält.
  90. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder ein Ester-Prodrug davon; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat von solch einer Verbindung oder ihrem N-Oxid oder einem Ester-Prodrug davon, für die Therapie.
  91. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder ein Ester-Prodrug davon; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat von solch einer Verbindung oder ihrem N-Oxid oder einem Ester-Prodrug davon, für die Behandlung eines Patienten, der an Krankheiten leidet bzw. von Krankheiten betroffen ist, die durch die Verabreichung eines Hemmers der α4β1-vermittelten Zelladhäsion gelindert werden können.
  92. Zusammensetzung nach Anspruch 89 für die Behandlung eines Patienten, der an Krankheiten leidet bzw. von Krankheiten betroffen ist, die durch die Verabreichung eines Hemmers der α4β1-vermittelten Zelladhäsion gelindert werden können.
  93. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 89 für die Behandlung von Entzündungskrankheiten.
  94. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 89 für die Behandlung von Asthma.
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